CN113354545A - 一种焦磷酸盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种焦磷酸盐及其制备方法。本发明提供了一种N,N‑二异丙基乙胺焦磷酸盐;其中,N,N‑二异丙基乙胺与焦磷酸的摩尔比为(1.5~2.0):1。该焦磷酸盐的结构新颖,使用其的核苷三磷酸的制备方法的收率较高、副产物较少、适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种焦磷酸盐及其制备方法。
背景技术
核苷三磷酸作为一类重要的物质,已被广泛用于DNA测序,PCR扩增,核酸类药物和生物检测试剂盒中。目前,只有少数核苷三磷酸可以通过生物发酵的方法获得,大部分核苷三磷酸是通过化学合成制得的,目前主要有两种合成核苷三磷酸的方法:
第一种是利用非活性磷试剂与核苷反应,生成非活性的反应中间体,然后与活性磷试剂反应,生成核苷三磷酸产物(如下左侧所示),由于这种方法反应时间过长,副产物较多,反应收率较低(5%),因此这类方法已逐渐被淘汰。
第二种方法是利用活性磷试剂与核苷反应,生成活性磷中间体,活性磷中间体再与非活性磷试剂反应,生成核苷三磷酸产物(如下右侧所示),该方法与第一种合成方法相比,反应时间短,副产物较少,反应收率有较大提高(30%)。
P*=活性磷;x=1,2,3;y=0,1,2,x+y=3
因而,开发高效的核苷三磷酸的合成方法变得十分迫切。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的焦磷酸盐的种类单一,为此,本发明提供了一种焦磷酸盐及其制备方法,该焦磷酸盐的结构新颖,使用其的核苷三磷酸的制备方法的收率较高、副产物较少、适于工业化生产。
本发明提供了一种N,N-二异丙基乙胺焦磷酸盐;其中,(以离子形式存在的)N,N-二异丙基乙胺与(以离子形式存在的)焦磷酸的摩尔比为(1.5~2.0):1。
所述的N,N-二异丙基乙胺焦磷酸盐中,所述的(以离子形式存在的)N,N-二异丙基乙胺与所述的(以离子形式存在的)焦磷酸的摩尔比可为(1.5~1.83):1或(1.83~2):1,又可为(1.83~1.9):1。
所述的N,N-二异丙基乙胺焦磷酸盐的结构可如式1所示:
本发明还提供了一种N,N-二异丙基乙胺焦磷酸盐的制备方法,其包括下述步骤:在溶剂中,将N,N-二异丙基乙基胺和焦磷酸进行成盐反应,得到N,N-二异丙基乙胺焦磷酸盐即可;其中,所述的N,N-二异丙基乙胺(原料)与所述的焦磷酸(原料)的摩尔比大于等于1.5:1。
在所述的成盐反应中,所述的溶剂可为成盐反应常规使用的溶剂,例如水和醇类溶剂,又例如“水和醇类溶剂,所述的水与所述的醇类溶剂的体积比为(25~35):13”,还例如“水和醇类溶剂,所述的水与所述的醇类溶剂的体积比为30:13”。所述的醇类溶剂可为成盐反应常规使用的醇类溶剂,例如乙醇。
在所述的成盐反应中,当所述的溶剂为水和醇类溶剂时,所述的焦磷酸和所述的水的质量体积比可为1g:(30mL~100mL),还可为1g:37.5mL。
在所述的成盐反应中,当所述的溶剂为水和醇类溶剂时,所述的焦磷酸和所述的水可以以焦磷酸水溶液的形式投料。
在所述的成盐反应中,当所述的溶剂为水和醇类溶剂时,所述的焦磷酸和所述的醇类溶剂的质量体积比可为1g:(10mL~100mL),还可为1g:16.3mL。
在所述的成盐反应中,当所述的溶剂为水和醇类溶剂时,所述的N,N-二异丙基乙基胺和所述的醇类溶剂可以以N,N-二异丙基乙基胺醇溶液的形式投料。
