CN113329761A - 肽疫苗 - Google Patents

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奥索利亚·洛林茨
若尔特·塞斯佐夫斯基
埃斯特·索莫吉
卡塔林·潘蒂亚
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Abstract

本公开涉及多肽和包含多肽的药物组合物，其可用于预防或治疗癌症，特别是胃癌、肺癌、黑素瘤和膀胱癌。本公开还涉及通过施用包含所述肽的药物组合物，在受试者中诱导细胞毒性T细胞应答或治疗癌症的方法，以及鉴定用于治疗的受试者的伴随诊断方法。所述肽包含在高百分比的患者中具有免疫原性的T细胞表位。

Description

肽疫苗
技术领域
本公开涉及多肽和疫苗，其用于预防或治疗癌症，特别是表达在胃癌、肺癌、黑素瘤和膀胱癌中表达的某些抗原的癌症。
背景技术
癌症正在全世界杀死数百万人，因为现有药物还无法有效预防或治疗。目前重新激活现有免疫应答的检查点抑制剂免疫疗法可以为一部分癌症患者提供临床益处。目前诱导新的免疫应答的癌症疫苗免疫原性差，并且不能使大多数患者受益。
最近对63,220种独特肿瘤的分析表明，由于广泛的个体间肿瘤基因组异质性，需要为每位患者特异性地产生癌症疫苗(Hartmaier et al.Genome Medicine 2017 9:16)。使用现有技术，目前将HLA特异性癌症疫苗扩展到大群体是不可行的。
发明内容
在抗原呈现细胞(APC)中，蛋白抗原，包括肿瘤相关抗原(TAA)，被加工成肽。这些肽与HLA分子结合，并作为肽-HLA复合物呈递到细胞表面的T细胞上。不同的个体表达不同的HLA分子，不同的HLA分子呈递不同的肽。发明者已经证明，与受试者中表达的单个HLA I类等位基因结合的表位是必不可少的，但不足以诱发肿瘤特异性T细胞反应。相反，当由个体的至少三个HLA I类基因编码的HLA分子识别并呈递表位时，肿瘤特异性T细胞反应会被最佳激活(WO/2018/158456、WO/2018/158457、WO/2018/158455、EP 3370065和EP3369431)。
基于这个发现，发明人已经从某些胃癌和/或肺癌和/或黑色素瘤和/或膀胱癌相关多肽抗原(肿瘤特异性抗原(TSA)和/或癌睾丸抗原(CTA))鉴定了T细胞表位，其能够在高比例的个体中结合至少三种I类HLA。这些T细胞表位或包含T细胞表位的抗原片段可用于诱导针对表达这些抗原的肿瘤细胞的特异性免疫应答和用于治疗或预防癌症。
在第一方面，本公开提供了一种多肽，包含以下各项的多达50个连续氨基酸的片段：
(a)选自DPPA2、CAGE-1、TSP50、HIWI、SURVIVIN、5T4、PRAME、KK-LC-1、MAGE-A2、MAGE-A3、LAGE-1、MAGE-A10、MAGE-A1和SSX1的胃癌相关抗原，其中所述片段包含选自SEQID NO：1至30中的任一氨基酸序列；
(b)选自BRDT、PRAME、NALP4、MAGE-A12、MAGE-A2、SURVIVIN、DPPA2、NY-SAR-35、LDHC、MAGE-C2、MAGE-A3、KK-LC-1和MAGE-A1的肺癌相关抗原，其中所述片段包含选自SEQID NO：90至119中的任一氨基酸序列；
(c)选自PRAME、MAGE-A2、MAGE-C1、SURVIVIN、MAGE-A12、NY-ESO-1、MAGE-C2、MAGE-A6、BOORIS、LAGE-1、MAGE-A11、SSX-1、MAGE-A3、MAGE-A10和MAGE-A1的黑素瘤相关抗原，其中所述片段包含选自SEQ ID NO：178至207中的任一氨基酸序列；和/或
(d)选自PIWIL2、CTAGE1、MAGE-A9、EpCAM、OY-TES-1、NY-ESO-1、SURVIVIN、MAGE-C1、MAGE-A2、LAGE-1、MAGE-A3、MAGE-A8、HAGE、MAGE-A1、MAGE-C2、MAGE-A10和MAGE-A12的膀胱癌相关抗原，其中所述片段包含选自SEQ ID NO：268至297中的任一氨基酸序列。
在一些特定情况下，本公开提供了一种多肽，其
(a)选自DPPA2、CAGE-1、TSP50、HIWI、SURVIVIN、5T4、PRAME、KK-LC-1、MAGE-A2、MAGE-A3、LAGE-1、MAGE-A10、MAGE-A1和SSX1的胃癌相关抗原片段，其中所述片段包含选自SEQ ID NO：1至30中的任一氨基酸序列；或
(b)包含选自DPPA2、CAGE-1、TSP50、HIWI、SURVVIN、5T4、PRAME、KK-LC-1、MAGE-A2、MAGE-A3、LAGE-1、MAGE-A10、MAGE-A1和SSX1的胃癌相关抗原中的一种或多种的二个或多个片段或由其组成，其中每个片段包含选自SEQ ID NO：1到30中的任一的不同的氨基酸序列，任选地所述片段重叠或端到端排列在多肽中；或
(c)选自BRDT、PRAME、NALP4、MAGE-A12、MAGE-A2、SURVIVIN、DPPA2、NY-SAR-35、LDHC、MAGE-C2、MAGE-A3、KK-LC-1和MAGE-A1的肺癌相关抗原，其中所述片段包含选自SEQID NO：90至119中的任一氨基酸序列；或
(d)包含选自BRDT、PRAME、NALP4、MAGE-A12、MAGE-A2、SIBRINE、DPPA2、NY-SAR-35、LDHC、MAGE-C2、MAGE-A3、KK-LC-1和MAGE-A1的肺癌相关抗原中的一种或多种的二个或多个片段或由其组成，其中每个片段包含选自SEQ ID NO：90到119中的任一的不同的氨基酸序列，任选地所述片段重叠或端到端排列在多肽中；或者
(e)选自PRAME、MAGE-A2、MAGE-C1、Surviin、MAGE-A12、NY-ESO-1、MAGE-C2、MAGE-A6、BORIS、LAGE-1、MAGE-A11、SSX-1、MAGE-A3、MAGE-A10和MAGE-A1的黑素瘤相关抗原的片段，其中所述片段包含选自SEQ ID NO：178至207中的任一氨基酸序列；或
(f)包含选自PRAME、MAGE-A2、MAGE-C1、Surviin、MAGE-A12、NY-ESO-1、MAGE-C2、MAGE-A6、BORIS、LAGE-1、MAGE-A11、SSX-1、MAGE-A3、MAGE-A10和MAGE-A1的黑素瘤相关抗原中的一种或多种的二个或多个片段或由其组成，其中每个片段包含选自SEQ ID NO：178到207中的任一的不同的氨基酸序列，任选地所述片段重叠或端到端排列在多肽中；或
(g)选自PIWIL2、CTAGE1、MAGE-A9、EpCAM、OY-TES-1、NY-ESO-1、SURVIVIN、MAGE-C1、MAGE-A2、LAGE-1、MAGE-A3、MAGE-A8、HAGE、MAGE-A1、MAGE-C2、MAGE-A10和MAGE-A12的膀胱癌相关抗原，其中所述片段包含选自SEQ ID NO：268至297中的任一氨基酸序列；或
(h)包含选自PIWIL2、CTAGE1、MAGE-A9、EpCAM、OY-TES-1、NY-ESO-1、SURVIVIN、MAGE-C1、MAGE-A2、LAGE-1、MAGE-A3，MAGE-A8、HAGE、MAGE-A1、MAGE-C2、MAGE-A10和MAGE-A12的膀胱癌相关抗原中的一种或多种的二个或多个片段或由其组成，其中每个片段包含选自SEQ ID NO：268到297中的任一的不同的氨基酸序列，任选地所述片段重叠或端到端排列在多肽中。
在某些特定情况下，多肽包含或由至少二个不同的癌症相关抗原片段组成，其中所述癌症相关抗原选自
(a)DPPA2、CAGE-1、TSP50、HIWI、Surviin、5T4、PRAME、KK-LC-1、MAGE-A2、MAGE-A3、LAGE-1、MAGE-A10、MAGE-A1和SSX1，其中每个片段包含选自SEQ ID NO：1至30中的不同氨基酸序列；和/或
(b)BRDT、PRAME、NALP4、MAGE-A12、MAGE-A2、SurbrIn、DPPA2、NY-SAR-35、LDHC、MAGE-C2、MAGE-A3、KK-LC-1和MAGE-A1；其中每个片段包含选自SEQ ID NO：90至119中的不同氨基酸序列；和/或(c)PRAME、MAGE-A2、MAGE-C1、SURVIVIN、MAGE-A12、NY-ESO-1、MAGE-C2、MAGE-A6、BORIS、LAGE-1、MAGE-A11、SSX-1、MAGE-A3、MAGE-A10和MAGE-A1；其中每个片段包含选自SEQ ID NO：178至207中的不同氨基酸序列；和/或
(d)PIWIL2、CTAGE1、MAGE-A9、EpCAM、OY-TES-1、NY-ESO-1、SURVIVIN、MAGE-C1、MAGE-A2、LAGE-1、MAGE-A3、MAGE-A8、HAGE、MAGE-A1、MAGE-C2、MAGE-A10和MAGE-A12；其中每个片段包含选自SEQ ID NO：268至297中的不同氨基酸序列。
在一些情况下，所述多肽包含或由选自SEQ ID NO：31至60、90至119、178至207和/或268至297的一个或多个氨基酸序列组成。
在一些情况下，所述多肽包含或由选自SEQ ID NO：61至75，120至149，208至237，和/或298至327的一个或多个氨基酸序列或由其组成。
另一方面，本公开提供了一个由上述二种或更多多肽组成的多肽组，其中每个肽包含或由选自SEQ ID NO：1至30；和/或SEQ ID NO：31至60；和/或SEQ ID NO：61至75；或者选自SEQ ID NO：90至119；和/或SEQ ID NO：120至149；和/或SEQ ID NO：150至164；或者SEQID NO：178至207；和/或SEQ ID NO：208至237；和/或SEQ ID NO：238至252；或者选自SEQ IDNO：268至297；和/或SEQ ID NO：298至327；和/或SEQ ID NO：328至342中的不同氨基酸序列组成。
另一方面，本公开提供了一种药物组合物或试剂盒，所述药物组合物或试剂盒具有一种或多种多肽或多组肽(如上所述)为活性成分，或者所述药物组合物或试剂盒具有包含至少二个选自SEQ ID NO：1至30；SEQ ID NO：31至60；和/或SEQ ID NO：61至75；和/或SEQID NO：90至119；SEQ ID NO：120至149；和/或SEQ ID NO：150至164；和/或SEQ ID NO：178至207；和/或SEQ ID NO：208至237；和/或SEQ ID NO：238至252；和/或SEQ ID NO：268至297；和/或SEQ ID NO：298至327；和/或SEQ ID NOs；328至342的氨基酸序列的多肽作为活性成分。
在另一方面，本公开提供了诱导免疫应答的方法(例如疫苗接种、在受试者中提供免疫疗法或诱导CD8+ T细胞应答)，所述方法包括向受试者施用如上所述的药物组合物、试剂盒或多肽组。所述方法可以是一种癌症方法，如胃癌、肺癌、黑素瘤和膀胱癌。
在其他方面，本发明提供了
上述的药物组合物、试剂盒或多肽组，用于诱导免疫应答的方法，或用于治疗癌症，任选地胃癌、肺癌、黑素瘤和膀胱癌的方法中；以及
如上所述的肽或肽组在制备用于诱导免疫应答或用于治疗癌症，任选胃癌、肺癌、黑素瘤和膀胱癌的药物中的用途。
在另一方面，本公开提供了一种鉴定可能对施用上述药物组合物具有CD8+ T细胞应答的人受试者的方法，所述方法包括
(i)确定药物组合物的活性成分多肽包含能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位的序列；以及
(ii)鉴定受试者可能对施用药物组合物具有CD8+ T细胞应答。
在另一方面，本公开提供了一种鉴定可能对上述治疗方法具有临床应答的受试者的方法，所述方法包括：
(i)确定活性成分多肽包含二种或更多种不同的氨基酸序列，每种氨基酸序列
a.是能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；且
b.是由受试者的癌细胞表达的癌相关抗原的片段；以及
(ii)鉴定受试者可能对治疗方法有临床应答。
在另一方面，本公开提供了一种确定特定人受试者将对如上述的治疗方法具有临床应答的可能性的方法，其中以下因素中的一个或多个对应于临床应答的更高可能性：
(a)在活性成分多肽中存在较高数量的氨基酸序列和/或不同的氨基酸序列，各自是能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
(b)包含至少一种氨基酸序列的较高数量的靶多肽抗原，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；也
B.是能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
任选地其中靶多肽抗原在受试者中表达，进一步任选地其中靶多肽抗原存在于获自受试者的一个或多个样本中；
(c)受试者表达靶多肽抗原的更高概率，任选地阈值数量的靶多肽抗原及/或任选地已经被确定为包含至少一种氨基酸序列的靶多肽抗原，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；也
B.是能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
及/或
(d)预测受试者表达更高数量的靶多肽抗原，任选地受试者以阈值概率表达的更高数量的靶多肽抗原，及/或任选地已经确定包含至少一种氨基酸序列的靶多肽抗原，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；也
B.是能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
在某些情况下，与癌症相关的抗原可以是选自DPPA2、CAGE-1、TSP50、HIWI、SURVIVIN、5T4、PRAME、KK-LC-1、MAGE-A2、MAGE-A3、LAGE-1、MAGE-A10、MAGE-A1、SSX1的胃癌抗原，选自BRDT、PRAME、NALP4、MAGE-A12、MAGE-A2、SURVIVIN、DPPA2NY-SAR-35、LDHC、MAGE-C2、MAGE-A3、KK-LC-1、MAGE-A1的肺癌抗原，选自PRAME、MAGE-A2、MAGE-C1、SURVIVIN、MAGE-A12、NY-ESO-1、MAGE-C2、MAGE-A6、BORIS、LAGE-1、MAGE-A11、SSX-1、MAGE-A3、MAGE-A10、MAGE-A1的黑素瘤抗原，和/或选自PIWIL2、CTAGE1、MAGE-A9、EpCAM、OY-TES-1、NY-ESO-1、SURVIVIN、MAGE-C1、MAGE-A2、LAGE-1、MAGE-A3、MAGE-A8和HAGE、MAGE-A1、MAGE-C2、MAGE-A10和MAGEA12的膀胱癌抗原。在一些情况下，上述方法包括确定受试者的癌细胞表达一种或多种癌症相关抗原的步骤。癌症相关抗原可以存在于获自受试者的一个或多个样本中。
在一些情况下，可以选择施用药物组合物或试剂盒的活性成分多肽作为治疗受试者的方法。可以通过施用药物组合物或活性成分多肽来进一步治疗受试者。
在另一个方面，本公开提供了如上所述的治疗方法，其中受试者已经被鉴定为可能具有临床应答或具有对上述方法的治疗的临床应答的高于阈值的最低可能性。
在另一方面，本公开提供了鉴定人受试者的方法，所述人受试者是
对上述治疗方法可能没有临床应答，所述方法包括
(i)确定药物组合物的活性成分多肽不包含二或更多种不同的氨基酸序列，每种氨基酸序列是能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；以及
(ii)鉴定受试者可能对治疗方法没有临床应答。
上述方法可以包括确定受试者的HLA I类或II类基因型的步骤。
本公开包括治疗可能对本公开的多肽或包含本公开的多肽的药物组合物响应的人受试者的方法，所述方法包括：(a)确定一种或多种多肽或包含所述一种或多种多肽的药物组合物包含作为能够结合所述人受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位的氨基酸序列；和(b)向所述人受试者施用所述多肽或药物组合物。在某些实施例中，该方法进一步包括使用每种抗原的群体表达数据来确定受试者是否有CD8+ T细胞反应的可能性，该反应针对人受试者癌细胞表达的一种或多肽抗原，其中所述抗原：(a)选自胃癌抗原DPPA2、CAGE-1、TSP50、HIWI、SURVIVIN、5T4、PRAME、KK-LC-1、MAGE-A2、MAGE-A3、LAGE-1、MAGE-A10、MAGE-A1 SSX1和/或肺癌抗原BRDT、PRAME、NALP4、MAGE-A12、MAGE-A2、SURVIVIN、DPPA2、NY-SAR-35、LDHC、MAGE-C2、MAGE-A3、KK-LC-1、MAGE-A1和/或黑素瘤癌抗原PRAME、MAGE-A2、MAGE-C1、SURVIVIN，MAGE-A12、NY-ESO-1、MAGE-C2、MAGE-A6、BORIS、LAGE-1、MAGE-A11、SSX-1、MAGE-A3、MAGE-A10、MAGE-A1，和/或膀胱癌抗原PIWIL2、CTAGE1、MAGE-A9、EpCAM、OY-TES-1、NY-ESO-1、SURVIVIN、MAGE-C1、MAGE-A2、LAGE-1、MAGE-A3、MAGE-A8和HAGE、MAGE-A1、MAGE-C2、MAGE-A10和MAGE-A12；以及(b)包括一个氨基酸序列，该序列是药物组成的活性成分肽的片段，以及一个能够与所述人受试者至少三种HLA I类分子结合的T细胞表位。
本公开包括治疗可能对本公开的多肽或包含本公开的多肽的药物组合物响应的人受试者的方法，所述方法包括：(a)确定一种或多种多肽或包含所述多肽的药物组合物包含二或更多种不同的氨基酸序列，所述氨基酸序列中的每一种是能够结合所述人受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；和由人受试者的癌细胞表达的癌相关抗原的片段，任选地其中癌相关抗原存在于获自人受试者的样品中；和(b)向所述人受试者施用所述多肽或药物组合物。
本公开包括治疗可能对本公开的多肽或包含本公开的多肽的药物组合物响应的人受试者的方法，所述方法包括确定以下中的任一个：(a)在多肽或包含所述多肽的药物组合物中的存在，具有更高数量的氨基酸序列和/或不同的氨基酸序列，各自是能够结合所述人受试者的至少三种HLA I类的T细胞表位；(b)在所述人受试者或来自所述人受试者的样品中的更高数目的靶多肽抗原，所述靶多肽抗原包含均包含在活性成分多肽中的至少一种氨基酸序列，和能够结合所述人受试者的至少三种HLA I类的T细胞表位；(c)所述人受试者表达靶多肽抗原、任选地阈值数量的所述靶多肽抗原和/或任选地已被确定为包含均被包含在活性成分多肽中的至少一种氨基酸序列，以及能够结合所述人受试者的至少三种HLAI类T细胞表位的靶多肽抗原的较高概率；和/或(d)人受试者预计表达较大数量的靶多肽抗原，任选的人受试者以阈值概率表达的较大数量的靶多肽抗原，和/或任选的所述靶多肽抗原已被确定为包含均被包含在活性成分多肽中的至少一种氨基酸序列，以及能够结合所述人受试者的至少三种HLA I类T细胞表位；以及(e)向所述人受试者施用所述多肽或药物组合物。在某些实施方案中，该方法进一步包括使用所鉴定的每种抗原的群体表达数据，来鉴定被所述多肽或包含所述多肽的药物组合物靶向的哪些多肽抗原包含均包含在活性成分多肽中的氨基酸序列，以及能够结合人受试者的至少三种HLA I类的T细胞表位，以确定人受试者表达所鉴定的一种或多种所述抗原的概率，所述一种或多种抗原一起包含至少二种不同的氨基酸序列；以及向所述人受试者施用所述多肽或药物组合物。在某些实施方案中，所述至少二种不同的氨基酸序列包含在活性成分多肽靶向的二种不同多肽抗原的氨基酸序列中。
现在将通过示例而非限制并参考附图更详细地描述本公开。当给出本公开时，许多等同的修改和变化对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，所阐述的本发明的示范性实施例被认为是说明性的而非限制性的。在不脱离本公开的范围的情况下，可以对所描述的实施例进行各种改变。本文引用的所有文献，无论是上文还是下文，均明确地以全文引用的方式并入本文中。
本公开包括所描述的方面和优选特征的组合，除了这种组合明显是不允许的或被声明为明确避免的情况之外。如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一种(a、an)”包括复数指示物，除非内容另有明确说明。因此，例如，提及“一种肽(a peptide)”包括二或更多种这样的肽。
本文中使用的章节标题仅仅是为了方便，而不应被解释为以任何方式进行限制。
附图说明
图1
HLA限制性PEPI生物标志物的ROC曲线。
图2
测定诊断准确性的≥1 PEPI3+测试的ROC曲线。AUC＝0.73为PEPI生物标志物分类了合理的诊断价值。
图3
相对于通过CD8+ T细胞应答试验中使用的肽库中的现有技术试验所测量CD8+ T细胞应答的，HLA I类PEPI3+的分布。A：HLA I类限制性PEPI3+。T细胞应答和PEPI3+肽中的的90％整体一致性(OPA)证明了本发明的肽在预测个体的疫苗诱导的T细胞应答组(p＜0.001)中的效用。B：HLA I类限制性表位(PEPI1+)。预测表位和CD8+ T细胞应答之间的OPA为25％(无统计学意义)。真阳性(TP)，检测到肽和T细胞应答(阴影)；真阴性(TN)：既没有检测到肽也没有检测到T细胞应答(阴影)；假阴性(FN)，仅检测到T细胞应答；假阳性(FP)，仅检测到肽。
图4
PEPI Test预测CD4肽与使用SLP疫苗治疗的患者中肽池测量的T细胞反应性之间的相关性。A：≥3HLA II类等位基因结合PEPI；B：单一HLA II类等位基因结合表位。灰色：真阳性(TP)和真阴性(TN)应答；白色：假阴性(FN)和假阳性(FP)应答。TP：检测肽和T细胞应答；TN：既没有检测到肽也没有检测到T细胞应答；FN：仅检测到T细胞应答；FP：仅检测到肽。
图5
定义20例VIN-3和5例宫颈癌患者的HPV-16LPV疫苗特异性T细胞应答组的多种HLA结合肽。将PEPI计数与用LPV处理后的临床应答进行比较。根据HLA I类PEPI(A)预测的CD8+T细胞应答者和根据HLA II类PEPI(B)预测的CD4+ T细胞应答者。VIN-3患者中，HLA I类(C)和II类(D)PEPI计数与3个月随访时的临床应答之间的相关性。预测的T细胞应答者：PEPI计数≥1。灰色柱，患有HPV16 E6和/或E7特异性T细胞应答的患者；虚线栏，患者没有T细胞应答。CR，完全临床应答者；PR，部分临床应答者；NR，临床无反应者。
图6
定义2例患者的HPV疫苗特异性T细胞应答组的多种HLA I类结合肽。A：HPV疫苗中的四种HPV抗原。方框表示氨基酸序列从N末端到C末端的长度。B：鉴定2例患者的多种HLA结合肽的方法：患者的HLA序列标记为患者ID的4位HLA基因型。可以用线表示分别可与患者12-11和患者14-5HLA(PEPI1+)结合的54和91个表位的第一个氨基酸的位置。PEPI2代表选自可以结合患者的多种HLA(PEPI2+)的PEPI1+的肽。PEPI3代表可与患者的≥3种HLA结合的肽(PEPI3+)。PEPI4代表可与患者的≥4种HLA结合的肽(PEPI4+)。PEPI5代表可与患者的≥5种HLA结合的肽(PEPI5+)。PEPI6代表可与患者的6种HLA结合的肽(PEPI6)。C：2例患者的DNA疫苗特异性PEPI3+组表征其疫苗特异性T细胞应答。
图7
IMA901疫苗靶向TSA表达的可能性。
图8
肽疫苗HLA I类等位基因对2,915个常见等位基因的IMA901肽疫苗TUMAP的结合特性。(A)和51名HLA-A*02+RCC患者的I类基因型(6个等位基因基因)。底部的百分比表示TUMAP可以结合的HLA的比例。深灰色的线表示绑定HLA等位基因。(B)概率表示可以提供指定数量的TUMAP及其三个或更多HLA的患者比例。AP表示可产生至少一种PEPI的抗原的数目。在这种情况下，由于抗原和预测的PEPI都是9met，AP＝TUMAP＝PEPI。
图9
针对任何TUMAP测量的免疫应答与针对肿瘤上表达的抗原(AGP)的免疫应答之间的相关性
图10
免疫应答率(IRR)和PEPI得分之间、客观应答率(ORR)和MultiPEPI得分之间以及客观应答率(ORR)和MultiAg PEPI得分之间的相关性研究。A：研究PEPI分数和治疗性疫苗的免疫应答率之间的关系的初步实验(r2＝0.7，p＝0.001)B：IRR-PEPI得分图。(r2＝0.47，p＝0.001)。C：治疗性疫苗的MultiPEPI评分和临床应答率(r2＝0.75，p＝0.001)。D：ORR对MultiPEPI分数作图(r2＝0.12，p＝0.124)。E：针对具有多抗原的疫苗的MultiAg PEPI评分绘制ORR(r2＝0.64；p＝0.009)。F：针对具有多抗原的疫苗的MultiPEPI评分绘制ORR(r2＝0.87；p＝0.0002)。G：ORR对靶抗原阳性疾病患者的MultiPEPI评分作图(r2＝0.56和p＝0.005)。深灰色虚线指示95％置信区间；灰色虚线表示趋势线。
图11
OBERTO试用设计(NCT03391232)
图12
在OBERTO试验的CRC组体中的抗原表达(n＝10)。A：基于2391活检组织测定的PolyPEPI1018来源抗原的表达频率。B：指定为7种TSA中的3种的PolyPEPI1018疫苗设计在CRC肿瘤中以高于95％的概率表达。C：平均来说，10名患者中有4名预先存在针对每种靶抗原的免疫应答，这是指TSA在患者肿瘤中的真实表达。D：10名患者中有7名预先存在的针对最少1种TSA、平均针对3种不同TSA的免疫应答。
图13
PolyPEPI1018在CRC患者中的免疫原性证实了适当的靶抗原和靶肽选择。上部：PolyPEPI1018疫苗组合物的靶肽选择和肽设计。选择来自CRC特异性CTA(TSA)的二个15mer，其在代表性模型群体中含有9merPEPI3+优势。表：在CRC群体的临床前研究期间，已经回顾性地测试了PolyPEPI1018疫苗，并且通过产生PEPI3+证明其在所有测试个体中对至少一种抗原是免疫原性的。在90％的患者中测定对至少一种抗原特异的临床免疫应答，在90％的患者中也发现了针对至少2种抗原的多抗原免疫应答，在80％的患者中也发现了针对至少3种抗原的多抗原免疫应答，如用对包含疫苗的肽特异测定的IFNγ荧光斑点测定法所测试的。
图14
PolyPEPI1018治疗的临床应答。A：OBERTO试验(NCT03391232)的临床应答的泳池分布图。B：关联无进展存活(PFS)和AGP计数。C：关联肿瘤体积和AGP计数。
图15
肽热点分析实例：模型群体的433例患者的PRAME抗原热点。y轴是模型群体的433例患者，x轴是PRAME抗原(CTA)的氨基酸序列。每个数据点代表从指定氨基酸位置开始的一例患者的≥3HLA I类代表的PEPI。PRAME抗原的二种最常见的PEPI(称为bestEPI)以深灰色突出显示(肽热点＝PEPI热点)。
图16
通过分析人胃癌组织中肿瘤特异性抗原(CTA)的表达频率数据计算CTA表达曲线。(不包括细胞系数据。)
图17
基于从所选14种不同CTA的表达频率计算多抗原应答的肺癌抗原表达分布。A：计算表达抗原(AG50)数量的期望值的非累积分布。该值表明将由胃肿瘤细胞可能表达7.18种疫苗抗原。B：最小数量表达抗原的累积分布曲线(CTA表达曲线)。这表明最少5种疫苗抗原将在胃癌细胞(AG95)中以95％的概率表达。
图18
PEPI代表抗原：≥1 PEPI的胃癌疫苗特异性CTA抗原(称为“AP”)在胃癌疫苗的模型群体(n＝433)中的分布。A：AP的非累积分布，其中AP的平均数量是：AP50＝7.98，意味着平均几乎8个CTA将在模型群体中具有PEPI。B：模型群体(n＝433)中最小数量AP的累积分布曲线。这表明至少3种疫苗抗原在95％的模型群体(n＝433)中具有PEPI(AP95＝3)。
图19
PEPI代表用胃癌CTA表达率计算的模型群体(n＝433)内表达的抗原(由肿瘤表达的胃癌疫苗特异性CTA抗原，其中预测≥1 PEPI，称为“AGP”)分布。A：AGP的非累积分布，其中由PEPI表示的用数字表示的CTA的期望值是AGP50＝3.86。AGP50是所公开的胃癌疫苗在未选择的患者群体中攻击胃肿瘤中的有效性的量度。AGP50＝3.86是指来自疫苗的至少3种CTA可能由胃肿瘤细胞表达并在模型群体中呈递PEPI。B：模型群体(n＝433)中最小数量AGP的累积分布曲线表明，至少一种疫苗CTA将在95％的群体中呈递PEPI，其余5％的群体可能根本没有AGP(AGP95＝1)。
图20
通过分析人肺癌组织中肿瘤特异性抗原(CTA)的表达频率数据计算CTA表达曲线。(不包括细胞系数据。)
图21
基于从所选13种不同CTA的表达频率计算多抗原应答的肺癌抗原表达分布。A：计算表达抗原(AG50)数量的期望值的非累积分布。该值表明将由肺肿瘤细胞可能表达4.76种疫苗抗原。B：最小数量表达抗原的累积分布曲线(CTA表达曲线)。这表明最少2种疫苗抗原将在肺癌细胞(AG95)中以95％的概率表达。
图22
PEPI代表抗原：≥1 PEPI的肺癌疫苗特异性CTA抗原(称为“AP”)在肺癌疫苗的模型群体(n＝433)中的分布。A：AP的非累积分布，其中AP的平均数量是：AP50＝7.6，意味着平均几乎8个CTA将在模型群体中具有PEPI。B：模型群体(n＝433)中最小数量AP的累积分布曲线。这表明至少2种疫苗抗原在95％的模型群体(n＝433)中具有PEPI(AP95＝2)。
图23
PEPI代表用肺癌CTA表达率计算的模型群体(n＝433)内表达的抗原(由肿瘤表达的肺癌疫苗特异性CTA抗原，其中预测≥1 PEPI，称为“AGP”)分布。A：AGP的非累积分布，其中由PEPI表示的用数字表示的CTA的期望值是AGP50＝2.77。AGP50是所公开的肺癌疫苗在未选择的患者群体中攻击肺肿瘤中的有效性的量度。AGP50＝2.77是指来自疫苗的至少3种CTA可能由肺肿瘤细胞表达并在模型群体中呈递PEPI。B：模型群体(n＝433)中最小数量AGP的累积分布曲线表明，至少一种疫苗CTA将在91％的群体中呈递PEPI，其余9％的群体可能根本没有AGP(AGP95＝1)。
图24
通过分析人黑素瘤中肿瘤特异性抗原(CTA)的表达频率数据计算CTA表达曲线。(不包括细胞系数据。)
图25
基于从所选15种不同CTA的表达频率计算多抗原应答的黑素瘤抗原表达分布。A：计算表达抗原(AG50)数量的期望值的非累积分布。该值表明将由胃肿瘤细胞可能表达7.62种疫苗抗原。B：最小数量表达抗原的累积分布曲线(CTA表达曲线)。这表明最少5种疫苗抗原将在黑素瘤细胞(AG95)中以95％的概率表达。
图26
PEPI代表抗原：≥1 PEPI的黑素瘤疫苗特异性CTA抗原(称为“AP”)在黑素瘤疫苗的模型群体(n＝433)中的分布。A：AP的非累积分布，其中AP的平均数量是：AP50＝8.29，意味着平均8个CTA将在模型群体中具有PEPI。B：模型群体(n＝433)中最小数量AP的累积分布曲线。这表明至少3种疫苗抗原在95％的模型群体(n＝433)中具有PEPI(AP95＝2)。
图27
PEPI代表用黑素瘤CTA表达率计算的模型群体(n＝433)内表达的抗原(由肿瘤表达的黑素瘤疫苗特异性CTA抗原，其中预测≥1 PEPI，称为“AGP”)分布。A：AGP的非累积分布，其中由PEPI表示的用数字表示的CTA的期望值是AGP50＝4.22。AGP50是所公开的黑素瘤疫苗在未选择的患者群体中攻击胃肿瘤中的有效性的量度。AGP50＝4.22是指来自疫苗的至少3种CTA可能由胃肿瘤细胞表达并在模型群体中呈递PEPI。B：模型群体(n＝433)中最小数量AGP的累积分布曲线表明，至少一种疫苗CTA将在95％的群体中呈递PEPI，其余5％的群体可能根本没有AGP(AGP95＝1)。
图28
通过分析人膀胱癌组织中肿瘤特异性抗原(CTA)的表达频率数据计算CTA表达曲线。(不包括细胞系数据。)
图29
基于从所选17种不同CTA的表达频率计算多抗原应答的膀胱癌抗原表达分布。A：计算表达抗原(AG50)数量的期望值的非累积分布。该值表明将由乳腺肿瘤细胞可能表达8.85种疫苗抗原。B：最小数量表达抗原的累积分布曲线(CTA表达曲线)。这表明最少4种疫苗抗原将在膀胱癌细胞(AG95)中以95％的概率表达。
图30
PEPI代表抗原：≥1 PEPI的膀胱癌疫苗特异性CTA抗原(称为“AP”)在膀胱癌疫苗的模型群体(n＝433)中的分布。A：AP的非累积分布，其中AP的平均数量是：AP50＝9.44，意味着平均几乎8个CTA将在模型群体中具有PEPI。B：模型群体(n＝433)中最小数量AP的累积分布曲线。这表明至少3种疫苗抗原在95％的模型群体(n＝433)中具有PEPI(AP95＝3)。
图31
PEPI代表用膀胱癌CTA表达率计算的模型群体(n＝433)内表达的抗原(由肿瘤表达的膀胱癌疫苗特异性CTA抗原，其中预测≥1 PEPI，称为“AGP”)分布。A：AGP的非累积分布，其中由PEPI表示的用数字表示的CTA的期望值是AGP50＝3.90。AGP50是所公开的膀胱癌疫苗在未选择的患者群体中攻击膀胱肿瘤中的有效性的量度。AGP50＝3.90是指来自疫苗的至少3种CTA可能由膀胱肿瘤细胞表达并在模型群体中呈递PEPI。B：模型群体(n＝433)中最小数量AGP的累积分布曲线表明，至少一种疫苗CTA将在95％的群体中呈递PEPI，其余5％的群体可能根本没有AGP(AGP95＝1)。
图32
患者A肿瘤细胞中疫苗抗原表达的可能性。疫苗方案中13种靶抗原中有5种在患者肿瘤中表达的概率超过95％。因此，13种肽疫苗可以一起以95％的概率诱导针对至少5种卵巢癌抗原的免疫应答(AGP95)。每种肽在患者A中诱导免疫应答的概率为84％。AGP50是平均值(期望值)＝7.9(它是疫苗攻击患者A肿瘤的有效性的量度)。
图33
患者A的治疗方案。
图34
患者A的T细胞应答。左：疫苗肽特异性T细胞应答(20mer)。右：CD8+细胞毒性T细胞应答(9mer)。预测的T细胞应答通过生物测定证实。
图35
用个性化(PIT)疫苗治疗患者A的MRI表现。这种晚期、高度预处理的卵巢癌患者在PIT疫苗治疗后具有意想不到的客观应答。这些MRI表现表明，PIT疫苗与化疗相结合可显著降低肿瘤负荷。
图36
疫苗抗原在患者B的肿瘤细胞中表达的可能性和患者B的治疗方案。A：疫苗中13种靶抗原中的4种在患者肿瘤中表达的可能性超过95％。B：因此，12种肽疫苗可以一起以95％的概率诱导针对至少4种乳腺癌抗原的免疫应答(AGP95)。每种肽在患者B中诱导免疫应答的概率为84％。AGP50＝6.45；它是疫苗攻击患者A肿瘤的有效性的量度。C：患者B的治疗方案。
图37
患者的T细胞应答-A.左：疫苗肽特异性的T细胞应答P(20mer)。右：疫苗特异性CD8+细胞毒性T细胞应答的动力学(9mer)。预测的T细胞应答通过生物测定证实。
图38
患者C的治疗方案。
图39
患者C的T细胞应答。A：疫苗肽特异性T细胞应答(20mer)。B：疫苗肽特异性CD8+ T细胞应答(9mer)。C-D：疫苗特异性CD4+ T细胞和CD8+细胞毒性T细胞应答(9mer)的各自的动力学。14个月后存在CD4和CD8T细胞特异性的长期免疫应答。
图40
患者D的治疗方案。
图41
用于PIT治疗的患者D的免疫应答。A：CD4+特异性T细胞应答(20mer)和B：CD8+ T细胞特异性T细胞应答(9mer)。0.5-4个月是指最后一次疫苗接种之后的时间跨度，直到PBMC样本采集。
图42
示意图显示了30mer肽中重叠的HLA I类和HLA II类结合表位中氨基酸的示例性位置。
序列描述
SEQ ID NO：1至30列出了表20a中所述的9mer T细胞表位。
SEQ ID NO：31至60列出了表20a中所述的15mer T细胞表位。
SEQ ID NO：61至75列出了表21a中所述的胃癌疫苗肽。
SEQ ID NO：76至89列出了胃癌相关抗原。
SEQ ID NO：90至119列出了表20b中所述的9mer T细胞表位。
SEQ ID NO：120至149列出了表20b中所述的15mer T细胞表位。
SEQ ID NO：150至164列出了表21b中所述的肺癌疫苗肽。
SEQ ID NO：165至177列出了肺癌相关抗原。
SEQ ID NO：178至207列出了表20c中所述的9mer T细胞表位。
SEQ ID NO：208至237列出了表20c中所述的15mer T细胞表位
SEQ ID NO：238至252列出了表21c中所述的黑素瘤疫苗肽。
SEQ ID NO：253至267列出了黑素瘤相关抗原。
SEQ ID NO：268至297列出了表20d中所述的9mer T细胞表位。
SEQ ID NO：298至327显示了表20d中所述的15mer T细胞表位。
SEQ ID NO：328至342列出了表21d中所述的膀胱癌疫苗肽。
SEQ ID NO：343至359列出了膀胱癌相关抗原。
SEQ ID NO：360至372列出了患者A的个性化疫苗的序列，并描述于表22中。
SEQ ID NO：373至384列出了患者B的个性化疫苗的序列，并描述于表24中。
SEQ ID NO：385列出了图13的30个氨基酸的CRC_P3肽。
SEQ ID NO：386至394列出了图8中所示的9mer序列。
具体实施方式
HLA基因型
HLA由人基因组的大多数多态性基因编码。每个人具有三种HLA I类分子(HLA-A*、HLA-B*、HLA-C*)和四种HLA II类分子(HLA-DP*、HLA-DQ*、HLA-DRB1*、HLA-DRB3*/4*/5*)的母系和父系等位基因。实际上，每个人表达6种HLA I类分子和8种HLA II类分子的不同组合，它们呈递来自相同蛋白质抗原的不同表位。HLA分子的功能是调节T细胞应答。
用于表示HLA分子的氨基酸序列的命名法如下：基因名称*等位基因：蛋白质编号，例如可以看起来像是：HLA-A*02：25。在该实例中，“02”指等位基因。在大多数情况下，等位基因由血清型C定义，这意味着给定等位基因的蛋白质在血清学测定中不会相互反应。蛋白质编号(上述实例中的“25”)在发现蛋白质时连续分配。为具有决定与非自身抗原肽结合特异性的不同氨基酸序列的任何蛋白质指定新的蛋白质编号(例如，甚至序列中的一个氨基酸改变被认为是不同的蛋白质编号)。关于给定基因座的核酸序列的进一步信息可以附加到HLA命名法，但是这种信息对于本文所述的方法不是必需的。
个体的HLA I类基因型或HLA II类基因型可以指个体的每种I类或II类HLA的实际氨基酸序列，或者可以指如上所述的命名法，其最低限度地指定每个HLA基因的等位基因和蛋白质编号。在一些实施方案中，通过测定来自个体的生物样本获得或确定个体的HLA基因型。生物样本通常含有受试者DNA。生物样本可以是例如血液、血清、血浆、唾液、尿液、呼气、细胞或组织样本。在一些实施方案中，生物样本是唾液样本。在一些实施方案中，生物样本是口腔拭子样本。可以使用任何合适的方法获得或确定HLA基因型。例如，可以使用本领域已知的方法和方案通过对HLA基因座测序来确定序列。在一些实施方案中，使用序列特异性引物(SSP)技术确定HLA基因型。在一些实施方案中，使用序列特异性寡核苷酸(SSO)技术确定HLA基因型。在一些实施方案中，使用基于序列的分型(SBT)技术确定HLA基因型。在一些实施方案中，使用下一代测序确定HLA基因型。或者，可以将个体的HLA组存储在数据库中，并使用本领域已知的方法进行访问。
一些受试者可以具有编码相同HLA分子的二个HLA等位基因(例如，在纯合性的情况下HLA-A*02：25的二个拷贝)。由这些等位基因编码的HLA分子结合所有相同的T细胞表位。为了本公开的目的，如本文所用，“与受试者的至少二种HLA分子结合”包括在单个受试者中与由二个相同HLA等位基因编码的HLA分子结合。换句话说，“与受试者的至少二种HLA分子的结合”等可以另外表示为“与受试者的至少二个HLA等位基因编码的HLA分子的结合”。
HLA.表位结合
给定的受试者的HLA将仅向T细胞呈递通过在APC中加工蛋白质抗原产生的有限数量的不同肽。如本文所用，当与HLA相关使用时，“显示(display)”或“呈递(present)”是指肽(表位)和HLA之间的结合。在这方面，“显示”或“呈递”肽与“结合(binding)”肽同义。
如本文所用，术语“表位(epitope)”或“T细胞表位(T cellepitope)”指包含在蛋白质抗原内的连续氨基酸序列，其具有对(能够结合)一种或多种HLA的结合亲和力。表位是HLA和抗原特异性的(HLA表位对，用已知方法预测)，但不是受试者特异性的。如果能够在特定人受试者中诱导T细胞应答(细胞毒性T细胞应答或辅助性T细胞应答)，则表位、T细胞表位、多肽、多肽片段或包含多肽或其片段的组合物对该受试者具有免疫原性。在一些情况下，辅助性T细胞应答是Th1型辅助性T细胞应答。在一些情况下，如果比能够仅结合受试者的一种HLA分子的不同T细胞表位(或在一些情况下各自二个不同的T细胞表位)更可能在受试者中诱导T细胞应答或免疫应答，则表位、T细胞表位、多肽、多肽片段或包含多肽或其片段的组合物特定人受试者是“免疫原性的”。
术语“T细胞应答(T cell response)”和“免疫应答(immune response)”在本文中可互换使用，并且是指在鉴定一种或多种HLA表位结合对之后T细胞的激活及/或一个或多个效应子功能的诱导。在一些情况下，“免疫应答”包括抗体应答，因为HLA II类分子刺激参与诱导持久CTL应答和抗体应答的辅助应答。效应子功能包括细胞毒性、细胞因子产生和增殖。根据本公开，如果多肽的表位、T细胞表位或片段能够与受试者的至少二种，或在一些情况下至少三种I类或至少二种，或在一些情况下至少三种或至少四种II类HLA结合，则其对特定受试者具有免疫原性。
本文所用的术语“个人表位”或“PEPI”将受试者特异性表位与HLA特异性表位区分开。“PEPI”是由多肽的连续氨基酸序列组成的多肽片段，所述多肽是能够结合特异性人受试者的一种或多种HLA I类分子的T细胞表位。在其他情况下，PEPI是由多肽的连续氨基酸序列组成的多肽片段，所述多肽是能够结合特异性人受试者的一种或多种HLA II类分子的T细胞表位。换句话说，“PEPI”是被特定个体的HLA组鉴定的T细胞表位。与“表位”相反，PEPI是个体特异性的，因为不同个体具有各自结合不同T细胞表位的不同HLA分子。这种PEPI的受试者特异性允许制造个性化的癌症疫苗。
本文所用的“PEPI1”是指可与个体的一种HLA I类分子(或在特定情况下，HLA II类分子)结合的肽或多肽片段。“PEPI1+”是指可以与个体的一种或多种HLA I类(或II类)分子结合的肽或多肽片段。
“PEPI2”是指能够结合个体的二种HLA I类(或II类)分子的肽或多肽片段。“PEPI2+”是指可以结合个体的二或更多种HLA I类(或II类)分子的肽或多肽片段，即根据本公开的方法鉴定的片段。
“PEPI3”是指能够结合个体的三种HLA I类(或II类)分子的肽或多肽片段。“PEPI3+”是指可以结合个体的三或更多种HLA I类(或II类)分子的肽或多肽片段。
“PEPI4”是指能够结合个体的四种HLA I类(或II类)分子的肽或多肽片段。“PEPI4+”是指可以结合个体的四或更多种HLA I类(或II)分子的肽或多肽片段。
“PEPI5”是指能够结合个体的五种HLA I类(或II类)分子的肽或多肽片段。“PEPI5+”是指能够结合个体的五或更多种HLA I类(或II类)分子的肽或多肽片段。
“PEPI6”是指能够结合个体的所有六种HLA I类(或六种HLA II类)分子的肽或多肽片段。
一般而言，由HLA I类分子呈递的表位长度约9个氨基酸，由HLA II类分子呈递的表位长约15个氨基酸。然而，为了本公开的目的，只要表位能够结合HLA，表位长度可以多于或少于9个(对于HLA I类)或多于或少于15个(对于HLA II类)氨基酸。例如，能够结合I类HLA的表位长度可以是7或8或9至9或10或11个氨基酸。能够结合II类HLA的表位长度可以是13或14或15至15或16或17个氨基酸。
使用本领域已知的技术，可以确定将与已知HLA结合的表位。可以使用任何合适的方法，条件是使用相同的方法来确定直接比较的多种HLA表位结合对。例如，可以使用生化分析。也可以使用已知由给定HLA结合的表位列表。还可以使用预测或建模软件来确定哪些表位可以被给定的HLA结合。表1中提供实例。在一些情况下，如果T细胞表位的IC50或预测的IC50小于5000nM、小于2000nM、小于1000nM或小于500nM，则T细胞表位能够与给定HLA结合。
表1用于确定表位-HLA结合的示例软件
Figure BDA0003041009640000111
Figure BDA0003041009640000121
HLA分子调节T细胞应答。直到最近，对单个表位的免疫应答的触发被认为是通过由单个HLA等位基因的产物，即HLA限制性表位对表位的识别来确定的。然而，HLA限制性表位仅在一部分个体中诱导T细胞应答。尽管HLA等位基因匹配，在一个个体中激活T细胞应答的肽在其他个体中是无活性的。因此，以前不知道个体HLA分子如何呈递正激活T细胞应答的抗原衍生表位。
发明人发现，个体表达的多种HLA需要呈递相同的肽以触发T细胞应答。因此，对特定个体具有免疫原性(PEPI)的多肽抗原(表位)的片段是那些可以结合由该个体表达的多种I类(激活的CD8+ T细胞，例如细胞毒性T细胞)或II类(激活的CD4+ T细胞，例如辅助T细胞或CD4+杀伤细胞)HLA的片段。该发现描述于PCT/EP2018/055231、PCT/EP2018/055232、PCT/EP2018/055230、EP 3370065和EP 3369431中。
多肽
本公开涉及衍生自CTA且对高比例的人类群体具有免疫原性的多肽。
如本文所用，术语“多肽”是指全长蛋白质、蛋白质的一部分、或表征为一串氨基酸的肽。如本文所用，术语“肽”是指包含2、或3、或4、或5、或6、或7、或8、或9、或10、或11、或12、或13、或14、或15至10、或11、或12、或13、或14、或15、或20、或25、或30、或35、或40、或45、或50个氨基酸的短多肽。多肽通常为约9至50或15至40或20至30个氨基酸长。
如本文所用，术语“片段”或“多肽的片段”是指氨基酸串或氨基酸序列，它们相对于上述或一种参考多肽通常具有减少的长度并且在共同部分上包含与参考多肽相同的氨基酸序列。在适当的情况下，根据本公开的这种片段可以包括在其作为组分的较大多肽中。在一些情况下，片段可以包含多肽的全长，例如整个多肽，例如9个氨基酸的肽，是单个T细胞表位。在一些情况下，本文提及的片段可以含2、或3、或4、或5、或6、或7、或8、或9至20、或25、或30、或35、或40、或45、或50个氨基酸。
在一些实施方案中，本公开的肽可以包含一种或多种CTA的一种或多种片段或由其组成。CTA通常不会在健康细胞的胚胎发育之外表达。在健康成人中，CTA表达限于不表达HLA且不能向T细胞呈递抗原的雄性生殖细胞。因此，当在癌细胞中表达时，CTA被认为是表达的新抗原。
CTA是癌症疫苗靶标的良好选择，因为它们的表达(i)对肿瘤细胞是特异性的，(ii)在转移肿瘤中比在原发肿瘤中频率更高，以及(iii)在同一患者的转移肿瘤中是保守的(Gajewski ed.Targeted Therapeutics in Melanoma.SpringerNew York，2012)。
本公开的肽可以包含或由选自DPPA2(SEQ ID NO：76，Q7Z715.1)、CAGE-1(SEQ IDNO：77，Q8TC20.1)、TSP50(SEQ ID NO：78，Q9U138.1)、HIWI(SEQ ID NO：79，Q96J94.1)、SURVIVIN(SEQ ID NO：80、O15392.1)、5T4(SEQ ID NO：81，Q13641.1)、PRAME(SEQ ID NO：82、P78395.1)、KK-LC-1(SEQ ID NO83，Q5H943.1)、MAGE-A2(SEQ ID NO：84、P43356.1)、MAGE-A3(SEQ ID NO：85、P43357.1)、LAGE-1(SEQ ID NO：86、O75638.1)、MAGE-A10(SEQ IDNO：87、P43363.1)、MAGE-A1(SEQ ID NO：88、P43355.1)和SSX1(SEQ ID NO：89，Q16384.1的胃癌相关抗原；和/或选自BRDT(SEQ ID NO：165，Q58F21.1)、PRAME(SEQ ID NO：166、P78395.1)、NALP4(SEQ ID NO：167，Q96MN2.1)、MAGE-A12(SEQ ID NO：168、P43365.1)、MAGE-A2(SEQ ID NO：169、P43356.1)、SURVIVIN(SEQ ID NO：170、O15392.1)、DPPA2(SEQ IDNO：171，Q7Z7J5.1)、NY-SAR-35(SEQ ID NO 172，Q8N0W7.1)、LDHC(SEQ ID NO：173、P07864.1)、MAGE-C2(SEQ ID NO：174，Q9UBF1.1)、MAGE-A3(SEQ ID NO：175、P43357.1)、KK-LC-1(SEQ ID NO：176，Q5H943.1)andMAGE-A1(SEQ ID NO：177、P43355.1)的肺癌相关抗原；和/或选自PRAME(SEQ ID NO：253、P78395.1)、MAGE-A2(SEQ ID NO：254、P43356.1)、MAGE-C1(SEQ ID NO：255、P43355.1)、SURVIVIN(SEQ ID NO：256、O15392.1)、MAGE-A12(SEQ IDNO：257、P43365.1)、NY-ESO-1(SEQ ID NO：258、P78358.1)、MAGE-C2(SEQ ID NO：259，Q9UBF1.1)、MAGE-A6(SEQ ID NO 260、P43360.1)、BORIS(SEQ ID NO：261，Q8NI51.1)、LAGE-1(SEQ ID NO：262、O75638.1)、MAGE-A11(SEQ ID NO：263、P43364.1)、SSX-1(SEQ ID NO：264，Q16384.1)、MAGE-A3(SEQ ID NO：265、P43357.1)MAGE-A10(SEQ ID NO：266、P43363.1)和MAGE-A1(SEQ ID NO：267、P43355.1)的黑素瘤癌相关抗原；和/或选自PIWIL2(SEQ IDNO：343，Q8TC59.1)、CTAGE1(SEQ ID NO：344，Q96RT6.1)、MAGE-A9(SEQ ID NO：345、P43362.1)、EpCAM(SEQ ID NO：346、P16422.1)、OY-TES-1(SEQ ID NO：347，Q8NEB7.1)、NY-ESO-1(SEQ ID NO：348、P78358.1)、SURVIVIN(SEQ ID NO：349、O15392.1)、MAGE-C1(SEQ IDNO 350、O60732.1)、MAGE-A2(SEQ ID NO：351、P43356.1)、LAGE-1(SEQ ID NO：352、O75638.1)、MAGE-A3(SEQ ID NO：353、P43357.1)、MAGE-A8(SEQ ID NO：354、P43361.1)、HAGE(SEQ ID NO：355，Q9NXZ2.1)、MAGE-A1(SEQ ID NO：356、P43355.1)、MAGE-C2(SEQ IDNO：357，Q9UBF1.1)、MAGE-A10(SEQ ID NO：358、P43363.1)，和MAGE-A12(SEQ ID NO：359、P43365.1)的膀胱癌相关抗原，中的一种或多种的一个或多个片段组成。
在一些情况下，氨基酸序列通过不是靶多肽抗原序列的一部分的额外氨基酸侧接于N末端及/或C末端，换句话说，上述额外氨基酸不是与靶多肽抗原中的选定片段相邻的连续氨基酸的相同序列。在一些情况下，序列通过多达41或35或30或25或20或15或10、或9或8或7或6或5或4或3或2或1个额外氨基酸侧接于N末端及/或C末端或靶多肽片段之间。在其他情况下，每种多肽或者由靶多肽抗原的片段组成，或者由单肽中首尾相连排列(首尾相连排列在肽中)或重叠的二或更多个这样的片段组成(其中二或更多个片段包含部分重叠的序列，例如其中相同多肽中的二个PEPI在彼此的50个氨基酸内)。通常，每一多肽可包含靶多肽抗原的至少一个片段，其中该片段包含的氨基酸序列为能够结合一些个体或高比例个体或最大比例个体中的至少三个或至少四个HLA II类等位基因的T细胞表位。
当不同多肽的片段或来自相同多肽的不同区域的片段在工程化肽中连接在一起时，在连接处(join)或接头处(junction)周围可能产生新表位(图42)。这样的新表位包括来自连接处或接头处二侧的每个片段的至少一个氨基酸，并且在本文中可以称为连接氨基酸序列。该新表位可诱导针对健康细胞的不希望的T细胞应答(自身免疫)。可以设计肽、或者可以筛选多肽，以避免、消除或最小化对应于在正常健康人类细胞中表达的蛋白质片段的新表位及/或能够结合受试者的至少二种、或在一些情况下至少三种、或至少四种HLA I类分子，或在一些情况下至少二种、或至少三种、四种或五种HLA II类分子的新表位。在一些情况下，设计上述肽或筛选上述多肽以消除具有连接新表位的多肽，该连接新表位能够在意向治疗群体中超过阈值百分比的人受试者中与所述群体的个体受试者表达的至少二种HLA I类分子结合。在一些情况下，阈值是所述群体的20％、或15％、或10％、或5％、或2％、或1％、或0.5％。可以使用已知方法如BLAST算法确定比对。用于进行BLAST分析的软件可通过美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information)(http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/)公开获得。