在所述的成盐反应中,所述的N,N-二异丙基乙胺(原料)与所述的焦磷酸(原料)的摩尔比可为(1.5~10.0):1,又可为(1.5~3.0):1,还可为(2.0~3.0):1。
在所述的成盐反应中,(产物N,N-二异丙基乙胺焦磷酸盐中的,以离子形式存在)N,N-二异丙基乙胺与(产物N,N-二异丙基乙胺焦磷酸盐中的,以离子形式存在)焦磷酸的摩尔比可为(1.5~2.0):1,又可为(1.5~1.83):1或(1.83~2):1,还可为(1.83~1.9):1。
在所述的成盐反应中,所述的N,N-二异丙基乙胺焦磷酸盐的结构可如式1所示:
所述的成盐反应的操作可为本领域成盐反应常规的操作,例如:各物料混合后,除去所述的溶剂,冻干即得。
所述的混合步骤可以在搅拌下进行。
所述的除去溶剂可通过本领域常规的方式除去,例如旋转蒸发。
所述的冻干的温度可为本领域常规的冻干温度,例如-80℃。
所述的N,N-二异丙基乙胺焦磷酸盐的制备方法还可进一步包括下述步骤:在水中,将物质X进行阳离子交换反应,得到所述的焦磷酸即可;所述的物质X为焦磷酸碱金属盐或焦磷酸碱金属盐水合物;
在所述的阳离子交换反应中,所述的焦磷酸碱金属盐可为焦磷酸钠。
在所述的阳离子交换反应中,所述的焦磷酸碱金属盐水合物可为十水焦磷酸钠。
在所述的阳离子交换反应中,所述的物质X与所述的水的摩尔体积比可为1mol:(5.4L~54L),还可为1mol:6.7L。
所述的阳离子交换反应使用的填料可以为Dowex 50WX8氢型。
本发明还提供了一种N,N-二异丙基乙胺焦磷酸盐,其按照上述的方法制得。
本发明还提供了一种上述的N,N-二异丙基乙胺焦磷酸盐作为磷试剂的应用。
所述的应用中,所述的磷试剂可为非活性磷试剂。
所述的应用中,所述的氨基保护基可独立地为核苷领域常规的氨基保护基,例如苯甲酰基、乙酰基或异丙酰基。
本发明还提供了一种组合物,其由N,N-二异丙基乙基胺和焦磷酸组成。
在所述的组合物中,所述的N,N-二异丙基乙胺与所述的焦磷酸的摩尔比可为(1.5~2.0):1,又可为(1.5~1.83):1或(1.83~2):1,还可为(1.83~1.9):1。
在所述的组合物中,所述的组合物可为用作磷试剂的组合物。
在所述的组合物中,所述的组合物可为用作非活性磷试剂的组合物。
所述的组合物中,所述的氨基保护基可独立地为核苷领域常规的氨基保护基,例如苯甲酰基、乙酰基或异丙酰基。
本发明还提供了一种组合物,其由N,N-二异丙基乙基胺、焦磷酸和乙腈组成。
在所述的组合物中,所述的N,N-二异丙基乙胺与所述的焦磷酸的摩尔比可为(1.5~2.0):1,又可为(1.5~1.83):1或(1.83~2):1,还可为(1.83~1.9):1。
在所述的组合物中,所述的(N,N-二异丙基乙胺与所述的焦磷酸的质量)、与、所述的乙腈的体积比可为1g:(5mL~50mL),又可为1g:7mL。
在所述的组合物中,所述的组合物可为用作磷试剂的组合物。
在所述的组合物中,所述的组合物可为用作非活性磷试剂的组合物。
所述的组合物中,所述的氨基保护基可独立地为核苷领域常规的氨基保护基,例如苯甲酰基、乙酰基或异丙酰基。
本发明还提供了一种如式3所示的核苷三磷酸的制备方法,其包括下述步骤:在溶剂中,在保护气体和碱的存在下,将上述的N,N-二异丙基乙胺焦磷酸盐与化合物2进行成环反应,得到化合物3即可;
其中,R1为羟基保护基;
在所述的成环反应中,所述的氨基保护基可独立地为核苷领域常规的氨基保护基,例如苯甲酰基、乙酰基或异丙酰基。