在疫苗或免疫治疗组合物中存在至少二个可以结合个体的至少三种HLA I类(≥2PEPI3+)的多肽片段(表位)可以预测临床应答。换句话说，如果可以在疫苗或免疫治疗组合物的活性成分多肽中鉴定出≥2 PEPI3+，则个体可能是临床应答者。组合物多肽的至少二个多种HLA结合PEPI既可以靶向单个抗原(例如包含衍生自疫苗靶向的单个肿瘤相关抗原的二个多种HLA结合PEPI，的多肽疫苗)，也可以靶向不同的抗原(例如包含衍生自一种肿瘤相关抗原的一个多种HLA结合PEPI和衍生自不同肿瘤相关抗原的第二个多种HLA结合PEPI，的多肽疫苗)。
不希望受理论的束缚，本发明人相信从包含至少二种多种HLA结合PEPI的疫苗/免疫治法中获得临床益处的可能性增加的一个原因是患病细胞群体，如癌症或肿瘤细胞或被病毒或病原体如HIV感染的细胞在受影响的受试者内和受影响的受试者之间通常是异源的。例如，特定癌症患者可能表达或可能不表达或过表达疫苗的特定癌症相关靶多肽抗原，或者它们的癌症可能包含异质细胞群，其中一些(过度)表达抗原，而一些不表达抗原。此外，当疫苗/免疫疗法包括或靶向更多的多种HLA结合PEPI时，产生抗性的可能性降低，因为患者不太可能通过靶PEPI的突变产生对组合物的抗性。
目前大多数疫苗和免疫治疗组合物仅靶向单一多肽抗原。然而，根据本公开，在一些情况下，提供靶向二或更多种不同多肽抗原的药物组合物是有益的。例如，大多数癌症或肿瘤是异质性的，意味着受试者的不同癌症或肿瘤细胞(过度)表达不同的抗原。不同癌症患者的肿瘤细胞也表达肿瘤相关抗原的不同组合。最可能有效的抗癌免疫原性组合物是靶向个体人受试者或群体中肿瘤表达的多种抗原并因此靶向更多癌症或肿瘤细胞的那些。
可通过下文实例21中描述的个性化疫苗多肽来说明在单一治疗(施用一起包含多个PEPI的一种或多种药物组合物)中组合多种bestEPI的有益效果。卵巢癌中的示例性CTA表达概率如下：BAGE：30％；MAGEA9：37％；MAGEA4：34％；MAGEA10：52％。如果用只包含BAGE和MAGEA9中PEPI的疫苗治疗患者A，那么具有mAGP(具有PEPI的多种表达抗原)的概率将是11％。如果用只包含MAGE A4和MAGE A10 CTA中PEPI的疫苗治疗患者A，那么具有mAGP的概率将是19％。然而，如果疫苗含有所有4种这些CTA(BAGE、MAGEA9、MAGEA4和MAGEA10)，那么具有mAGP的概率将是50％。换句话说，对于二种PEPI治疗，效果将大于mAGP的组合概率(BAGE/MAGE的概率mAGP，加上MAGE A4和MAGE A10的概率mAGP)。实例21中描述的患者A的PIT疫苗含有另外9种PEPI，因此具有mAGP的概率超过99.95％。
同样，乳腺癌中的示例性CTA表达概率如下：MAGEC2：21％；MAGEA1：37％；SPC1：38％；MAGEA9：44％。用只包含MAGEC2：21％和MAGEA1中PEPI的疫苗治疗患者B的mAGP概率为7％。用只包含SPCI：38％和MAGEA9中PEPI的疫苗治疗患者B的mAGP概率为11％。用包含MAGEC2：21％；MAGEA1：37％；SPCI：38％；MAGEA9中PEPI的疫苗治疗患者B的mAGP概率为44％(44＞7+11)。实例21中描述的患者的PIT疫苗含有另外8种PEPI，因此具有mAGP的概率超过99.93％。
因此，在一些情况下，本公开内容的多肽或多肽组或本公开内容的药物组合物或试剂盒的活性成分多肽可以包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个癌症相关抗原或CTA如上文讨论的CTA的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25或更多个片段的任何组合或由其组成。在一些情况下，每个片段可包含具有选自SEQ ID NO：1至30、SEQ ID NO：31至60、SEQ ID NO：90至119、SEQ ID NO：120至149、SEQ ID NO：178至207、SEQ ID NO：208至237、SEQ ID NO：268至297和/或SEQ ID NO：298至327中任一的核苷酸序列的不同的靶表位或由其组成；或选自SEQ ID NO：1至2，或至3、或4、或5、或6、或7、或8、或9、或10、或11、或12、或13、或14、或15、或16、或17、或18、或19、或20、或21、或22、或23、或24、或25、或26、或27、或28、或29；或SEQ ID NO：31至32，或至33、或34、或35、或36、或37、或38、或39、或40、或41至42、或至43、或至44、或至45、或至46、或至47、或至48、或至49、或50、或51、或52、或53、或54、或55、或56、或57、或58、或59；或选自SEQ ID NO：90至91，或至92、或93或94、或95、或96、或97、或98、或99、或100、或101、或102、或103、或104、或105、或106、或107、或108、或109、或110、或111、或112、或113、或114、或115、或116、或117、或118；或SEQ ID NO：120至121，或至122、或123、或124、或125、或126、或127、或128、或129；或130；或131；或132；或133；或134；或135；或136；或137；或138；或139；或140；或141；或142；或143；或144；或145；或146；或147；或148；或149；或选自SEQ ID NO：178至179，或至180、或181、或182、或183、或184、或185、或186、或187、或188、或189、或190、或191、或192、或193、或194、或195、或196、或197、或198、或199、或200、或201、或202、或203、或204、或205、或206；或SEQ ID NO：208至209、或210、或211、或212、或213、或214、或215、或216、或217、或218、或219、或220、或221、或222、或223、或224、或225、或226、或227、或228、或229、或230、或231、或232、或233、或234、或235、或236；或选自SEQ ID NO：268至269，或至270、或271、或272、或273、或274、或275、或276、或277、或278、或279、或280、或281、或282、或283、或284、或285、或286、或287、或288、或289、或290、或291、或292、或293、或294、或295、或296；或选自SEQ ID NO：298至299，或至300、或301、或302、或303、或304、或305、或306、或307、或308、或309、或310、或311、或312、或313、或314、或315、或316、或317、或318、或319、或320、或321、或322、或323、或324、或325、或326；或选自这些序列组中的任何一个，但排除在SEQ ID NO：76至89、165至177、253至267和/或343至359的序列的任何一种或多种抗原中彼此之间50-60个氨基酸以内的序列的任何特定组合，例如SEQ ID NO：3和8；SEQ ID NO：9和10；SEQ ID NO：12和16；SEQ ID NO：13，18和25；SEQ ID NO：21和24；SEQ ID NO：23和30；SEQ ID NO：93和94；SEQ ID NO：99，100和102；SEQ ID NO：109和111；SEQ ID NO：96，101和113；SEQ ID NO：188和190；和/或SEQ IDNO：201和203；SEQ ID NO：268和270；SEQ ID NO：271和281；SEQ ID NO：272和275；和/或SEQID NO：288和291的任意组合。在一些情况下，每个片段可包含或选自SEQ ID NO：60或61至75；SEQ ID NO：150至164；SEQ ID NO：238至252；和/或SEQ ID NO：328至342的不同的氨基酸序列。
在一些情况下，本公开内容提供了上述任何二或更多种肽的组(panel)或肽的群(groups)。例如，该组可包含2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多此类肽。
药物组合物、治疗方法和给药方式
在一些方面，本公开涉及具有一种或多种多肽作为活性成分的上述的药物组合物、试剂盒或多肽组。这些可以用于诱导免疫应答、治疗、疫苗接种或向受试者提供免疫疗法的方法中，并且药物组合物可以是疫苗或免疫疗法组合物。这种治疗包括向受试者施用一种或多种多肽或药物组合物，所述多肽或药物组合物一起包含治疗中所有的活性成分多肽。多种多肽或药物组合物可以一起或顺序施用，例如所有的药物组合物或多肽可以在1年、或6个月、或3个月、或60或50或40或30天内施用给受试者。
本文所用的术语“活性成分”是指旨在诱导免疫应答的多肽，并且可包括在施用受试者后体内产生的疫苗或免疫疗法组合物的多肽产物。对于DNA或RNA免疫疗法组合物，多肽可由施用所述组合物的受试者的细胞体内产生。对于基于细胞的组合物，多肽可由所述组合物的细胞加工及/或呈递，例如自体树突细胞或用该多肽脉冲的或包含编码多肽的表达构建体的抗原呈递细胞。药物组合物可包含编码一种或多种活性成分多肽的多核苷酸或细胞。
组合物/试剂盒可以任选地更包括至少一种药学上可接受的稀释剂、载体或防腐剂及/或不包含任何PEPI的额外多肽。多肽可以是工程化的或非天然存在的。试剂盒可以包括一个或多个单独的容器，每个容器含有一种或多种活性成分肽。组合物/试剂盒可以是预防、诊断、缓解、治疗或治愈个体疾病如癌症的个性化药物。
除了一种或多种免疫原性肽之外，本文所述的免疫原性或药物组合物或试剂盒还可包含药学上可接受的赋形剂、载体、稀释剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、佐剂或本领域技术人员熟知的其他物质。这些物质优选是无毒的，并且优选不干扰活性成分的药物活性。药物载体或稀释剂可以是例如含水溶液。载体或其他物质的确切性质可取决于给药途径，例如口服途径、静脉途径、皮肤或皮下途径、鼻内途径、肌内途径、皮内途径和腹膜内途径。
本公开的药物组合物可以包含一种或多种“药学上可接受的载体”。这些载体通常是大的、代谢缓慢的大分子，例如蛋白质、糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物、蔗糖(Paoletti et al.，2001，Vaccine，19：2118)、海藻糖(WO 00/56365)、乳糖和脂质聚集体(例如油滴或脂质体)。这些载体是本领域普通技术人员公知的。药物组合物还可以含有稀释剂，如水、盐水、甘油等。另外，可以存在辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质等。无菌无热原的磷酸盐缓冲生理盐水是典型的载体(Gennaro，2000，Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，20th edition.ISBN：0683306472)。
本公开的药物组合物可以是冻干的或水性形式，即溶液或悬浮液。这种类型的液体制剂允许组合物直接以它们的包装形式给药，而不需要在水性介质中重构，因此是注射的理想选择。药物组合物可以存在于小瓶中，或者它们可以存在于预填充的注射器中。注射器可以带有或不带针头。注射器包括单剂量，而小瓶可包括单剂量或多剂量。
本公开的液体制剂还适于从冻干形式重构其他药物。当药物组合物用于这种临时重构时，本公开提供了一种试剂盒，其可以包括二个小瓶，或者可以包括一个预填充的注射器和一个小瓶，注射器的内容物用于在注射之前重构小瓶的内容物。
本公开的药物组合物可以包括抗微生物剂，特别是当以多剂量形式包装时。可以使用抗微生物剂，例如2-苯氧基乙醇或对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯)。任何防腐剂优选以低水平存在。防腐剂可以外源加入及/或可以是混合形成组合物的大量抗原的组分(例如作为防腐剂存在于百日咳抗原中)。
本公开的药物组合物可以包含洗涤剂，例如，吐温(聚山梨醇酯)、DMSO(二甲基亚砜)、DMF(二甲基甲酰胺)。洗涤剂通常以低水平存在，例如＜0.01％，但也可以以更高水平使用，例如0.01-50％。
本公开的药物组合物可以包括溶液中的钠盐(例如氯化钠)和游离磷酸根离子(例如通过使用磷酸根缓冲液)。
在某些实施例中，可以将药物组合物包封在合适的载体中以将肽递送到抗原呈递细胞中或增加稳定性。如本领域技术人员将理解的，多种载体适用于递送本公开的药物组合物。合适的结构化流体递送系统的非限制性实例可包括纳米颗粒、脂质体、微乳液、胶束、树枝状聚合物和其他含磷脂的系统。将药物组合物掺入递送载体的方法是本领域已知的。
为了增加组合物的免疫原性，药物组合物可以包含一种或多种佐剂及/或细胞因子。
合适的佐剂包括铝盐如氢氧化铝或磷酸铝，但也可以是钙、铁或锌的盐，或者可以是酰化酪氨酸或酰化糖的不溶性悬浮液，或者可以是阳离子或阴离子衍生的糖、聚磷腈、生物可降解的微球、单磷酰脂质A(MPL)、脂质A衍生物(例如毒性降低)、3-O-脱酰化单磷酰脂质A(3D-MPL)、quilA、皂苷、QS21、弗氏不完全佐剂(Difco实验室，密歇根州底特律市)、Merck佐剂65(默克公司，新泽西州罗威市)、AS-2(史克必成公司，宾夕法尼亚州费城)、CpG寡核苷酸、生物粘合剂和粘膜粘着剂、微粒、脂质体、聚氧乙烯醚制剂、聚氧乙烯酯制剂、胞壁酰肽或咪唑并喹诺酮化合物(例如咪喹莫特及其同系物)。适合用作本公开的佐剂的人免疫调节剂包括细胞因子，例如白细胞介素(例如IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12等)，巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)也可用作佐剂。
在一些实施例中，所述组合物包含佐剂，选自由MontanideISA-51(赛比克公司，美国新泽西州费尔菲尔德)、QS-21(安奎拉(Aquila)生物制药公司，美国马萨诸塞州列克星敦)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌(corynbacteriumparvum)、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全和不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronic polyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)所组成的群组。
例如，细胞因子可为选自由，例如但不限于TGF-β和TGF-β的转化生长因子(TGF)、胰岛素样生长因子-I及/或胰岛素样生长因子-II、促红细胞生成素(EPO)、骨诱导因子，例如但不限于干扰素-α、干扰素-β和干扰素-γ的干扰素，例如但不限于巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞集落刺激因子的集落刺激因子，所组成的群组。在一些实施例中，细胞因子可为选自由，神经生长因子如NGF-β、血小板生长因子、例如但不限于TGF-α和TGF-β的转化生长因子、胰岛素样生长因子-I和胰岛素样生长因子-II、促红细胞生成素、骨诱导因子，例如但不限于IFN-α、IFN-β和IFN-γ的干扰素(IFN)，例如巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞集落刺激因子的集落刺激因子，例如但不限于IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18的白介素(ii)、LIF、试剂盒-配体或FLT-3、血管抑素；血小板反应蛋白；内皮抑素；肿瘤坏死因子(TNF)，以及LT，所组成的群组。
预期佐剂或细胞因子可以以每剂量约0.01mg至约10mg的量加入，优选以每剂量约0.2mg至约5mg的量加入。或者，佐剂或细胞因子的浓度可以是约0.01至50％，优选约2％至30％。
在某些方面，本公开的药物组合物通过根据已知技术在适当的无菌条件下将佐剂及/或细胞因子与PEPI物理混合以产生最终产物来制备。
Esseku&Adeye(2011)和Van den Mooter G(2006)中提供了多肽片段的合适组合物和施用方法的实例。疫苗和免疫疗法组合物的制备一般描述于《疫苗设计》(“Thesubunit and adjuvant approach”(eds Powell M.F.&Newman M.I.(1995)Plenum PressNewYork))中。Fullerton在美国专利4,235,877中描述了脂质体内的包封，这也是可设想的。
在一些实施例中，本文公开的组合物被制备为核酸疫苗。在一些实施例中，核酸疫苗是DNA疫苗。在一些实施例中，DNA疫苗或基因疫苗包含具有启动子和合适的转录和翻译控制元件的质粒以及编码本公开的一种或多种多肽的核酸序列。在一些实施例中，质粒还包括增强例如表达水平、细胞内靶向或蛋白酶体加工的序列。在一些实施例中，DNA疫苗包含含有编码本公开的一种或多种多肽的核酸序列的病毒载体。在另外的方面，本文公开的组合物包含一种或多种编码经测定与生物样本具有免疫反应性(immunoreactivity)的肽的核酸。例如，在一些实施例中，组合物包含编码1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多种肽的一个或多个核苷酸序列，所述肽包含能够结合患者的至少三种HLA I类分子及/或至少三种HLA II类分子的T细胞表位片段。在一些实施例中，肽衍生自在癌症中表达的抗原。在一些实施例中，DNA或基因疫苗还编码免疫调节分子以操纵产生的免疫应答，例如增强疫苗效力、刺激免疫系统或减少免疫抑制。增强DNA或基因疫苗免疫原性的策略包括异种抗原的编码，抗原与激活T细胞或触发缔合识别分子的融合，用DNA载体引发、然后用病毒载体加强，以及免疫调节分子的利用。在一些实施例中，DNA疫苗通过针头、基因枪、气溶胶注射器、贴片、微针、磨擦以及其他形式导入。在一些形式中，将DNA疫苗掺入脂质体或其他形式的纳米抗体中。在一些实施例中，DNA疫苗包括递送系统，选自由转染剂、鱼精蛋白、鱼精蛋白脂质体、多糖颗粒、阳离子纳米乳液、阳离子聚合物、阳离子聚合物脂质体、阳离子纳米颗粒、阳离子脂质和胆固醇纳米颗粒、阳离子脂质、胆固醇和PEG纳米颗粒、树枝状聚合物纳米颗粒所组成的群组。在一些实施例中，DNA疫苗通过吸入或摄取施用。在一些实施例中，将DNA疫苗导入血液、胸腺、胰腺、皮肤、肌肉、肿瘤或其他部位。
在一些实施例中，本文公开的组合物被制备为RNA疫苗。在一些实施例中，RNA是非复制mRNA或病毒来源的自扩增RNA。在一些实施例中，非复制mRNA编码本文公开的肽，并含有5′和3′非翻译区(UTR)。在一些实施例中，病毒来源的自扩增RNA不仅编码本文公开的肽，而且编码能够进行细胞内RNA扩增和大量蛋白质表达的病毒复制机制。在一些实施例中，将RNA直接导入个体。在一些实施例中，RNA在体外化学合成或转录。在一些实施例中，使用T7、T3或Sp6噬菌体RNA聚合酶从线性DNA模板产生mRNA，所得产物含有编码本文公开的肽的可读框、侧翼UTR、5′帽和poly(A)尾。在一些实施例中，使用痘苗病毒加帽酶或通过掺入合成帽或抗逆转录帽类似物，在转录反应期间或之后添加各种形式的5′帽。在一些实施例中，将poly(A)尾的最佳长度直接从编码DNA模板或通过使用poly(A)聚合酶添加到mRNA中。RNA编码一种或多种肽，所述肽包含能够结合患者的至少三种HLA I类分子及/或至少三种HLA II类分子的T细胞表位的片段。在一些实施例中，所述片段衍生自在癌症中表达的抗原。在一些实施例中，RNA包括增强稳定性和翻译的信号。在一些实施例中，RNA还包括增加半衰期的非天然核苷酸或改变免疫刺激谱的修饰核苷。在一些实施例中，RNA通过针头、基因枪、气溶胶注射器、贴片、微针、磨擦以及其他形式导入。在一些形式中，将RNA疫苗掺入脂质体或其他形式的纳米抗体中，所述纳米抗体促进RNA的细胞摄取并保护其免于降解。在一些实施例中，RNA疫苗包括递送系统，选自由转染剂、鱼精蛋白、鱼精蛋白脂质体、多糖颗粒、阳离子纳米乳液、阳离子聚合物、阳离子聚合物脂质体、阳离子纳米颗粒、阳离子脂质和胆固醇纳米颗粒、阳离子脂质、胆固醇和PEG纳米颗粒、树枝状聚合物纳米颗粒，及/或裸mRNA、体内电穿孔的裸mRNA、鱼精蛋白复合mRNA、与带正电荷的水包油阳离子纳米乳液相关的mRNA、与化学修饰的树枝状聚合物缔合并与聚乙二醇(PEG)-脂质复合的mRNA、PEG-脂质纳米颗粒中的鱼精蛋白复合的mRNA、与阳离子聚合物例如聚乙烯亚胺(PEI)缔合的mRNA、与阳离子聚合物如PEI和脂质组分缔合的mRNA、与多糖(例如壳聚糖)颗粒或凝胶缔合的mRNA、阳离子脂质纳米颗粒(例如，1，2-二油酰氧基-3-三甲基铵丙烷(DOTAP)或二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)脂质)中的mRNA、与阳离子脂质和胆固醇复合的mRNA，或与阳离子脂质/胆固醇和PEG—脂质复合的mRNA所组成的群组。在一些实施例中，RNA疫苗通过吸入或摄取施用。在一些实施例中，将RNA导入血液、胸腺、胰腺、皮肤、肌肉、肿瘤或其他部位，及/或通过皮内、肌内、皮下、鼻内、结节内、静脉内、脾内、肿瘤内或其他递送途径。
多核苷酸或寡核苷酸组分可以是裸核苷酸序列或与阳离子脂质、聚合物或靶向系统组合。它们可以通过任何可用的技术递送。例如，多核苷酸或寡核苷酸可以通过针注射导入，优选皮内、皮下或肌内。或者，可以使用递送装置如颗粒介导的基因递送将多核苷酸或寡核苷酸直接递送穿过皮肤。多核苷酸或寡核苷酸可以局部施用于皮肤或粘膜表面，例如通过鼻内、口服或直肠内施用。
多核苷酸或寡核苷酸构建体的摄取可以通过几种已知的转染技术增强，例如那些包括使用转染剂的技术。这些试剂的实例包括阳离子试剂，例如磷酸钙和DEAE-葡聚糖以及脂质转染剂，例如lipofectam和transfectam。可以改变施用的多核苷酸或寡核苷酸的剂量。
施用通常为“预防有效量”或“治疗有效量”(视情况而定，尽管预防可被视为治疗)，这足以导致临床应答或对个体显示临床益处，例如预防或延迟疾病或病症发作、改善一种或多种症状、诱导或延长缓解或延迟复发或再发的有效量。
剂量可以根据各种参数，特别是根据所使用的物质，待治疗个体的年龄、体重和状况，给药途径，以及所需的方案来确定。选择各剂量中抗原的量作为诱导免疫应答的量。医生能够确定任何特定个体所需的给药途径和剂量。剂量可以作为单剂量提供或可以作为多剂量提供，例如以规则的间隔服用，例如每小时施用2、3或4剂。通常，肽、多核苷酸或寡核苷酸通常在1pg至1mg，更通常1pg至10μg的范围内施用用于颗粒介导的递送，以及在1μg至1mg，更通常1μg至100μg，更通常5μg至50μg的范围内施用用于其他途径。通常，预期每种剂量将包含0.01mg至3mg抗原。特定疫苗的最佳量可以通过涉及观察受试者中免疫应答的研究来确定。
上述技术和方案的实例可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences，20thEdition，2000，pub.Lippincott，Williams&Wilkins。
在根据本公开的一些情况下，施用多于一种肽或肽组合物。二种或更多种药物组合物可以一起/同时及/或在不同时间或顺序给药。因此，本公开包括多组药物组合物及其用途。使用任选靶向不同抗原的不同肽的组合对于克服肿瘤遗传异质性和个体HLA异质性的挑战是重要的。本公开的肽的组合使用扩展了可以从疫苗接种中体验临床益处的个体组。本公开的肽的组合使用扩大了可以经历来自疫苗接种的临床益处的个体的群体。被制造用于一种方案的多种PEPI的药物组合物可以定义药物产品。
给药途径包括但不限于鼻内、口服、皮下、皮内和肌内。特别优选皮下给药。皮下给药可以例如通过注射到腹部、上臂或大腿的侧面和前面、背部的肩胛区域或上腹部臀肌区域。
本公开的组合物还可以以一种或多种剂量以及通过其他施用途径施用。例如，这些其他途径包括皮内、静脉内、血管内、动脉内、腹膜内、鞘内、气管内、心内、叶内、髓内、肺内和阴道内。根据的治疗期望持续时间，根据本公开的组合物可以一次或多次给药，也可以间歇给药，例如每月给药数月或数年，并且以不同的剂量给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、囊片、丸剂、粉剂、微丸剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性成分通常与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合，其实例在上面详述。口服制剂也可以作为水性混悬剂、酏剂或糖浆剂给药。为此，活性成分可以与各种甜味剂或调味剂、着色剂和如果需要的乳化剂及/或悬浮剂，以及稀释剂如水、乙醇、甘油及其组合结合。
可单独或与其他药理学组合物或治疗(例如化学疗法及/或免疫疗法及/或疫苗)组合施用本发明的一种或多种组合物，或可进行根据本发明的治疗方法和用途。其他治疗组合物或治疗可以是例如本文所讨论的那些中的一种或多种，并且可以与本公开的组合物或治疗同时或相继(之前或之后)施用。
在一些情况下，所述治疗可以与检查点阻断疗法/检查点抑制剂、共刺激抗体、细胞毒性或非细胞毒性化疗及/或放疗、靶向疗法或单克隆抗体疗法联合施用。已经证明化疗使肿瘤对疫苗接种诱导的特异性细胞毒性T细胞杀死致敏(Ramakrishnan et al.J ClinInvest.2010；120(4)：1111-1124)。检查点抑制剂的实例是CTLA-4抑制剂，伊匹单抗(Ipilimumab)和程序性细胞死亡-1/程序性细胞死亡配体-1(PD-1/PD-L1)信号传导抑制剂、纳武单抗(Nibolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、阿特珠单抗(Atezolizumab)和度伐单抗(Durvalumab)。化疗剂的实例包括烷化剂，包括氮芥类，例如二氯甲基二乙胺(HN2)、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(L-肌氨酸蛋白酶)和苯丁酸氮芥；蒽环类药物；埃博霉素；亚硝基脲类，例如卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基CCNU)和链脲霉素(链脲佐菌素)；三氮烯类，例如达卡巴嗪(DTIC)；二甲基三氮烯咪唑甲酰胺；乙撑亚胺类/甲基三聚氰胺类，例如六甲基三聚氰胺、塞替哌；烷基磺酸盐，例如白消安；抗代谢物，包括叶酸类似物如甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)；烷基化剂、抗代谢物、嘧啶类似物如氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶；5-FU)，氟尿苷(氟脱氧尿苷；FUdR)和阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷)；嘌呤类似物和相关抑制剂，例如巯基嘌呤(6-巯基嘌呤；6-MP)，硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤；TG)和喷司他丁(2′-脱氧助间型霉素)；表鬼臼毒素类；酶类如L-天冬酰胺酶；生物反应调节剂，例如IFNα、IL-2、G-CSF和GM-CSF；铂配位络合物如顺铂(cis-DDP)、奥沙利铂和卡铂；蒽二酮类，例如米托蒽醌和蒽环霉素；取代的脲如羟基脲；甲基肼衍生物，包括甲基苄肼(N-甲基肼，MIH)和甲基苄肼；肾上腺皮质抑制剂，例如米托坦(o，p′-DDD)和氨鲁米特；紫杉醇和类似物/衍生物；激素和激动剂/拮抗剂，包括肾上腺皮质类固醇拮抗剂如泼尼松及其等效物、地塞米松和氨鲁米特，孕激素如己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮，雌激素如己烯雌酚和炔雌醇等效物，抗雌激素如他莫昔芬，雄激素包括丙酸睾酮和氟甲睾酮/等效物，抗雄激素如氟他胺、促性腺激素释放激素类似物和亮丙瑞林，以及非甾体抗雄激素如氟他胺；天然产物包括长春花生物碱如长春碱(VLB)和长春新碱，表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷，抗生素类如更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素(道诺霉素；红比霉素)、阿霉素、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素(丝裂霉素C)，酶类如L-天冬酰胺酶，以及生物反应调节剂如干扰素alphenome。
在一些情况下，治疗方法是疫苗接种的方法或提供免疫疗法的方法。如本文所用，“免疫疗法”是通过在个体中诱导或增强免疫应答来预防或治疗疾病或病症。在某些实施例中，免疫疗法是指包括向个体施用一种或多种药物以引起T细胞应答的疗法。在一个具体的实施例中，免疫疗法是指一种疗法，其包括对个体施用或表达含有一种或多种PEPI的多肽，以引起T细胞应答，从而鉴定并杀死在其细胞表面上展示与I类HLA结合的一种或多种PEPI的细胞。在另一个具体的实施例中，免疫疗法包括向个体施用一种或多种PEPI以引起针对细胞的细胞毒性T细胞应答，这些细胞在细胞其表面上展示包含一种或多种PEPI的肿瘤相关抗原(TAA)，肿瘤特异性抗原(TSA)或癌睾丸抗原(CTA)。在另一个实施例中，免疫疗法是指一种疗法，其包括向个体施用或表达含有一种或多种II类HLA呈递的PEPI的多肽，以引起辅助性CD4+ T细胞或CD4+杀伤细胞应答，从而向鉴定并杀死患病细胞的细胞毒性T细胞提供共刺激，这些患病细胞在其细胞表面上展示与I类HLA结合的一种或多种PEPI。在另一个具体的实施例中，免疫疗法是指一种疗法，其包括向个体施用再激活现有的T细胞以杀死靶细胞的一种或多种药物。该理论是细胞毒性T细胞应答将消除展示一种或多种PEPI的细胞，从而改善个体的临床状况。在一些情况下，免疫疗法可用于治疗肿瘤。在其他情况下，免疫疗法可用于治疗基于细胞内病原体的疾病或病症。
在一些情况下，本公开涉及癌症的治疗或实体瘤的治疗。在一些情况下，治疗是胃癌、肺癌、黑素瘤和/或膀胱癌。在其他情况下，治疗可以针对表达本文所述的本发明肽的靶肿瘤相关抗原的任何其他癌症或实体瘤，或在一些或高百分比的受试者中表达这种靶多肽抗原的任何癌症。治疗可以针对癌症或任何细胞、组织或器官类型的恶性或良性肿瘤。癌症可以是或不是转移性的。示例性的癌症包括癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、生殖细胞肿瘤或母细胞瘤。癌症可能是或可能不是激素相关或依赖性癌症(例如雌激素或雄激素相关癌症)。癌症可以是与病毒感染和/或病毒TAA有关或由其引起的癌症，也可以不是。
多肽和患者的选择
特异性多肽抗原，特别是衍生自通常用于疫苗接种和免疫疗法的这些抗原的短肽，仅在一部分人受试者中诱导免疫应答。本公开的多肽被特异性选择以在高比例的一般群体中诱导免疫应答，但是由于HLA基因型异质性，它们可能不对所有个体有效。HLA基因型群体异质性是指对本文所述疫苗的免疫或临床应答率在不同的人类亚群之间不同。在一些情况下，本文所述的疫苗用于治疗特定或目标亚群，例如亚洲人群或越南人、中国人及/或日本人群。
本公开还提供了一种鉴定人受试者(可能应答者)可能对施用包含本公开的肽的药物组合物具有CD8+或细胞毒性T细胞应答或预测受试者将具有细胞毒性T细胞应答的可能性的方法。
如本文提供的，通常需要个体的多种HLA呈递T细胞表位以触发T细胞应答。由本发明人确定的对给定多肽的细胞毒性T细胞应答的最佳预测因子是存在至少一个由个体的三或更多种HLA I类呈递的T细胞表位(≥1PEPI3+)。因此，在药物组合物的活性成分肽中存在能够与受试者的至少三种HLA结合的一种或多种T细胞表位预示着受试者对施用药物组合物具有细胞毒性T细胞应答。受试者可能是免疫应答者。
在一些情况下，能够结合受试者的至少三种HLA I类的T细胞表位具有SEQ ID NO：1至30中任一的氨基酸序列。在其他情况下，T细胞表位可以在药物组合物的一种或多种肽内具有不同的氨基酸序列。
本发明人还发现，在疫苗或免疫疗法组合物中存在至少二个可与个体的至少三种HLA结合的表位可预测临床应答。换言之，如果个体在疫苗或免疫疗法组合物的活性成分多肽中总共具有≥2 PEPI3+，并且这些PEPI3+来源于实际上在个体中表达的抗原序列(例如，个体的靶肿瘤细胞表达靶肿瘤相关抗原)，则该个体是可能的临床应答者(即，临床相关免疫应答者)。
因此，本公开的一些方面涉及一种鉴定受试者可能对根据本公开的治疗方法具有临床应答，或预测受试者将具有临床应答的可能性的方法。本文所用的“临床应答”或“临床益处”可以是预防或延迟疾病或病症的发作，改善一种或多种症状，诱导或延长缓解，或延迟复发或再发或恶化，或受试者疾病状态的任何其他改善或稳定。在适当的情况下，“临床应答”可以与“实体瘤应答评估标准”(RECIST)指南中定义的“疾病控制”或“客观应答”相关。
在一些实施方案中，所述方法包括确定选自DPPA2、CAGE-1、TSP50、HIWI、SURVIVIN、5T4、PRAME、KK-LC-1、MAGE-A2、MAGE-A3、LAGE-1、MAGE-A10、MAGE-A1 SSX1的胃癌抗原，和/或BRDT、PRAME、NALP4、MAGE-A12、MAGE-A2、SURVIVIN、DPPA2、NY-SAR-35、LDHC、MAGE-C2、MAGE-A3、KK-LC-1、MAGE-A1的肺癌抗原，和/或PRAME、MAGE-A2、MAGE-C1、SURVIVIN、MAGE-A12、NY-ESO-1、MAGE-C2、MAGE-A6、BORIS、LAGE-1、MAGE-A11、SSX-1、MAGE-A3、MAGE-A10、MAGE-A1黑素瘤癌抗原，和/或PIWIL2、CTAGE1、MAGE-A9、EpCAM、OY-TES-1、NY-ESO-1、SURVIVIN、MAGE-C1、MAGE-A2、LAGE-1、MAGE-A3、MAGE-A8andHAGE、MAGE-A1、MAGE-C2、MAGE-A10和MAGE-A12的膀胱癌抗原，中的一个或多个被癌症表达。例如，可以使用本领域已知的方法在获自受试者的样本(例如肿瘤活检)中检测癌症相关抗原的表达。
本发明人发现疫苗或免疫疗法组合物靶向由患者的癌症或肿瘤细胞表达的抗原是不够的，也不足以使该抗原的靶序列结合患者的HLA I类(HLA限制性表位)。该组合物可能仅在既表达靶抗原又具有结合靶抗原的相同序列T细胞表位的三种或更多种不同HLA I类分子的患者中有效。此外，如上所述，通常需要与患者的至少3种HLA结合的至少二个表位来诱导临床相关的免疫应答。
因此，该方法进一步包括确定药物组合物的活性成分肽包含二或更多种不同的氨基酸序列，每种氨基酸序列是a)如上所述确定的受试者癌细胞表达的癌症相关抗原的片段；和b)能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位。
在一些情况下，受试者对肽疫苗或免疫疗法组合物如本文所述的那些具有临床应答的可能性可以在不知道靶抗原是否在受试者的癌症或肿瘤细胞中表达及/或不确定受试者的HLA I类基因型的情况下确定。疾病中已知的抗原表达频率(如胃癌，肺癌，黑素瘤或膀胱癌等肿瘤类型中的MAGE-A3)及/或目标群体(例如种族群体、普通群体、患病群体)中受试者的HLA I类和II类基因型的已知频率可以替代地使用。此外，如本文所鉴定和描述的，通过在疾病中的多个高频率表达的靶抗原中组合靶向群体中呈递频率最高的PEPI的肽(BestEPI)，可以设计对高比例患者有效的癌症疫苗方案。然而，使用本文所述的伴随诊断方法预选最可能具有临床应答的患者将增加所治疗患者中的临床应答率。
通过(i)在活性成分多肽中呈递更多的多种HLA结合PEPI；(ii)在更多靶多肽抗原中呈递PEPI；和(iii)靶多肽抗原在受试者或受试者的患病细胞中的表达增加了受试者对治疗具有应答的可能性。在一些情况下，靶多肽抗原在受试者中的表达可能是已知的，例如如果靶多肽抗原存在于获自受试者的样本中。在其他情况下，可以使用群体表达频率数据，例如在胃癌、肺癌、黑素瘤或膀胱癌中抗原表达的概率，来确定特定受试者或特定受试者的患病细胞，(过度)表达靶多肽抗原的特定或任何组合的概率。群体表达频率数据可以涉及受试者及/或疾病匹配的群体或意向治疗的群体。例如，特定癌症相关抗原在特定癌症或患有特定癌症(例如胃癌)的受试者中表达的频率或概率可以通过检测肿瘤(例如胃癌肿瘤样本)中的抗原来确定。在一些情况下，这种表达频率可以从出版的数字和科学出版物中确定。在一些情况下，本发明的方法包括测定相关群体中相关靶多肽抗原的表达频率的步骤。
所公开的是预测个体人受试者以及人受试者群体中疫苗的活性/效果的一系列药效学生物标志物。生物标志物已被专门开发用于癌症疫苗，但类似的生物标志物可用于其他疫苗或免疫疗法组合物。示例性生物标志物如下。
·AG95或AG50——疫苗效力：癌症疫苗中特异性肿瘤类型以95％或50％概率表达的抗原数量。AG95和AG50是疫苗效力的指标，并且不依赖于疫苗抗原的免疫原性。根据肿瘤抗原表达率数据计算AG95和AG50。这些数据可以从在同行评审的科学期刊上发表的实验中获得。技术上，AG95和AG50由疫苗中抗原的二项式分布确定，并考虑了所有可能的变化和表达率。
·PEPI3+计数——受试者中疫苗的免疫原性：疫苗衍生的PEPI3+是与受试者的至少3种HLA结合并诱导T细胞应答的个人表位。可在已知完整4位HLA基因型的受试者中使用PEPI3+测试确定PEPI3+。
·AP计数——受试者中疫苗的抗原性：具有PEPI3+的疫苗抗原的数量。疫苗含有来自患病细胞表达的靶多肽抗原的序列。AP计数是疫苗中含有PEPI3+的抗原数量，AP计数代表疫苗中可以在受试者中诱导T细胞应答的抗原数量。AP计数表征了受试者的疫苗一抗原特异性T细胞应答，因为其仅依赖于受试者的HLA基因型并且独立于受试者的疾病、年龄和药物治疗。正确的值在0(没有抗原呈递PEPI)和抗原的最大数量(所有抗原均呈递PEPI)之间。
·AP50——群体中疫苗的抗原性：群体中具有PEPI的疫苗抗原的平均数量。AP50适于在给定群体中表征疫苗-抗原特异性T细胞应答，因为它取决于群体中受试者的HLA基因型。
·AGP计数——受试者中疫苗的效力：具有PEPI的肿瘤中表达的疫苗抗原的数量。AGP计数表示疫苗鉴定并诱导T细胞应答(击中靶标)的肿瘤抗原的数量。AGP计数取决于受试者肿瘤中的疫苗-抗原表达率和受试者的HLA基因型。正确的值必须在0(没有表达抗原呈递PEPI)和抗原的最大数量(所有抗原都表达并呈递PEPI)之间。
·AGP50——群体中的癌症疫苗效力：群体中具有PEPI(即AGP)的指定肿瘤中表达的疫苗抗原的平均数。AGP50表示疫苗诱导的T细胞应答能够鉴定的肿瘤抗原的平均数。AGP50取决于所示肿瘤类型中抗原的表达率和目标群体中抗原的免疫原性。AGP50可评估不同群体中的疫苗效力，并可用于比较相同群体中的不同疫苗。AGP50的计算类似于用于AG50的计算，除了表达通过受试者中表达的疫苗抗原上PEPI3+的出现加权。在每个受试者具有来自每种疫苗抗原的PEPI的理论群体中，AGP50将等于AG50。在另一个理论群体中，其中没有受试者具有来自任何疫苗抗原的PEPI，AGP50将为0。通常，以下陈述有效：0≤AGP50≤AG50。
·mAGP——用于选择可能应答者的候选生物标志物：癌症疫苗诱导针对在指定肿瘤中表达的多种抗原的T细胞应答的可能性。mAGP由例如肿瘤中疫苗-抗原的表达率和受试者中疫苗衍生的PEPI的呈递率来计算。在技术上，基于AGP分布，mAGP是多个AGP(＞2个AGP)的概率之和。
上述预测的结果可用于通知医生关于受试者治疗的决定。因此，在一些情况下，本公开的方法预测受试者将具有或可能具有针对如本文所述的治疗的T细胞应答及/或临床应答，并且该方法进一步包括选择用于人受试者的治疗。在一些情况下，如果受试者靶向预定数量的靶多肽抗原(任选地其中靶多肽抗原被(预测)表达)的应答的可能性高于预定阈值，则选择受试者进行治疗。在一些情况下，靶多肽抗原或表位的数量是2。在一些情况下，靶多肽抗原或表位的数量是3、或4、或5、或6、或7、或8、或9、或10。该方法可以进一步包括对人受试者执行该治疗方案。或者，该方法可以预测受试者将不具有免疫应答及/或临床应答，并且进一步包括为受试者选择不同的治疗方案。
本公开的其他实施方案——(1A)——胃癌
1.一种包含一种或多种肽的药物组合物，其中每种肽包含SEQ ID NO：61至75中任一的不同的氨基酸序列。
2.如第1项所述的药物组合物，包含2或更多种肽、3或更多种肽、4或更多种肽、5或更多种肽、6或更多种肽、7或更多种肽、8或更多种肽、9或更多种肽、10或更多种肽、11或更多种肽、或12或更多种肽。
3.如第1项所述的药物组合物，还包含至少一种另外的肽，包含选自DPPA2、CAGE-1、TSP50、HIWI、SURVIVIN、5T4、PRAME、KK-LC-1、MAGE-A2、MAGE-A3、LAGE-1、MAGE-A10、MAGE-A1和SSX1的抗原的片段。
4.如第3项所述的药物组合物，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：1至30中的任一氨基酸序列。
5.如第3项所述的药物组合物，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：31至60中的任一氨基酸序列。
6.如第1项所述的药物组合物，还包含药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体、防腐剂或其组合。
7.如第6项所述的药物组合物，其中所述佐剂选自由MontanideISA-51、QS-21、GM-CSF、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全)、弗氏佐剂(不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝(Alum)、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronicpolyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)及其组合，所组成的群组。
8.一种药物组合物，包含编码一种或多种肽的一种或多种核酸分子，其中每种肽包含SEQ ID NO：61至75中任一的不同的氨基酸序列。
9.如第8项所述的药物组合物，其中所述一种或多种核酸分子编码2或更多种肽、3或更多种肽、4或更多种肽、5或更多种肽、6或更多种肽、7或更多种肽、8或更多种肽、9或更多种肽、10或更多种肽、11或更多种肽、或12或更多种肽。
10.如第8项所述的药物组合物，其中所述一种或多种核酸分子编码至少一种另外的肽，包含选自DPPA2、CAGE-1、TSP50、HIWI、SURVIVIN、5T4、PRAME、KK-LC-1、MAGE-A2、MAGE-A3、LAGE-1、MAGE-A10、MAGE-A1和SSX1的抗原的片段。
11.如第10项所述的药物组合物，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：1至30中的任一氨基酸序列。
12.如第10项所述的药物组合物，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：31至60中的任一氨基酸序列。
13.如第8项所述的药物组合物，还包含药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体、防腐剂或其组合。
14.如第13项所述的药物组合物，其中所述佐剂选自由Montanide ISA-51、QS-21、GM-CSF、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全)、弗氏佐剂(不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝(Alum)、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronicpolyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)及其组合，所组成的群组。
15.一种鉴定和治疗患有癌症的人受试者的方法，所述受试者可能对施用根据第1项所述的药物组合物具有临床应答，所述方法包括
(i)测定所述受试者的生物样本以确定所述受试者的HLA基因型；
(ii)确定所述药物组合物包含二或更多种序列，能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
(iii)使用每种抗原的群体表达数据确定所述受试者的肿瘤表达对应于步骤(ii)中鉴定的T细胞表位的一种或多种所述抗原的概率，以鉴定所述受试者对施用药物组合物具有临床应答的可能性；以及
(iv)向所鉴定的所述受试者施用如第1项所述的组合物。
16.如第15项所述的方法，其中所述受试者患有胃癌。
17.如第15项所述的方法，其中所述药物组合物包含2或更多种肽、3或更多种肽、4或更多种肽、5或更多种肽、6或更多种肽、7或更多种肽、8或更多种肽、9或更多种肽、10或更多种肽、11或更多种肽、或12或更多种肽。
18.如第15项所述的方法，其中所述药物组合物还包含至少一种另外的肽，包含选自DPPA2、CAGE-1、TSP50、HIWI、SURVIVIN、5T4、PRAME、KK-LC-1、MAGE-A2、MAGE-A3、LAGE-1、MAGE-A10、MAGE-A1和SSX1的抗原的片段。
19.如第18项所述的方法，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：1至30中的任一氨基酸序列。
20.如第18项所述的方法，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：31至60中的任一氨基酸序列。
21.如第15项所述的方法，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体、防腐剂或其组合。
22.如第21项所述的药物组合物，其中所述佐剂选自由Montanide ISA-51、QS-21、GM-CSF、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全)、弗氏佐剂(不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝(Alum)、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronicpolyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)及其组合，所组成的群组。
23.如第15项所述的方法，还包括向所鉴定的所述受试者施用化疗剂、检查点抑制剂、靶向治疗剂、放射治疗剂、另一种免疫治疗剂，新辅助疗法或其组合。
24.如第15项所述的方法，还包括在所述施用步骤之前，
(i)测定来自所述受试者的肿瘤样本以确定药物组合物的三或更多种肽包含二或更多种不同的氨基酸序列，每种是
a.如步骤(i)中确定的所述受试者的癌细胞表达的癌症相关抗原的片段；且
b.能够与所述受试者的至少三种HLA I类分子结合的T细胞表位；以及
(ii)确认所述受试者可能对治疗方法有临床应答。
25.一种鉴定和治疗患有癌症的人受试者的方法，所述癌症可能对施用根据第1项所述的药物组合物具有免疫应答，所述方法包括
(i)测定所述受试者的生物样本以确定所述受试者的HLA基因型；
(ii)确定所述药物组合物包含一种或多种序列，能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；以及
(iii)向所鉴定的所述受试者施用如第1项所述的组合物。
26.一种试剂盒，包含：
a.包含一种或多种肽的第一药物组合物，其中每种肽包含SEQ ID NO：61至275中任一的不同的氨基酸序列；以及
b.包含一种或多种肽的不同的第二药物组合物，其中每种肽包含SEQ ID NO：61至75中任一的不同的氨基酸序列。
27.一种药物组合物，包含：表达二或更多种多肽的核酸分子，每种多肽包含抗原的多达50个连续氨基酸的片段，所述抗原选自DPPA2、CAGE-1、TSP50、HIWI、SURVIVIN、5T4、PRAME、KK-LC-1、MAGE-A2、MAGE-A3、LAGE-1、MAGE-A10、MAGE-A1和SSX1，其中每个片段包含选自SEQ ID NO：1至30中任一的不同的氨基酸序列。
本公开的其他实施方案——(1B)——肺癌
1.一种包含一种或多种肽的药物组合物，其中每种肽包含SEQ ID NO：150至164中任一的不同的氨基酸序列。
2.如第1项所述的药物组合物，包含2或更多种肽、3或更多种肽、4或更多种肽、5或更多种肽、6或更多种肽、7或更多种肽、8或更多种肽、9或更多种肽、10或更多种肽、11或更多种肽、或12或更多种肽。
3.如第1项所述的药物组合物，还包含至少一种另外的肽，包含选自BRDT、PRAME、NALP4、MAGE-A12、MAGE-A2、SURVIVIN、DPPA2、NY-SAR-35、LDHC、MAGE-C2、MAGE-A3、KK-LC-1和MAGE-A1的抗原的片段。
4.如第3项所述的药物组合物，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：90至119中的任一氨基酸序列。
5.如第3项所述的药物组合物，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：120至149中的任一氨基酸序列。
6.如第1项所述的药物组合物，还包含药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体、防腐剂或其组合。
7.如第6项所述的药物组合物，其中所述佐剂选自由MontanideISA-51、QS-21、GM-CSF、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全)、弗氏佐剂(不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝(Alum)、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronicpolyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)及其组合，所组成的群组。
8.一种药物组合物，包含编码一种或多种肽的一种或多种核酸分子，其中每种肽包含SEQ ID NO：150至164中任一的不同的氨基酸序列。
9.如第8项所述的药物组合物，其中所述一种或多种核酸分子编码2或更多种肽、3或更多种肽、4或更多种肽、5或更多种肽、6或更多种肽、7或更多种肽、8或更多种肽、9或更多种肽、10或更多种肽、11或更多种肽、或12或更多种肽。
10.如第8项所述的药物组合物，其中所述一种或多种核酸分子编码至少一种另外的肽，包含选自BRDT、PRAME、NALP4、MAGE-A12、MAGE-A2、SURVIVIN、DPPA2、NY-SAR-35、LDHC、MAGE-C2、MAGE-A3、KK-LC-1和MAGE-A1的抗原的片段。
11.如第10项所述的药物组合物，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：90至119中的任一氨基酸序列。
12.如第10项所述的药物组合物，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：120至149中的任一氨基酸序列。
13.如第8项所述的药物组合物，还包含药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体、防腐剂或其组合。
14.如第13项所述的药物组合物，其中所述佐剂选自由Montanide ISA-51、QS-21、GM-CSF、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全)、弗氏佐剂(不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝(Alum)、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronicpolyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)及其组合，所组成的群组。
15.一种鉴定和治疗患有癌症的人受试者的方法，所述受试者可能对施用根据第1项所述的药物组合物具有临床应答，所述方法包括
(i)测定所述受试者的生物样本以确定所述受试者的HLA基因型；
(ii)确定所述药物组合物包含二或更多种序列，能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
(iii)使用每种抗原的群体表达数据确定所述受试者的肿瘤表达对应于步骤(ii)中鉴定的T细胞表位的一种或多种所述抗原的概率，以鉴定所述受试者对施用药物组合物具有临床应答的可能性；以及
(iv)向所鉴定的所述受试者施用如第1项所述的组合物。
16.如第15项所述的方法，其中所述受试者患有肺癌。
17.如第15项所述的方法，其中所述药物组合物包含2或更多种肽、3或更多种肽、4或更多种肽、5或更多种肽、6或更多种肽、7或更多种肽、8或更多种肽、9或更多种肽、10或更多种肽、11或更多种肽、或12或更多种肽。
18.如第15项所述的方法，其中所述药物组合物还包含至少一种另外的肽，所述另外的肽包含选自BRDT、PRAME、NALP4、MAGE-A12、MAGE-A2、SURVIVIN、DPPA2、NY-SAR-35、LDHC、MAGE-C2、MAGE-A3、KK-LC-1和MAGE-A1的抗原的片段。
19.如第18项所述的方法，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：90至119中的任一氨基酸序列。
20.如第18项所述的方法，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：120至149中的任一氨基酸序列。
21.如第15项所述的方法，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体、防腐剂或其组合。
22.如第21项所述的药物组合物，其中所述佐剂选自由Montanide ISA-51、QS-21、GM-CSF、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全)、弗氏佐剂(不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝(Alum)、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronicpolyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)及其组合，所组成的群组。
23.如第15项所述的方法，还包括向所鉴定的所述受试者施用化疗剂、检查点抑制剂、靶向治疗剂、放射治疗剂、另一种免疫治疗剂，新辅助疗法或其组合。
24.如第15项所述的方法，还包括在所述施用步骤之前，
(i)测定来自所述受试者的肿瘤样本以确定药物组合物的三或更多种肽包含二或更多种不同的氨基酸序列，每种是
a.如步骤(i)中确定的所述受试者的癌细胞表达的癌症相关抗原的片段；且
b.能够与所述受试者的至少三种HLA I类分子结合的T细胞表位；以及
(ii)确认所述受试者可能对治疗方法有临床应答。
25.一种鉴定和治疗患有癌症的人受试者的方法，所述癌症可能对施用根据第1项所述的药物组合物具有免疫应答，所述方法包括
(i)测定所述受试者的生物样本以确定所述受试者的HLA基因型；
(ii)确定所述药物组合物包含一种或多种序列，能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；以及
(iii)向所鉴定的所述受试者施用如第1项所述的组合物。
26.一种试剂盒，包含：
a.包含一种或多种肽的第一药物组合物，其中每种肽包含SEQ ID NO：150至164中任一的不同的氨基酸序列；以及
b.包含一种或多种肽的不同的第二药物组合物，其中每种肽包含SEQ ID NO：150至164中任一的不同的氨基酸序列。
27.一种药物组合物，包含：表达二或更多种多肽的核酸分子，每种多肽包含抗原的多达50个连续氨基酸的片段，所述抗原选自BRDT、PRAME、NALP4、MAGE-A12、MAGE-A2、SURVIVIN、DPPA2、NY-SAR-35、LDHC、MAGE-C2、MAGE-A3、KK-LC-1和MAGE-A1，其中每个片段包含选自SEQ ID NO：90至119中任一的不同的氨基酸序列。
本公开内容的其他实施方案——(1C)——黑素瘤
1.一种包含一种或多种肽的药物组合物，其中每种肽包含SEQ ID NO：238至252中任一的不同的氨基酸序列。
2.如第1项所述的药物组合物，包含2或更多种肽、3或更多种肽、4或更多种肽、5或更多种肽、6或更多种肽、7或更多种肽、8或更多种肽、9或更多种肽、10或更多种肽、11或更多种肽、或12或更多种肽。
3.如第1项所述的药物组合物，还包含至少一种另外的肽，包含选自PRAME、MAGE-A2、MAGE-C1、SURVIVIN、MAGE-A12、NY-ESO-1、MAGE-C2、MAGE-A6、BORIS、LAGE-1、MAGE-A11、SSX-1、MAGE-A3、MAGE-A10和MAGE-A1的抗原的片段。
4.如第3项所述的药物组合物，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：178至207中的任一氨基酸序列。
5.如第3项所述的药物组合物，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：208至237中的任一氨基酸序列。
6.如第1项所述的药物组合物，还包含药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体、防腐剂或其组合。
7.如第6项所述的药物组合物，其中所述佐剂选自由MontanideISA-51、QS-21、GM-CSF、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全)、弗氏佐剂(不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝(Alum)、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronicpolyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)及其组合，所组成的群组。
8.一种药物组合物，包含编码一种或多种肽的一种或多种核酸分子，其中每种肽包含SEQ ID NO：61至75中任一的不同的氨基酸序列。
9.如第8项所述的药物组合物，其中所述一种或多种核酸分子编码2或更多种肽、3或更多种肽、4或更多种肽、5或更多种肽、6或更多种肽、7或更多种肽、8或更多种肽、9或更多种肽、10或更多种肽、11或更多种肽、或12或更多种肽。
10.如第8项所述的药物组合物，其中所述一种或多种核酸分子编码至少一种另外的肽，包含选自PRAME、MAGE-A2、MAGE-C1、SURVIVIN、MAGE-A12、NY-ESO-1、MAGE-C2、MAGE-A6、BORIS、LAGE-1、MAGE-A11、SSX-1、MAGE-A3、MAGE-A10和MAGE-A1的抗原的片段。
11.如第10项所述的药物组合物，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：178至207中的任一氨基酸序列。
12.如第10项所述的药物组合物，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：208至237中的任一氨基酸序列。
13.如第8项所述的药物组合物，还包含药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体、防腐剂或其组合。
14.如第13项所述的药物组合物，其中所述佐剂选自由Montanide ISA-51、QS-21、GM-CSF、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全)、弗氏佐剂(不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝(Alum)、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronic polyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)及其组合，所组成的群组。
15.一种鉴定和治疗患有癌症的人受试者的方法，所述受试者可能对施用根据第1项所述的药物组合物具有临床应答，所述方法包括
(i)测定所述受试者的生物样本以确定所述受试者的HLA基因型；
(ii)确定所述药物组合物包含二或更多种序列，能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
(iii)预测使用每种抗原的群体表达数据确定所述受试者的肿瘤表达对应于步骤(ii)中鉴定的T细胞表位的一种或多种所述抗原的概率，以鉴定所述受试者对施用药物组合物具有临床应答的可能性；以及
(iv)向所鉴定的所述受试者施用如第1项所述的组合物。
16.如第15项所述的方法，其中所述受试者患有黑素瘤。
17.如第15项所述的方法，其中所述药物组合物包含2或更多种肽、3或更多种肽、4或更多种肽、5或更多种肽、6或更多种肽、7或更多种肽、8或更多种肽、9或更多种肽、10或更多种肽、11或更多种肽、或12或更多种肽。
18.如第15项所述的方法，其中所述药物组合物还包含至少一种另外的肽，包含选自PRAME、MAGE-A2、MAGE-C1、SURVIVIN、MAGE-A12、NY-ESO-1、MAGE-C2、MAGE-A6、BORIS、LAGE-1、MAGE-A11、SSX-1、MAGE-A3、MAGE-A10和MAGE-A1的抗原的片段。
19.如第18项所述的方法，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：178至207中的任一氨基酸序列。
20.如第18项所述的方法，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：208至237中的任一氨基酸序列。
21.如第15项所述的方法，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体、防腐剂或其组合。
22.据第21项所述的药物组合物，其中所述佐剂选自由Montanide ISA-51、QS-21、GM-CSF、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全)、弗氏佐剂(不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝(Alum)、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronic polyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)及其组合，所组成的群组。
23.如第15项所述的方法，还包括向所鉴定的所述受试者施用化疗剂、检查点抑制剂、靶向治疗剂、放射治疗剂、另一种免疫治疗剂，新辅助疗法或其组合。
24.如第15项所述的方法，还包括在所述施用步骤之前，
(iii)测定来自所述受试者的肿瘤样本以确定药物组合物的三或更多种肽包含二或更多种不同的氨基酸序列，每种是
c.如步骤(i)中确定的所述受试者的癌细胞表达的癌症相关抗原的片段；且
d.能够与所述受试者的至少三种HLA I类分子结合的T细胞表位；以及
(iv)确认所述受试者可能对治疗方法有临床应答。
25.一种鉴定和治疗患有癌症的人受试者的方法，所述癌症可能对施用根据第1项所述的药物组合物具有免疫应答，所述方法包括
(i)测定所述受试者的生物样本以确定所述受试者的HLA基因型；
(ii)确定所述药物组合物包含一种或多种序列，能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；以及
(iii)预测(iii)向所鉴定的所述受试者施用如第1项所述的组合物。
26.一种试剂盒，包含：
a.包含一种或多种肽的第一药物组合物，其中每种肽包含SEQ ID NO：238至267中任一的不同的氨基酸序列；以及
b.包含一种或多种肽的不同的第二药物组合物，其中每种肽包含SEQ ID NO：238至267中任一的不同的氨基酸序
27.一种药物组合物，包含：表达二或更多种多肽的核酸分子，每种多肽包含抗原的多达50个连续氨基酸的片段，所述抗原选自PRAME、MAGE-A2、MAGE-C1、SURVIVIN、MAGE-A12、NY-ESO-1、MAGE-C2、MAGE-A6、BORIS、LAGE-1、MAGE-A11、SSX-1、MAGE-A3、MAGE-A10和MAGE-A1，其中每个片段包含选自SEQ ID NO：178至207中任一的不同的氨基酸序列。
本公开的其他实施方案——(1D)——膀胱癌
1.一种包含一种或多种肽的药物组合物，其中每种肽包含SEQ ID NO：328至342中任一的不同的氨基酸序列。
2.如第1项所述的药物组合物，包含2或更多种肽、3或更多种肽、4或更多种肽、5或更多种肽、6或更多种肽、7或更多种肽、8或更多种肽、9或更多种肽、10或更多种肽、11或更多种肽、或12或更多种肽。
3.如第1项所述的药物组合物，还包含至少一种另外的肽，包含选自PIWIL2、CTAGE1、MAGE-A9、EpCAM、OY-TES-1、NY-ESO-1、SURVIVIN、MAGE-C1、MAGE-A2、LAGE-1、MAGE-A3、MAGE-A8、HAGE、MAGE-A1、MAGE-C2、MAGE-A10和MAGE-A12的抗原的片段。
4.如第3项所述的药物组合物，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：268至297中的任一氨基酸序列。
5.如第3项所述的药物组合物，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：298至327中的任一氨基酸序列。
6.如第1项所述的药物组合物，还包含药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体、防腐剂或其组合。
7.如第6项所述的药物组合物，其中所述佐剂选自由MontanideISA-51、QS-21、GM-CSF、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全)、弗氏佐剂(不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝(Alum)、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronicpolyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)及其组合，所组成的群组。
8.一种药物组合物，包含编码一种或多种肽的一种或多种核酸分子，其中每种肽包含SEQ ID NO：328至342中任一的不同的氨基酸序列。
9.如第8项所述的药物组合物，其中所述一种或多种核酸分子编码2或更多种肽、3或更多种肽、4或更多种肽、5或更多种肽、6或更多种肽、7或更多种肽、8或更多种肽、9或更多种肽、10或更多种肽、11或更多种肽、或12或更多种肽。
10.如第8项所述的药物组合物，所述一种或多种核酸分子编码至少一种另外的肽，包含选自PIWIL2、CTAGE1、MAGE-A9、EpCAM、OY-TES-1、NY-ESO-1、SURVIVIN、MAGE-C1、MAGE-A2、LAGE-1、MAGE-A3、MAGE-A8、HAGE、MAGE-A1、MAGE-C2、MAGE-A10和MAGE-A12的抗原的片段。
11.如第10项所述的药物组合物，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：268至297中的任一氨基酸序列。
12.如第10项所述的药物组合物，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：298至327中的任一氨基酸序列。
13.如第8项所述的药物组合物，还包含药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体、防腐剂或其组合。
14.如第13项所述的药物组合物，其中所述佐剂选自由Montanide ISA-51、QS-21、GM-CSF、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全)、弗氏佐剂(不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝(Alum)、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronic polyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)及其组合，所组成的群组。
15.一种鉴定和治疗患有癌症的人受试者的方法，所述受试者可能对施用根据第1项所述的药物组合物具有临床应答，所述方法包括
(i)测定所述受试者的生物样本以确定所述受试者的HLA基因型；
(ii)确定所述药物组合物包含二或更多种序列，能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
(iii)使用每种抗原的群体表达数据确定所述受试者的肿瘤表达对应于步骤(ii)中鉴定的T细胞表位的一种或多种所述抗原的概率，以鉴定所述受试者对施用药物组合物具有临床应答的可能性；以及
(iv)向所鉴定的所述受试者施用如第1项所述的组合物。
16.如第15项所述的方法，其中所述受试者患有膀胱癌。
17.如第15项所述的方法，其中所述药物组合物包含2或更多种肽、3或更多种肽、4或更多种肽、5或更多种肽、6或更多种肽、7或更多种肽、8或更多种肽、9或更多种肽、10或更多种肽、11或更多种肽、或12或更多种肽。
18.如第15项所述的方法，其中所述药物组合物还包含至少一种另外的肽，包含选自PIWIL2、CTAGE1、MAGE-A9、EpCAM、OY-TES-1、NY-ESO-1、SURVIVIN、MAGE-C1、MAGE-A2、LAGE-1、MAGE-A3、MAGE-A8、HAGE、MAGE-A1、MAGE-C2、MAGE-A10和MAGE-A12的抗原的片段。
19.如第18项所述的方法，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：268至297中的任一氨基酸序列。
20.如第18项所述的方法，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO：298至327中的任一氨基酸序列。
21.如第15项所述的方法，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体、防腐剂或其组合。
22.据第21项所述的药物组合物，其中所述佐剂选自由Montanide ISA-51、QS-21、GM-CSF、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全)、弗氏佐剂(不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝(Alum)、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronic polyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)及其组合，所组成的群组。
23.如第15项所述的方法，还包括向所鉴定的所述受试者施用化疗剂、检查点抑制剂、靶向治疗剂、放射治疗剂、另一种免疫治疗剂，新辅助疗法或其组合。
24.如第15项所述的方法，还包括在所述施用步骤之前，
(v)测定来自所述受试者的肿瘤样本以确定药物组合物的三或更多种肽包含二或更多种不同的氨基酸序列，每种是
e.如步骤(i)中确定的所述受试者的癌细胞表达的癌症相关抗原的片段；且
f.能够与所述受试者的至少三种HLA I类分子结合的T细胞表位；以及
(vi)确认所述受试者可能对治疗方法有临床应答。
25.一种鉴定和治疗患有癌症的人受试者的方法，所述癌症可能对施用根据第1项所述的药物组合物具有免疫应答，所述方法包括
(i)测定所述受试者的生物样本以确定所述受试者的HLA基因型；
(ii)确定所述药物组合物包含一种或多种序列，能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；以及
(iii)向所鉴定的所述受试者施用如第1项所述的组合物。
26.一种试剂盒，包含：
a.包含一种或多种肽的第一药物组合物，其中每种肽包含SEQ ID NO：328至342中任一的不同的氨基酸序列；以及
b.包含一种或多种肽的不同的第二药物组合物，其中每种肽包含SEQ ID NO：328至342中任一的不同的氨基酸序列。
27.一种药物组合物，包含：表达二或更多种多肽的核酸分子，每种多肽包含抗原的多达50个连续氨基酸的片段，所述抗原选自PIWIL2、CTAGE1、MAGE-A9、EpCAM、OY-TES-1、NY-ESO-1、SURVIVIN、MAGE-C1、MAGE-A2、LAGE-1、MAGE-A3、MAGE-A8、HAGE、MAGE-A1、MAGE-C2、MAGE-A10 and MAGE-A12，其中每个片段包含选自SEQ ID NO：268至297中任一的不同的氨基酸序列。
本公开的其他实施方案——(2R)——肺
1.一种多肽，其包含肺癌相关抗原的多至50个连续氨基酸的片段，所述肺癌相关抗原选自BRDT、PRAME、NALP4、MAGE-A12、MAGE-A2、SURVIVIN、DPPA2、NY-SAR-35、LDHC、MAGE-C2、MAGE-A3、KK-LC-1和MAGE-A1，其中所述片段包含选自SEQ ID NO：90至119的任一氨基酸序列的片段，任选地其中所述片段在N和/或C末端的侧翼为不是所述肺癌相关抗原的序列的一部分的另外的氨基酸。
2.如第1项所述的多肽，其中所述多肽
a.是选自BRDT、PRAME、NALP4、MAGE-A12、MAGE-A2、SURVIVIN、DPPA2、NY-SAR-35、LDHC、MAGE-C2、MAGE-A3、KK-LC-1和MAGE-A1的肺癌相关抗原的延期，其中所述片段包含选自SEQ ID NO：90至119中的任一氨基酸序列；或
b.包含选自BRDT、PRAME、NALP4、MAGE-A12、MAGE-A2、SIBRINE、DPPA2、NY-SAR-35、LDHC、MAGE-C2、MAGE-A3、KK-LC-1和MAGE-A1中的肺癌相关抗原的一种或多种的二个或多个片段或由其组成，其中每个片段包含选自SEQ ID NO：90至119中的任一的不同的氨基酸序列，任选地所述片段重叠或端到端排列在多肽中。
3.如第1项或第2项所述的多肽，其中所述多肽包含选自BRDT、PRAME、NALP4、MAGE-A12、MAGE-A2、SIBRINE、DPPA2、NY-SAR-35、LDHC、MAGE-C2、MAGE-A3、KK-LC-1和MAGE-A1的中的至少二个不同的癌相关抗原的片段或由其组成，以及其中每个片段包含选自SEQ ID NO：90至119中的不同的氨基酸序列。
4.如第1至3项中任一所述的多肽，其包含选自SEQ ID NO：120至149的一个或多个氨基酸序列或由其组成。
5.如第1至4项中任一所述的多肽，其包含选自SEQ ID NO：150至164的一个或多个氨基酸序列或由其组成。
6.一种由二或更多种如第1至5项中任一所述的多肽组成的多肽组，其中每种多肽包含选自SEQ ID NO：90至119中任一的不同的氨基酸序列。
7.一种药物组合物或试剂盒，其包含一种或多种如第1至5项中任一所述的多肽，或如第6项所述的多肽组，或包含至少二种选自SEQ ID NO：90至119的氨基酸序列，或编码所述一种或多种多肽的一种或多种多核酸或载体。
8.一种在受试者中接种疫苗、提供免疫疗法或诱导细胞毒性T细胞应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物或如第7项所述的试剂盒的肽、多核酸或载体。
9.如第8项所述的方法，其是治疗癌症，任选地肺癌的方法。
10.一种鉴定可能对施用如第7项所述的药物组合物或试剂盒的肽、多核酸或载体具有细胞毒性T细胞应答的人受试者的方法，所述方法包括
(i)确定药物组合物或试剂盒的活性成分多肽包含能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位的序列；以及
(ii)鉴定所述受试者可能对施用所述药物组合物或所述试剂盒的肽、多核酸或载体具有细胞毒性T细胞应答。
11.如第10项所述的方法，还包括使用每种抗原的群体表达数据，所述抗原
(a)选自BRDT、PRAME、NALP4、MAGE-A12、MAGE-A2、SURVIVIN、DPPA2、NY-SAR-35、LDHC、MAGE-C2、MAGE-A3、KK-LC-1和MAGE-A1；以及
(b)包含氨基酸序列，所述氨基酸序列是
i.所述药物组合物的活性成分肽片段；以及
ii.能够与所述受试者的至少三种HLA I类分子结合的T细胞表位；
以确定所述受试者将具有靶向由所述受试者的癌细胞表达的一种或多种多肽抗原的CD8+ T细胞应答的可能性。
12.一种鉴定将可能对根据第9项所述的治疗方法具有临床应答的所述受试者的方法，所述方法包括
(i)确定所述药物组合物的活性成分多肽包含二种或更多种不同的氨基酸序列，每种氨基酸序列是
a.能够与所述受试者的至少三种HLA I类分子结合的T细胞表位；以及
b.由所述受试者的癌细胞表达的癌相关抗原的片段，任选地其中所述癌相关抗原存在于获自所述受试者的样品中；以及
(ii)鉴定所述受试者可能对治疗方法有临床应答。
13.一种确定特定人受试者将对如根据第9项所述的治疗方法具有临床应答的可能性的方法，其中以下因素中的一个或多个对应于临床应答的更高可能性：
(a)在活性成分多肽中存在较高数量的氨基酸序列和/或不同的氨基酸序列，各自是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
(b)包含至少一种氨基酸序列的较高数量的靶多肽抗原，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；也
B.是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
任选地其中靶多肽抗原在所述受试者中表达，进一步任选地其中靶多肽抗原存在于获自所述受试者的一个或多个样本中；
(c)所述受试者表达靶多肽抗原的更高概率，任选地阈值数量的靶多肽抗原及/或任选地已经被确定为包含至少一种氨基酸序列的靶多肽抗原，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；也
B.是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
及/或
(d)预测所述受试者表达更高数量的靶多肽抗原，任选地所述受试者以阈值概率表达的更高数量的靶多肽抗原，及/或任选地已经确定包含至少一种氨基酸序列的靶多肽抗原，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；也
B.是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位。
14.如第13项所述的方法，其中所述方法包括
(i)鉴定活性成分多肽靶向的多肽抗原包含氨基酸序列，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；也
B.是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
(ii)使用步骤(i)中鉴定的每种抗原的群体表达数据来确定所述受试者表达步骤(i)中鉴定的一种或多种所述抗原的概率，所述一种或多种抗原一起包含步骤(i)的至少二种不同的氨基酸序列；以及
(iii)确定所述受试者将对所述药物组合物、试剂盒或多肽组的施用具有临床应答的可能性，其中在步骤(ii)中确定的较高概率对应于更可能的临床应答。
15.如第14项所述的方法，其中所述至少二种不同的氨基酸序列包含在活性成分多肽靶向的二种不同多肽抗原的氨基酸序列中。
16.如第12至15项中任一所述的方法，其还包括选择或推荐施用所述药物组合物或所述试剂盒的肽、多核酸或载体作为用于所述受试者的治疗方法，并且任选地通过施用所述药物组合物或所述试剂盒的肽、多核酸或载体来进一步治疗所述受试者。
17.一种根据第9项所述的治疗方法，其中所述受试者已经被鉴定为可能具有临床应答或具有对如第12至15项任一所述的方法的治疗的临床应答的高于阈值的最低可能性。
18.如第8、9、16和17项中任一所述的方法，其中所述治疗与化学疗法、靶向疗法或检查点抑制剂组合施用。
19一种鉴定将可能对根据第9项所述的治疗方法没有临床应答的人受试者的方法，所述方法包括
(i)确定药物组合物的活性成分肽不包含二或更多种不同的氨基酸序列，每种氨基酸序列是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；以及
(ii)鉴定所述受试者可能对治疗方法没有临床应答。
本公开的其他实施方案——(3B)——黑素瘤
1.一种多肽，其包含黑素瘤相关抗原的多至50个连续氨基酸的片段，所述黑素瘤相关抗原选自PRAME、MAGE-A2、MAGE-C1、SURVIVIN、MAGE-A12、NY-ESO-1、MAGE-C2、MAGE-A6、BORIS、LAGE-1、MAGE-A11、SSX-1、MAGE-A3、MAGE-A10和MAGE-A1，其中所述片段包含选自SEQID NO：178至207的任一氨基酸序列的片段，任选地其中所述片段在N和/或C末端的侧翼为不是所述肺癌相关抗原的序列的一部分的另外的氨基酸。
2.如第1项所述的多肽，其中所述多肽
c.选自PRAME、MAGE-A2、MAGE-C1、Surviin、MAGE-A12、NY-ESO-1、MAGE-C2、MAGE-A6、BORIS、LAGE-1、MAGE-A11、SSX-1、MAGE-A3、MAGE-A10和MAGE-A1的黑素瘤相关抗原的片段，其中所述片段选自SEQ ID NO：178至207中的任一氨基酸序列；或
d.包含选自PRAME、MAGE-A2、MAGE-C1、Surviin、MAGE-A12、NY-ESO-1、MAGE-C2、MAGE-A6、BORIS、LAGE-1、MAGE-A11、SSX-1、MAGE-A3、MAGE-A10和MAGE-A1中的一种或多种黑素瘤相关抗原的二个或多个片段或由其组成，其中每个片段包含选自SEQ ID NO：178至207中的任一的不同的氨基酸序列，任选地所述片段重叠或端至端排列在多肽中。
3.如第1项或第2项所述的多肽，其中所述多肽包含选自PRAME、MAGE-A2、MAGE-C1、SURVIVIN、MAGE-A12、NY-ESO-1、MAGE-C2、MAGE-A6、BORIS、LAGE-1、MAGE-A11、SSX-1、MAGE-A3、MAGE-A10和MAGE-A1的中的至少二个不同的癌相关抗原的片段或由其组成，以及其中每个片段包含选自SEQ ID NO：178至207中的一条不同的氨基酸序列。
4.如第1至3项中任一所述的多肽，其包含选自SEQ ID NO：208至237的一个或多个氨基酸序列或由其组成。
5.如第1至4项中任一所述的多肽，其包含选自SEQ ID NO：238至252的一个或多个氨基酸序列或由其组成。
6.一种由二或更多种如第1至5项中任一所述的多肽组成的多肽组，其中每种多肽包含选自SEQ ID NO：178至207中任一的不同的氨基酸序列。
7.一种药物组合物或试剂盒，其包含一种或多种如第1至5项中任一所述的多肽，或如第6项所述的多肽组，或包含至少二种选自SEQ ID NO：178至207的氨基酸序列，或编码所述一种或多种多肽的一种或多种多核酸或载体。
8.一种在受试者中接种疫苗、提供免疫疗法或诱导细胞毒性T细胞应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物或如第7项所述的试剂盒的肽、多核酸或载体。
9.如第8项所述的方法，其是治疗癌症，任选地黑素瘤的方法。
10.一种鉴定可能对施用如第7项所述的药物组合物或试剂盒的肽、多核酸或载体具有细胞毒性T细胞应答的人受试者的方法，所述方法包括
(i)确定药物组合物或试剂盒的活性成分多肽包含能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位的序列；以及
(iii)鉴定所述受试者可能对施用所述药物组合物或所述试剂盒的肽、多核酸或载体具有细胞毒性T细胞应答。
11.如第10项所述的方法，还包括使用每种抗原的群体表达数据，所述抗原
(a)选自PRAME、MAGE-A2、MAGE-C1、SURVVIN、MAGE-A12、NY-ESO-1、MAGE-C2、MAGE-A6、BORIS、LAGE-1、MAGE-A11、SSX-1、MAGE-A3、MAGE-A10和MAGE-A1；以及
(b)包含氨基酸序列，所述氨基酸序列是
i.所述药物组合物的活性成分肽片段；以及
ii.能够与所述受试者的至少三种HLA I类分子结合的T细胞表位；
以确定所述受试者将具有靶向由所述受试者的癌细胞表达的一种或多种多肽抗原的CD8+ T细胞应答的可能性。
12.一种鉴定将可能对根据第9项所述的治疗方法具有临床应答的受试者的方法，所述方法包括
(i)确定所述药物组合物的活性成分多肽包含二种或更多种不同的氨基酸序列，每种氨基酸序列是
c.能够与所述受试者的至少三种HLA I类分子结合的T细胞表位；以及
d.由所述受试者的癌细胞表达的癌相关抗原的片段，任选地其中所述癌相关抗原存在于获自所述受试者的样品中；以及
(ii)鉴定所述受试者可能对治疗方法有临床应答。
13.一种确定特定人受试者将对根据第9项所述的治疗方法具有临床应答的可能性的方法，其中以下因素中的一个或多个对应于临床应答的更高可能性：
(a)在活性成分多肽中存在较高数量的氨基酸序列和/或不同的氨基酸序列，各自是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
(b)包含至少一种氨基酸序列的较高数量的靶多肽抗原，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；也
B.是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
任选地其中靶多肽抗原在所述受试者中表达，进一步任选地其中靶多肽抗原存在于获自所述受试者的一个或多个样本中；
(c)所述受试者表达靶多肽抗原的更高概率，任选地阈值数量的靶多肽抗原及/或任选地已经被确定为包含至少一种氨基酸序列的靶多肽抗原，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；也
B.是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
及/或
(d)预测所述受试者表达更高数量的靶多肽抗原，任选地所述受试者以阈值概率表达的更高数量的靶多肽抗原，及/或任选地已经确定包含至少一种氨基酸序列的靶多肽抗原，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；也
B.是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位。
14.如第13项所述的方法，其中所述方法包括
(iv)鉴定活性成分多肽靶向的多肽抗原包含氨基酸序列，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；也
B.是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
(v)使用步骤(i)中鉴定的每种抗原的群体表达数据来确定所述受试者表达步骤(i)中鉴定的一种或多种所述抗原的概率，所述一种或多种抗原一起包含步骤(i)的至少二种不同的氨基酸序列；以及
(vi)确定所述受试者将对所述药物组合物、试剂盒或多肽组的施用具有临床应答的可能性，其中在步骤(ii)中确定的较高概率对应于更可能的临床应答。
15.如第14项所述的方法，其中所述至少二种不同的氨基酸序列包含在活性成分多肽靶向的二种不同多肽抗原的氨基酸序列中。
16.如第12至15项中任一所述的方法，其还包括选择或推荐施用所述药物组合物或所述试剂盒的肽、多核酸或载体作为用于所述受试者的治疗方法，并且任选地通过施用所述药物组合物或所述试剂盒的肽、多核酸或载体来进一步治疗所述受试者。
17.一种根据第9项所述的治疗方法，其中所述受试者已经被鉴定为可能具有临床应答或具有对如第12至15项任一所述的方法的治疗的临床应答的高于阈值的最低可能性。
18.如第8、9、16和17项中任一所述的方法，其中所述治疗与化学疗法、靶向疗法或检查点抑制剂组合施用。
19一种鉴定将可能对如第9项所述的治疗方法没有临床应答的人受试者的方法，所述方法包括
(i)确定药物组合物的活性成分肽不包含二或更多种不同的氨基酸序列，每种氨基酸序列是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；以及
(ii)鉴定所述受试者可能对治疗方法没有临床应答。
本公开内容的其他实施方案——(4B)——膀胱
1.一种多肽，其包含膀胱癌相关抗原的多至50个连续氨基酸的片段，所述黑素瘤相关抗原选自PIWIL2、CTAGE1、MAGE-A9、EpCAM、OY-TES-1、NY-ESO-1、SURVIVIN、MAGE-C1、MAGE-A2、LAGE-1、MAGE-A3、MAGE-A8、HAGE、MAGE-A1、MAGE-C2、MAGE-A10和MAGE-A12，其中所述片段包含选自SEQ ID NO：268至297的任一氨基酸序列的片段，任选地其中所述片段在N和/或C末端的侧翼为不是所述肺癌相关抗原的序列的一部分的另外的氨基酸。
2.如第1项所述的多肽，其中所述多肽
e.选自PIWIL2、CTAGE1、MAGE-A9、EpCAM、OY-TES-1、NY-ESO-1、SURVIVIN、MAGE-C1、MAGE-A2、LAGE-1、MAGE-A3、MAGE-A8、HAGE、MAGE-A1、MAGE-C2、MAGE-A10和MAGE-A12的膀胱癌相关抗原，其中所述片段包含选自SEQ ID NO：268至297中的任一氨基酸序列；或
f.包含选自PIWIL2、CTAGE1、MAGE-A9、EpCAM、OY-TES-1、NY-ESO-1、SURVIVIN、MAGE-C1、MAGE-A2、LAGE-1、MAGE-A3，MAGE-A8、HAGE、MAGE-A1、MAGE-C2、MAGE-A10和MAGE-A12的膀胱癌相关抗原中的一种或多种的二个或多个片段或由其组成，其中每个片段包含选自SEQ ID NO：268至297中的任一的不同的氨基酸序列，任选地所述片段重叠或端到端排列在多肽中。
3.如第1项或第2项所述的多肽，其中所述多肽包含选自PIWIL2、CTAGE1、MAGE-A9、EpCAM、OY-TES-1、NY-ESO-1、SURVIN、MAGE-C1、MAGE-A2、LAGE-1、MAGE-A3、MAGE-A8、HAGE、MAGE-A1、MAGE-C2、MAGE-A10和MAGE-A12的中的至少二个不同的癌相关抗原的片段或由其组成，以及其中每个片段包含选自SEQ ID NO：268至297中的一条不同的氨基酸序列。
4.如第1至3项中任一所述的多肽，其包含选自SEQ ID NO：298至327的一个或多个氨基酸序列或由其组成。
5.如第1至4项中任一所述的多肽，其包含选自SEQ ID NO：328至342的一个或多个氨基酸序列或由其组成。
6.一种由二或更多种如第1至5项中任一所述的多肽组成的多肽组，其中每种多肽包含选自SEQ ID NO：268至297中任一的不同的氨基酸序列。
7.一种药物组合物或试剂盒，其包含一种或多种如第1至5项中任一所述的多肽，或如第6项所述的多肽组，或包含至少二种选自SEQ ID NO：268至297的氨基酸序列，或编码所述一种或多种多肽的一种或多种多核酸或载体。
8.一种在受试者中接种疫苗、提供免疫疗法或诱导细胞毒性T细胞应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物或如第7项所述的试剂盒的肽、多核酸或载体。
9.如第8项所述的方法，其是治疗癌症，任选地膀胱癌的方法。
10.一种鉴定可能对施用如第7项所述的药物组合物或试剂盒的肽、多核酸或载体具有细胞毒性T细胞应答的人受试者的方法，所述方法包括
(i)确定药物组合物或试剂盒的活性成分多肽包含能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位的序列；以及
(iv)鉴定所述受试者可能对施用所述药物组合物或所述试剂盒的肽、多核酸或载体具有细胞毒性T细胞应答。
11.如第10项所述的方法，还包括使用每种抗原的群体表达数据，所述抗原
(a)选自PIWIL2、CTAGE1、MAGE-A9、EpCAM、OY-TES-1、NY-ESO-1、SURVIVIN、MAGE-C1、MAGE-A2、LAGE-1、MAGE-A3、MAGE-A8、HAGE、MAGE-A1、MAGE-C2、MAGE-A10和MAGE-A12；以及
(b)包含氨基酸序列，所述氨基酸序列是
i.所述药物组合物的活性成分肽片段；以及
ii.能够与所述受试者的至少三种HLA I类分子结合的T细胞表位；
以确定所述受试者将具有靶向由所述受试者的癌细胞表达的一种或多种多肽抗原的CD8+ T细胞应答的可能性。
12.一种鉴定将可能对根据第9项所述的治疗方法具有临床应答的受试者的方法，所述方法包括
(i)确定所述药物组合物的活性成分多肽包含二种或更多种不同的氨基酸序列，每种氨基酸序列是
e.能够与所述受试者的至少三种HLA I类分子结合的T细胞表位；以及
f.由所述受试者的癌细胞表达的癌相关抗原的片段，任选地其中所述癌相关抗原存在于获自所述受试者的样品中；以及
(ii)鉴定所述受试者可能对治疗方法有临床应答。
13.一种确定特定人受试者将对根据第9项所述的治疗方法具有临床应答的可能性的方法，其中以下因素中的一个或多个对应于临床应答的更高可能性：
(a)在活性成分多肽中存在较高数量的氨基酸序列和/或不同的氨基酸序列，各自是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
(b)包含至少一种氨基酸序列的较高数量的靶多肽抗原，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；也
B.是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
任选地其中靶多肽抗原在所述受试者中表达，进一步任选地其中靶多肽抗原存在于获自所述受试者的一个或多个样本中；
(c)所述受试者表达靶多肽抗原的更高概率，任选地阈值数量的靶多肽抗原及/或任选地已经被确定为包含至少一种氨基酸序列的靶多肽抗原，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；也
B.是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
及/或
(d)预测所述受试者表达更高数量的靶多肽抗原，任选地所述受试者以阈值概率表达的更高数量的靶多肽抗原，及/或任选地已经确定包含至少一种氨基酸序列的靶多肽抗原，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；也
B.是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位。
14.如第13项所述的方法，其中所述方法包括
(vii)鉴定活性成分多肽靶向的多肽抗原包含氨基酸序列，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；也
B.是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
(viii)使用步骤(i)中鉴定的每种抗原的群体表达数据来确定所述受试者表达步骤(i)中鉴定的一种或多种所述抗原的概率，所述一种或多种抗原一起包含步骤(i)的至少二种不同的氨基酸序列；以及
(ix)确定所述受试者将对所述药物组合物、试剂盒或多肽组的施用具有临床应答的可能性，其中在步骤(ii)中确定的较高概率对应于更可能的临床应答。
15.如第14项所述的方法，其中所述至少二种不同的氨基酸序列包含在活性成分多肽靶向的二种不同多肽抗原的氨基酸序列中。
16.如第12至15项中任一所述的方法，其还包括选择或推荐施用所述药物组合物或所述试剂盒的肽、多核酸或载体作为用于所述受试者的治疗方法，并且任选地通过施用所述药物组合物或所述试剂盒的肽、多核酸或载体来进一步治疗所述受试者。
17.一种根据第9项所述的治疗方法，其中所述受试者已经被鉴定为可能具有临床应答或具有对如第12至15项任一所述的方法的治疗的临床应答的高于阈值的最低可能性。
18.如第8、9、16和17项中任一所述的方法，其中所述治疗与化学疗法、靶向疗法或检查点抑制剂组合施用。
19一种鉴定将可能对如第9项所述的治疗方法没有临床应答的人受试者的方法，所述方法包括
(i)确定药物组合物的活性成分肽不包含二或更多种不同的氨基酸序列，每种氨基酸序列是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；以及
(ii)鉴定所述受试者可能对治疗方法没有临床应答。
实例
实例1HLA表位结合预测方法和验证
特定HLA和表位(9mer肽)之间结合的预测是基于用于表位预测的免疫表位数据库工具(www.iedb.org)。
通过与实验室实验测定的HLA I表位对的比较，验证了HLA I表位结合预测过程。将在同行评审的出版物或公共免疫学数据库中报告的HLA I表位对的数据集进行汇编。
测定了与实验测定的数据集(表2)的一致率。以93％的概率正确预测数据集的结合HLA I表位对。巧合的是，非结合HLA I表位对也被正确预测，概率为93％。
表2 HLA表位结合预测方法的分析特异性和灵敏度
Figure BDA0003041009640000351
还确定了预测多个HLA结合表位的准确性(表3)。基于使用真阳性和真阴性预测的93％概率和假阳性和假阴性预测的7％(＝100％-93％)概率的分析特异性和灵敏度，可以计算人体内存在多种HLA结合表位的概率。多种HLA与表位结合的概率显示了HLA结合表位的数量与预期的最小实际结合数量之间的关系。根据PEPI定义，3是结合表位的HLA的预期最小数值(粗体)。
表3多种HLA结合表位预测准确性
Figure BDA0003041009640000361
验证的HLA表位结合预测方法用于确定下面实例中描述的所有HLA表位结合对。
实例2多HLA的表位呈递预测细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答
本研究调查了个体的一个或多个HLA I类分子对多肽抗原的一个或多个表位的呈递是否预示着CTL应答。
通过对71例癌症患者和9例HIV感染患者(表4)1-7进行的6项临床试验的回顾性分析进行研究。来自用HPV疫苗、三种不同的NY-ESO-1特异性癌症疫苗、一种HIV-1疫苗和一种CTLA-4特异性单克隆抗体伊匹单抗(Ipilimmab)治疗这些研究的患者，该抗体显示在黑色素瘤患者中重新激活针对NY-ESO-1抗原的CTL。所有这些临床试验在疫苗接种后测量研究受试者中的抗原特异性CD8+CTL应答(免疫原性)。在一些情况下，报告了CTL应答与临床应答之间的相关性。
没有患者因除数据可用性之外的任何原因被排除在回顾性研究之外。157例患者数据集(表4)用标准随机数发生器随机化以创建用于训练和评估研究的二个独立组群。在一些情况下，该组群包含来自同一患者的多个数据集，导致来自48例患者的76个数据集的训练组群和来自51例患者的81个数据集的测试/验证组群。
表4患者数据集总结
Figure BDA0003041009640000362
Figure BDA0003041009640000371
将所报告的训练数据集的CD8+ T应答与疫苗抗原表位(9mer)的HLA I类限制性图谱进行比较。从公众可获得的蛋白质序列数据库或同行评审的出版物获得每个患者的抗原序列和HLA I类基因型，HLA I表位结合预测方法对患者的临床CD8+ T细胞应答数据不知情，其中CD8+ T细胞是产生IFN-γ的特异性针对疫苗肽的CTL(9mer)。确定预测与每位患者的至少1种(PEPI1+)、或至少2种(PEPI2+)、或至少3种(PEPI3+)、或至少4种(PEPI4+)、或至少5种(PEPI5+)、或所有6种(PEPI6)HLA I类分子结合的每种抗原的表位数量，并将HLA结合的数量用作报告的CTL应答的分类器。从训练数据集中分别确定每个分类器的真阳性率(灵敏度)和真阴性率(特异性)(HLA结合的数量)。
对每个分类器进行ROC分析。在ROC曲线中，将不同截止点的真阳性率(灵敏度)绘制成假阳性率(1-特异性)的函数(图1)。ROC曲线上的每个点代表对应于特定判定阈值(表位(PEPI)计数)的灵敏度/特异性对。ROC曲线下的面积(AUC)是分类器能够在二个诊断组(CTL应答者或非应答者)间区分程度的量度。
该分析意外地揭示了由受试者的多种I类HLA预测的表位呈递(PEPI2+、PEPI3+、PEPI4+、PEPI5+或PEPI6)在每种情况下都比仅仅一种或多种HLA I类分子的表位呈递更好地预测CD8+ T细胞应答或CTL应答(PEPI1+，AUC＝0.48，表5)。
表5通过ROC分析确定PEPI生物标志物的诊断价值
Figure BDA0003041009640000372
通过考虑可由个体的至少3种HLA I类等位基因呈递的抗原表位，最佳地预测个体的CTL应答(PEPI3+，AUC＝0.65，表5)。最佳预测阳性CTL应答的PEPI3+(由个体的3种或更多种HLA呈递的抗原特异性表位的数量)的阈值计数是1(表13)。换句话说，受试者的至少3种HLA I类分子(≥1 PEPI3+)呈递至少一种抗原衍生的表位，然后该抗原可以触发至少一种CTL克隆，并且受试者是可能的CTL应答者。使用≥1PEPI3+阈值预测可能的CTL应答者(“≥1P EPI3+检验”)提供了76％的真阳性率(诊断灵敏度)(表6)。
表6确定≥1 PEPI3+阈值以预测训练数据集中可能的CTL应答者
Figure BDA0003041009640000373
实例3 ≥1 PEPI3+阈值作为PEPI检验的新生物标志物的回顾性验证
在回顾性分析中，来自51例患者的81个数据集的测试组群用于验证≥1 PEPI3+阈值以预测抗原特异性CD8+T细胞或CTL应答。对于测试组群中的每个数据集，确定是否满足≥1 PEPI3+阈值(由个体的至少三种I类HLA呈递的至少一个抗原衍生表位)。将其与临床试验报告的实验测定的CD8+ T细胞应答(CTL应答)进行比较(表7)。
回顾性验证证明PEPI3+肽在个体中以84％的概率诱导CD8+ T细胞应答(CTL应答)。84％是在PEPI3+预测的分析验证中确定的相同值，预测中表位与个体的至少3种HLA结合(表3)。这些数据提供了个体中PEPI诱导免疫应答的有力证据。
表7诊断性能特征≥1 PEPI3+测试(n＝81)
Figure BDA0003041009640000381
ROC分析使用PEPI3+计数作为临界值确定诊断准确度(图2)。AUC值＝0.73。对于ROC分析，AUC为0.7至0.8通常被认为是合理的诊断值。
至少为1(≥1 PEPI3+)的PEPI3+计数最佳地预测了测试数据集中的CTL应答(表8)。该结果证实了在训练期间确定的阈值(表5)。
表8确认≥1 PEPI3+阈值以预测测试/验证数据集中可能的CTL应答者。
Figure BDA0003041009640000382
实例4 PEPI3+阈值作为PEPI检验的新生物标志物的临床验证
基于PEPI3+生物标志物的疫苗设计已经在OBERTOI/II期临床试验(NCT03391232)中，在转移性结肠直肠癌(mCRC)患者的I期临床试验中第一次被测试。在本研究中，我们评估了作为mCRC患者维持治疗的附加措施的单剂量或多剂量PolyPEPI1018的安全性、耐受性和免疫原性。PolyPEPI1018是含有12个独特表位的肽疫苗，所述表位来自经常在mCRC中表达的7个保守TSA(W02018158455A1)。这些表位被设计成结合至少三个自体HLA等位基因，所述HLA等位基因比由单个HLA呈递的表位更可能诱导T细胞应答(参见实例2和3)。一线环境中的mCRC患者在刚过渡到用氟嘧啶和贝伐单抗维持治疗后接受疫苗(剂量：0.2mg/肽)。疫苗特异性T细胞应答首先通过计算机中PEPI3+的鉴定(使用患者的完整HLA基因型和CRC特异性的抗原表达率)预测，然后在一个接种循环(试验的I期部分)后通过ELISpot测量。
来自10名患者(1期组群和OBERTO试验数据集)的七十个数据集用于前瞻性验证PEPI3+生物标志预测抗原特异性CTL应答。对于每个数据集，在计算机上测定预测的PEPI3+-s，并与通过ELISPOT试验从患者血液测量的疫苗特异性免疫应答比较。然后将以这种方式确定的诊断特征(阳性预测值、阴性预测值、总体百分比一致性)与实例3中描述的回顾性验证结果进行比较。
总百分比一致性为64％，具有79％的高阳性预测值，表示具有预测的PEPI3+的患者将产生针对分析的抗原的CD8T细胞特异性免疫应答的79％概率。临床试验数据与回顾性试验结果显著相关(p＝0.01)，并提供了PEPI3+与PEPI试验一起计算的证据，以基于患者的完整HLA基因型预测抗原特异性T细胞应答(表13)。
表9 ≥1 PEPI3+和PEPI试验的前瞻性验证
Figure BDA0003041009640000383
Figure BDA0003041009640000391
*51名患者；6个临床试验；81个数据集**10名患者；Treos I期临床试验(OBERTO)；70个数据集
实例5 ≥1 PEPI3+试验预测CD8+ T细胞反应性
获得的支持数据显示≥1 PEPI3+与临床免疫原性数据相关，但现有技术的单HLA特异性表位确定未显示与疫苗特异性免疫原性相关。
将≥1 PEPI3+计算与现有技术的用于预测特异性人受试者对肽抗原的CTL应答的方法进行比较。