在所述的成环反应中,所述的溶剂可为本领域该类成环反应常规的溶剂,例如乙腈和PO(OMe)3。当所述的溶剂为乙腈和PO(OMe)3时,所述的乙腈和所述的PO(OMe)3的体积比可为1:(1~10),又可为1:1。
在所述的成环反应中,所述的N,N-二异丙基乙胺焦磷酸盐与所述的溶剂的摩尔体积比可为1mol:(4.3L~43L),又可为1mol:6L。
在所述的成环反应中,所述的保护气体可为本领域该类成环反应常规的保护气体,例如氮气。
在所述的成环反应中,所述的碱可为本领域该类成环反应常规的碱,例如三乙胺。
在所述的成环反应中,所述的碱与所述的化合物2的摩尔比可为(4~20):1,又可为5:1。
在所述的成环反应中,所述的N,N-二异丙基乙胺焦磷酸盐与所述的化合物2的摩尔比可为(1~10):1,又可为2:1。
所述的成环反应的温度可为本领域该类成环反应常规的温度,例如-15℃~2℃,又例如0℃。
所述的成环反应的时间可为本领域该类成环反应常规的时间,例如1h~5h,又例如2h。
所述的如式3所示的核苷三磷酸的制备方法,还可进一步包括下述步骤:在溶剂中,在保护气体和碱的存在下,将化合物5与三氯氧磷进行取代反应,得到所述的化合物2即可;
在所述的取代反应中,所述的溶剂可为本领域该类取代反应常规的溶剂,例如PO(OMe)3。
在所述的取代反应中,所述的化合物5与所述的溶剂的质量体积比可为1mol:(3L~30L),又可为1mol:6L。
在所述的取代反应中,所述的保护气体可为本领域该类取代反应常规的保护气体,例如氮气。
在所述的取代反应中,所述的碱可为本领域该类取代反应常规的碱,例如三乙胺。
在所述的取代反应中,所述的碱与所述的化合物5的摩尔比可为(2~10):1,又可为2:1。
在所述的取代反应中,所述的三氯氧磷与所述的化合物5的摩尔比可为(1~10):1,又可为5:1。
所述的取代反应的温度可为本领域该类取代反应常规的温度,例如-15℃~2℃,又例如0℃。
所述的取代反应的时间可为本领域该类取代反应常规的时间,例如0.5h~3h,又例如1h。
本发明还提供了一种如式4所示的核苷三磷酸的制备方法,其包括下述步骤:
(1)按照如上所述的如式3所示的核苷三磷酸的制备方法,制得化合物3;
(2)将步骤(1)制得的化合物3与三乙胺碳酸氢盐水溶液进行开环反应,得到化合物4即可;
本发明中,术语“活性”和“非活性”是相对的,举例而言,A进攻B,则A为活性底物,B为非活性底物。
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:该焦磷酸盐的结构新颖,使用其的核苷三磷酸的制备方法的收率较高、副产物较少、适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
实施例1焦磷酸盐的制备
首先,将阳离子树脂(Sigma 217492-500G,Dowex 50WX8氢型,500g)装到玻璃柱上,然后用100ml盐酸(36~38%)活化树脂,最后用水冲洗至中性,备用;
然后,取100g十水焦磷酸钠于水(1500ml)中,充分搅拌溶解;将溶解好的焦磷酸钠溶液加入到含阳离子树脂的玻璃柱中,收集流出液;之后,在冰浴中往流出液中滴加2倍摩尔量的DIPEA(溶解在650mL乙醇中),搅拌半小时;然后利用旋转蒸发仪旋出多余的液体(水、乙醇等);
最后,放入-80℃冰箱过夜,然后放入冷冻干燥机中-80℃冻干,得到淡黄色固体,收率75%。