在二个不同临床试验中接受HPV-16合成长肽疫苗(LPV)的28例宫颈癌和VIN-3患者的HLA基因型由DNA样本确定。LPV由覆盖HPV-16病毒癌蛋白E6和E7的长肽组成。LPV的氨基酸序列获自M.I.Welters，et al.Induction of tumor-specific CD4+and CD8+ T-cellimmunity in cervical cancer patients by a human papillomavirus type 16 E6 andE7 long peptides vaccine.Clin Cancer Res 14，178-187(2008).、G.G.Kenter，etal.Vaccination against HPV-16oncoproteins for vulvar intraepithelialneoplasia.N EngI J Med 361，1838-1847(2009).、M.J.Welters，et al.Success orfailure of vaccination for HPV16-positive vulvar lesions correlates withkinetics and phenotype of induced T-cell responses.Proc Natl Acad Sci U S A107，11895-11899(2010).。这些出版物还报告了每个接种患者对疫苗的重叠肽库的T细胞应答。25名(20名有VIN-3，5名有宫颈癌)患者有可利用的免疫应答数据，25名有可利用的临床应答数据。
对于每个患者，鉴定由至少三种患者I类HLA(PEPI3+)呈递的LPV表位(9mer)，并测定它们在肽库中的分布。预测包含至少一个PEPI3+(≥1 PEPI3+)的肽诱导CD8+ T细胞应答。预测不包含PEPI3+的肽不诱导CD8+ T细胞应答。
疫苗接种后测量的555例阴性CD8+ T细胞应答中≥1个PEPI3+阈值正确预测529例(95％真阴性(TN)率)和45例阳性CD8+ T细胞应答中有9例(20％真阳性(TP)率)(图3A)。总之，≥1 PEPI3+阈值与实验测定的CD8+T细胞反应性之间的一致性为90％(p＜0.001)。
对于每个患者，还测定了由至少一种患者I类HLA(≥1 PEPI1+，HLA限制性表位预测，现有技术方法)呈递的表位的肽库之间的分布。四十二个HLA I类结合表位预测45个CD8+ T细胞应答(93％TP率)。相反，在555阴性T细胞应答中，仅105例被HLA结合表位排除(19％TN比率)(图3B)。总之，单个HLA I类等位基因结合表位和CD8+ T细胞应答之间的一致性是25％，这在统计学上是不显著的。
实例6 HLA II类限制性CD4+辅助性T细胞表位的预测
在二个不同临床试验(如实例5中详述)中接受HPV-16合成长肽疫苗(LPV)的28例宫颈癌和VIN-3患者在LPV接种后进行CD4+辅助性T细胞应答的研究(图4)。HLA II类限制性表位预测的TP率为95％，因为现有技术工具预测了117例中的112例阳性应答(对人HLA II类等位基因的肽库的阳性CD4+ T细胞反应性)。TN率为0％，因为它可以排除33例中的0例阴性应答。总之，HLA限制性II类PEPI预测与CD4+ T细胞反应性之间的一致性为75％(不显著)。
HLA II类结合PEPI3+预测了117例中的86例阳性CD4+ T细胞应答(73％TP率)，并排除了33例中的17例阴性T细胞应答(52％TN率)。总之，HLA II类PEPI3+和CD4+ T细胞应答之间的一致性是69％(p＝0.005)(图4A)。
实例7 ≥1 PEPI3+测试预测T细胞对全长LPV多肤的应答
使用与实例5和6报告的相同的研究，使用≥1 PEPI3+测试来预测患者对LPV疫苗的全长E6和E7多肽抗原的CD8+和CD4+ T细胞应答。将结果与实验测定的应答进行比较。该测试准确地预测了具有阳性CD8+ T细胞反应性测试结果的15例VIN-3患者中有11例患者具有CD8+ T细胞反应性(灵敏度70％，PPV85％)及5例宫颈癌患者中有2例患者具有CD8+ T细胞反应性(灵敏度40％，PPV100％)(图5A)。VIN-3和宫颈癌患者的CD4+ T细胞反应性(PEPI3+)均准确地预测为100％(图5B)。
还观察到I类和II类HLA限制性PEPI3+计数与报告的LPV接种患者的临床益处相关。具有较高PEPI3+计数的患者在3个月后已经具有完全或部分应答。在VIN-3患者中，PEPI的数量与对于HLA II类PEPI而不是HLA I类PEPI的临床响应之间也存在相关性，这证实了临床试验的事后分析结果(图5C和5D)。
实例8病例研究，PEPI3+与疫苗特异性免疫原性的相关性
“疫苗-1”是基于HPV16的DNA疫苗，其含有全长E6和E7抗原，其间具有接头。“疫苗-2”是基于HPV18的DNA疫苗，其含有全长E6和E7抗原，其间具有接头(图6A)。II期临床试验研究了17名宫颈癌HPV感染患者的T细胞应答，所述患者用“疫苗-1”和“疫苗-2”接种(“Vaccine-3”vaccination，Bagarazzi et al.Science Translational Medicine 2012；4(155)：155ra138.)。
图6B显示了二位示例性患者(患者12-11和患者14-5)在二种HPV-16和二种HPV-18抗原全长序列内由这些患者的至少1种(PEPI1+)、至少2种(PEPI2+)、至少3种(PEPI3+)、至少4种(PEPI4+)、至少5种(PEPI5+)或所有6种(PEPI6)I类HLA呈递的每个表位(9mer)的位置。
对于联合疫苗，患者12-11的总PEPI1+计数为54(由一种或多种I类HLA呈递的54个表位)，患者14-5的PEPI1+计数为91。因此，就四种HPV抗原而言，患者14-5比患者12-11具有更高的PEPI1+计数。PEPI1+代表患者12-11和14-5的不同疫苗抗原特异性HLA限制性表位集合。在这二位患者中只有27种PEPI1+是常见的。
对于PEPI3+计数(由三种或更多种患者I类HLA呈递的表位数量)，患者12-11和14-5的结果逆转。患者12-11的PEPI3+计数为8，在四种HPV16/18抗原的每一种中包括至少一种PEPI3+。患者14-5的PEPI3+计数为0(图6C)。
所报告的这二位患者的免疫应答与PEPI3+计数匹配，而与PEPI1+计数不匹配。如通过ELISpot测量的，患者12-11在接种后对四种抗原中的每一种产生免疫应答，而患者14-5对疫苗的四种抗原中的任一种都不产生免疫应答。当比较试验中所有17例患者的PEPI1+和PEPI3+组时，观察到类似的模式。PEPI1+计数与临床试验报告的实验测定的T细胞应答之间没有相关性。然而，我们观察到通过≥1 PEPI3+测试预测的T细胞免疫与报告的T细胞免疫之间的相关性。≥1 PEPI3+测试预测了HPVDNA疫苗的免疫应答者。
此外，患者PEPI3+组的多样性类似于癌症疫苗试验中通常发现的T细胞应答的多样性。与患者14-5相似，患者12-3和12-6不具有预测HPV疫苗不能触发T细胞免疫的PEPI3+。所有其他患者具有至少一个PEPI3，其预测HPV疫苗可引起T细胞免疫的可能性。11例患者具有多种PEPI3+，预测HPV疫苗可能触发多克隆T细胞应答。患者15-2、15-3对二种HPV的E6均产生高水平的T细胞免疫应答，而对E7的免疫应答较差。其他患者15-1和12-11分别对HPV18和HPV16的E7具有相同程度的应答。
实例9设计模型群体进行计算机模拟试验和鉴定大量群体的候选精确疫苗靶标
一个433名受试者的计算机模拟人类试验组群，具有完整的4位HLA I类基因型(2×HLA-A*xx：xx；2×HLA-B*xx：xx；2×HLA-C*xx：xx)并汇编了人口统计信息。该模型群体具有混合种族的受试者，具有总共152种不同的HLA等位基因，代表＞85％的目前已知的等位基因G组。
还建立了含有7189名受试者的“大群体”数据库，这些受试者的特征在于4位HLA基因型和人口统计信息。大群体具有328个不同的HLA I类等位基因。模型群体的HLA等位基因分布与大群体显著相关(表10)(Pearson p＜0.001)。因此433例患者模型群体代表16倍大的群体。
模型群体依据HLA多样性和HLA频率代表了85％的人类。
表10“模型群体”与“大群体”HLA分布的统计分析
Figure BDA0003041009640000411
实例10基于在多肽疫苗IMA901中鉴定多种HLA结合表位的计算机模拟试验预测了 报告的临床试验免疫应答率
靶向RCC患者肿瘤中的多抗原的可能性
IMA901是用于肾细胞癌(RCC)的治疗性疫苗，包含9种肿瘤相关抗原(TUMAP)衍生的肽。已证明TUMAP天然存在于人癌组织中，它们是具有给定癌实体的患者亚群共有的过表达抗原(表11)。我们使用科学文献中的数据估计TSA在用IMA901疫苗治疗的受试者中表达的可能性(图7)。我们使用贝叶斯惯例，假设表达概率遵循β分布。
我们将AG50定义为癌症疫苗中特异性肿瘤类型以50％概率表达的TSA(AG)数量癌症疫苗的AG50模型假定每种AG产生与肿瘤类型中AG的表达率成比例的作用(如果疫苗中每种AG是免疫原性的)。
对于靶向9种抗原(9种TUMAP)的IMA901疫苗，AG50值是4.7，这意味着约一半的抗原在50％的患者肿瘤中过表达。此外，靶向2种表达的抗原的概率是100％，3种抗原是96％。这些结果表明IMA901疫苗基于靶抗原选择的高效力。
表11 TAAs在选择用于IMA901疫苗的RCC肿瘤中的过表达
TAA(AG) RCC肿瘤中的公布表达率* 预计表达率(95％CI)
ADF-001 5/11<sup>1</sup> 46％(21％，72％)
ADF-002 5/11 46％(21％，72％)
APO-001 9/11<sup>1</sup> 77％(52％，95％)
CCN-001 4/11 38％(15％，65％)
GUC-001 0/2<sup>2</sup> 25％(1％，71％)
K67-001 2/2 75％(29％，99％)
MET-001 11/11 92％(74％，100％)
MUC-001 0/11 8％(0％，26％)
RGS-001 7/11 62％(35％，85％)
*表达被定义为与来源出版物中提供的健康组织相比在肿瘤中的过表达。
1 Walter S et al，Multipeptide immune response to cancer vaccineIMA901 after single-dose cyclophosphamide associates with longer patientsurvival，Nature Medicine，(2012)，18，1254-1261
2 Krüger T et al，Lessons to be learned from primary renal cellcarcinomas，Cancer Immunol，Immunother，2005，54，826-836
在RCC患者的肿瘤中诱导针对多抗原的免疫应答的可能性
在二个独立的临床研究(I期和II期)中，用IMA901治疗总共96个具有晚期RCC的HLA-A*02+受试者(Walter S et al，Multipeptide immune response to cancer vaccineIMA901 after single-dose cyclophosphamide associates with longer patientsurvival，Nature Medicine，(2012)，18，1254-1261)。IMA901的9种肽中的每一种已被鉴定为HLA-A2限制性表位。基于目前公认的标准，所有9种肽都是在试验受试者中促进对抗肾癌的T细胞应答的强候选物，因为已经在肾癌患者中检测到它们的存在，并且因为试验患者被特异性地选择为具有至少一种能够呈递每种肽的HLA分子(HLA-A*02)。尽管有这种限制，但对疫苗的至少一种肽所测量的I期和II期临床试验的免疫应答率分别为74％和64％。
我们通过计算机预测分析了IMA901中的每个TUMAP的HLA结合特性，发现9个TUMAP中的8个可以结合许多HLA-A*02等位基因，证实了鉴定过程(图8)。但是，我们发现每个TUMAP可以结合到许多其它HLAB*和HLA-C*等位基因(图8A)。
由于参与IMA901临床试验的受试者的完整的4位HLA基因型是不可用的，我们使用来自另一临床试验的51个HLA-A*02选择的RCC受试者的基因型数据来表征IMA901疫苗的免疫原性(参考文献：Chowell D，Morris LGT，Grigg CM，Weber JK，Samstein RM，etal.Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpointblockade immunotherapy.Science.2018；359(6375)：582-587.)。如图8B所示，只有少数TUMAP能够结合同一受试者的多个HLA。在此背景下，免疫原性最高的肽变为能够在35％的RCC患者中产生PEPI的MET-001。然而，CCN-001不能在任何患者中产生PEPI，与图8A一致；CCN-001仅与HLA-A*02等位基因结合。根据图8A，MUC-001理论上也能结合其它等位基因(HLA-B和HLA-C)，然而那些等位基因在我们的模型群体的患者中不存在，因此该肽也不能产生PEPI。
将在2个临床试验中测定的IMA901疫苗的免疫原性与在我们的RCC模型群体中使用PEPI试验测定的PEPI反应率进行比较。我们发现67％(CI9553-78％)对IMA901疫苗的至少一种肽的免疫应答。根据PEPI试验，这些HLA-A*02+对象中的33％(CI9522-47％)没有3个HLA结合任何TUMAP。有趣的是，IMA901在分别处于I期和II期临床试验的25％和36％的HLA-A*02选择对象中不诱导T细胞应答。此外，PEPI测试预测，对于一个TUMAP，具有1个PEPI的受试者30％(CI9519-43％)和对于至少二个IMA901肽，具有37％(CI9525-51％)≥2个PEPI，这与在二个临床试验中对1个或≥2个TUMAP的平均40％和27％免疫应答一致(表12)。在3个组群中发现的免疫原性之间的差异可以由研究受试者的HLA基因型的差异以及在测量T细胞应答和用PEPI试验测定PEPI中的潜在误差来解释(参见实例1)。I期和II期研究结果显示了在不同试验组群中对相同疫苗的免疫应率的变异性。然而，PEPI应答率和肽疫苗的免疫原性之间的一致性由宿主HLA序列决定。
表12 IMA901疫苗的免疫原性由宿主HLA基因型(多HLA)确定
Figure BDA0003041009640000421
*用IMA901疫苗进行的试验的由物体报告的免疫数据(参考文献：Walter Nat Med2012)；
**PEPI测试预测的目标物
与AG50类似，我们将AP50定义为疫苗的PEPI抗原的平均数量，其显示疫苗如何诱导针对组合物靶向的抗原的免疫应答(癌症疫苗特异性免疫应答)。因此，AP取决于所分析的群体的HLA异质性，并且不依赖于肿瘤上抗原的表达。IMA901组合物可以诱导针对平均1.06个疫苗抗原(AP50＝1.06)的免疫应答，这意味着在HLA-A*02选定的RCC模型群体中，其可以诱导针对至少一种疫苗抗原的免疫应答。这个结果远低于免疫原性的设计意图(用9种肽治疗的HLA匹配的患者)。
IMA901肽疫苗中TUMAP的免疫原性和临床应答的比较
由针对单一抗原的疫苗诱导的免疫应答可能不足以用于临床活性，因为给定的抗原可能不在患者中表达。因此，我们将AGP定义为靶向表达抗原的免疫应答，考虑了疫苗抗原在肿瘤上的免疫原性和表达可能性，如上所述。AGP取决于在所示肿瘤中的抗原(AG)表达率和能够在研究群体中产生PEPI(P)的受试者的HLA基因型。
因此，我们研究了针对不同数量抗原(TUMAP)的免疫应答与针对可能表达的抗原(AGP)的免疫应答之间的相关性。我们发现由一种肽(1TUMAP)引发的免疫应答对应于0.98AGP，意味着由IMA901疫苗的任何肽诱导的免疫应答将靶向肿瘤上表达的抗原的概率为98％(图9)。然而，由2或3个TUMAP引发的免疫应答分别仅对应于1.44和2.21 AGP。对应于0TUMAP的0.35AGP表示PEPI测试预测的累积误差(参见实例1)。
为了表征癌症疫苗的效力，我们定义了AGP50，该参数显示疫苗诱导的CTL在肿瘤中以50％的概率可以识别的抗原的数目。计算类似于AG50，但除了表达外，也考虑在某些疫苗抗原上PEPI呈递的发生。RCC模型群体的IMA901疫苗的AGP50为1.10。
在回顾性分析中，IMA901临床试验研究者发现，与没有应答或仅对1个TUMAP应答的受试者相比，对IMA901的多种TUMAP应答的显著更多受试者经历疾病控制(DC、稳定疾病或部分应答)(表13)。由于PEPI的存在精确地预测了TUMAP应答者对TUMAP的应答者，我们研究了TUMAP应答者亚群中疾病控制率与AGP之间的关系。类似地，对于研究者，我们使用我们的RCC模型群体分析了预测对0、1或2个TUMAP具有免疫应答的亚群中可能具有针对表达的抗原(即：≥1 AGP)的免疫应答的患者百分比。有趣的是，在亚群中，具有1AGP的患者的百分比与具有疾病控制的患者的百分比相似：即：33％的患者具有疾病对照，而47％(CI95 23-67％)具有1种AGP，且相当多的患者具有亚组中分别对2种TUMAP具有75％与90％(CI95 70，97％)的免疫应答的疾病对照和AGP。这些结果表明，只有那些对至少一种表达的肿瘤抗原具有免疫应答的患者才可能经历临床益处。此外，在我们的RCC模型群体中具有1 AGP的患者的百分比与用IMA901疫苗进行的I期和II期试验的疾病控制率相似(表12)。
表13临床益处和AGP之间的相关性
Figure BDA0003041009640000431
在多个群体中IMA901疫苗效力的分析
如表14所示，IMA901疫苗观察到4.7的AG50值，表明基于靶抗原选择的高效力。然而，在未选择的一般人群和HLA-A*02选择对象中IMA901的AP50分别仅为0.75和1.12。对于未选择的RCC模型群体和HLA-A*02选择的群体，获得了类似的结果。该结果证明HLA-A02富集改善了IMA901的抗原性，然而不能确保疫苗的免疫原性。因此，描述疫苗效力的AGP50值在每个群体中较低。
表14 IMA901疫苗在未选择群体和HLA-A02选择受试者中的效力
模型群体 AG50 AP50 AGP50
所有受试者(n＝433) 4.7 0.75 0.49
HLA-A*02受试者(n＝180) 4.7 1.12 0.81
RCC群体(n＝129) 4.7 0.61 0.70
RCC亚群A*02(n＝51) 4.7 1.06 1.10
实例11基于鉴定多种HLA结合表位的计算机模拟试验预测了所报告的临床试验的 T细胞应答率
本研究的目的是确定模型群体(例如实例8中描述的模型群体)是否可用于预测疫苗的CTL反应率(reactivity rates)，即用于计算机模拟效力试验，以及确定疫苗试验的临床结果和PEPI之间的相关性。
公开的临床试验结果收集自用治疗性疫苗的研究，其包括用涵盖61种不同抗原的42种治疗性疫苗治疗的64个临床研究中的1,790名受试者(表15)。在那些临床试验中使用的相同疫苗用于对433人白细胞抗原(HLA)基因型受试者的模型群体进行计算机试验(描述于实例9中)。由于除了数据可用性之外的原因，没有排除受试者。IRR定义为研究群体中具有由研究疫苗诱导的T细胞应答的受试者的比例。ORR定义为在接种后具有客观反应(完全和部分反应)的研究群体中受试者的比例。在计算机试验中计算具有PEPI(与受试者的3个HLA等位基因结合的个人表位)、多个PEPI和PEPI的受试者在多个抗原中的比例，以分别获得PEPI评分、MultiPEPI评分和MultiAgPEPI评分。将来自公开的临床试验的免疫和客观应答率(IRR和ORR)与PEPI评分、MultiPEPI评分和MultiAgPEPI评分进行比较。所有报告和计算的评分总结于表16中。
表15公开的临床试验中患者人口统计的总结
特征 计数 百分比
总受试者 1,790
总研究数 64
有HIV感染的受试者 12 1％
有肿瘤或发育不良的受试者 172 9％
有癌症的受试者 1606 90％
有实体瘤的受试者 1503 84％
有液体瘤的受试者 103 6％
有转移性肿瘤的受试者 788 44％
有非转移性肿瘤的受试者 818 46％
HLA选定的受试者 918 51％
非HLA选定的受试者 872 49％
HLA选定的受试者的试验 32 50％
非HLA选定的受试者的试验 32 50％
表16反应率和PEPI分数
Figure BDA0003041009640000441
Figure BDA0003041009640000451
Figure BDA0003041009640000461
我们在12种肽疫苗的先前研究中研究了≥1 PEPI3+评分和免疫应答率之间的相关性，所述肽疫苗源自在来自19个临床试验的172名受试者的亚群中诱导T细胞应答的癌抗原，所述临床试验从同行的综述出版物中鉴定。将试验报道的实验测定的响应速率与≥1PEPI3+评分进行比较，发现≥1 PEPI3+评分和响应速率(R2＝0.70)之间的线性相关性(p＝0.001)(图10A)。≥1 PEPI3+评分和免疫应答率之间的相关性然后通过59个临床试验的分析来证实，所述试验涉及用40种不同疫苗治疗的1,343个受试者。通过比较临床试验公布的IRR与模型群体的PEPI评分来分析每种疫苗。(图10B)。IRR和PEPI分数之间的相关性是显着的(r2＝0.465和p＝0.001)该结果证明，通过在MP中的计算机试验确定的PEPI分数准确地预测在临床试验中观察到的IRR。
为了测试多克隆T细胞应答是否增加肿瘤缩小的可能性，比较ORR和MultiPEPI评分。初步实验分析了用基于肽和DNA的免疫治疗疫苗进行的17个临床试验中临床应答(ORR或DCR)和MultiPEPI评分之间的关系。这些实验的结果证明临床应答率和MultiPEPI分数之间的显着相关性(r2＝0·75，p＜0.001)。为了证实这些发现，收集并分析了来自使用21种不同疫苗的27个临床试验(涉及600名受试者)的ORR数据(图10C)。MultiPEPI评分被计算为具有来自研究疫苗的多个PEPI的模型群体中受试者的百分比。该实验的结果证明ORR与MultiPEPI得分不相关(图10D)。
来自先前研究的结果表明，针对多种抗原的T细胞应答与更长的无进展存活和总体存活相关。因此，我们假设诱导针对多种肿瘤抗原的T细胞应答增加了肿瘤缩小的可能性。为了检验这一假设，收集并分析了来自用9种不同疫苗进行的10个临床试验的ORR数据，涉及263个用多抗原靶向疫苗处理的受试者。MultiAg PEPI分数计算为对至少二种抗原具有疫苗特异性PEPI的受试者的百分比。该实验的结果证明ORR和MultiAgPEPI得分(r2＝0·64；p＝0·01)与ORR和MultiPEPI得分(r2＝0·88和p＝0·001)之间的显着相关性(分别为图10E和F)。这些结果提示，针对多种肿瘤抗原的T细胞应答可以识别更大的肿瘤细胞群，从而增加肿瘤缩小的可能性。
下一分析探究了PEPI特异性T细胞针对在感兴趣的肿瘤中表达的抗原的应答是否增加了肿瘤缩小的可能性。总共15个临床试验登记了患有目标抗原阳性疾病的受试者，11个临床试验没有基于抗原表达的受试者预选。与没有靶标预选择的CT相比，具有靶标抗原阳性受试者的CT中具有客观应答的受试者的比例显著更高(分别为21.0％对3.6％，p＝0.03)。
ORR和MultiPEPI评分之间的相关性在具有证实的靶抗原表达的受试者中是统计学显著的(r2＝0.56，p＝0.005)(图10G)。这些结果强调了肿瘤中存在相关PEPI的重要性，并且肿瘤中存在相关PEPI增加了肿瘤缩小的可能性。
该研究证明，受试者的HLA基因型和PEPI之间的联系是预测对疫苗的临床应答的最重要因素。本研究还表明PEPI评分可以预测治疗性疫苗的临床结果。
实例12 OBERTO的I/II期临床试验的研究设计和初步安全性数据
OBERTO试验是PolyPEPI1018疫苗和CDx用于治疗转移性结肠直肠癌的I/II期试验(NCT03391232)。研究设计如图11所示。
入选标准
·组织学上证实的源自结肠或直肠的转移性腺癌
·根据RECIST 1.1的至少1个可测量参考病变的存在
·在用全身性化疗方案和1种生物学治疗方案的一线治疗期间的部分应答或稳定疾病
在诱导期间使用氟嘧啶(5-氟尿嘧啶或卡培他滨)加上相同生物剂(贝伐单抗、西妥昔单抗或帕尼单抗)的维持疗法，计划在用研究药物治疗的第一天之前开始
·在治疗的第一天之前3周或更短时间的最后一次CT扫描
对象戒断和中止
·在最初的研究阶段(12W)，如果患者经历疾病发展并需要开始二线治疗，则患者将退出研究。
·在研究的第二部分期间(第2次给药后)，如果患者经历疾病进展并且需要开始二线治疗，则患者将保持在研究中，按照计划接受第三次疫苗接种并且完成随访。
·如预期的，观察到接种部位的短暂局部红斑和水肿，以及具有轻微发热和疲劳的流感样综合征。这些反应对于肽疫苗接种是已知的，并且通常与作用机制相关，因为发热和流感样综合征可能是诱导免疫应答的后果和征兆(这被称为用于儿童疫苗接种的典型疫苗反应)。
·仅记录了与疫苗“可能相关”的一个严重不良事件(SAE)(表17)。
·发生了与疫苗无关的单剂量限制性毒性(DLT)(昏厥)。
安全性结果总结于表17中。
表17 OBERTO临床试验中报道的严重不良事件。没有出现相关SAE(仅1个“可能相关”)。
患者ID SAE 相关性
010001 因疾病进展而死亡 不相关
010004 栓塞 不太可能相关
010004 腹痛 不相关
010007 肠梗阻 不相关
020004 非传染性急性脑炎 可能相关
实例13疫苗设计期间基于表达频率的靶抗原选择及其对mCRC的临床验证
共享的肿瘤抗原能够精确靶向所有肿瘤类型——包括具有低突变负荷的肿瘤类型。先前从2,391个CRC活组织检查收集的群体表达数据代表世界范围内CRC患者中抗原表达的变异性(图12A)。
PolyPEPI1018是一种肽疫苗，我们设计它含有12个独特的表位，这些表位来自于7个保守睾丸特异性抗原(TSA)，它们经常在mCRC中表达。在我们的模型中，我们假设通过选择CRC中频繁表达的TSA，靶鉴定将是正确的并且将消除对肿瘤活检的需要。我们已经计算出7种TSA中的3种在每种肿瘤中表达的概率大于95％(图12B)。
在I期研究中，我们评价了PolyPEPI1018作为转移性结肠直肠癌(mCRC)(NCT03391232)患者维持治疗的附加物的安全性、耐受性和免疫原性(也参见实例4)。
免疫原性测量证明了预先存在的免疫应答，并间接证实了患者中靶抗原的表达。用富集荧光斑点分析(ELISPOT)从接种前分离的PBMC样品和在随后用PolyPEPI1018单次免疫后的不同时间点测量免疫原性以证实疫苗诱导的T细胞应答；用疫苗特异性肽(9mer和30mer)体外刺激PBMC样品以确定基线以上的疫苗诱导的T细胞应答。平均4个，至少2个患者具有预先存在的针对每种靶抗原的CD8 T细胞应答(图12C)。10名患者中有7名预先存在针对至少1种抗原的免疫应答(平均3种)(图12D)。这些结果提供了正确的靶标选择的证据，因为在用PolyPEPI1018疫苗接种之前，CD8+ T细胞对CRC特异性靶标TSA的应答证实了该靶标抗原在所分析的患者中的表达。靶向真实(表达的)TSA是有效肿瘤疫苗的先决条件。
实例14 PolyPEPI1018疫苗的临床前和临床免疫原性证明了适当的肽选择
PolyPEPI1018疫苗含有六个30mer肽，每个肽通过连接二个衍生自7个TSA的免疫原性15mer片段(每个片段涉及9merPEPI，因此通过设计在每个30mer中有2个PEPI)而设计(图13)。基于2,391个活组织检查的分析，这些抗原经常在CRC肿瘤中表达(图12)。
基于PEPI测试预测，对模型群体(n＝433)和CRC群组(n＝37)计算的临床前免疫原性结果导致98％和100％预测的免疫原性，并且这在OBERTO试验(n＝10)中得到临床证明，其中在90％的患者中测量了至少一种抗原的免疫应答。更有趣的是，90％的患者具有针对至少2种抗原的疫苗肽特异性免疫应答，80％具有针对3种或更多种不同疫苗抗原的CD8+ T细胞应答，显示了在PolyPEPI1018设计期间适当靶抗原选择的证据。CD4+ T细胞特异性和CD8+ T细胞特异性临床免疫原性详述于表18中。
表18 mCRC中PolyPEPI1018的临床免疫原性结果。
Figure BDA0003041009640000481
发现对效应和记忆效应T细胞，CD4+和CD8+ T细胞都具有高免疫应答率，10名患者中有9名被疫苗加强或重新诱导。另外，CRC反应性的、多功能性CD8+和CD4+ T细胞的比例在接种后在患者的PBMC中分别增加了2.5倍和13倍。
实例15 PolvPEPI1018治疗的临床应答
分析在实例4、12、13和14中进一步描述的OBERTO临床试验(NCT03391232)的初步客观肿瘤反应率(RECIST 1.1)(图14)。在十一名接受维持治疗的接种患者中，5名在初步分析的时间点(12周)具有稳定的疾病(SD)，3名在治疗(维持治疗+接种)中观察到意外的肿瘤应答(部分应答，PR)，3名根据RECIST 1.1标准已经发展为疾病(PD)。在69％的维持治疗(卡培他滨和贝伐单抗)的患者中实现了作为最佳反应的稳定疾病。020004患者12周后疗效持久，010004患者疗效持久，适合根治性手术。第3次接种后，该患者没有疾病迹象，因此是完全应答者，如图14的泳池分布图所示。
一次接种后，ORR为27％，DCR为63％，在接受至少2个剂量(3个剂量中)的患者中，5个中有2个具有ORR(40％)，DCR高达80％(5个患者中有4个为SD+PR+CR)(表19)。
表19在≥1和≥2疫苗接种剂量后，对于POEPI1018处理的临床应答
Figure BDA0003041009640000482
基于在OBERTO-101临床试验中接受多剂量PolyPEPI1018疫苗的5名患者的数据，初步数据表明更高的AGP计数(＞2)与更长的PFS和升高的肿瘤尺寸减小有关(图14B和C)。
实例16用于大群体的胃癌肽疫苗设计
考虑到肿瘤抗原和患者HLA的异质性，上述PEPI3+测试来设计用于胃癌疫苗的肽，该肽在大部分患者中是有效的。
如在同行评审的出版物中报告的，胃癌CTA基于在胃癌肿瘤样本中发现的抗原的总表达频率进行鉴定和分级。
基于分级的表达率，选择最频繁表达的CTA作为胃癌疫苗的靶抗原。所选胃癌的表达率，特异性CTA如图20所示。
为了从靶CTA中选择免疫原性肽，使用PEPI3+测试和实例8中描述的模型群体来鉴定9mer表位(PEPI3+)，其最常由模型群体中个体的至少3种HLA呈递。这些表位在本文中被称为“BestEPI”。图15显示了PRAME抗原的“PEPI3+热点”分析和bestEPI鉴定的说明性实例。
报告的每种CTA的表达频率被乘以模型群体中PEPI3+热点的频率，以鉴定将在最高比例的个体中诱导针对胃癌抗原的免疫应答的T细胞表位(9mer)(表20a)。然后包含每种选定的9mer的15mer被选择(表17)。选择15mer与大多数受试者的大多数HLA II类等位基因结合。这些15mer可以在最高比例的受试者中诱导CTL和辅助性T细胞应答。
表20a用于选择用于疫苗组合物的胃癌肽的BestEPI列表(下划线为9mer)。N％：胃癌中抗原表达频率；B％：BestEPI频率，即在模型群体(433名受试者)中具有结合受试者的至少3种HLA I类分子的表位的个体的百分比；HLAII**：正常供体(n＝400)中具有CD4+ T细胞特异性PEPI4+的个体的百分比；N％*B％：N％乘以B％。
Figure BDA0003041009640000491
Figure BDA0003041009640000501
然后设计十五种30mer肽(表21a)。每个30mer由二个优化的15mer片段组成，通常来自不同频率的CTA，其中15mer片段首尾相连排列，每个片段包含表21a中的9mer(BestEPI)中的一个。
表21a 30mer胃癌疫苗多肽的组合物PolyPEPI1311
Figure BDA0003041009640000502
*在模型群体中(n＝433)具有CD8+ T细胞特异性PEPI3+的个体的百分比。
**在正常供体中(n＝400)具有CD4+ T细胞特异性PEPI4+的个体的百分比。
PolyPEPI131的表征
可以通过包括靶向疫苗或免疫疗法方案中的多种CTA的肽序列来解决肿瘤异质性。PolyPEPI1311，组合物靶向14种不同的CTA。基于这14种CTA的抗原表达率，我们模拟了癌细胞中预测的表达抗原平均数(AG50)和具有95％可能性的表达抗原的最小数量(AG95)。95％的个体表达14种靶抗原中的最少5种(AG95＝5)，如图17中的抗原表达曲线所示。
上述AG值表征独立于目标患者群体的疫苗。它们可用于预测特定癌症(例如胃癌)表达特定疫苗或免疫疗法组合物靶向的抗原的可能性。AG值基于已知的肿瘤异质性，但不考虑HLA异质性。
某些群体的HLA异质性可以通过代表PEPI3+的抗原数量从免疫疗法或疫苗组合物的角度来表征。这些是预测≥1 PEPI3+的疫苗特异性CTA抗原，在本文中称为“AP”。具有PEPI3+的抗原的平均数量(AP50)显示疫苗如何诱导针对组合物靶向的抗原的免疫应答(胃癌疫苗特异性免疫应答)。PolyPEPI1311组合物可诱导针对平均8种疫苗抗原的免疫应答(AP50＝7.98)，并且95％的模型群体可诱导针对至少一种疫苗抗原的免疫应答(AP95＝3)(图18)。
疫苗可以通过AGP值进一步表征，所述AGP值是指具有PEPI的抗原。该参数是前二个参数的组合：(1)AG取决于特定肿瘤类型中的抗原表达频率，但不取决于群体中个体的HLA基因型，和(2)AP取决于群体中的个体的HLA基因型，而不考虑抗原表达频率。AGP取决于疾病中疫苗抗原的表达频率和群体中个体的HLA基因型。
结合模型群体中胃癌AG和AP的数据，我们确定了PolyPEPI1311的AGP值，它代表诱导针对胃肿瘤中表达的抗原的免疫应答的疫苗抗原的概率分布。对于PolyPEPI1311，模型群体中AGP50值为3.86。AGP95＝1，是指在该模型群体中95％的受试者诱导针对至少一种表达的疫苗抗原的免疫应答(图19)。
实例17使用伴随诊断剂对胃癌、肺癌、黑素瘤和膀胱癌疫苗的患者选择
特定患者对例如如上所述的一种或多种癌症疫苗肽的治疗具有免疫应答或临床应答的可能性可以基于(i)疫苗肽内(能够结合患者的至少三种HLA的9mer表位)PEPI3+的鉴定来确定；及/或(ii)患者癌细胞中的靶抗原表达的测定，例如在肿瘤活检中测量来确定。理想情况下，二个参数都是确定的，并选择疫苗肽的最佳组合用于治疗患者。然而，如果例如通过活组织检查确定表达的肿瘤抗原是不可能的、不建议的或由于活组织检查错误而不可靠(即从小部分或转移的肿瘤中获取的活组织检查组织样本不代表患者中表达的CTA的全部所有组成成分)，则可以单独使用PEPI3+分析。
实例18用于大群体的肺癌肽疫苗设计
使用上述PEPI3+试验设计用于肺癌疫苗的9mer和15mer肽，使用上述实例16所述用于胃癌的相同方法(表20b、21b)。所选胃癌的表达率，特异性CTA如图20所示。
表20b用于选择用于疫苗组合物的肺癌肽的BestEPI列表(下划线为9mer)。N％：肺癌中抗原表达频率；B％：BestEPI频率，即在模型群体(433名受试者)中具有结合受试者的至少3种HLA I类分子的表位的个体的百分比；HLAII**：正常供体(n＝400)中具有CD4+ T细胞特异性PEPI4+的个体的百分比；N％*B％：N％乘以B％。
Figure BDA0003041009640000511
表21b 30mer肺癌疫苗多肽的组合物PolyPEPI821
Figure BDA0003041009640000512
Figure BDA0003041009640000521
*在模型群体中(n＝433)具有CD8+ T细胞特异性PEPI3+的个体的百分比。
**在正常供体中(n＝400)具有CD4+ T细胞特异性PEPI4+的个体的百分比。
PolyPEPI821的表征
PolyPEPI821组合物靶向13种不同的CTA。基于这13种CTA的抗原表达率，我们模拟了癌细胞中预测的表达抗原平均数(AG50)和具有95％可能性的表达抗原的最小数量(AG95)。95％的个体表达10种靶抗原中的最少2种(AG95＝2)，如图21中的抗原表达曲线所示。
PolyPEPI821组合物可诱导针对平均接近8种疫苗抗原的免疫应答(AP50＝7.60)，并且95％的模型群体可诱导针对至少2种疫苗抗原的免疫应答(AP95＝2)(图22)。
对于PolyPEPI821，模型群体中AGP50值为2.77。AGP91＝1，意味着模型群体中91％的受试者诱导针对至少一种表达的疫苗抗原的免疫应答(图23)。
实例19用于大群体的黑素瘤肽疫苗设计
使用上述PEPI3+试验设计用于黑素瘤疫苗的9mer和15mer肽，使用上述实例16所述用于胃癌的相同方法(表20b、21b)。所选胃癌的表达率，特异性CTA如图24所示。
表20c用于选择用于疫苗组合物的黑素瘤肽的BestEPI列表(下划线为9mer)。N％：黑素瘤中抗原表达频率；B％：BestEPI频率，即在模型群体(433名受试者)中具有结合受试者的至少3种HLA I类分子的表位的个体的百分比；HLAII**：正常供体(n＝400)中具有CD4+T细胞特异性PEPI4+的个体的百分比；N％*B％：N％乘以B％。
Figure BDA0003041009640000522
Figure BDA0003041009640000531
然后设计十五种30mer肽(表21c)。每个30mer由二个优化的15mer片段组成，通常来自不同频率的CTA，其中15mer片段首尾相连排列，每个片段包含表20c中的9mer(BestEPI)中的一个。
表21c 30mer黑素瘤疫苗多肽的组合物PolyPEPI621
Figure BDA0003041009640000532
*在模型群体中(n＝433)具有CD8+ T细胞特异性PEPI3+的个体的百分比。
**在正常供体中(n＝400)具有CD4+ T细胞特异性PEPI4+的个体的百分比。
PolyPEPI621的表征
PolyPEPI621组合物靶向15种不同的CTA。基于这15种CTA的抗原表达率，我们模拟了癌细胞中预测的表达抗原平均数(AG50)和具有95％可能性的表达抗原的最小数量(AG95)。95％的个体表达15种靶抗原中的最少5种(AG95＝5)，如图25中的抗原表达曲线所示。
PolyPEPI621组合物可诱导针对平均8种疫苗抗原的免疫应答(AP50＝8.29)，并且95％的模型群体可诱导针对至少一种疫苗抗原的免疫应答(AP95＝2)(图26)。
结合模型群体中黑素瘤AG和AP的数据，我们确定了PolyPEPI621的AGP值，它代表诱导针对胃肿瘤中表达的抗原的免疫应答的疫苗抗原的概率分布。对于PolyPEPI621，模型群体中AGP50值为2.77。AGP95＝1，是指在该模型群体中95％的受试者诱导针对至少一种表达的疫苗抗原的免疫应答(图27)。
实例20用于大群体的膀胱癌肽疫苗设计
使用上述PEPI3+试验设计用于膀胱癌疫苗的9mer和15mer肽，使用上述实例16所述用于胃癌的相同方法(表20d、21d)。所选胃癌的表达率，特异性CTA如图28所示。
表20d用于选择用于疫苗组合物的膀胱癌肽的BestEPI列表(下划线为9mer)。N％：膀胱癌中抗原表达频率；B％：BestEPI频率，即在模型群体(433名受试者)中具有结合受试者的至少3种HLA I类分子的表位的个体的百分比；HLAII**：正常供体(n＝400)中具有CD4+T细胞特异性PEPI4+的个体的百分比；N％*B％：N％乘以B％。
Figure BDA0003041009640000533
Figure BDA0003041009640000541
然后设计十五种30mer肽(表21d)。每个30mer由二个优化的15mer片段组成，通常来自不同频率的CTA，其中15mer片段首尾相连排列，每个片段包含表20d中的9mer(BestEPI)中的一个。
表21d 30mer膀胱癌疫苗肽的组合物PolyPEPI1411
Figure BDA0003041009640000542
*在模型群体中(n＝433)具有CD8+ T细胞特异性PEPI3+的个体的百分比。
**在正常供体中(n＝400)具有CD4+ T细胞特异性PEPI4+的个体的百分比。
PolyPEPI1411的表征
PolyPEPI1411组合物靶向17种不同的CTA。基于这17种CTA的抗原表达率，我们模拟了癌细胞中预测的表达抗原平均数(AG50)和具有95％可能性的表达抗原的最小数量(AG95)。95％的个体表达17种靶抗原中的最少4种(AG95＝4)，如图29中的抗原表达曲线所示。
PolyPEPI1411组合物可诱导针对平均9种疫苗抗原的免疫应答(AP50＝9.44)，并且95％的模型群体可诱导针对至少一种疫苗抗原的免疫应答(AP95＝3)(图30)。
结合模型群体中膀胱癌AG和AP的数据，我们确定了PolyPEPI1411的AGP值，它代表诱导针对膀胱肿瘤中表达的抗原的免疫应答的疫苗抗原的概率分布。对于PolyPEPI1411，模型群体中AGP50值为3.90。AGP95＝1，是指在该模型群体中95％的受试者诱导针对至少一种表达的疫苗抗原的免疫应答(图31)。
实例21卵巢癌、乳腺癌和结肠直肠癌的个性化免疫疗法(PIT)设计和治疗
本实例提供了来自4名转移性癌症患者的概念数据的证据，所述患者用个性化免疫治疗疫苗组合物治疗以支持受试者的多个HLA结合表位以诱导细胞毒性T细胞应答的原理，本公开部分基于所述原理。
用POC01-PIT治疗卵巢癌的组合物(患者A)
本实例描述了用个性化免疫疗法组合物治疗卵巢癌患者，其中基于本文所述的公开内容，基于其HLA基因型为患者特别设计组合物。
转移性卵巢腺癌患者(患者A)的HLA I类和II类基因型由唾液样本确定。
为了制备用于患者A的个性化药物组合物，选择13种肽，每种肽满足以下二个标准：(i)衍生自卵巢癌中表达的抗原，如在同行评审的科学出版物中所报告的；和(ii)包含能够结合患者A的至少三种HLA I类分子的T细胞表位的片段(表22)。此外，优化每种肽以结合患者的最大数量的HLA II类。
表22患者A的个性化疫苗。
患者A的POC01疫苗 靶抗原 抗原表达 20mer肽 HLA I类最大值 HLA II类最大值
POC01_P1 AKAP4 89％ NSLQKQLQAVLQWIAASQFN 3 5
POC01_P2 BORIS 82％ SGDERSDEIVLTVSNSNVEE 4 2
POC01_P3 SPAG9 76％ VQKEDGRVQAFGWSLPQKYK 3 3
POC01_P4 OY-TES-1 75％ EVESTPMIMENIQELIRSAQ 3 4
POC01_P5 SP17 69％ AYFESLLEKREKTNFDPAEW 3 1
POC01_P6 WT1 63％ PSQASSGQARMFPNAPYLPS 4 1
POC01_P7 HIWI 63％ RRSIAGFVASINEGMTRWFS 3 4
POC01_P8 PRAME 60％ MQDIKMILKMVQLDSIEDLE 3 4
POC01_P9 AKAP-3 58％ ANSVVSDMMVSIMKTLKIQV 3 4
POC01_P10 MAGE-A4 37％ REALSNKVDELAHFLLRKYR 3 2
POC01_P11 MAGE-A9 37％ ETSYEKVINYLVMLNAREPI 3 4
POC01_P12a MAGE-A10 52％ DVKEVDPTGHSFVLVTSLGL 3 4
POC01_P12b BAGE 30％ SAQLLQARLMKEESPVVSWR 3 2
根据表3中所示的PEPI测试的验证，该免疫疗法组合物中的11种PEPI3肽可以以84％的概率诱导患者A中的T细胞应答，并且二种PEPI4肽(POC01-P2和POC01-P5)以98％的概率诱导T细胞应答。T细胞应答靶向在卵巢癌中表达的13种抗原。未测试这些癌症抗原在患者A中的表达。相反，基于患者癌细胞中抗原表达的概率和≥1 PEPI3+测试(AGP计数)的阳性预测值确定成功杀死癌细胞的概率。AGP计数预测疫苗在受试者中的有效性：用PEPI在患者肿瘤(卵巢腺癌)中表达的疫苗抗原的数量。AGP计数表示疫苗识别并诱导针对患者肿瘤的T细胞应答(击中靶标)的肿瘤抗原的数量。AGP计数取决于受试者肿瘤中的疫苗-抗原表达率和受试者的HLA基因型。正确的值必须在0(没有任何表达抗原呈递PEPI)和抗原的最大数量(所有抗原都表达并呈递PEPI)之间。
患者A将表达13种抗原中的一种或多种的概率如图32所示。AGP95(AGP具有95％概率)＝5，AGP50(平均预期值-离散概率分布)＝7.9，mAGP(AGP至少为2的概率)＝100％，AP＝13。
用于患者A的药物组合物可以由13种肽中的至少2种组成(表22)，因为确定在疫苗或免疫疗法组合物中呈递至少二种可以结合个体的至少三种HLA(≥2 PEPI3+)的多肽片段(表位)可预测临床应答。合成肽，溶解于药学上可接受的溶剂中，并在注射前与佐剂混合。希望患者接受至少二种肽疫苗的个性化免疫疗法，但更优选增加杀死癌细胞的可能性并减少复发的机会。
为了治疗患者A，将13种肽配制成4×3或4肽(POC01/1，POC01/2，POC01/3，POC01/4)。一个治疗周期定义为在30天内施用所有13种肽。
患者病史：
诊断：转移性卵巢腺癌
年龄：51岁
家族既往症：结肠癌和卵巢癌(母亲)；乳腺癌(祖母)
肿瘤病理学：
2011：首次诊断为卵巢腺癌；Wertheim手术和化疗；淋巴结清除术
2015：心包脂肪组织转移，切除
2016：肝转移瘤
2017：腹膜后及肠系膜淋巴结肿大；初期腹膜癌合并少量腹水
先前治疗：
2012：紫杉醇-卡铂(6×)
2014：楷莱-卡铂(1×)
2016-2017(9个月)：Lymparza(奥拉帕尼)2×400mg/天，口服
2017：和美新(hycamtin)输注5×2.5mg(3×一个系列/月)
PIT疫苗治疗始于2017年4月21日。图33。
2017-2018：患者A接受8个接种周期作为附加治疗，并在治疗开始后17个月(528天)存活。在这个时间间隔内，在第3次和第4次疫苗治疗后，她经历部分反应作为最佳反应。她在十月2018年死亡。
干扰素(IFN)-γELISPOT生物测定证实了患者A对13种肽的预测的T细胞应答。在所有13种20mer肽和所有13种9mer肽(具有能够与患者A的最多的HLA I类等位基因结合的每种肽的PEPI的序列)中均检测到阳性T细胞应答(定义为，高于对照＞5倍，或高于对照＞3倍和＞50个点)(图34)。
患者肿瘤MRI的结果(基线：2016年4月15日)(BL：图35中肿瘤反应评价的基线)
疾病主要限于肝和淋巴结。MRI的使用限制了在肺(肺的)转移的检测
2016年5月至2017年1月：奥拉帕尼治疗(FU1：图35的随访1)
2016年12月25日(在PIT疫苗治疗之前)在(FU2：图35中的随访2)证实了肿瘤负荷显著降低
2017年1至3月——TOPO方案(拓扑异构酶)
2017年4月6日：(图35中的随访3)展示了现有病变的再生长及新病变的出现导致疾病进展。腹水增多的腹膜癌病。进行性肝肿瘤和淋巴结
2017年4月21日开始PIT
2017年6月26(第2个PIT周期后)：(图35的随访4)进展/伪进展
淋巴结、肝、腹膜后和胸区域快速发展，大量胸膜液和腹水。起动卡铂、吉西他滨、阿瓦斯汀。
2017年9月20(第3个PIT周期后)：(图35的随访5)部分应答
胸膜/流体和腹水的完全缓解
肝、腹膜后区域和淋巴结的缓解
这些发现提示伪进展。
2017年11月28(第4个PIT周期后)：(图35的随访6)部分应答
胸部完全缓解。肝、腹膜后区域和淋巴结的缓解
2018年4月13日：进展
在胸部和腹膜后区域完全缓解。肝中心和淋巴结的进展
2018年6月12日：病情稳定
在胸部和腹膜后区域完全缓解。肝中心和淋巴结的最小消退
2018年7月：进展
2018年10月：患者死亡
患者A的部分MRI数据示于表23和图35中。
表23损伤反应的汇总表
Figure BDA0003041009640000571
用于治疗转移性乳腺癌(患者B)PT9的个性化免疫疗法组合物(PRRC01)的设计、安 全性和免疫原性
从唾液样本确定转移性乳腺癌患者B的HLA I类和II类基因型。为了制备用于患者B的个性化药物组合物，选择12种肽，每种肽满足以下二个标准：(i)衍生自乳腺癌中表达的抗原，如在同行评审的科学出版物中所报告的；和(ii)包含能够结合患者B的至少三种HLAI类分子的T细胞表位的片段(表24)。此外，优化每种肽以结合患者的最大数量的HLA II类。这12种肽靶向12种乳腺癌抗原。患者B将表达12种抗原中的一种或多种的概率如图36所示。
表24对治疗乳腺癌患者B的12种肽
BRC09疫苗肽类 靶抗原 抗原表达 20mer肽 HLA I类最大值 HLA II类最大值
PBRC01_cP1 FSIP1 49％ ISDTKDYFMSKTLGIGRLKR 3 6
PBRC01_cP2 SPAG9 88％ FDRNTESLFEELSSAGSGLI 3 2
PBRC01_cP3 AKAP4 85％ SQKMDMSNIVLMLIQKLLNE 3 6
PBRC01cP4 BORIS 71％ SAVFHERYALIQHQKTHKNE 3 6
PBRC01_cP5 MAGE-A11 59％ DVKEVDPTSHSYVLVTSLNL 3 4
PBRC01_cP6 NY-SAR-35 49％ ENAHGQSLEEDSALEALLNF 3 2
PBRC01_cP7 HOM-TES-85 47％ MASFRKLTLSEKVPPNHPSR 3 5
PBRC01_cP8 NY-BR-1 47％ KRASQYSGQLKVLIAENTML 3 6
PBRC01_cP9 MAGE-A9 44％ VDPAQLEFMFQEALKLKVAE 3 8
PBRC01_cP10 SCP-1 38％ EYEREETRQVYMDLNNNIEK 3 3
PBRC01_cP11 MAGE-A1 37％ PEIFGKASESLQLVFGIDVK 3 3
PBRC01_cP12 MAGE-C2 21％ DSESSFTYTLDEKVAELVEF 4 2
预测疗效：AGP95＝4；PIT疫苗诱导针对BRC09乳腺癌细胞中表达的4种TSA的CTL应答的可能性为95％。其他疗效参数：AGP50＝6.45，mAGP＝100％，AP＝12。
为了治疗患者B，将12种肽配制成4×3肽(PBR01/1、PBR01/2、PBR01/3、PBR 01/4)。一个治疗周期定义为在30天内施用所有12种不同的肽疫苗(图36)。
患者病史：
2013：诊断：乳腺癌诊断；CT扫描和骨扫描排除了转移性疾病。
2014：双侧乳房切除术、术后化疗
2016：伴有膈上和膈下淋巴结累及的广泛转移性疾病。多发性肝和肺转移。
治疗：
2013-2014：阿霉素-环磷酰胺和紫杉醇
2017：来曲唑(Letrozole)、帕博西尼(Palbociclib)和戈舍瑞林(Gosorelin)以及PIT疫苗
2018：病情加重，患者于一月死亡
PIT疫苗治疗开始于2017年4月7日。患者B的治疗方案和疾病的主要特征如表25所示。
表25患者B的治疗和反应
Figure BDA0003041009640000581
*无数据
以95％的置信度预测8至12个疫苗肽将在患者B中诱导T细胞应答。使用干扰素(IFN)-γELISPOT生物测定法在所有可获得的PBMC样品中测量肽特异性T细胞应答(图37)。结果证实了预测：9种肽反应呈阳性，表明T细胞可识别患者B的肿瘤细胞，所述肿瘤细胞表达FISP1、BORIS、MAGE-A11、HOM-TES-85、NY-BR-1、MAGE-A9、SCP1、MAGE-A1和MAGE-C2抗原。一些肿瘤特异性T细胞在第1次接种后存在，并用另外的处理(例如MAGE-A1)加强，其它在加强后诱导(例如MAGE-A9)。这种广泛的肿瘤特异性T细胞应答在晚期癌症患者中是显着的。
患者B的病史和结果
2017年3月7日：先前PIT疫苗治疗
肝脏多发性转移性疾病，伴有胆总管起源真性外部压迫和肝内胆管大量扩张。腹腔、肝门及腹膜后腺病
2017年3月：治疗起始——来曲唑、帕博西尼、戈舍瑞林和PIT疫苗
2017年5月：药物中断
2017年5月26日：1个PIT周期后
肿瘤代谢活性(PET CT)肝脏、肺淋巴结和其他转移瘤降低83％。
2017年6月：如患者所确认的那样，标准化的嗜中性粒细胞值显示帕博西尼中断
肿瘤标志物的4个月延迟反弹
2017年3月至5月：CEA和CA保持升高，与她的抗癌治疗的结果一致(Ban，FutureOncol 2018)
2017年6月至9月：CEA和CA随着对免疫疗法的延迟反应而一致性降低
生活质量
2017年2月至3月：差，因黄疸而住院
2017年4月至10月：极佳
2017年11月：(病情恶化(肿瘤逃逸？))
2018年1月：患者B死亡。
免疫原性结果总结于图37中。
患者的临床结果测量：在PIT疫苗治疗开始前一个月，PET CT证明广泛的DFG亲和(avid)疾病在膈的上方和下方都有结节牵连(表25)。她患有进行性多发性肝、多灶性骨和肺转移和腹膜后腺病。HER肝内酶升高，与由具有升高的胆红素和黄疸的HER肝转移引起的损伤一致。她接受来曲唑、帕博西尼和戈舍瑞林作为抗癌治疗。PIT接种开始后二个月，患者感觉非常好，并且其生活质量正常化。事实上，她的PET CT显示在肝、肺、骨和淋巴结转移中的显著的形态代谢消退。在膈上阶段没有鉴定出代谢性腺病。
帕博西尼和个体化疫苗的组合可能是给予疫苗后观察到的显著早期应答的原因。已经证明帕博西尼通过增加HLA的CTA呈递和减少Treg的增殖来改善免疫疗法的活性(Goelet al.Nature.2017：471-475)。患者B治疗的结果提示，PIT疫苗可作为现有技术治疗的附加物，以获得最大疗效。
跟踪患者B的肿瘤生物标志物以使现有技术疗法的效果与PIT疫苗的效果分开。肿瘤标记物在治疗的最初2-3个月期间没有变化，然后急剧下降，表明延迟的效果，其是免疫疗法的典型效果(表25)。此外，在肿瘤生物标志物下降时，患者已经自愿中断治疗并通过嗜中性粒细胞计数的增加来确认。
在第5次PIT治疗后，患者经历症状。肿瘤标记物和肝酶水平再次增加。最后一次PIT接种后33天，她的PET CT在肝脏、腹膜、骨骼和左肾上腺部位显示了显著的代谢进程，证实了实验室的发现。远距离转移中的不连续复发可能是由于潜在的免疫抗性；可能是由损害PIT诱导的T细胞对肿瘤的识别的HLA表达的下调所引起的。然而，PET CT检测到所有腋窝和纵隔腋窝上横膈膜目标的代谢活性完全消退(表25)。这些局部肿瘤反应可以解释为已知的对免疫疗法的延迟和持久的反应，因为在抗癌药物治疗中断之后这些肿瘤部位不可能复发。
用于治疗转移性乳腺癌(患者C)PT13患者的个性化免疫疗法组合物
制备了设计上与描述的患者A和患者B相似的PIT疫苗，用于治疗转移性乳腺癌患者(患者C)。PIT疫苗含有12个PEPI。PIT疫苗的预测功效为AGP＝4。患者的治疗方案示于图38。
肿瘤病理学
2011 原生肿瘤：HER2-、ER+、前哨淋巴结阴性
2017 多种骨转移：ER+、细胞角蛋白7+、细胞角蛋白20-、CA125-、TTF1-、CDX2-
治疗
2011 广泛局部切除，前哨淋巴结阴性；放射治疗
2017- 抗癌疗法(Tx)：来曲唑(2.5mg/天)，Denosumab；
辐射(Rx)：一根骨头
作为护理标准品的附加的PIT疫苗(3个周期)
生物测定证实，在12种PTI疫苗的20mer肽中的11种和12种9mer肽(具有能够与患者A的最多的HLA I类等位基因结合的每种肽的PEPI的序列)中均检测到阳性T细胞应答(定义为，高于对照＞5倍，或高于对照＞3倍和＞50个点)(图39)。
在最后一次接种14个月后检测到持久的记忆T细胞应答(图24C-D)。
治疗结果
患者C的临床治疗结果如表26所示，患者C具有部分反应和治愈骨转移的迹象。
表26乳腺癌患者C的临床治疗结果
PIT之前 +70天*(10周) +150天*(21周) +388天*(55周)
骨活检 转移性乳腺癌DCIS 未进行 RIB5阴性 未进行
PET CT 多发转移 仅RIB5为DFG亲和 未进行 未进行
CT 多发转移 未进行 未进行 愈合骨转移(硬化灶)
CA-15-3 87 50 32 24
*PIT疫苗接种3个周期后
免疫应答如图39所示，预测的免疫原性，PEPI＝12(CI95％[8，12]
检测的免疫原性：3次PIT接种后的11(20mer)和11(9mer)抗原特异性T细胞应答(图39A、B)。在最后一次接种4.5、11或14个月后，仍然可以检测到PIT疫苗特异性免疫应答(图39C、D)。
用于治疗转移性结肠直肠癌(患者D)PT16患者的个性化免疫治疗组合物
肿瘤病理学
2017(2月) 具有肝转移的，手术引发肿瘤(在乙状结肠中)。pT3 pN2b(8/16)M1.KRAS G12D、TP53-C135Y、KDR-Q472H、MET-T1010I突变。SATB2表达。EGFR wt，PIK3CA-I391M(非驱动)。
2017(6月) 部分肝切除：KRAS-G12D(35G＞A)NRAS wt，
2018(5月) 2次切除：SATB2表达，肺转移3→21
治疗
2017 在二次治疗过程中的FOLFOX-4(奥沙利铂(oxaliplatin)，亚叶酸钙(Ca-folinate)，5-FU)过敏反应
德格蒙特(DeGramont)(5-FU+亚叶酸钙)
2018(6月) FOLFIRI加雷莫芦单抗(ramucirumab)，每二周；化疗栓塞
2018(10月) PIT疫苗接种(13种患者特异性肽，4种剂量)作为标准护理的附加物。
患者的治疗方案示于图40。
治疗结果
患者处于良好的总体状况，8个月后肺中的疾病进展通过CT证实。
PIT诱导的和预先存在的T细胞应答都通过来自PBMC的富集的荧光斑点来测量，使用9mer和20mer肽用于刺激(图41)。
免疫应答率和免疫原性结果的总结证明了针对靶抗原选择以及诱导多肽靶向免疫应答(CD4+和CD8+特异性应答)的合理设计。
表27患者A-D的免疫学分析汇总表
Figure BDA0003041009640000601
*1至3个周期的疫苗接种后。
序列表
<110> 特雷斯生物公司（Treos Bio ZRT）
<120> 肽疫苗
<130> N414406WO
<150> 1814364.4
<151> 2018-09-04
<150> 1814365.1
<151> 2018-09-04
<150> 1814366.9
<151> 2018-09-04
<150> 1814367.7
<151> 2018-09-04
<160> 385
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C1 9mer
<400> 1
Lys Met Met Lys Arg Leu Met Thr Val
1 5
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> CAGE-1 9mer
<400> 2
Lys Met His Ser Leu Leu Ala Leu Met
1 5
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> TSP50 9mer
<400> 3
Phe Ser Tyr Glu Gln Asp Pro Thr Leu
1 5
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> DPPA2 9mer
<400> 4
Tyr Leu Arg Leu His Arg His Ala Tyr
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> HIWI 9mer
<400> 5
Leu Gln Tyr Glu Asn Ser Ile Met Leu
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> SURVIVIN 9mer
<400> 6
Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met
1 5
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> HIWI 9mer
<400> 7
Phe Val Ala Ser Ile Asn Glu Gly Met
1 5
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> TSP50 9mer
<400> 8
Thr Thr Met Glu Thr Gln Phe Pro Val
1 5
<210> 9
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 5T4 9mer
<400> 9
Leu Ala Ser Asn His Phe Leu Tyr Leu
1 5
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 5T4 9mer
<400> 10
Phe Leu Tyr Leu Pro Arg Asp Val Leu
1 5
<210> 11
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 5T4 9mer
<400> 11
Ser Ser Phe Ser Ser Ser Ala Pro Phe
1 5
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A2 9mer
<400> 12
Phe Ala His Pro Arg Lys Leu Leu Met
1 5
<210> 13
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> KK-LC-1 9mer
<400> 13
Ser Ser Asn Ser Thr Ala Leu Ala Leu
1 5
<210> 14
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> CAGE-1 9mer
<400> 14
Ser Thr Asn Ala Leu Ile Gln Pro Val
1 5
<210> 15
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> SURVIVIN 9mer
<400> 15
Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu
1 5
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A2 9mer
<400> 16
Phe Ser Thr Thr Ile Asn Tyr Thr Leu
1 5
<210> 17
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> KK-LC-1 9mer
<400> 17
Ile Leu Asn Asn Phe Pro His Ser Ile
1 5
<210> 18
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A3 9mer
<400> 18
Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr
1 5
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LAGE-1 9mer
<400> 19
Ile Thr Met Pro Phe Ser Ser Pro Met
1 5
<210> 20
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A3 9mer
<400> 20
Ala Ser Ser Ser Leu Gln Leu Val Phe
1 5
<210> 21
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A10 9mer
<400> 21
Tyr Glu Asp His Phe Pro Leu Leu Phe
1 5
<210> 22
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A1 9mer
<400> 22
Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu Glu Tyr
1 5
<210> 23
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A3 9mer
<400> 23
Lys Val Ala Glu Leu Val His Phe Leu
1 5
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> KK-LC-1 9mer
<400> 24
Asn Thr Asp Asn Asn Leu Ala Val Tyr
1 5
<210> 25
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PRAME 9mer
<400> 25
Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe
1 5
<210> 26
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A2 9mer
<400> 26
Lys Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu Val
1 5
<210> 27
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A1 9mer
<400> 27
Ser Ala Phe Pro Thr Thr Ile Asn Phe
1 5
<210> 28
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> SSX1 9mer
<400> 28
Met Thr Phe Gly Arg Leu His Arg Ile
1 5
<210> 29
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A1 9mer
<400> 29
Arg Ala Leu Ala Glu Thr Ser Tyr Val
1 5
<210> 30
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PRAME 9mer
<400> 30
His Val Met Asn Pro Leu Glu Thr Leu
1 5
<210> 31
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> DPPA2 15mer
<400> 31
Lys Arg Asn Lys Lys Met Met Lys Arg Leu Met Thr Val Glu Lys
1 5 10 15
<210> 32
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> CAGE-1 15mer
<400> 32
Ala Ser Gln Leu Ala Ser Lys Met His Ser Leu Leu Ala Leu Met
1 5 10 15
<210> 33
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> TSP50 15mer
<400> 33
Gly Phe Ser Tyr Glu Gln Asp Pro Thr Leu Arg Asp Pro Glu Ala
1 5 10 15
<210> 34
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> DPPA2 15mer
<400> 34
Lys Ile Glu Val Tyr Leu Arg Leu His Arg His Ala Tyr Pro Glu
1 5 10 15
<210> 35
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> HIWI 15mer
<400> 35
Gly Phe Thr Thr Ser Ile Leu Gln Tyr Glu Asn Ser Ile Met Leu
1 5 10 15
<210> 36
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> SURVIVIN 15mer
<400> 36
Ala Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met Asp
1 5 10 15
<210> 37
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> HIWI 15mer
<400> 37
Ser Ile Ala Gly Phe Val Ala Ser Ile Asn Glu Gly Met Thr Arg
1 5 10 15
<210> 38
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> TSP50 15mer
<400> 38
Ser Thr Thr Met Glu Thr Gln Phe Pro Val Ser Glu Gly Lys Val
1 5 10 15
<210> 39
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 5T4 15mer
<400> 39
Arg Leu Glu Leu Ala Ser Asn His Phe Leu Tyr Leu Pro Arg Asp
1 5 10 15
<210> 40
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 5T4 15mer
<400> 40
Ser Asn His Phe Leu Tyr Leu Pro Arg Asp Val Leu Ala Gln Leu
1 5 10 15
<210> 41
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> 5T4 15mer
<400> 41
Ser Ser Ala Ser Ser Phe Ser Ser Ser Ala Pro Phe Leu Ala Ser
1 5 10 15
<210> 42
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A2 15mer
<400> 42
Arg Glu Asp Ser Val Phe Ala His Pro Arg Lys Leu Leu Met Gln
1 5 10 15
<210> 43
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> KK-LC-1 15mer
<400> 43
Arg Asn Thr Gly Glu Met Ser Ser Asn Ser Thr Ala Leu Ala Leu
1 5 10 15
<210> 44
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> CAGE-1 15mer
<400> 44
Asn Ile Glu Asn Tyr Ser Thr Asn Ala Leu Ile Gln Pro Val Asp
1 5 10 15
<210> 45
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> SURVIVIN 15mer
<400> 45
Lys Asp His Arg Ile Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu Glu
1 5 10 15
<210> 46
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A2 15mer
<400> 46
Ser Phe Ser Thr Thr Ile Asn Tyr Thr Leu Trp Arg Gln Ser Asp
1 5 10 15
<210> 47
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> KK-LC-1 15mer
<400> 47
Ser Arg Asp Ile Leu Asn Asn Phe Pro His Ser Ile Ala Arg Gln
1 5 10 15
<210> 48
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A3 15mer
<400> 48
Leu Thr Gln His Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln
1 5 10 15
<210> 49
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LAGE-1 15mer
<400> 49
Ile Thr Met Pro Phe Ser Ser Pro Met Glu Ala Glu Leu Val Arg
1 5 10 15
<210> 50
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A3 15mer
<400> 50
Lys Ala Ser Ser Ser Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Glu Leu Met
1 5 10 15
<210> 51
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A10 15mer
<400> 51
Arg Asn Tyr Glu Asp His Phe Pro Leu Leu Phe Ser Glu Ala Ser
1 5 10 15
<210> 52
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A1 15mer
<400> 52
Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu Glu Tyr Val Ile Lys Val Ser
1 5 10 15
<210> 53
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A3 15mer
<400> 53
Gln Ala Ala Leu Ser Arg Lys Val Ala Glu Leu Val His Phe Leu
1 5 10 15
<210> 54
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> KK-LC-1 15mer
<400> 54
Ser Asn Thr Asp Asn Asn Leu Ala Val Tyr Asp Leu Ser Arg Asp
1 5 10 15
<210> 55
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PRAME 15mer
<400> 55
Arg His Ser Gln Thr Leu Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe
1 5 10 15
<210> 56
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A2 15mer
<400> 56
Ser Lys Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Glu Val
1 5 10 15
<210> 57
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A1 15mer
<400> 57
Ser Ala Phe Pro Thr Thr Ile Asn Phe Thr Arg Gln Arg Gln Pro
1 5 10 15
<210> 58
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> SSX1 15mer
<400> 58
Gln Val Glu His Pro Gln Met Thr Phe Gly Arg Leu His Arg Ile
1 5 10 15
<210> 59
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A1 15mer
<400> 59
Pro Arg Ala Leu Ala Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu Glu Tyr
1 5 10 15
<210> 60
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PRAME 15mer
<400> 60
Asp Gln Leu Leu Arg His Val Met Asn Pro Leu Glu Thr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 61
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> GC1311-01 CAGE-1/DPPA2
<400> 61
Ala Ser Gln Leu Ala Ser Lys Met His Ser Leu Leu Ala Leu Met Lys
1 5 10 15
Arg Asn Lys Lys Met Met Lys Arg Leu Met Thr Val Glu Lys
20 25 30
<210> 62
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> GC1311-02 HIWI/MAGE-A10
<400> 62
Gly Phe Thr Thr Ser Ile Leu Gln Tyr Glu Asn Ser Ile Met Leu Arg
1 5 10 15
Asn Tyr Glu Asp His Phe Pro Leu Leu Phe Ser Glu Ala Ser
20 25 30
<210> 63
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> GC1311-03 MAGE-A2/SURVIVIN
<400> 63
Ser Phe Ser Thr Thr Ile Asn Tyr Thr Leu Trp Arg Gln Ser Asp Ala
1 5 10 15
Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met Asp
20 25 30
<210> 64
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> GC1311-04 KK-LC-1/SURVIVIN
<400> 64
Arg Asn Thr Gly Glu Met Ser Ser Asn Ser Thr Ala Leu Ala Leu Lys
1 5 10 15
Asp His Arg Ile Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu Glu
20 25 30
<210> 65
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> GC1311-05 KK-LC-1/HIWI
<400> 65
Ser Arg Asp Ile Leu Asn Asn Phe Pro His Ser Ile Ala Arg Gln Ser
1 5 10 15
Ile Ala Gly Phe Val Ala Ser Ile Asn Glu Gly Met Thr Arg
20 25 30
<210> 66
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> GC1311-06 MAGE-A2/PRAME
<400> 66
Arg Glu Asp Ser Val Phe Ala His Pro Arg Lys Leu Leu Met Gln Asp
1 5 10 15
Gln Leu Leu Arg His Val Met Asn Pro Leu Glu Thr Leu Ser
20 25 30
<210> 67
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> GC1311-07 5T4/5T4
<400> 67
Arg Leu Glu Leu Ala Ser Asn His Phe Leu Tyr Leu Pro Arg Asp Ser
1 5 10 15
Asn His Phe Leu Tyr Leu Pro Arg Asp Val Leu Ala Gln Leu
20 25 30
<210> 68
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> GC1311-08 5T4/TSP50
<400> 68
Ser Ser Ala Ser Ser Phe Ser Ser Ser Ala Pro Phe Leu Ala Ser Ser
1 5 10 15
Thr Thr Met Glu Thr Gln Phe Pro Val Ser Glu Gly Lys Val
20 25 30
<210> 69
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> GC1311-09 TSP50/MAGE-A1
<400> 69
Gly Phe Ser Tyr Glu Gln Asp Pro Thr Leu Arg Asp Pro Glu Ala Pro
1 5 10 15
Arg Ala Leu Ala Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu Glu Tyr
20 25 30
<210> 70
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> GC1311-10 KK-LC-1/SSX1
<400> 70
Ser Asn Thr Asp Asn Asn Leu Ala Val Tyr Asp Leu Ser Arg Asp Gln
1 5 10 15
Val Glu His Pro Gln Met Thr Phe Gly Arg Leu His Arg Ile
20 25 30
<210> 71
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> GC1311-11 DPPA2/LAGE-1
<400> 71
Lys Ile Glu Val Tyr Leu Arg Leu His Arg His Ala Tyr Pro Glu Ile
1 5 10 15
Thr Met Pro Phe Ser Ser Pro Met Glu Ala Glu Leu Val Arg
20 25 30
<210> 72
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> GC1311-12 MAGE-A1/MAGE-A3
<400> 72
Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu Glu Tyr Val Ile Lys Val Ser Leu
1 5 10 15
Thr Gln His Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln
20 25 30
<210> 73
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> GC1311-13 MAGE-A3/CAGE-1
<400> 73
Gln Ala Ala Leu Ser Arg Lys Val Ala Glu Leu Val His Phe Leu Asn
1 5 10 15
Ile Glu Asn Tyr Ser Thr Asn Ala Leu Ile Gln Pro Val Asp
20 25 30
<210> 74
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> GC1311-14 PRAME/MAGE-A3
<400> 74
Arg His Ser Gln Thr Leu Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe Lys
1 5 10 15
Ala Ser Ser Ser Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Glu Leu Met
20 25 30
<210> 75
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> GC1311-15 MAGE-A2/MAGE-A1
<400> 75
Ser Lys Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Glu Val Ser
1 5 10 15
Ala Phe Pro Thr Thr Ile Asn Phe Thr Arg Gln Arg Gln Pro
20 25 30
<210> 76
<211> 298
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 76
Met Ser Asp Ala Asn Leu Asp Ser Ser Lys Lys Asn Phe Leu Glu Gly
1 5 10 15
Glu Val Asp Asp Glu Glu Ser Val Ile Leu Thr Leu Val Pro Val Lys
20 25 30
Asp Asp Ala Asn Met Glu Gln Met Glu Pro Ser Val Ser Ser Thr Ser
35 40 45
Asp Val Lys Leu Glu Lys Pro Lys Lys Tyr Asn Pro Gly His Leu Leu
50 55 60
Gln Thr Asn Glu Gln Phe Thr Ala Pro Gln Lys Ala Arg Cys Lys Ile
65 70 75 80
Pro Ala Leu Pro Leu Pro Thr Ile Leu Pro Pro Ile Asn Lys Val Cys
85 90 95
Arg Asp Thr Leu Arg Asp Trp Cys Gln Gln Leu Gly Leu Ser Thr Asn
100 105 110
Gly Lys Lys Ile Glu Val Tyr Leu Arg Leu His Arg His Ala Tyr Pro
115 120 125
Glu Gln Arg Gln Asp Met Pro Glu Met Ser Gln Glu Thr Arg Leu Gln
130 135 140
Arg Cys Ser Arg Lys Arg Lys Ala Val Thr Lys Arg Ala Arg Leu Gln
145 150 155 160
Arg Ser Tyr Glu Met Asn Glu Arg Ala Glu Glu Thr Asn Thr Val Glu
165 170 175
Val Ile Thr Ser Ala Pro Gly Ala Met Leu Ala Ser Trp Ala Arg Ile
180 185 190
Ala Ala Arg Ala Val Gln Pro Lys Ala Leu Asn Ser Cys Ser Ile Pro
195 200 205
Val Ser Val Glu Ala Phe Leu Met Gln Ala Ser Gly Val Arg Trp Cys
210 215 220
Val Val His Gly Arg Leu Leu Ser Ala Asp Thr Lys Gly Trp Val Arg
225 230 235 240
Leu Gln Phe His Ala Gly Gln Ala Trp Val Pro Thr Thr His Arg Arg
245 250 255
Met Ile Ser Leu Phe Leu Leu Pro Ala Cys Ile Phe Pro Ser Pro Gly
260 265 270
Ile Glu Asp Asn Met Leu Cys Pro Asp Cys Ala Lys Arg Asn Lys Lys
275 280 285
Met Met Lys Arg Leu Met Thr Val Glu Lys
290 295
<210> 77
<211> 777
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 77
Met Asn Lys Asp Tyr Gln Lys Phe Trp Ser Ser Pro Ser Asp Pro Val
1 5 10 15
His Phe Glu Val Asp Thr Ser His Glu Lys Val Glu Ser Met Ser Glu
20 25 30
Ser Asp Thr Met Asn Val Ser Asn Leu Ser Gln Gly Val Met Leu Ser
35 40 45
His Ser Pro Ile Cys Met Glu Thr Thr Gly Thr Thr Cys Asp Leu Pro
50 55 60
Gln Asn Glu Ile Lys Asn Phe Glu Arg Glu Asn Glu Tyr Glu Ser Thr
65 70 75 80
Leu Cys Glu Asp Ala Tyr Gly Thr Leu Asp Asn Leu Leu Asn Asp Asn
85 90 95
Asn Ile Glu Asn Tyr Ser Thr Asn Ala Leu Ile Gln Pro Val Asp Thr
100 105 110
Ile Ser Ile Ser Ser Leu Arg Gln Phe Glu Thr Val Cys Lys Phe His
115 120 125
Trp Val Glu Ala Phe Asp Asp Glu Met Thr Glu Lys Pro Glu Phe Gln
130 135 140
Ser Gln Val Tyr Asn Tyr Ala Lys Asp Asn Asn Ile Lys Gln Asp Ser
145 150 155 160
Phe Lys Glu Glu Asn Pro Met Glu Thr Ser Val Ser Ala Asn Thr Asp
165 170 175
Gln Leu Gly Asn Glu Tyr Phe Arg Gln Pro Pro Pro Arg Ser Pro Pro
180 185 190
Leu Ile His Cys Ser Gly Glu Met Leu Lys Phe Thr Glu Lys Ser Leu
195 200 205
Ala Lys Ser Ile Ala Lys Glu Ser Ala Leu Asn Pro Ser Gln Pro Pro
210 215 220
Ser Phe Leu Cys Lys Thr Ala Val Pro Ser Lys Glu Ile Gln Asn Tyr
225 230 235 240
Gly Glu Ile Pro Glu Met Ser Val Ser Tyr Glu Lys Glu Val Thr Ala
245 250 255
Glu Gly Val Glu Arg Pro Glu Ile Val Ser Thr Trp Ser Ser Ala Gly
260 265 270
Ile Ser Trp Arg Ser Glu Ala Cys Arg Glu Asn Cys Glu Met Pro Asp
275 280 285
Trp Glu Gln Ser Ala Glu Ser Leu Gln Pro Val Gln Glu Asp Met Ala
290 295 300
Leu Asn Glu Val Leu Gln Lys Leu Lys His Thr Asn Arg Lys Gln Glu
305 310 315 320
Val Arg Ile Gln Glu Leu Gln Cys Ser Asn Leu Tyr Leu Glu Lys Arg
325 330 335
Val Lys Glu Leu Gln Met Lys Ile Thr Lys Gln Gln Val Phe Ile Asp
340 345 350
Val Ile Asn Lys Leu Lys Glu Asn Val Glu Glu Leu Ile Glu Asp Lys
355 360 365
Tyr Lys Ile Ile Leu Glu Lys Asn Asp Thr Lys Lys Thr Leu Gln Asn
370 375 380
Leu Glu Glu Val Leu Ala Asn Thr Gln Lys His Leu Gln Glu Ser Arg
385 390 395 400
Asn Asp Lys Glu Met Leu Gln Leu Gln Phe Lys Lys Ile Lys Ala Asn
405 410 415
Tyr Val Cys Leu Gln Glu Arg Tyr Met Thr Glu Met Gln Gln Lys Asn
420 425 430
Lys Ser Val Ser Gln Tyr Leu Glu Met Asp Lys Thr Leu Ser Lys Lys
435 440 445
Glu Glu Glu Val Glu Arg Leu Gln Gln Leu Lys Lys Glu Leu Glu Lys
450 455 460
Ala Thr Ala Ser Ala Leu Asp Leu Leu Lys Arg Glu Lys Glu Ala Gln
465 470 475 480
Glu Gln Glu Phe Leu Ser Leu Gln Glu Glu Phe Gln Lys Leu Glu Lys
485 490 495
Glu Asn Leu Glu Glu Arg Gln Lys Leu Lys Ser Arg Leu Glu Lys Leu
500 505 510
Leu Thr Gln Val Arg Asn Leu Gln Phe Met Ser Glu Asn Glu Arg Thr
515 520 525
Lys Asn Ile Lys Leu Gln Gln Gln Ile Asn Glu Val Lys Asn Glu Asn
530 535 540
Ala Lys Leu Lys Gln Gln Val Ala Arg Ser Glu Glu Gln Asn Tyr Val
545 550 555 560
Pro Lys Phe Glu Thr Ala Gln Leu Lys Asp Gln Leu Glu Glu Val Leu
565 570 575
Lys Ser Asp Ile Thr Lys Asp Thr Lys Thr Thr His Ser Asn Leu Leu
580 585 590
Pro Asp Cys Ser Pro Cys Glu Glu Arg Leu Asn Pro Ala Asp Ile Lys
595 600 605
Arg Ala Ser Gln Leu Ala Ser Lys Met His Ser Leu Leu Ala Leu Met
610 615 620
Val Gly Leu Leu Thr Cys Gln Asp Ile Ile Asn Ser Asp Ala Glu His
625 630 635 640
Phe Lys Glu Ser Glu Lys Val Ser Asp Ile Met Leu Gln Lys Leu Lys
645 650 655
Ser Leu His Leu Lys Lys Lys Thr Leu Asp Lys Glu Val Ile Asp Cys
660 665 670
Asp Ser Asp Glu Ala Lys Ser Ile Arg Asp Val Pro Thr Leu Leu Gly
675 680 685
Ala Lys Leu Asp Lys Tyr His Ser Leu Asn Glu Glu Leu Asp Phe Leu
690 695 700
Val Thr Ser Tyr Glu Glu Ile Ile Glu Cys Ala Asp Gln Arg Leu Ala
705 710 715 720
Ile Ser His Ser Gln Ile Ala His Leu Glu Glu Arg Asn Lys His Leu
725 730 735
Glu Asp Leu Ile Arg Lys Pro Arg Glu Lys Ala Arg Lys Pro Arg Ser
740 745 750
Lys Ser Leu Glu Asn His Pro Lys Ser Met Thr Met Met Pro Ala Leu
755 760 765
Phe Lys Glu Asn Arg Asn Asp Leu Asp
770 775
<210> 78
<211> 385
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 78
Met Gly Arg Trp Cys Gln Thr Val Ala Arg Gly Gln Arg Pro Arg Thr
1 5 10 15
Ser Ala Pro Ser Arg Ala Gly Ala Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu
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Arg Ser Ala Gly Cys Trp Gly Ala Gly Glu Ala Pro Gly Ala Leu Ser
35 40 45
Thr Ala Asp Pro Ala Asp Gln Ser Val Gln Cys Val Pro Lys Ala Thr
50 55 60
Cys Pro Ser Ser Arg Pro Arg Leu Leu Trp Gln Thr Pro Thr Thr Gln
65 70 75 80
Thr Leu Pro Ser Thr Thr Met Glu Thr Gln Phe Pro Val Ser Glu Gly
85 90 95
Lys Val Asp Pro Tyr Arg Ser Cys Gly Phe Ser Tyr Glu Gln Asp Pro
100 105 110
Thr Leu Arg Asp Pro Glu Ala Val Ala Arg Arg Trp Pro Trp Met Val
115 120 125
Ser Val Arg Ala Asn Gly Thr His Ile Cys Ala Gly Thr Ile Ile Ala
130 135 140
Ser Gln Trp Val Leu Thr Val Ala His Cys Leu Ile Trp Arg Asp Val
145 150 155 160
Ile Tyr Ser Val Arg Val Gly Ser Pro Trp Ile Asp Gln Met Thr Gln
165 170 175
Thr Ala Ser Asp Val Pro Val Leu Gln Val Ile Met His Ser Arg Tyr
180 185 190
Arg Ala Gln Arg Phe Trp Ser Trp Val Gly Gln Ala Asn Asp Ile Gly
195 200 205
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210 215 220
Ile Cys Leu Pro Gly Thr Asp Tyr Val Leu Lys Asp His Ser Arg Cys
225 230 235 240
Thr Val Thr Gly Trp Gly Leu Ser Lys Ala Asp Gly Met Trp Pro Gln
245 250 255
Phe Arg Thr Ile Gln Glu Lys Glu Val Ile Ile Leu Asn Asn Lys Glu
260 265 270
Cys Asp Asn Phe Tyr His Asn Phe Thr Lys Ile Pro Thr Leu Val Gln
275 280 285
Ile Ile Lys Ser Gln Met Met Cys Ala Glu Asp Thr His Arg Glu Lys
290 295 300
Phe Cys Tyr Glu Leu Thr Gly Glu Pro Leu Val Cys Ser Met Glu Gly
305 310 315 320
Thr Trp Tyr Leu Val Gly Leu Val Ser Trp Gly Ala Gly Cys Gln Lys
325 330 335
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Ile Trp Asp Cys Leu Asn Gly Gln Ala Leu Ala Leu Pro Ala Pro Ser
355 360 365
Arg Thr Leu Leu Leu Ala Leu Pro Leu Pro Leu Ser Leu Leu Ala Ala
370 375 380
Leu
385
<210> 79
<211> 861
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 79
Met Thr Gly Arg Ala Arg Ala Arg Ala Arg Gly Arg Ala Arg Gly Gln
1 5 10 15
Glu Thr Ala Gln Leu Val Gly Ser Thr Ala Ser Gln Gln Pro Gly Tyr
20 25 30
Ile Gln Pro Arg Pro Gln Pro Pro Pro Ala Glu Gly Glu Leu Phe Gly
35 40 45
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50 55 60
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85 90 95
Leu Asp His Val Lys Glu Ser Lys Thr Gly Ser Ser Gly Ile Ile Val
100 105 110
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115 120 125
Leu Tyr Gln Tyr His Ile Asp Tyr Asn Pro Leu Met Glu Ala Arg Arg
130 135 140
Leu Arg Ser Ala Leu Leu Phe Gln His Glu Asp Leu Ile Gly Lys Cys
145 150 155 160
His Ala Phe Asp Gly Thr Ile Leu Phe Leu Pro Lys Arg Leu Gln Gln
165 170 175
Lys Val Thr Glu Val Phe Ser Lys Thr Arg Asn Gly Glu Asp Val Arg
180 185 190
Ile Thr Ile Thr Leu Thr Asn Glu Leu Pro Pro Thr Ser Pro Thr Cys
195 200 205
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210 215 220
Leu Gln Gln Ile Gly Arg Asn Tyr Tyr Asn Pro Asn Asp Pro Ile Asp
225 230 235 240
Ile Pro Ser His Arg Leu Val Ile Trp Pro Gly Phe Thr Thr Ser Ile
245 250 255
Leu Gln Tyr Glu Asn Ser Ile Met Leu Cys Thr Asp Val Ser His Lys
260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
Gly Leu Val Val Leu Thr Lys Tyr Asn Asn Lys Thr Tyr Arg Val Asp
305 310 315 320
Asp Ile Asp Trp Asp Gln Asn Pro Lys Ser Thr Phe Lys Lys Ala Asp
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370 375 380
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Glu Thr Arg Gly Ala Pro Leu Ile Ser Val Lys Pro Leu Asp Asn Trp
485 490 495
Leu Leu Ile Tyr Thr Arg Arg Asn Tyr Glu Ala Ala Asn Ser Leu Ile
500 505 510
Gln Asn Leu Phe Lys Val Thr Pro Ala Met Gly Met Gln Met Arg Lys
515 520 525
Ala Ile Met Ile Glu Val Asp Asp Arg Thr Glu Ala Tyr Leu Arg Val
530 535 540
Leu Gln Gln Lys Val Thr Ala Asp Thr Gln Ile Val Val Cys Leu Leu
545 550 555 560
Ser Ser Asn Arg Lys Asp Lys Tyr Asp Ala Ile Lys Lys Tyr Leu Cys
565 570 575
Thr Asp Cys Pro Thr Pro Ser Gln Cys Val Val Ala Arg Thr Leu Gly
580 585 590
Lys Gln Gln Thr Val Met Ala Ile Ala Thr Lys Ile Ala Leu Gln Met
595 600 605