取上述的淡黄色固体测量其氢谱、磷谱(另加三苯基膦为内标),结果如下:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.14~7.23(m,12.06H,三苯基膦的谱峰),3.38~3.45(m,0.94H,对应于DIPEA的出峰位置),2.82~2.87(m,0.94H,对应于DIPEA的出峰位置),1.19~1.25(m,7.07H,对应于DIPEA的出峰位置);
31P NMR(400MHz,CDCl3)δ:-5.41(s,29.72P,三苯基膦的谱峰),-10.71~-10.74(d,19.03P)。
由上可知,三苯基膦与淡黄色固体的氢面积比为12.06:8.95,三苯基膦与淡黄色固体的磷面积比为29.72:19.03,结合三苯基膦中磷和氢的数量比为1:15,可知淡黄色固体中磷和氢的数量比为1:17.39
进一步结合一个DIPEA分子中有19个氢,一个焦磷酸根离子中有2个磷,可知淡黄色固体中焦磷酸与DIPEA的数量比为1:1.83因此,淡黄色固体为DIPEA焦磷酸盐,焦磷酸与DIPEA的比例近乎1:2,下述实施例用(DIPEA)2PPi表示(PPi为)。
实施例2焦磷酸盐的制备
取20ml盐酸(36~38%,约为12mol/L),稀释至240ml,加入到装有100g阳离子树脂(Sigma 217492-500G,Dowex 50WX8氢型)的玻璃柱中,活化树脂,最后用水冲洗至中性,备用;
然后,取20g十水焦磷酸钠于水(300ml)中,充分搅拌溶解;将溶解好的焦磷酸钠溶液加入到含阳离子树脂的玻璃柱中,收集流出液(pH<3,普通pH试纸检测)的组分;之后,在冰浴中往流出液中滴加1.5倍摩尔量的DIPEA(8.3g)和130mL乙醇,搅拌半小时;然后利用旋转蒸发仪旋出多余的液体(水、乙醇等);
最后,放入-80℃冰箱过夜,然后放入冷冻干燥机中-80℃冻干,得到白色固体粉末。参照实施例1的方法鉴定,焦磷酸与DIPEA的比例近乎1:1.5。
实施例3焦磷酸盐的制备
取20ml盐酸(36~38%,约为12mol/L),稀释至240ml,加入到装有100g阳离子树脂(Sigma 217492-500G,Dowex 50WX8氢型)的玻璃柱中,活化树脂,最后用水冲洗至中性(广式pH试纸检测),备用;
然后,取20g十水焦磷酸钠于水(300ml)中,充分搅拌溶解;将溶解好的焦磷酸钠溶液加入到含阳离子树脂的玻璃柱中,收集流出液(pH<3,普通pH试纸检测)的组分;之后,在冰浴中往流出液中滴加3倍摩尔量的DIPEA(16.6g)和260mL乙醇,搅拌半小时;然后利用旋转蒸发仪旋出多余的液体(水、乙醇等);
最后,放入-80℃冰箱过夜,然后放入冷冻干燥机中-80℃冻干,得到白色固体粉末。参照实施例1的方法鉴定,焦磷酸与DIPEA的数量比约为1:1.9。
应用实施例1核苷三磷酸的制备
在装有磁子的50mL两口圆底烧瓶中,加入已干燥过夜的3’-氰基乙烯氧基腺苷(1.00g,3.31mmol)和TEA(0.67g,6.62mmol)。用20ml干燥的PO(OMe)3溶解后,氮气置换三次。于冰浴中搅拌30分钟,充分冷却后,再将POCl3(2.51g,16.60mmol)缓慢滴加到反应体系中,然后维持在冰水浴中反应1小时。
另取100mL的干燥圆底烧瓶,加入实施例1制备的(DIPEA)2PPi(2.89g,6.62mmol),并用20mL干燥的乙腈溶解。氮气置换三次后,冰浴中加入TEA(1.77g,17.50mmol)。后将上步制备的反应混合液在2-3分钟内滴加到反应体系中,滴加完毕后在冰水浴中反应2个小时。HPLC监测反应完成后,在冰浴中搅拌,利用1M TEAB淬灭反应,继续反应30分钟。