Asn Cys Lys Met Gly Gly Glu Leu Trp Arg Val Asp Ile Pro Leu Lys
610 615 620
Leu Val Met Ile Val Gly Ile Asp Cys Tyr His Asp Met Thr Ala Gly
625 630 635 640
Arg Arg Ser Ile Ala Gly Phe Val Ala Ser Ile Asn Glu Gly Met Thr
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660 665 670
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675 680 685
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690 695 700
Gly Asp Gly Gln Leu Lys Thr Leu Val Asn Tyr Glu Val Pro Gln Phe
705 710 715 720
Leu Asp Cys Leu Lys Ser Ile Gly Arg Gly Tyr Asn Pro Arg Leu Thr
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Val Ile Val Val Lys Lys Arg Val Asn Thr Arg Phe Phe Ala Gln Ser
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Gly Gly Arg Leu Gln Asn Pro Leu Pro Gly Thr Val Ile Asp Val Glu
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<210> 80
<211> 142
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 80
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1 5 10 15
His Arg Ile Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu Glu Gly Cys Ala
20 25 30
Cys Thr Pro Glu Arg Met Ala Glu Ala Gly Phe Ile His Cys Pro Thr
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Ser Ser Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys Lys Gln Phe Glu Glu Leu
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100 105 110
Ile Ala Lys Glu Thr Asn Asn Lys Lys Lys Glu Phe Glu Glu Thr Ala
115 120 125
Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met Asp
130 135 140
<210> 81
<211> 420
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 81
Met Pro Gly Gly Cys Ser Arg Gly Pro Ala Ala Gly Asp Gly Arg Leu
1 5 10 15
Arg Leu Ala Arg Leu Ala Leu Val Leu Leu Gly Trp Val Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Pro Thr Ser Ser Ala Ser Ser Phe Ser Ser Ser Ala Pro Phe Leu
35 40 45
Ala Ser Ala Val Ser Ala Gln Pro Pro Leu Pro Asp Gln Cys Pro Ala
50 55 60
Leu Cys Glu Cys Ser Glu Ala Ala Arg Thr Val Lys Cys Val Asn Arg
65 70 75 80
Asn Leu Thr Glu Val Pro Thr Asp Leu Pro Ala Tyr Val Arg Asn Leu
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Phe Leu Thr Gly Asn Gln Leu Ala Val Leu Pro Ala Gly Ala Phe Ala
100 105 110
Arg Arg Pro Pro Leu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Asn Leu Ser Gly Ser
115 120 125
Arg Leu Asp Glu Val Arg Ala Gly Ala Phe Glu His Leu Pro Ser Leu
130 135 140
Arg Gln Leu Asp Leu Ser His Asn Pro Leu Ala Asp Leu Ser Pro Phe
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Ala Phe Ser Gly Ser Asn Ala Ser Val Ser Ala Pro Ser Pro Leu Val
165 170 175
Glu Leu Ile Leu Asn His Ile Val Pro Pro Glu Asp Glu Arg Gln Asn
180 185 190
Arg Ser Phe Glu Gly Met Val Val Ala Ala Leu Leu Ala Gly Arg Ala
195 200 205
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210 215 220
Leu Pro Arg Asp Val Leu Ala Gln Leu Pro Ser Leu Arg His Leu Asp
225 230 235 240
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420
<210> 82
<211> 509
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 82
Met Glu Arg Arg Arg Leu Trp Gly Ser Ile Gln Ser Arg Tyr Ile Ser
1 5 10 15
Met Ser Val Trp Thr Ser Pro Arg Arg Leu Val Glu Leu Ala Gly Gln
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Ser Leu Leu Lys Asp Glu Ala Leu Ala Ile Ala Ala Leu Glu Leu Leu
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Pro Arg Glu Leu Phe Pro Pro Leu Phe Met Ala Ala Phe Asp Gly Arg
50 55 60
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Leu Pro Leu Gly Val Leu Met Lys Gly Gln His Leu His Leu Glu Thr
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Phe Lys Ala Val Leu Asp Gly Leu Asp Val Leu Leu Ala Gln Glu Val
100 105 110
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115 120 125
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Ser Tyr Leu Ile Glu Lys Val Lys Arg Lys Lys Asn Val Leu Arg Leu
195 200 205
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210 215 220
Met Ile Leu Lys Met Val Gln Leu Asp Ser Ile Glu Asp Leu Glu Val
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Thr Cys Thr Trp Lys Leu Pro Thr Leu Ala Lys Phe Ser Pro Tyr Leu
245 250 255
Gly Gln Met Ile Asn Leu Arg Arg Leu Leu Leu Ser His Ile His Ala
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Ser Ser Tyr Ile Ser Pro Glu Lys Glu Glu Gln Tyr Ile Ala Gln Phe
275 280 285
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Ser Leu Phe Phe Leu Arg Gly Arg Leu Asp Gln Leu Leu Arg His Val
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325 330 335
Gly Asp Val Met His Leu Ser Gln Ser Pro Ser Val Ser Gln Leu Ser
340 345 350
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Leu Gln Ala Leu Leu Glu Arg Ala Ser Ala Thr Leu Gln Asp Leu Val
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385 390 395 400
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450 455 460
Ala Arg Leu Arg Glu Leu Leu Cys Glu Leu Gly Arg Pro Ser Met Val
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500 505
<210> 83
<211> 113
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 83
Met Asn Phe Tyr Leu Leu Leu Ala Ser Ser Ile Leu Cys Ala Leu Ile
1 5 10 15
Val Phe Trp Lys Tyr Arg Arg Phe Gln Arg Asn Thr Gly Glu Met Ser
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Ser Asn Ser Thr Ala Leu Ala Leu Val Arg Pro Ser Ser Ser Gly Leu
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Thr
<210> 84
<211> 314
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 84
Met Pro Leu Glu Gln Arg Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Leu
1 5 10 15
Glu Ala Arg Gly Glu Ala Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Pro Ala
20 25 30
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35 40 45
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Met Val Glu Leu Val His Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu
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Asp Phe Phe Pro Val Ile Phe Ser Lys Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu
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Ile Leu Val Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp
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Ile Ala Ile Glu Gly Asp Cys Ala Pro Glu Glu Lys Ile Trp Glu Glu
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Leu Ser Met Leu Glu Val Phe Glu Gly Arg Glu Asp Ser Val Phe Ala
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Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asp Pro Ala Cys Tyr Glu Phe Leu
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Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ile Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu His
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His Glu Arg Ala Leu Arg Glu Gly Glu Glu
305 310
<210> 85
<211> 314
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 85
Met Pro Leu Glu Gln Arg Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Leu
1 5 10 15
Glu Ala Arg Gly Glu Ala Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Pro Ala
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Thr Glu Glu Gln Glu Ala Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Val Glu Val
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Val Phe Gly Ile Glu Leu Met Glu Val Asp Pro Ile Gly His Leu Tyr
165 170 175
Ile Phe Ala Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp
180 185 190
Asn Gln Ile Met Pro Lys Ala Gly Leu Leu Ile Ile Val Leu Ala Ile
195 200 205
Ile Ala Arg Glu Gly Asp Cys Ala Pro Glu Glu Lys Ile Trp Glu Glu
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Leu Ser Val Leu Glu Val Phe Glu Gly Arg Glu Asp Ser Ile Leu Gly
225 230 235 240
Asp Pro Lys Lys Leu Leu Thr Gln His Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu
245 250 255
Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asp Pro Ala Cys Tyr Glu Phe Leu
260 265 270
Trp Gly Pro Arg Ala Leu Val Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu His
275 280 285
His Met Val Lys Ile Ser Gly Gly Pro His Ile Ser Tyr Pro Pro Leu
290 295 300
His Glu Trp Val Leu Arg Glu Gly Glu Glu
305 310
<210> 86
<211> 210
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 86
Met Gln Ala Glu Gly Gln Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gly Asp Ala Asp
1 5 10 15
Gly Pro Gly Gly Pro Gly Ile Pro Asp Gly Pro Gly Gly Asn Ala Gly
20 25 30
Gly Pro Gly Glu Ala Gly Ala Thr Gly Gly Arg Gly Pro Arg Gly Ala
35 40 45
Gly Ala Ala Arg Ala Ser Gly Pro Arg Gly Gly Ala Pro Arg Gly Pro
50 55 60
His Gly Gly Ala Ala Ser Ala Gln Asp Gly Arg Cys Pro Cys Gly Ala
65 70 75 80
Arg Arg Pro Asp Ser Arg Leu Leu Gln Leu His Ile Thr Met Pro Phe
85 90 95
Ser Ser Pro Met Glu Ala Glu Leu Val Arg Arg Ile Leu Ser Arg Asp
100 105 110
Ala Ala Pro Leu Pro Arg Pro Gly Ala Val Leu Lys Asp Phe Thr Val
115 120 125
Ser Gly Asn Leu Leu Phe Met Ser Val Arg Asp Gln Asp Arg Glu Gly
130 135 140
Ala Gly Arg Met Arg Val Val Gly Trp Gly Leu Gly Ser Ala Ser Pro
145 150 155 160
Glu Gly Gln Lys Ala Arg Asp Leu Arg Thr Pro Lys His Lys Val Ser
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<210> 87
<211> 369
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 87
Met Pro Arg Ala Pro Lys Arg Gln Arg Cys Met Pro Glu Glu Asp Leu
1 5 10 15
Gln Ser Gln Ser Glu Thr Gln Gly Leu Glu Gly Ala Gln Ala Pro Leu
20 25 30
Ala Val Glu Glu Asp Ala Ser Ser Ser Thr Ser Thr Ser Ser Ser Phe
35 40 45
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50 55 60
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100 105 110
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145 150 155 160
Leu Glu Ser Val Ile Arg Asn Tyr Glu Asp His Phe Pro Leu Leu Phe
165 170 175
Ser Glu Ala Ser Glu Cys Met Leu Leu Val Phe Gly Ile Asp Val Lys
180 185 190
Glu Val Asp Pro Thr Gly His Ser Phe Val Leu Val Thr Ser Leu Gly
195 200 205
Leu Thr Tyr Asp Gly Met Leu Ser Asp Val Gln Ser Met Pro Lys Thr
210 215 220
Gly Ile Leu Ile Leu Ile Leu Ser Ile Ile Phe Ile Glu Gly Tyr Cys
225 230 235 240
Thr Pro Glu Glu Val Ile Trp Glu Ala Leu Asn Met Met Gly Leu Tyr
245 250 255
Asp Gly Met Glu His Leu Ile Tyr Gly Glu Pro Arg Lys Leu Leu Thr
260 265 270
Gln Asp Trp Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly
275 280 285
Ser Asp Pro Ala Arg Tyr Glu Phe Leu Trp Gly Pro Arg Ala His Ala
290 295 300
Glu Ile Arg Lys Met Ser Leu Leu Lys Phe Leu Ala Lys Val Asn Gly
305 310 315 320
Ser Asp Pro Arg Ser Phe Pro Leu Trp Tyr Glu Glu Ala Leu Lys Asp
325 330 335
Glu Glu Glu Arg Ala Gln Asp Arg Ile Ala Thr Thr Asp Asp Thr Thr
340 345 350
Ala Met Ala Ser Ala Ser Ser Ser Ala Thr Gly Ser Phe Ser Tyr Pro
355 360 365
Glu
<210> 88
<211> 309
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 88
Met Ser Leu Glu Gln Arg Ser Leu His Cys Lys Pro Glu Glu Ala Leu
1 5 10 15
Glu Ala Gln Gln Glu Ala Leu Gly Leu Val Cys Val Gln Ala Ala Thr
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Pro Leu Val Leu Gly Thr Leu Glu Glu Val Pro Thr
35 40 45
Ala Gly Ser Thr Asp Pro Pro Gln Ser Pro Gln Gly Ala Ser Ala Phe
50 55 60
Pro Thr Thr Ile Asn Phe Thr Arg Gln Arg Gln Pro Ser Glu Gly Ser
65 70 75 80
Ser Ser Arg Glu Glu Glu Gly Pro Ser Thr Ser Cys Ile Leu Glu Ser
85 90 95
Leu Phe Arg Ala Val Ile Thr Lys Lys Val Ala Asp Leu Val Gly Phe
100 105 110
Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu Pro Val Thr Lys Ala Glu Met
115 120 125
Leu Glu Ser Val Ile Lys Asn Tyr Lys His Cys Phe Pro Glu Ile Phe
130 135 140
Gly Lys Ala Ser Glu Ser Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Asp Val Lys
145 150 155 160
Glu Ala Asp Pro Thr Gly His Ser Tyr Val Leu Val Thr Cys Leu Gly
165 170 175
Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp Asn Gln Ile Met Pro Lys Thr
180 185 190
Gly Phe Leu Ile Ile Val Leu Val Met Ile Ala Met Glu Gly Gly His
195 200 205
Ala Pro Glu Glu Glu Ile Trp Glu Glu Leu Ser Val Met Glu Val Tyr
210 215 220
Asp Gly Arg Glu His Ser Ala Tyr Gly Glu Pro Arg Lys Leu Leu Thr
225 230 235 240
Gln Asp Leu Val Gln Glu Lys Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln Val Pro Asp
245 250 255
Ser Asp Pro Ala Arg Tyr Glu Phe Leu Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ala
260 265 270
Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu Glu Tyr Val Ile Lys Val Ser Ala
275 280 285
Arg Val Arg Phe Phe Phe Pro Ser Leu Arg Glu Ala Ala Leu Arg Glu
290 295 300
Glu Glu Glu Gly Val
305
<210> 89
<211> 188
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 89
Met Asn Gly Asp Asp Thr Phe Ala Lys Arg Pro Arg Asp Asp Ala Lys
1 5 10 15
Ala Ser Glu Lys Arg Ser Lys Ala Phe Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Phe
20 25 30
Ser Lys Lys Glu Trp Lys Lys Met Lys Tyr Ser Glu Lys Ile Ser Tyr
35 40 45
Val Tyr Met Lys Arg Asn Tyr Lys Ala Met Thr Lys Leu Gly Phe Lys
50 55 60
Val Thr Leu Pro Pro Phe Met Cys Asn Lys Gln Ala Thr Asp Phe Gln
65 70 75 80
Gly Asn Asp Phe Asp Asn Asp His Asn Arg Arg Ile Gln Val Glu His
85 90 95
Pro Gln Met Thr Phe Gly Arg Leu His Arg Ile Ile Pro Lys Ile Met
100 105 110
Pro Lys Lys Pro Ala Glu Asp Glu Asn Asp Ser Lys Gly Val Ser Glu
115 120 125
Ala Ser Gly Pro Gln Asn Asp Gly Lys Gln Leu His Pro Pro Gly Lys
130 135 140
Ala Asn Ile Ser Glu Lys Ile Asn Lys Arg Ser Gly Pro Lys Arg Gly
145 150 155 160
Lys His Ala Trp Thr His Arg Leu Arg Glu Arg Lys Gln Leu Val Ile
165 170 175
Tyr Glu Glu Ile Ser Asp Pro Glu Glu Asp Asp Glu
180 185
<210> 90
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BRDT 9mer
<400> 90
Phe Ala Ala Asp Val Arg Leu Met Phe
1 5
<210> 91
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PRAME 9mer
<400> 91
Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe
1 5
<210> 92
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BRDT 9mer
<400> 92
Phe Ser Trp Pro Phe Gln Arg Pro Val
1 5
<210> 93
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> NALP4 9mer
<400> 93
Tyr Ser Ser Phe Val Phe Asn Leu Phe
1 5
<210> 94
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> NALP4 9mer
<400> 94
Arg Ala Met Glu Ala Phe Asn Leu Val
1 5
<210> 95
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> NALP4 9mer
<400> 95
Phe Val Ile Asp Ser Phe Glu Glu Leu
1 5
<210> 96
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A12 9mer
<400> 96
Lys Met Ala Glu Leu Val His Phe Leu
1 5
<210> 97
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A2 9mer
<400> 97
Phe Ala His Pro Arg Lys Leu Leu Met
1 5
<210> 98
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> SURVIVIN 9mer
<400> 98
Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met
1 5
<210> 99
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PRAME 9mer
<400> 99
Tyr Ile Ala Gln Phe Thr Ser Gln Phe
1 5
<210> 100
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PRAME 9mer
<400> 100
His Val Met Asn Pro Leu Glu Thr Leu
1 5
<210> 101
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A12 9mer
<400> 101
Phe Gln Asp Phe Phe Pro Val Ile Phe
1 5
<210> 102
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PRAME 9mer
<400> 102
Leu Leu Arg His Val Met Asn Pro Leu
1 5
<210> 103
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> DPPA2 9mer
<400> 103
Lys Met Met Lys Arg Leu Met Thr Val
1 5
<210> 104
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> NY-SAR-35 9mer
<400> 104
Phe Val Leu Ala Asn Gly His Ile Leu
1 5
<210> 105
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BRDT 9mer
<400> 105
Met Leu Ala Lys Lys His Phe Ser Tyr
1 5
<210> 106
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LDHC 9mer
<400> 106
Ser Val Met Asp Leu Val Gly Ser Ile
1 5
<210> 107
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LDHC 9mer
<400> 107
Met Met Asp Leu Gln His Gly Ser Leu
1 5
<210> 108
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A2 9mer
<400> 108
Phe Ser Thr Thr Ile Asn Tyr Thr Leu
1 5
<210> 109
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C2 9mer
<400> 109
Met Ala Ser Glu Ser Leu Ser Val Met
1 5
<210> 110
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C2 9mer
<400> 110
Phe Val Tyr Gly Glu Pro Arg Glu Leu
1 5
<210> 111
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C2 9mer
<400> 111
Ser Val Met Ser Ser Asn Val Ser Phe
1 5
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A3 9mer
<400> 112
Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr
1 5
<210> 113
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A12 9mer
<400> 113
Lys Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu Val
1 5
<210> 114
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> SURVIVIN 9mer
<400> 114
Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu
1 5
<210> 115
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> DPPA2 9mer
<400> 115
Tyr Leu Arg Leu His Arg His Ala Tyr
1 5
<210> 116
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A3 9mer
<400> 116
Ala Ser Ser Ser Leu Gln Leu Val Phe
1 5
<210> 117
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> KK-LC-1 9mer
<400> 117
Ser Ser Asn Ser Thr Ala Leu Ala Leu
1 5
<210> 118
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C2 9mer
<400> 118
Phe Ser Thr Ser Ser Ser Leu Ile Leu
1 5
<210> 119
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A1 9mer
<400> 119
Arg Ala Leu Ala Glu Thr Ser Tyr Val
1 5
<210> 120
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BRDT 15mer
<400> 120
Asp Ala Tyr Lys Phe Ala Ala Asp Val Arg Leu Met Phe Met Asn
1 5 10 15
<210> 121
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PRAME 15mer
<400> 121
Arg His Ser Gln Thr Leu Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe
1 5 10 15
<210> 122
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BRDT 15mer
<400> 122
Asp Leu Trp Lys His Ser Phe Ser Trp Pro Phe Gln Arg Pro Val
1 5 10 15
<210> 123
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> NALP4 15mer
<400> 123
Gln Ser Thr Thr Ser Val Tyr Ser Ser Phe Val Phe Asn Leu Phe
1 5 10 15
<210> 124
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> NALP4 15mer
<400> 124
Lys Arg Ala Met Glu Ala Phe Asn Leu Val Arg Glu Ser Glu Gln
1 5 10 15
<210> 125
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> NALP4 15mer
<400> 125
Phe Val Ile Asp Ser Phe Glu Glu Leu Gln Gly Gly Leu Asn Glu
1 5 10 15
<210> 126
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A12 15mer
<400> 126
Gln Val Ala Leu Ser Arg Lys Met Ala Glu Leu Val His Phe Leu
1 5 10 15
<210> 127
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A2 15mer
<400> 127
Arg Glu Asp Ser Val Phe Ala His Pro Arg Lys Leu Leu Met Gln
1 5 10 15
<210> 128
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> SURVIVIN 15mer
<400> 128
Ala Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met Asp
1 5 10 15
<210> 129
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PRAME 15mer
<400> 129
Lys Glu Glu Gln Tyr Ile Ala Gln Phe Thr Ser Gln Phe Leu Ser
1 5 10 15
<210> 130
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PRAME 15mer
<400> 130
Asp Gln Leu Leu Arg His Val Met Asn Pro Leu Glu Thr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 131
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A12 15mer
<400> 131
Arg Asn Phe Gln Asp Phe Phe Pro Val Ile Phe Ser Lys Ala Ser
1 5 10 15
<210> 132
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PRAME 15mer
<400> 132
Arg Gly Arg Leu Asp Gln Leu Leu Arg His Val Met Asn Pro Leu
1 5 10 15
<210> 133
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> DPPA2 15mer
<400> 133
Lys Arg Asn Lys Lys Met Met Lys Arg Leu Met Thr Val Glu Lys
1 5 10 15
<210> 134
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> NY-SAR-35 15mer
<400> 134
Ser Ser Tyr Phe Val Leu Ala Asn Gly His Ile Leu Pro Asn Ser
1 5 10 15
<210> 135
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BRDT 15mer
<400> 135
Ile Leu Lys Glu Met Leu Ala Lys Lys His Phe Ser Tyr Ala Trp
1 5 10 15
<210> 136
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LDHC 15mer
<400> 136
Ser Val Met Asp Leu Val Gly Ser Ile Leu Lys Asn Leu Arg Arg
1 5 10 15
<210> 137
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LDHC 15mer
<400> 137
Lys Leu Lys Gly Glu Met Met Asp Leu Gln His Gly Ser Leu Phe
1 5 10 15
<210> 138
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A2 15mer
<400> 138
Ser Ser Phe Ser Thr Thr Ile Asn Tyr Thr Leu Trp Arg Gln Ser
1 5 10 15
<210> 139
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C2 15mer
<400> 139
Met Ala Ser Glu Ser Leu Ser Val Met Ser Ser Asn Val Ser Phe
1 5 10 15
<210> 140
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C2 15mer
<400> 140
Glu His Phe Val Tyr Gly Glu Pro Arg Glu Leu Leu Thr Lys Val
1 5 10 15
<210> 141
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C2 15mer
<400> 141
Ser Glu Ser Leu Ser Val Met Ser Ser Asn Val Ser Phe Ser Glu
1 5 10 15
<210> 142
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A3 15mer
<400> 142
Leu Thr Gln His Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln
1 5 10 15
<210> 143
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A12 15mer
<400> 143
Ser Lys Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Glu Val
1 5 10 15
<210> 144
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> SURVIVIN 15mer
<400> 144
Lys Asp His Arg Ile Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu Glu
1 5 10 15
<210> 145
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> DPPA2 15mer
<400> 145
Lys Ile Glu Val Tyr Leu Arg Leu His Arg His Ala Tyr Pro Glu
1 5 10 15
<210> 146
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A3 15mer
<400> 146
Lys Ala Ser Ser Ser Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Glu Leu Met
1 5 10 15
<210> 147
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> KK-LC-1 15mer
<400> 147
Arg Asn Thr Gly Glu Met Ser Ser Asn Ser Thr Ala Leu Ala Leu
1 5 10 15
<210> 148
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C2 15mer
<400> 148
Ser Ser Phe Ser Thr Ser Ser Ser Leu Ile Leu Gly Gly Pro Glu
1 5 10 15
<210> 149
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A1 15mer
<400> 149
Pro Arg Ala Leu Ala Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu Glu Tyr
1 5 10 15
<210> 150
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LC821-01 BRDT/SURVIVIN
<400> 150
Asp Ala Tyr Lys Phe Ala Ala Asp Val Arg Leu Met Phe Met Asn Ala
1 5 10 15
Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met Asp
20 25 30
<210> 151
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LC821-02 PRAME/MAGE-A2
<400> 151
Arg His Ser Gln Thr Leu Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe Arg
1 5 10 15
Glu Asp Ser Val Phe Ala His Pro Arg Lys Leu Leu Met Gln
20 25 30
<210> 152
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LC821-03 BRDT/MAGE-A12
<400> 152
Asp Leu Trp Lys His Ser Phe Ser Trp Pro Phe Gln Arg Pro Val Ser
1 5 10 15
Lys Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Glu Val
20 25 30
<210> 153
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LC821-04 PRAME/LDHC
<400> 153
Asp Gln Leu Leu Arg His Val Met Asn Pro Leu Glu Thr Leu Ser Ser
1 5 10 15
Val Met Asp Leu Val Gly Ser Ile Leu Lys Asn Leu Arg Arg
20 25 30
<210> 154
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LC821-05 NALP4/SURVIVIN
<400> 154
Gln Ser Thr Thr Ser Val Tyr Ser Ser Phe Val Phe Asn Leu Phe Lys
1 5 10 15
Asp His Arg Ile Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu Glu
20 25 30
<210> 155
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LC821-06 MAGE-C2/NALP4
<400> 155
Ser Ser Phe Ser Thr Ser Ser Ser Leu Ile Leu Gly Gly Pro Glu Phe
1 5 10 15
Val Ile Asp Ser Phe Glu Glu Leu Gln Gly Gly Leu Asn Glu
20 25 30
<210> 156
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LC821-07 MAGE-A2/NALP4
<400> 156
Ser Ser Phe Ser Thr Thr Ile Asn Tyr Thr Leu Trp Arg Gln Ser Lys
1 5 10 15
Arg Ala Met Glu Ala Phe Asn Leu Val Arg Glu Ser Glu Gln
20 25 30
<210> 157
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LC821-08 NY-SAR-35/MAGE-A12
<400> 157
Ser Ser Tyr Phe Val Leu Ala Asn Gly His Ile Leu Pro Asn Ser Arg
1 5 10 15