在下述条件下对淬灭后的反应液进行HPLC-MS分析(分析条件见表1),HPLC中主要的峰如表2所示:
表1
流动相B:乙腈;流动相C:0.1M TEAB。
表2
峰序号 | 出峰时间/min | 峰面积 |
1 | 11.593 | 96.27% |
2 | 17.493 | 0.86% |
3 | 22.827 | 1.31% |
4 | 24.313 | 1.56% |
对比例1
在装有磁子的50mL两口圆底烧瓶中,加入已干燥过夜的3’-氰基乙烯氧基腺苷(1.00g,3.31mmol)和TEA(0.67g,6.62mmol)。用20ml干燥的PO(OMe)3溶解后,氮气置换三次。在冰浴中搅拌30分钟,充分冷却后,再将POCl3(2.51g,16.60mmol)缓慢滴加到反应体系中,然后维持在冰水浴中反应30分钟。
另取100mL的干燥圆底烧瓶,加入(Bu3N)2PPi(3.63g,6.62mmol),并用20mL干燥的乙腈溶解。氮气置换三次后,冰浴中加入TEA(1.68g,16.60mmol)。后将上步制备的反应混合液在2-3分钟内滴加到反应体系中,滴加完毕后在冰水浴中反应2个小时。HPLC监测反应完成后,在冰浴中搅拌,利用1MTEAB(三乙胺碳酸氢盐)淬灭反应,继续反应30分钟。
在实施例1相同的条件下对淬灭后的反应液进行HPLC分析,HPLC中主要的峰如表3所示:
表3
峰序号 | 出峰时间/min | 峰面积 |
1 | 11.800 | 39.57% |
2 | 22.247 | 28.86% |
3 | 25.640 | 31.31% |
Claims (10)
1.一种N,N-二异丙基乙胺焦磷酸盐,其特征在于,其中,N,N-二异丙基乙胺与焦磷酸的摩尔比为(1.5~2.0):1。
2.如权利要求1所述的N,N-二异丙基乙胺焦磷酸盐,其特征在于,所述的N,N-二异丙基乙胺与所述的焦磷酸的摩尔比为(1.83~1.9):1。
4.一种N,N-二异丙基乙胺焦磷酸盐的制备方法,其特征在于,其包括下述步骤:在溶剂中,将N,N-二异丙基乙基胺和焦磷酸进行成盐反应,得到N,N-二异丙基乙胺焦磷酸盐即可;
其中,所述的N,N-二异丙基乙胺与所述的焦磷酸的摩尔比大于等于1.5:1。
5.一种N,N-二异丙基乙胺焦磷酸盐,其特征在于,其按照权利要求4所述的N,N-二异丙基乙胺焦磷酸盐的制备方法制得。
6.一种如权利要求1~3和5中任一项所述的N,N-二异丙基乙胺焦磷酸盐作为磷试剂的应用。
7.一种组合物,其特征在于,其由N,N-二异丙基乙基胺和焦磷酸组成。
8.一种组合物,其特征在于,其由N,N-二异丙基乙基胺、焦磷酸和乙腈组成。
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CN103193843A (zh) * | 2013-04-15 | 2013-07-10 | 江西科技师范大学 | 由全保护核苷磷酰胺中间体通过酸催化合成核苷三磷酸和核苷二磷酸的方法 |
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-
2020
- 2020-03-06 CN CN202010153494.2A patent/CN113354545B/zh active Active
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