Asn Phe Gln Asp Phe Phe Pro Val Ile Phe Ser Lys Ala Ser
20 25 30
<210> 158
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LC821-09 MAGE-C2/PRAME
<400> 158
Met Ala Ser Glu Ser Leu Ser Val Met Ser Ser Asn Val Ser Phe Lys
1 5 10 15
Glu Glu Gln Tyr Ile Ala Gln Phe Thr Ser Gln Phe Leu Ser
20 25 30
<210> 159
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LC821-10 PRAME/MAGE-A3
<400> 159
Arg Gly Arg Leu Asp Gln Leu Leu Arg His Val Met Asn Pro Leu Leu
1 5 10 15
Thr Gln His Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln
20 25 30
<210> 160
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LC821-11 MAGE-C2/LDHC
<400> 160
Ser Glu Ser Leu Ser Val Met Ser Ser Asn Val Ser Phe Ser Glu Lys
1 5 10 15
Leu Lys Gly Glu Met Met Asp Leu Gln His Gly Ser Leu Phe
20 25 30
<210> 161
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LC821-12 MAGE-A12/MAGE-A1
<400> 161
Gln Val Ala Leu Ser Arg Lys Met Ala Glu Leu Val His Phe Leu Pro
1 5 10 15
Arg Ala Leu Ala Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu Glu Tyr
20 25 30
<210> 162
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LC821-13 MAGE-C2/BRDT
<400> 162
Glu His Phe Val Tyr Gly Glu Pro Arg Glu Leu Leu Thr Lys Val Ile
1 5 10 15
Leu Lys Glu Met Leu Ala Lys Lys His Phe Ser Tyr Ala Trp
20 25 30
<210> 163
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LC821-14 DPPA2/MAGE-A3
<400> 163
Lys Ile Glu Val Tyr Leu Arg Leu His Arg His Ala Tyr Pro Glu Lys
1 5 10 15
Ala Ser Ser Ser Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Glu Leu Met
20 25 30
<210> 164
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LC821-15 KK-LC-1/DPPA2
<400> 164
Arg Asn Thr Gly Glu Met Ser Ser Asn Ser Thr Ala Leu Ala Leu Lys
1 5 10 15
Arg Asn Lys Lys Met Met Lys Arg Leu Met Thr Val Glu Lys
20 25 30
<210> 165
<211> 947
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 165
Met Ser Leu Pro Ser Arg Gln Thr Ala Ile Ile Val Asn Pro Pro Pro
1 5 10 15
Pro Glu Tyr Ile Asn Thr Lys Lys Asn Gly Arg Leu Thr Asn Gln Leu
20 25 30
Gln Tyr Leu Gln Lys Val Val Leu Lys Asp Leu Trp Lys His Ser Phe
35 40 45
Ser Trp Pro Phe Gln Arg Pro Val Asp Ala Val Lys Leu Gln Leu Pro
50 55 60
Asp Tyr Tyr Thr Ile Ile Lys Asn Pro Met Asp Leu Asn Thr Ile Lys
65 70 75 80
Lys Arg Leu Glu Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys Ala Ser Glu Cys Ile Glu
85 90 95
Asp Phe Asn Thr Met Phe Ser Asn Cys Tyr Leu Tyr Asn Lys Pro Gly
100 105 110
Asp Asp Ile Val Leu Met Ala Gln Ala Leu Glu Lys Leu Phe Met Gln
115 120 125
Lys Leu Ser Gln Met Pro Gln Glu Glu Gln Val Val Gly Val Lys Glu
130 135 140
Arg Ile Lys Lys Gly Thr Gln Gln Asn Ile Ala Val Ser Ser Ala Lys
145 150 155 160
Glu Lys Ser Ser Pro Ser Ala Thr Glu Lys Val Phe Lys Gln Gln Glu
165 170 175
Ile Pro Ser Val Phe Pro Lys Thr Ser Ile Ser Pro Leu Asn Val Val
180 185 190
Gln Gly Ala Ser Val Asn Ser Ser Ser Gln Thr Ala Ala Gln Val Thr
195 200 205
Lys Gly Val Lys Arg Lys Ala Asp Thr Thr Thr Pro Ala Thr Ser Ala
210 215 220
Val Lys Ala Ser Ser Glu Phe Ser Pro Thr Phe Thr Glu Lys Ser Val
225 230 235 240
Ala Leu Pro Pro Ile Lys Glu Asn Met Pro Lys Asn Val Leu Pro Asp
245 250 255
Ser Gln Gln Gln Tyr Asn Val Val Lys Thr Val Lys Val Thr Glu Gln
260 265 270
Leu Arg His Cys Ser Glu Ile Leu Lys Glu Met Leu Ala Lys Lys His
275 280 285
Phe Ser Tyr Ala Trp Pro Phe Tyr Asn Pro Val Asp Val Asn Ala Leu
290 295 300
Gly Leu His Asn Tyr Tyr Asp Val Val Lys Asn Pro Met Asp Leu Gly
305 310 315 320
Thr Ile Lys Glu Lys Met Asp Asn Gln Glu Tyr Lys Asp Ala Tyr Lys
325 330 335
Phe Ala Ala Asp Val Arg Leu Met Phe Met Asn Cys Tyr Lys Tyr Asn
340 345 350
Pro Pro Asp His Glu Val Val Thr Met Ala Arg Met Leu Gln Asp Val
355 360 365
Phe Glu Thr His Phe Ser Lys Ile Pro Ile Glu Pro Val Glu Ser Met
370 375 380
Pro Leu Cys Tyr Ile Lys Thr Asp Ile Thr Glu Thr Thr Gly Arg Glu
385 390 395 400
Asn Thr Asn Glu Ala Ser Ser Glu Gly Asn Ser Ser Asp Asp Ser Glu
405 410 415
Asp Glu Arg Val Lys Arg Leu Ala Lys Leu Gln Glu Gln Leu Lys Ala
420 425 430
Val His Gln Gln Leu Gln Val Leu Ser Gln Val Pro Phe Arg Lys Leu
435 440 445
Asn Lys Lys Lys Glu Lys Ser Lys Lys Glu Lys Lys Lys Glu Lys Val
450 455 460
Asn Asn Ser Asn Glu Asn Pro Arg Lys Met Cys Glu Gln Met Arg Leu
465 470 475 480
Lys Glu Lys Ser Lys Arg Asn Gln Pro Lys Lys Arg Lys Gln Gln Phe
485 490 495
Ile Gly Leu Lys Ser Glu Asp Glu Asp Asn Ala Lys Pro Met Asn Tyr
500 505 510
Asp Glu Lys Arg Gln Leu Ser Leu Asn Ile Asn Lys Leu Pro Gly Asp
515 520 525
Lys Leu Gly Arg Val Val His Ile Ile Gln Ser Arg Glu Pro Ser Leu
530 535 540
Ser Asn Ser Asn Pro Asp Glu Ile Glu Ile Asp Phe Glu Thr Leu Lys
545 550 555 560
Ala Ser Thr Leu Arg Glu Leu Glu Lys Tyr Val Ser Ala Cys Leu Arg
565 570 575
Lys Arg Pro Leu Lys Pro Pro Ala Lys Lys Ile Met Met Ser Lys Glu
580 585 590
Glu Leu His Ser Gln Lys Lys Gln Glu Leu Glu Lys Arg Leu Leu Asp
595 600 605
Val Asn Asn Gln Leu Asn Ser Arg Lys Arg Gln Thr Lys Ser Asp Lys
610 615 620
Thr Gln Pro Ser Lys Ala Val Glu Asn Val Ser Arg Leu Ser Glu Ser
625 630 635 640
Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Glu Ser Glu Ser Ser Ser Ser Asp
645 650 655
Leu Ser Ser Ser Asp Ser Ser Asp Ser Glu Ser Glu Met Phe Pro Lys
660 665 670
Phe Thr Glu Val Lys Pro Asn Asp Ser Pro Ser Lys Glu Asn Val Lys
675 680 685
Lys Met Lys Asn Glu Cys Ile Pro Pro Glu Gly Arg Thr Gly Val Thr
690 695 700
Gln Ile Gly Tyr Cys Val Gln Asp Thr Thr Ser Ala Asn Thr Thr Leu
705 710 715 720
Val His Gln Thr Thr Pro Ser His Val Met Pro Pro Asn His His Gln
725 730 735
Leu Ala Phe Asn Tyr Gln Glu Leu Glu His Leu Gln Thr Val Lys Asn
740 745 750
Ile Ser Pro Leu Gln Ile Leu Pro Pro Ser Gly Asp Ser Glu Gln Leu
755 760 765
Ser Asn Gly Ile Thr Val Met His Pro Ser Gly Asp Ser Asp Thr Thr
770 775 780
Met Leu Glu Ser Glu Cys Gln Ala Pro Val Gln Lys Asp Ile Lys Ile
785 790 795 800
Lys Asn Ala Asp Ser Trp Lys Ser Leu Gly Lys Pro Val Lys Pro Ser
805 810 815
Gly Val Met Lys Ser Ser Asp Glu Leu Phe Asn Gln Phe Arg Lys Ala
820 825 830
Ala Ile Glu Lys Glu Val Lys Ala Arg Thr Gln Glu Leu Ile Arg Lys
835 840 845
His Leu Glu Gln Asn Thr Lys Glu Leu Lys Ala Ser Gln Glu Asn Gln
850 855 860
Arg Asp Leu Gly Asn Gly Leu Thr Val Glu Ser Phe Ser Asn Lys Ile
865 870 875 880
Gln Asn Lys Cys Ser Gly Glu Glu Gln Lys Glu His Gln Gln Ser Ser
885 890 895
Glu Ala Gln Asp Lys Ser Lys Leu Trp Leu Leu Lys Asp Arg Asp Leu
900 905 910
Ala Arg Gln Lys Glu Gln Glu Arg Arg Arg Arg Glu Ala Met Val Gly
915 920 925
Thr Ile Asp Met Thr Leu Gln Ser Asp Ile Met Thr Met Phe Glu Asn
930 935 940
Asn Phe Asp
945
<210> 166
<211> 509
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 166
Met Glu Arg Arg Arg Leu Trp Gly Ser Ile Gln Ser Arg Tyr Ile Ser
1 5 10 15
Met Ser Val Trp Thr Ser Pro Arg Arg Leu Val Glu Leu Ala Gly Gln
20 25 30
Ser Leu Leu Lys Asp Glu Ala Leu Ala Ile Ala Ala Leu Glu Leu Leu
35 40 45
Pro Arg Glu Leu Phe Pro Pro Leu Phe Met Ala Ala Phe Asp Gly Arg
50 55 60
His Ser Gln Thr Leu Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe Thr Cys
65 70 75 80
Leu Pro Leu Gly Val Leu Met Lys Gly Gln His Leu His Leu Glu Thr
85 90 95
Phe Lys Ala Val Leu Asp Gly Leu Asp Val Leu Leu Ala Gln Glu Val
100 105 110
Arg Pro Arg Arg Trp Lys Leu Gln Val Leu Asp Leu Arg Lys Asn Ser
115 120 125
His Gln Asp Phe Trp Thr Val Trp Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Tyr
130 135 140
Ser Phe Pro Glu Pro Glu Ala Ala Gln Pro Met Thr Lys Lys Arg Lys
145 150 155 160
Val Asp Gly Leu Ser Thr Glu Ala Glu Gln Pro Phe Ile Pro Val Glu
165 170 175
Val Leu Val Asp Leu Phe Leu Lys Glu Gly Ala Cys Asp Glu Leu Phe
180 185 190
Ser Tyr Leu Ile Glu Lys Val Lys Arg Lys Lys Asn Val Leu Arg Leu
195 200 205
Cys Cys Lys Lys Leu Lys Ile Phe Ala Met Pro Met Gln Asp Ile Lys
210 215 220
Met Ile Leu Lys Met Val Gln Leu Asp Ser Ile Glu Asp Leu Glu Val
225 230 235 240
Thr Cys Thr Trp Lys Leu Pro Thr Leu Ala Lys Phe Ser Pro Tyr Leu
245 250 255
Gly Gln Met Ile Asn Leu Arg Arg Leu Leu Leu Ser His Ile His Ala
260 265 270
Ser Ser Tyr Ile Ser Pro Glu Lys Glu Glu Gln Tyr Ile Ala Gln Phe
275 280 285
Thr Ser Gln Phe Leu Ser Leu Gln Cys Leu Gln Ala Leu Tyr Val Asp
290 295 300
Ser Leu Phe Phe Leu Arg Gly Arg Leu Asp Gln Leu Leu Arg His Val
305 310 315 320
Met Asn Pro Leu Glu Thr Leu Ser Ile Thr Asn Cys Arg Leu Ser Glu
325 330 335
Gly Asp Val Met His Leu Ser Gln Ser Pro Ser Val Ser Gln Leu Ser
340 345 350
Val Leu Ser Leu Ser Gly Val Met Leu Thr Asp Val Ser Pro Glu Pro
355 360 365
Leu Gln Ala Leu Leu Glu Arg Ala Ser Ala Thr Leu Gln Asp Leu Val
370 375 380
Phe Asp Glu Cys Gly Ile Thr Asp Asp Gln Leu Leu Ala Leu Leu Pro
385 390 395 400
Ser Leu Ser His Cys Ser Gln Leu Thr Thr Leu Ser Phe Tyr Gly Asn
405 410 415
Ser Ile Ser Ile Ser Ala Leu Gln Ser Leu Leu Gln His Leu Ile Gly
420 425 430
Leu Ser Asn Leu Thr His Val Leu Tyr Pro Val Pro Leu Glu Ser Tyr
435 440 445
Glu Asp Ile His Gly Thr Leu His Leu Glu Arg Leu Ala Tyr Leu His
450 455 460
Ala Arg Leu Arg Glu Leu Leu Cys Glu Leu Gly Arg Pro Ser Met Val
465 470 475 480
Trp Leu Ser Ala Asn Pro Cys Pro His Cys Gly Asp Arg Thr Phe Tyr
485 490 495
Asp Pro Glu Pro Ile Leu Cys Pro Cys Phe Met Pro Asn
500 505
<210> 167
<211> 994
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 167
Met Ala Ala Ser Phe Phe Ser Asp Phe Gly Leu Met Trp Tyr Leu Glu
1 5 10 15
Glu Leu Lys Lys Glu Glu Phe Arg Lys Phe Lys Glu His Leu Lys Gln
20 25 30
Met Thr Leu Gln Leu Glu Leu Lys Gln Ile Pro Trp Thr Glu Val Lys
35 40 45
Lys Ala Ser Arg Glu Glu Leu Ala Asn Leu Leu Ile Lys His Tyr Glu
50 55 60
Glu Gln Gln Ala Trp Asn Ile Thr Leu Arg Ile Phe Gln Lys Met Asp
65 70 75 80
Arg Lys Asp Leu Cys Met Lys Val Met Arg Glu Arg Thr Gly Tyr Thr
85 90 95
Lys Thr Tyr Gln Ala His Ala Lys Gln Lys Phe Ser Arg Leu Trp Ser
100 105 110
Ser Lys Ser Val Thr Glu Ile His Leu Tyr Phe Glu Glu Glu Val Lys
115 120 125
Gln Glu Glu Cys Asp His Leu Asp Arg Leu Phe Ala Pro Lys Glu Ala
130 135 140
Gly Lys Gln Pro Arg Thr Val Ile Ile Gln Gly Pro Gln Gly Ile Gly
145 150 155 160
Lys Thr Thr Leu Leu Met Lys Leu Met Met Ala Trp Ser Asp Asn Lys
165 170 175
Ile Phe Arg Asp Arg Phe Leu Tyr Thr Phe Tyr Phe Cys Cys Arg Glu
180 185 190
Leu Arg Glu Leu Pro Pro Thr Ser Leu Ala Asp Leu Ile Ser Arg Glu
195 200 205
Trp Pro Asp Pro Ala Ala Pro Ile Thr Glu Ile Val Ser Gln Pro Glu
210 215 220
Arg Leu Leu Phe Val Ile Asp Ser Phe Glu Glu Leu Gln Gly Gly Leu
225 230 235 240
Asn Glu Pro Asp Ser Asp Leu Cys Gly Asp Leu Met Glu Lys Arg Pro
245 250 255
Val Gln Val Leu Leu Ser Ser Leu Leu Arg Lys Lys Met Leu Pro Glu
260 265 270
Ala Ser Leu Leu Ile Ala Ile Lys Pro Val Cys Pro Lys Glu Leu Arg
275 280 285
Asp Gln Val Thr Ile Ser Glu Ile Tyr Gln Pro Arg Gly Phe Asn Glu
290 295 300
Ser Asp Arg Leu Val Tyr Phe Cys Cys Phe Phe Lys Asp Pro Lys Arg
305 310 315 320
Ala Met Glu Ala Phe Asn Leu Val Arg Glu Ser Glu Gln Leu Phe Ser
325 330 335
Ile Cys Gln Ile Pro Leu Leu Cys Trp Ile Leu Cys Thr Ser Leu Lys
340 345 350
Gln Glu Met Gln Lys Gly Lys Asp Leu Ala Leu Thr Cys Gln Ser Thr
355 360 365
Thr Ser Val Tyr Ser Ser Phe Val Phe Asn Leu Phe Thr Pro Glu Gly
370 375 380
Ala Glu Gly Pro Thr Pro Gln Thr Gln His Gln Leu Lys Ala Leu Cys
385 390 395 400
Ser Leu Ala Ala Glu Gly Met Trp Thr Asp Thr Phe Glu Phe Cys Glu
405 410 415
Asp Asp Leu Arg Arg Asn Gly Val Val Asp Ala Asp Ile Pro Ala Leu
420 425 430
Leu Gly Thr Lys Ile Leu Leu Lys Tyr Gly Glu Arg Glu Ser Ser Tyr
435 440 445
Val Phe Leu His Val Cys Ile Gln Glu Phe Cys Ala Ala Leu Phe Tyr
450 455 460
Leu Leu Lys Ser His Leu Asp His Pro His Pro Ala Val Arg Cys Val
465 470 475 480
Gln Glu Leu Leu Val Ala Asn Phe Glu Lys Ala Arg Arg Ala His Trp
485 490 495
Ile Phe Leu Gly Cys Phe Leu Thr Gly Leu Leu Asn Lys Lys Glu Gln
500 505 510
Glu Lys Leu Asp Ala Phe Phe Gly Phe Gln Leu Ser Gln Glu Ile Lys
515 520 525
Gln Gln Ile His Gln Cys Leu Lys Ser Leu Gly Glu Arg Gly Asn Pro
530 535 540
Gln Gly Gln Val Asp Ser Leu Ala Ile Phe Tyr Cys Leu Phe Glu Met
545 550 555 560
Gln Asp Pro Ala Phe Val Lys Gln Ala Val Asn Leu Leu Gln Glu Ala
565 570 575
Asn Phe His Ile Ile Asp Asn Val Asp Leu Val Val Ser Ala Tyr Cys
580 585 590
Leu Lys Tyr Cys Ser Ser Leu Arg Lys Leu Cys Phe Ser Val Gln Asn
595 600 605
Val Phe Lys Lys Glu Asp Glu His Ser Ser Thr Ser Asp Tyr Ser Leu
610 615 620
Ile Cys Trp His His Ile Cys Ser Val Leu Thr Thr Ser Gly His Leu
625 630 635 640
Arg Glu Leu Gln Val Gln Asp Ser Thr Leu Ser Glu Ser Thr Phe Val
645 650 655
Thr Trp Cys Asn Gln Leu Arg His Pro Ser Cys Arg Leu Gln Lys Leu
660 665 670
Gly Ile Asn Asn Val Ser Phe Ser Gly Gln Ser Val Leu Leu Phe Glu
675 680 685
Val Leu Phe Tyr Gln Pro Asp Leu Lys Tyr Leu Ser Phe Thr Leu Thr
690 695 700
Lys Leu Ser Arg Asp Asp Ile Arg Ser Leu Cys Asp Ala Leu Asn Tyr
705 710 715 720
Pro Ala Gly Asn Val Lys Glu Leu Ala Leu Val Asn Cys His Leu Ser
725 730 735
Pro Ile Asp Cys Glu Val Leu Ala Gly Leu Leu Thr Asn Asn Lys Lys
740 745 750
Leu Thr Tyr Leu Asn Val Ser Cys Asn Gln Leu Asp Thr Gly Val Pro
755 760 765
Leu Leu Cys Glu Ala Leu Cys Ser Pro Asp Thr Val Leu Val Tyr Leu
770 775 780
Met Leu Ala Phe Cys His Leu Ser Glu Gln Cys Cys Glu Tyr Ile Ser
785 790 795 800
Glu Met Leu Leu Arg Asn Lys Ser Val Arg Tyr Leu Asp Leu Ser Ala
805 810 815
Asn Val Leu Lys Asp Glu Gly Leu Lys Thr Leu Cys Glu Ala Leu Lys
820 825 830
His Pro Asp Cys Cys Leu Asp Ser Leu Cys Leu Val Lys Cys Phe Ile
835 840 845
Thr Ala Ala Gly Cys Glu Asp Leu Ala Ser Ala Leu Ile Ser Asn Gln
850 855 860
Asn Leu Lys Ile Leu Gln Ile Gly Cys Asn Glu Ile Gly Asp Val Gly
865 870 875 880
Val Gln Leu Leu Cys Arg Ala Leu Thr His Thr Asp Cys Arg Leu Glu
885 890 895
Ile Leu Gly Leu Glu Glu Cys Gly Leu Thr Ser Thr Cys Cys Lys Asp
900 905 910
Leu Ala Ser Val Leu Thr Cys Ser Lys Thr Leu Gln Gln Leu Asn Leu
915 920 925
Thr Leu Asn Thr Leu Asp His Thr Gly Val Val Val Leu Cys Glu Ala
930 935 940
Leu Arg His Pro Glu Cys Ala Leu Gln Val Leu Gly Leu Arg Lys Thr
945 950 955 960
Asp Phe Asp Glu Glu Thr Gln Ala Leu Leu Thr Ala Glu Glu Glu Arg
965 970 975
Asn Pro Asn Leu Thr Ile Thr Asp Asp Cys Asp Thr Ile Thr Arg Val
980 985 990
Glu Ile
<210> 168
<211> 314
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 168
Met Pro Leu Glu Gln Arg Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Leu
1 5 10 15
Glu Ala Gln Gly Glu Ala Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Pro Ala
20 25 30
Thr Glu Glu Gln Glu Thr Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Val Glu Val
35 40 45
Thr Leu Arg Glu Val Pro Ala Ala Glu Ser Pro Ser Pro Pro His Ser
50 55 60
Pro Gln Gly Ala Ser Thr Leu Pro Thr Thr Ile Asn Tyr Thr Leu Trp
65 70 75 80
Ser Gln Ser Asp Glu Gly Ser Ser Asn Glu Glu Gln Glu Gly Pro Ser
85 90 95
Thr Phe Pro Asp Leu Glu Thr Ser Phe Gln Val Ala Leu Ser Arg Lys
100 105 110
Met Ala Glu Leu Val His Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu
115 120 125
Pro Phe Thr Lys Ala Glu Met Leu Gly Ser Val Ile Arg Asn Phe Gln
130 135 140
Asp Phe Phe Pro Val Ile Phe Ser Lys Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu
145 150 155 160
Val Phe Gly Ile Glu Val Val Glu Val Val Arg Ile Gly His Leu Tyr
165 170 175
Ile Leu Val Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp
180 185 190
Asn Gln Ile Val Pro Lys Thr Gly Leu Leu Ile Ile Val Leu Ala Ile
195 200 205
Ile Ala Lys Glu Gly Asp Cys Ala Pro Glu Glu Lys Ile Trp Glu Glu
210 215 220
Leu Ser Val Leu Glu Ala Ser Asp Gly Arg Glu Asp Ser Val Phe Ala
225 230 235 240
His Pro Arg Lys Leu Leu Thr Gln Asp Leu Val Gln Glu Asn Tyr Leu
245 250 255
Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asp Pro Ala Cys Tyr Glu Phe Leu
260 265 270
Trp Gly Pro Arg Ala Leu Val Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu His
275 280 285
His Leu Leu Lys Ile Ser Gly Gly Pro His Ile Ser Tyr Pro Pro Leu
290 295 300
His Glu Trp Ala Phe Arg Glu Gly Glu Glu
305 310
<210> 169
<211> 314
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 169
Met Pro Leu Glu Gln Arg Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Leu
1 5 10 15
Glu Ala Arg Gly Glu Ala Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Pro Ala
20 25 30
Thr Glu Glu Gln Gln Thr Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Val Glu Val
35 40 45
Thr Leu Gly Glu Val Pro Ala Ala Asp Ser Pro Ser Pro Pro His Ser
50 55 60
Pro Gln Gly Ala Ser Ser Phe Ser Thr Thr Ile Asn Tyr Thr Leu Trp
65 70 75 80
Arg Gln Ser Asp Glu Gly Ser Ser Asn Gln Glu Glu Glu Gly Pro Arg
85 90 95
Met Phe Pro Asp Leu Glu Ser Glu Phe Gln Ala Ala Ile Ser Arg Lys
100 105 110
Met Val Glu Leu Val His Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu
115 120 125
Pro Val Thr Lys Ala Glu Met Leu Glu Ser Val Leu Arg Asn Cys Gln
130 135 140
Asp Phe Phe Pro Val Ile Phe Ser Lys Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu
145 150 155 160
Val Phe Gly Ile Glu Val Val Glu Val Val Pro Ile Ser His Leu Tyr
165 170 175
Ile Leu Val Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp
180 185 190
Asn Gln Val Met Pro Lys Thr Gly Leu Leu Ile Ile Val Leu Ala Ile
195 200 205
Ile Ala Ile Glu Gly Asp Cys Ala Pro Glu Glu Lys Ile Trp Glu Glu
210 215 220
Leu Ser Met Leu Glu Val Phe Glu Gly Arg Glu Asp Ser Val Phe Ala
225 230 235 240
His Pro Arg Lys Leu Leu Met Gln Asp Leu Val Gln Glu Asn Tyr Leu
245 250 255
Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asp Pro Ala Cys Tyr Glu Phe Leu
260 265 270
Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ile Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu His
275 280 285
His Thr Leu Lys Ile Gly Gly Glu Pro His Ile Ser Tyr Pro Pro Leu
290 295 300
His Glu Arg Ala Leu Arg Glu Gly Glu Glu
305 310
<210> 170
<211> 142
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 170
Met Gly Ala Pro Thr Leu Pro Pro Ala Trp Gln Pro Phe Leu Lys Asp
1 5 10 15
His Arg Ile Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu Glu Gly Cys Ala
20 25 30
Cys Thr Pro Glu Arg Met Ala Glu Ala Gly Phe Ile His Cys Pro Thr
35 40 45
Glu Asn Glu Pro Asp Leu Ala Gln Cys Phe Phe Cys Phe Lys Glu Leu
50 55 60
Glu Gly Trp Glu Pro Asp Asp Asp Pro Ile Glu Glu His Lys Lys His
65 70 75 80
Ser Ser Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys Lys Gln Phe Glu Glu Leu
85 90 95
Thr Leu Gly Glu Phe Leu Lys Leu Asp Arg Glu Arg Ala Lys Asn Lys
100 105 110
Ile Ala Lys Glu Thr Asn Asn Lys Lys Lys Glu Phe Glu Glu Thr Ala
115 120 125
Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met Asp
130 135 140
<210> 171
<211> 298
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 171
Met Ser Asp Ala Asn Leu Asp Ser Ser Lys Lys Asn Phe Leu Glu Gly
1 5 10 15
Glu Val Asp Asp Glu Glu Ser Val Ile Leu Thr Leu Val Pro Val Lys
20 25 30
Asp Asp Ala Asn Met Glu Gln Met Glu Pro Ser Val Ser Ser Thr Ser
35 40 45
Asp Val Lys Leu Glu Lys Pro Lys Lys Tyr Asn Pro Gly His Leu Leu
50 55 60
Gln Thr Asn Glu Gln Phe Thr Ala Pro Gln Lys Ala Arg Cys Lys Ile
65 70 75 80
Pro Ala Leu Pro Leu Pro Thr Ile Leu Pro Pro Ile Asn Lys Val Cys
85 90 95
Arg Asp Thr Leu Arg Asp Trp Cys Gln Gln Leu Gly Leu Ser Thr Asn
100 105 110
Gly Lys Lys Ile Glu Val Tyr Leu Arg Leu His Arg His Ala Tyr Pro
115 120 125
Glu Gln Arg Gln Asp Met Pro Glu Met Ser Gln Glu Thr Arg Leu Gln
130 135 140
Arg Cys Ser Arg Lys Arg Lys Ala Val Thr Lys Arg Ala Arg Leu Gln
145 150 155 160
Arg Ser Tyr Glu Met Asn Glu Arg Ala Glu Glu Thr Asn Thr Val Glu
165 170 175
Val Ile Thr Ser Ala Pro Gly Ala Met Leu Ala Ser Trp Ala Arg Ile
180 185 190
Ala Ala Arg Ala Val Gln Pro Lys Ala Leu Asn Ser Cys Ser Ile Pro
195 200 205
Val Ser Val Glu Ala Phe Leu Met Gln Ala Ser Gly Val Arg Trp Cys
210 215 220
Val Val His Gly Arg Leu Leu Ser Ala Asp Thr Lys Gly Trp Val Arg
225 230 235 240
Leu Gln Phe His Ala Gly Gln Ala Trp Val Pro Thr Thr His Arg Arg
245 250 255
Met Ile Ser Leu Phe Leu Leu Pro Ala Cys Ile Phe Pro Ser Pro Gly
260 265 270
Ile Glu Asp Asn Met Leu Cys Pro Asp Cys Ala Lys Arg Asn Lys Lys
275 280 285
Met Met Lys Arg Leu Met Thr Val Glu Lys
290 295
<210> 172
<211> 255
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 172
Met Ser Ser His Arg Arg Lys Ala Lys Gly Arg Asn Arg Arg Ser His
1 5 10 15
Arg Ala Met Arg Val Ala His Leu Glu Leu Ala Thr Tyr Glu Leu Ala
20 25 30
Ala Thr Glu Ser Asn Pro Glu Ser Ser His Pro Gly Tyr Glu Ala Ala
35 40 45
Met Ala Asp Arg Pro Gln Pro Gly Trp Arg Glu Ser Leu Lys Met Arg
50 55 60
Val Ser Lys Pro Phe Gly Met Leu Met Leu Ser Ile Trp Ile Leu Leu
65 70 75 80
Phe Val Cys Tyr Tyr Leu Ser Tyr Tyr Leu Cys Ser Gly Ser Ser Tyr
85 90 95
Phe Val Leu Ala Asn Gly His Ile Leu Pro Asn Ser Glu Asn Ala His
100 105 110
Gly Gln Ser Leu Glu Glu Asp Ser Ala Leu Glu Ala Leu Leu Asn Phe
115 120 125
Phe Phe Pro Thr Thr Cys Asn Leu Arg Glu Asn Gln Val Ala Lys Pro
130 135 140
Cys Asn Glu Leu Gln Asp Leu Ser Glu Ser Glu Cys Leu Arg His Lys
145 150 155 160
Cys Cys Phe Ser Ser Ser Gly Thr Thr Ser Phe Lys Cys Phe Ala Pro
165 170 175
Phe Arg Asp Val Pro Lys Gln Met Met Gln Met Phe Gly Leu Gly Ala
180 185 190
Ile Ser Leu Ile Leu Val Cys Leu Pro Ile Tyr Cys Arg Ser Leu Phe
195 200 205
Trp Arg Ser Glu Pro Ala Asp Asp Leu Gln Arg Gln Asp Asn Arg Val
210 215 220
Val Thr Gly Leu Lys Lys Gln Arg Arg Lys Arg Lys Arg Lys Ser Glu
225 230 235 240
Met Leu Gln Lys Ala Ala Arg Gly Arg Glu Glu His Gly Asp Glu
245 250 255
<210> 173
<211> 332
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 173
Met Ser Thr Val Lys Glu Gln Leu Ile Glu Lys Leu Ile Glu Asp Asp
1 5 10 15
Glu Asn Ser Gln Cys Lys Ile Thr Ile Val Gly Thr Gly Ala Val Gly
20 25 30
Met Ala Cys Ala Ile Ser Ile Leu Leu Lys Asp Leu Ala Asp Glu Leu
35 40 45
Ala Leu Val Asp Val Ala Leu Asp Lys Leu Lys Gly Glu Met Met Asp
50 55 60
Leu Gln His Gly Ser Leu Phe Phe Ser Thr Ser Lys Ile Thr Ser Gly
65 70 75 80
Lys Asp Tyr Ser Val Ser Ala Asn Ser Arg Ile Val Ile Val Thr Ala
85 90 95
Gly Ala Arg Gln Gln Glu Gly Glu Thr Arg Leu Ala Leu Val Gln Arg
100 105 110
Asn Val Ala Ile Met Lys Ser Ile Ile Pro Ala Ile Val His Tyr Ser
115 120 125
Pro Asp Cys Lys Ile Leu Val Val Ser Asn Pro Val Asp Ile Leu Thr
130 135 140
Tyr Ile Val Trp Lys Ile Ser Gly Leu Pro Val Thr Arg Val Ile Gly
145 150 155 160
Ser Gly Cys Asn Leu Asp Ser Ala Arg Phe Arg Tyr Leu Ile Gly Glu
165 170 175
Lys Leu Gly Val His Pro Thr Ser Cys His Gly Trp Ile Ile Gly Glu
180 185 190
His Gly Asp Ser Ser Val Pro Leu Trp Ser Gly Val Asn Val Ala Gly
195 200 205
Val Ala Leu Lys Thr Leu Asp Pro Lys Leu Gly Thr Asp Ser Asp Lys
210 215 220
Glu His Trp Lys Asn Ile His Lys Gln Val Ile Gln Ser Ala Tyr Glu
225 230 235 240
Ile Ile Lys Leu Lys Gly Tyr Thr Ser Trp Ala Ile Gly Leu Ser Val
245 250 255
Met Asp Leu Val Gly Ser Ile Leu Lys Asn Leu Arg Arg Val His Pro
260 265 270
Val Ser Thr Met Val Lys Gly Leu Tyr Gly Ile Lys Glu Glu Leu Phe
275 280 285
Leu Ser Ile Pro Cys Val Leu Gly Arg Asn Gly Val Ser Asp Val Val
290 295 300
Lys Ile Asn Leu Asn Ser Glu Glu Glu Ala Leu Phe Lys Lys Ser Ala
305 310 315 320
Glu Thr Leu Trp Asn Ile Gln Lys Asp Leu Ile Phe
325 330
<210> 174
<211> 373
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 174
Met Pro Pro Val Pro Gly Val Pro Phe Arg Asn Val Asp Asn Asp Ser
1 5 10 15
Pro Thr Ser Val Glu Leu Glu Asp Trp Val Asp Ala Gln His Pro Thr
20 25 30
Asp Glu Glu Glu Glu Glu Ala Ser Ser Ala Ser Ser Thr Leu Tyr Leu
35 40 45
Val Phe Ser Pro Ser Ser Phe Ser Thr Ser Ser Ser Leu Ile Leu Gly
50 55 60
Gly Pro Glu Glu Glu Glu Val Pro Ser Gly Val Ile Pro Asn Leu Thr
65 70 75 80
Glu Ser Ile Pro Ser Ser Pro Pro Gln Gly Pro Pro Gln Gly Pro Ser
85 90 95
Gln Ser Pro Leu Ser Ser Cys Cys Ser Ser Phe Ser Trp Ser Ser Phe
100 105 110
Ser Glu Glu Ser Ser Ser Gln Lys Gly Glu Asp Thr Gly Thr Cys Gln
115 120 125
Gly Leu Pro Asp Ser Glu Ser Ser Phe Thr Tyr Thr Leu Asp Glu Lys
130 135 140
Val Ala Glu Leu Val Glu Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Glu Ala Glu Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Glu Ala Glu Met Leu Met Ile Val Ile Lys Tyr Lys Asp
165 170 175
Tyr Phe Pro Val Ile Leu Lys Arg Ala Arg Glu Phe Met Glu Leu Leu
180 185 190
Phe Gly Leu Ala Leu Ile Glu Val Gly Pro Asp His Phe Cys Val Phe
195 200 205
Ala Asn Thr Val Gly Leu Thr Asp Glu Gly Ser Asp Asp Glu Gly Met
210 215 220
Pro Glu Asn Ser Leu Leu Ile Ile Ile Leu Ser Val Ile Phe Ile Lys
225 230 235 240
Gly Asn Cys Ala Ser Glu Glu Val Ile Trp Glu Val Leu Asn Ala Val
245 250 255
Gly Val Tyr Ala Gly Arg Glu His Phe Val Tyr Gly Glu Pro Arg Glu
260 265 270
Leu Leu Thr Lys Val Trp Val Gln Gly His Tyr Leu Glu Tyr Arg Glu
275 280 285
Val Pro His Ser Ser Pro Pro Tyr Tyr Glu Phe Leu Trp Gly Pro Arg
290 295 300
Ala His Ser Glu Ser Ile Lys Lys Lys Val Leu Glu Phe Leu Ala Lys
305 310 315 320
Leu Asn Asn Thr Val Pro Ser Ser Phe Pro Ser Trp Tyr Lys Asp Ala
325 330 335
Leu Lys Asp Val Glu Glu Arg Val Gln Ala Thr Ile Asp Thr Ala Asp
340 345 350
Asp Ala Thr Val Met Ala Ser Glu Ser Leu Ser Val Met Ser Ser Asn
355 360 365
Val Ser Phe Ser Glu
370
<210> 175
<211> 314
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 175
Met Pro Leu Glu Gln Arg Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Leu
1 5 10 15
Glu Ala Arg Gly Glu Ala Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Pro Ala
20 25 30
Thr Glu Glu Gln Glu Ala Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Val Glu Val
35 40 45
Thr Leu Gly Glu Val Pro Ala Ala Glu Ser Pro Asp Pro Pro Gln Ser
50 55 60
Pro Gln Gly Ala Ser Ser Leu Pro Thr Thr Met Asn Tyr Pro Leu Trp
65 70 75 80
Ser Gln Ser Tyr Glu Asp Ser Ser Asn Gln Glu Glu Glu Gly Pro Ser
85 90 95
Thr Phe Pro Asp Leu Glu Ser Glu Phe Gln Ala Ala Leu Ser Arg Lys
100 105 110
Val Ala Glu Leu Val His Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu
115 120 125
Pro Val Thr Lys Ala Glu Met Leu Gly Ser Val Val Gly Asn Trp Gln
130 135 140
Tyr Phe Phe Pro Val Ile Phe Ser Lys Ala Ser Ser Ser Leu Gln Leu
145 150 155 160
Val Phe Gly Ile Glu Leu Met Glu Val Asp Pro Ile Gly His Leu Tyr
165 170 175
Ile Phe Ala Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp
180 185 190
Asn Gln Ile Met Pro Lys Ala Gly Leu Leu Ile Ile Val Leu Ala Ile
195 200 205
Ile Ala Arg Glu Gly Asp Cys Ala Pro Glu Glu Lys Ile Trp Glu Glu
210 215 220
Leu Ser Val Leu Glu Val Phe Glu Gly Arg Glu Asp Ser Ile Leu Gly
225 230 235 240
Asp Pro Lys Lys Leu Leu Thr Gln His Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu
245 250 255
Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asp Pro Ala Cys Tyr Glu Phe Leu
260 265 270
Trp Gly Pro Arg Ala Leu Val Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu His
275 280 285
His Met Val Lys Ile Ser Gly Gly Pro His Ile Ser Tyr Pro Pro Leu
290 295 300
His Glu Trp Val Leu Arg Glu Gly Glu Glu
305 310
<210> 176
<211> 113
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 176
Met Asn Phe Tyr Leu Leu Leu Ala Ser Ser Ile Leu Cys Ala Leu Ile
1 5 10 15
Val Phe Trp Lys Tyr Arg Arg Phe Gln Arg Asn Thr Gly Glu Met Ser
20 25 30
Ser Asn Ser Thr Ala Leu Ala Leu Val Arg Pro Ser Ser Ser Gly Leu
35 40 45
Ile Asn Ser Asn Thr Asp Asn Asn Leu Ala Val Tyr Asp Leu Ser Arg
50 55 60
Asp Ile Leu Asn Asn Phe Pro His Ser Ile Ala Arg Gln Lys Arg Ile
65 70 75 80
Leu Val Asn Leu Ser Met Val Glu Asn Lys Leu Val Glu Leu Glu His
85 90 95
Thr Leu Leu Ser Lys Gly Phe Arg Gly Ala Ser Pro His Arg Lys Ser
100 105 110
Thr
<210> 177
<211> 309
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 177
Met Ser Leu Glu Gln Arg Ser Leu His Cys Lys Pro Glu Glu Ala Leu
1 5 10 15
Glu Ala Gln Gln Glu Ala Leu Gly Leu Val Cys Val Gln Ala Ala Thr
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Pro Leu Val Leu Gly Thr Leu Glu Glu Val Pro Thr
35 40 45
Ala Gly Ser Thr Asp Pro Pro Gln Ser Pro Gln Gly Ala Ser Ala Phe
50 55 60
Pro Thr Thr Ile Asn Phe Thr Arg Gln Arg Gln Pro Ser Glu Gly Ser
65 70 75 80
Ser Ser Arg Glu Glu Glu Gly Pro Ser Thr Ser Cys Ile Leu Glu Ser
85 90 95
Leu Phe Arg Ala Val Ile Thr Lys Lys Val Ala Asp Leu Val Gly Phe
100 105 110
Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu Pro Val Thr Lys Ala Glu Met
115 120 125
Leu Glu Ser Val Ile Lys Asn Tyr Lys His Cys Phe Pro Glu Ile Phe
130 135 140
Gly Lys Ala Ser Glu Ser Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Asp Val Lys
145 150 155 160
Glu Ala Asp Pro Thr Gly His Ser Tyr Val Leu Val Thr Cys Leu Gly
165 170 175
Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp Asn Gln Ile Met Pro Lys Thr
180 185 190
Gly Phe Leu Ile Ile Val Leu Val Met Ile Ala Met Glu Gly Gly His
195 200 205
Ala Pro Glu Glu Glu Ile Trp Glu Glu Leu Ser Val Met Glu Val Tyr
210 215 220
Asp Gly Arg Glu His Ser Ala Tyr Gly Glu Pro Arg Lys Leu Leu Thr
225 230 235 240
Gln Asp Leu Val Gln Glu Lys Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln Val Pro Asp
245 250 255
Ser Asp Pro Ala Arg Tyr Glu Phe Leu Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ala
260 265 270
Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu Glu Tyr Val Ile Lys Val Ser Ala
275 280 285
Arg Val Arg Phe Phe Phe Pro Ser Leu Arg Glu Ala Ala Leu Arg Glu
290 295 300
Glu Glu Glu Gly Val
305
<210> 178
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PRAME 9mer
<400> 178
Tyr Leu His Ala Arg Leu Arg Glu Leu
1 5
<210> 179
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A2 9mer
<400> 179
Phe Ala His Pro Arg Lys Leu Leu Met
1 5
<210> 180
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PRAME 9mer
<400> 180
Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe
1 5
<210> 181
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C1 9mer
<400> 181
Phe Ser Tyr Thr Leu Leu Ser Leu Phe
1 5
<210> 182
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> Survivin 9mer
<400> 182
Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met
1 5
<210> 183
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C1 9mer
<400> 183
Phe Ser Ser Thr Leu Val Ser Leu Phe
1 5
<210> 184
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A2 9mer
<400> 184
Phe Ser Thr Thr Ile Asn Tyr Thr Leu
1 5
<210> 185
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A12 9mer
<400> 185
Lys Met Ala Glu Leu Val His Phe Leu
1 5
<210> 186
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C1 9mer
<400> 186
Tyr Val Phe Val Asn Thr Leu Asp Leu
1 5
<210> 187
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C1 9mer
<400> 187
Phe Ser Tyr Thr Leu Ala Ser Leu Leu
1 5
<210> 188
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PRAME 9mer
<400> 188
Tyr Ile Ala Gln Phe Thr Ser Gln Phe
1 5
<210> 189
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C1 9mer
<400> 189
Met Thr Ser Ser Phe Ser Ser Thr Leu
1 5
<210> 190
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PRAME 9mer
<400> 190
His Val Met Asn Pro Leu Glu Thr Leu
1 5
<210> 191
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> Ny-ESO-1 9mer
<400> 191
Arg Leu Leu Glu Phe Tyr Leu Ala Met
1 5
<210> 192
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C2 9mer
<400> 192
Met Ala Ser Glu Ser Leu Ser Val Met
1 5
<210> 193
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C2 9mer
<400> 193
Phe Val Tyr Gly Glu Pro Arg Glu Leu
1 5
<210> 194
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A6 9mer
<400> 194
Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr
1 5
<210> 195
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BORIS 9mer
<400> 195
Phe Thr Ser Ser Arg Met Ser Ser Phe
1 5
<210> 196
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LAGE-1 9mer
<400> 196
Phe Thr Val Ser Gly Asn Leu Leu Phe
1 5
<210> 197
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A2 9mer
<400> 197
Lys Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu Val
1 5
<210> 198
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> Survivin 9mer
<400> 198
Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu
1 5
<210> 199
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A11 9mer
<400> 199
His Ser Tyr Val Leu Val Thr Ser Leu
1 5
<210> 200
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> SSX-1 9mer
<400> 200
Met Thr Phe Gly Arg Leu His Arg Ile
1 5
<210> 201
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A3 9mer
<400> 201
Ala Ser Ser Ser Leu Gln Leu Val Phe
1 5
<210> 202
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C2 9mer
<400> 202
Phe Ser Thr Ser Ser Ser Leu Ile Leu
1 5
<210> 203
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A3 9mer
<400> 203
Lys Val Ala Glu Leu Val His Phe Leu
1 5
<210> 204
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A11 9mer
<400> 204
Ala Met Asp Ala Ile Phe Gly Ser Leu
1 5
<210> 205
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A10 9mer
<400> 205
Tyr Glu Asp His Phe Pro Leu Leu Phe
1 5
<210> 206
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A11 9mer
<400> 206
Tyr Ala Gly Arg Glu His Phe Leu Phe
1 5
<210> 207
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A1 9mer
<400> 207
Arg Ala Leu Ala Glu Thr Ser Tyr Val
1 5
<210> 208
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PRAME 15mer
<400> 208
Leu Glu Arg Leu Ala Tyr Leu His Ala Arg Leu Arg Glu Leu Leu
1 5 10 15
<210> 209
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PRAME 15mer
<400> 209
Glu Asp Ser Val Phe Ala His Pro Arg Lys Leu Leu Met Gln Asp
1 5 10 15
<210> 210
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C1 15mer
<400> 210
Arg His Ser Gln Thr Leu Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe
1 5 10 15
<210> 211
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C1 15mer
<400> 211
Ser Phe Ser Tyr Thr Leu Leu Ser Leu Phe Gln Ser Ser Pro Glu
1 5 10 15
<210> 212
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> Survivin 15mer
<400> 212
Thr Ala Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met
1 5 10 15
<210> 213
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C1 15mer
<400> 213
Ser Pro Ser Phe Ser Ser Thr Leu Val Ser Leu Phe Gln Ser Ser
1 5 10 15
<210> 214
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A2 15mer
<400> 214
Ser Ser Phe Ser Thr Thr Ile Asn Tyr Thr Leu Trp Arg Gln Ser
1 5 10 15
<210> 215
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A12 15mer
<400> 215
Gln Val Ala Leu Ser Arg Lys Met Ala Glu Leu Val His Phe Leu
1 5 10 15
<210> 216
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C1 15mer
<400> 216
Asp Asp Ser Tyr Val Phe Val Asn Thr Leu Asp Leu Thr Ser Glu
1 5 10 15
<210> 217
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C1 15mer
<400> 217
Phe Ser Tyr Thr Leu Ala Ser Leu Leu Gln Ser Ser His Glu Ser
1 5 10 15
<210> 218
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PRAME 15mer
<400> 218
Lys Glu Glu Gln Tyr Ile Ala Gln Phe Thr Ser Gln Phe Leu Ser
1 5 10 15
<210> 219
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C1 15mer
<400> 219
Gln Ile Pro Met Thr Ser Ser Phe Ser Ser Thr Leu Leu Ser Ile
1 5 10 15
<210> 220
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PRAME 15mer
<400> 220
Asp Gln Leu Leu Arg His Val Met Asn Pro Leu Glu Thr Leu Ser
1 5 10 15
<210> 221
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> Ny-ESO-1 15mer
<400> 221
Arg Gly Pro Glu Ser Arg Leu Leu Glu Phe Tyr Leu Ala Met Pro
1 5 10 15
<210> 222
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C2 15mer
<400> 222
Met Ala Ser Glu Ser Leu Ser Val Met Ser Ser Asn Val Ser Phe
1 5 10 15
<210> 223
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C2 15mer
<400> 223
Arg Glu His Phe Val Tyr Gly Glu Pro Arg Glu Leu Leu Thr Lys
1 5 10 15
<210> 224
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A6 15mer
<400> 224
Gln Tyr Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln Val Pro
1 5 10 15
<210> 225
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BORIS 15mer
<400> 225
Met Phe Thr Ser Ser Arg Met Ser Ser Phe Asn Arg His Met Lys
1 5 10 15
<210> 226
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LAGE-1 15mer
<400> 226
Asp Phe Thr Val Ser Gly Asn Leu Leu Phe Met Ser Val Arg Asp
1 5 10 15
<210> 227
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A2 15mer
<400> 227
Ser Lys Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Glu Val
1 5 10 15
<210> 228
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> Survivin 15mer
<400> 228
Lys Asp His Arg Ile Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu Glu
1 5 10 15
<210> 229
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A11 15mer
<400> 229
Ser His Ser Tyr Val Leu Val Thr Ser Leu Asn Leu Ser Tyr Asp
1 5 10 15
<210> 230
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> SSX-1 15mer
<400> 230
Gln Val Glu His Pro Gln Met Thr Phe Gly Arg Leu His Arg Ile
1 5 10 15
<210> 231
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A3 15mer
<400> 231
Lys Ala Ser Ser Ser Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Glu Leu Met
1 5 10 15
<210> 232
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C2 15mer
<400> 232
Ser Ser Phe Ser Thr Ser Ser Ser Leu Ile Leu Gly Gly Pro Glu
1 5 10 15
<210> 233
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A3 15mer
<400> 233
Gln Ala Ala Leu Ser Arg Lys Val Ala Glu Leu Val His Phe Leu
1 5 10 15
<210> 234
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A11 15mer
<400> 234
Ser Pro Thr Ala Met Asp Ala Ile Phe Gly Ser Leu Ser Asp Glu
1 5 10 15
<210> 235
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A10 15mer
<400> 235
Arg Asn Tyr Glu Asp His Phe Pro Leu Leu Phe Ser Glu Ala Ser
1 5 10 15
<210> 236
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A11 15mer
<400> 236
Tyr Ala Gly Arg Glu His Phe Leu Phe Gly Glu Pro Lys Arg Leu
1 5 10 15
<210> 237
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A1 15mer
<400> 237
Pro Arg Ala Leu Ala Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu Glu Tyr
1 5 10 15
<210> 238
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MC621-01 PRAME/PRAME
<400> 238
Leu Glu Arg Leu Ala Tyr Leu His Ala Arg Leu Arg Glu Leu Leu Asp
1 5 10 15
Gln Leu Leu Arg His Val Met Asn Pro Leu Glu Thr Leu Ser
20 25 30
<210> 239
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MC621-02 Survivin/MAGE-A2
<400> 239
Thr Ala Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met Glu
1 5 10 15
Asp Ser Val Phe Ala His Pro Arg Lys Leu Leu Met Gln Asp
20 25 30
<210> 240
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MC621-03 PRAME/MAGE-A3
<400> 240
Arg His Ser Gln Thr Leu Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe Lys
1 5 10 15
Ala Ser Ser Ser Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Glu Leu Met
20 25 30
<210> 241
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MC621-04 MAGE-C1 /MAGE-A2
<400> 241
Asp Asp Ser Tyr Val Phe Val Asn Thr Leu Asp Leu Thr Ser Glu Ser
1 5 10 15
Ser Phe Ser Thr Thr Ile Asn Tyr Thr Leu Trp Arg Gln Ser
20 25 30
<210> 242
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MC621-05 MAGE-C1 /MAGE-A2
<400> 242
Ser Phe Ser Tyr Thr Leu Leu Ser Leu Phe Gln Ser Ser Pro Glu Ser
1 5 10 15
Lys Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Glu Val
20 25 30
<210> 243
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MC621-06 MAGE-A11/MAGE-C1
<400> 243
Ser His Ser Tyr Val Leu Val Thr Ser Leu Asn Leu Ser Tyr Asp Ser
1 5 10 15
Pro Ser Phe Ser Ser Thr Leu Val Ser Leu Phe Gln Ser Ser
20 25 30
<210> 244
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MC621-07 LAGE-1 /MAGE-C2
<400> 244
Asp Phe Thr Val Ser Gly Asn Leu Leu Phe Met Ser Val Arg Asp Met
1 5 10 15
Ala Ser Glu Ser Leu Ser Val Met Ser Ser Asn Val Ser Phe
20 25 30
<210> 245
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MC621-08 BORIS/MAGE-A12
<400> 245
Met Phe Thr Ser Ser Arg Met Ser Ser Phe Asn Arg His Met Lys Gln
1 5 10 15
Val Ala Leu Ser Arg Lys Met Ala Glu Leu Val His Phe Leu
20 25 30
<210> 246
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MC621-09 MAGE-C2/MAGE-C1
<400> 246
Ser Ser Phe Ser Thr Ser Ser Ser Leu Ile Leu Gly Gly Pro Glu Phe
1 5 10 15
Ser Tyr Thr Leu Ala Ser Leu Leu Gln Ser Ser His Glu Ser
20 25 30
<210> 247
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MC621-10 Survivin/MAGE-C1
<400> 247
Lys Asp His Arg Ile Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu Glu Gln
1 5 10 15
Ile Pro Met Thr Ser Ser Phe Ser Ser Thr Leu Leu Ser Ile
20 25 30
<210> 248
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MC621-11 Ny-ESO-1/MAGE-A10
<400> 248
Arg Gly Pro Glu Ser Arg Leu Leu Glu Phe Tyr Leu Ala Met Pro Arg
1 5 10 15
Asn Tyr Glu Asp His Phe Pro Leu Leu Phe Ser Glu Ala Ser
20 25 30
<210> 249
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MC621-12 MAGE-A3 /MAGE-A6
<400> 249
Gln Ala Ala Leu Ser Arg Lys Val Ala Glu Leu Val His Phe Leu Gln
1 5 10 15
Tyr Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln Val Pro
20 25 30
<210> 250
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MC621-13 MAGE-A11 /MAGE-A1
<400> 250
Ser Pro Thr Ala Met Asp Ala Ile Phe Gly Ser Leu Ser Asp Glu Pro
1 5 10 15
Arg Ala Leu Ala Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu Glu Tyr
20 25 30
<210> 251
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MC621-14 MAGE-C2/MAGE-A11
<400> 251
Arg Glu His Phe Val Tyr Gly Glu Pro Arg Glu Leu Leu Thr Lys Tyr
1 5 10 15
Ala Gly Arg Glu His Phe Leu Phe Gly Glu Pro Lys Arg Leu
20 25 30
<210> 252
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MC621-15 SSX-1/PRAME
<400> 252
Gln Val Glu His Pro Gln Met Thr Phe Gly Arg Leu His Arg Ile Lys
1 5 10 15
Glu Glu Gln Tyr Ile Ala Gln Phe Thr Ser Gln Phe Leu Ser
20 25 30
<210> 253
<211> 509
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 253
Met Glu Arg Arg Arg Leu Trp Gly Ser Ile Gln Ser Arg Tyr Ile Ser
1 5 10 15
Met Ser Val Trp Thr Ser Pro Arg Arg Leu Val Glu Leu Ala Gly Gln
20 25 30
Ser Leu Leu Lys Asp Glu Ala Leu Ala Ile Ala Ala Leu Glu Leu Leu
35 40 45
Pro Arg Glu Leu Phe Pro Pro Leu Phe Met Ala Ala Phe Asp Gly Arg
50 55 60
His Ser Gln Thr Leu Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe Thr Cys
65 70 75 80
Leu Pro Leu Gly Val Leu Met Lys Gly Gln His Leu His Leu Glu Thr
85 90 95
Phe Lys Ala Val Leu Asp Gly Leu Asp Val Leu Leu Ala Gln Glu Val
100 105 110
Arg Pro Arg Arg Trp Lys Leu Gln Val Leu Asp Leu Arg Lys Asn Ser
115 120 125
His Gln Asp Phe Trp Thr Val Trp Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Tyr
130 135 140
Ser Phe Pro Glu Pro Glu Ala Ala Gln Pro Met Thr Lys Lys Arg Lys
145 150 155 160
Val Asp Gly Leu Ser Thr Glu Ala Glu Gln Pro Phe Ile Pro Val Glu
165 170 175
Val Leu Val Asp Leu Phe Leu Lys Glu Gly Ala Cys Asp Glu Leu Phe
180 185 190
Ser Tyr Leu Ile Glu Lys Val Lys Arg Lys Lys Asn Val Leu Arg Leu
195 200 205
Cys Cys Lys Lys Leu Lys Ile Phe Ala Met Pro Met Gln Asp Ile Lys
210 215 220
Met Ile Leu Lys Met Val Gln Leu Asp Ser Ile Glu Asp Leu Glu Val
225 230 235 240
Thr Cys Thr Trp Lys Leu Pro Thr Leu Ala Lys Phe Ser Pro Tyr Leu
245 250 255
Gly Gln Met Ile Asn Leu Arg Arg Leu Leu Leu Ser His Ile His Ala
260 265 270
Ser Ser Tyr Ile Ser Pro Glu Lys Glu Glu Gln Tyr Ile Ala Gln Phe
275 280 285
Thr Ser Gln Phe Leu Ser Leu Gln Cys Leu Gln Ala Leu Tyr Val Asp
290 295 300
Ser Leu Phe Phe Leu Arg Gly Arg Leu Asp Gln Leu Leu Arg His Val
305 310 315 320
Met Asn Pro Leu Glu Thr Leu Ser Ile Thr Asn Cys Arg Leu Ser Glu
325 330 335
Gly Asp Val Met His Leu Ser Gln Ser Pro Ser Val Ser Gln Leu Ser
340 345 350
Val Leu Ser Leu Ser Gly Val Met Leu Thr Asp Val Ser Pro Glu Pro
355 360 365
Leu Gln Ala Leu Leu Glu Arg Ala Ser Ala Thr Leu Gln Asp Leu Val
370 375 380
Phe Asp Glu Cys Gly Ile Thr Asp Asp Gln Leu Leu Ala Leu Leu Pro
385 390 395 400
Ser Leu Ser His Cys Ser Gln Leu Thr Thr Leu Ser Phe Tyr Gly Asn
405 410 415
Ser Ile Ser Ile Ser Ala Leu Gln Ser Leu Leu Gln His Leu Ile Gly
420 425 430
Leu Ser Asn Leu Thr His Val Leu Tyr Pro Val Pro Leu Glu Ser Tyr
435 440 445
Glu Asp Ile His Gly Thr Leu His Leu Glu Arg Leu Ala Tyr Leu His
450 455 460
Ala Arg Leu Arg Glu Leu Leu Cys Glu Leu Gly Arg Pro Ser Met Val
465 470 475 480
Trp Leu Ser Ala Asn Pro Cys Pro His Cys Gly Asp Arg Thr Phe Tyr
485 490 495
Asp Pro Glu Pro Ile Leu Cys Pro Cys Phe Met Pro Asn
500 505
<210> 254
<211> 314
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 254
Met Pro Leu Glu Gln Arg Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Leu
1 5 10 15
Glu Ala Arg Gly Glu Ala Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Pro Ala
20 25 30
Thr Glu Glu Gln Gln Thr Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Val Glu Val
35 40 45
Thr Leu Gly Glu Val Pro Ala Ala Asp Ser Pro Ser Pro Pro His Ser
50 55 60
Pro Gln Gly Ala Ser Ser Phe Ser Thr Thr Ile Asn Tyr Thr Leu Trp
65 70 75 80
Arg Gln Ser Asp Glu Gly Ser Ser Asn Gln Glu Glu Glu Gly Pro Arg
85 90 95
Met Phe Pro Asp Leu Glu Ser Glu Phe Gln Ala Ala Ile Ser Arg Lys
100 105 110
Met Val Glu Leu Val His Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu
115 120 125
Pro Val Thr Lys Ala Glu Met Leu Glu Ser Val Leu Arg Asn Cys Gln
130 135 140
Asp Phe Phe Pro Val Ile Phe Ser Lys Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu
145 150 155 160
Val Phe Gly Ile Glu Val Val Glu Val Val Pro Ile Ser His Leu Tyr
165 170 175
Ile Leu Val Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp
180 185 190
Asn Gln Val Met Pro Lys Thr Gly Leu Leu Ile Ile Val Leu Ala Ile
195 200 205
Ile Ala Ile Glu Gly Asp Cys Ala Pro Glu Glu Lys Ile Trp Glu Glu
210 215 220
Leu Ser Met Leu Glu Val Phe Glu Gly Arg Glu Asp Ser Val Phe Ala
225 230 235 240
His Pro Arg Lys Leu Leu Met Gln Asp Leu Val Gln Glu Asn Tyr Leu
245 250 255
Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asp Pro Ala Cys Tyr Glu Phe Leu
260 265 270
Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ile Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu His
275 280 285
His Thr Leu Lys Ile Gly Gly Glu Pro His Ile Ser Tyr Pro Pro Leu
290 295 300
His Glu Arg Ala Leu Arg Glu Gly Glu Glu
305 310
<210> 255
<211> 1142
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 255
Met Gly Asp Lys Asp Met Pro Thr Ala Gly Met Pro Ser Leu Leu Gln
1 5 10 15
Ser Ser Ser Glu Ser Pro Gln Ser Cys Pro Glu Gly Glu Asp Ser Gln
20 25 30
Ser Pro Leu Gln Ile Pro Gln Ser Ser Pro Glu Ser Asp Asp Thr Leu
35 40 45
Tyr Pro Leu Gln Ser Pro Gln Ser Arg Ser Glu Gly Glu Asp Ser Ser
50 55 60
Asp Pro Leu Gln Arg Pro Pro Glu Gly Lys Asp Ser Gln Ser Pro Leu
65 70 75 80
Gln Ile Pro Gln Ser Ser Pro Glu Gly Asp Asp Thr Gln Ser Pro Leu
85 90 95
Gln Asn Ser Gln Ser Ser Pro Glu Gly Lys Asp Ser Leu Ser Pro Leu
100 105 110
Glu Ile Ser Gln Ser Pro Pro Glu Gly Glu Asp Val Gln Ser Pro Leu
115 120 125
Gln Asn Pro Ala Ser Ser Phe Phe Ser Ser Ala Leu Leu Ser Ile Phe
130 135 140
Gln Ser Ser Pro Glu Ser Thr Gln Ser Pro Phe Glu Gly Phe Pro Gln
145 150 155 160
Ser Val Leu Gln Ile Pro Val Ser Ala Ala Ser Ser Ser Thr Leu Val
165 170 175
Ser Ile Phe Gln Ser Ser Pro Glu Ser Thr Gln Ser Pro Phe Glu Gly
180 185 190
Phe Pro Gln Ser Pro Leu Gln Ile Pro Val Ser Arg Ser Phe Ser Ser
195 200 205
Thr Leu Leu Ser Ile Phe Gln Ser Ser Pro Glu Arg Thr Gln Ser Thr
210 215 220
Phe Glu Gly Phe Ala Gln Ser Pro Leu Gln Ile Pro Val Ser Pro Ser
225 230 235 240
Ser Ser Ser Thr Leu Leu Ser Leu Phe Gln Ser Phe Ser Glu Arg Thr
245 250 255
Gln Ser Thr Phe Glu Gly Phe Ala Gln Ser Ser Leu Gln Ile Pro Val
260 265 270
Ser Pro Ser Phe Ser Ser Thr Leu Val Ser Leu Phe Gln Ser Ser Pro
275 280 285
Glu Arg Thr Gln Ser Thr Phe Glu Gly Phe Pro Gln Ser Pro Leu Gln
290 295 300
Ile Pro Val Ser Ser Ser Ser Ser Ser Thr Leu Leu Ser Leu Phe Gln
305 310 315 320
Ser Ser Pro Glu Arg Thr His Ser Thr Phe Glu Gly Phe Pro Gln Ser
325 330 335
Leu Leu Gln Ile Pro Met Thr Ser Ser Phe Ser Ser Thr Leu Leu Ser
340 345 350
Ile Phe Gln Ser Ser Pro Glu Ser Ala Gln Ser Thr Phe Glu Gly Phe
355 360 365
Pro Gln Ser Pro Leu Gln Ile Pro Gly Ser Pro Ser Phe Ser Ser Thr
370 375 380
Leu Leu Ser Leu Phe Gln Ser Ser Pro Glu Arg Thr His Ser Thr Phe
385 390 395 400
Glu Gly Phe Pro Gln Ser Pro Leu Gln Ile Pro Met Thr Ser Ser Phe
405 410 415
Ser Ser Thr Leu Leu Ser Ile Leu Gln Ser Ser Pro Glu Ser Ala Gln
420 425 430
Ser Ala Phe Glu Gly Phe Pro Gln Ser Pro Leu Gln Ile Pro Val Ser
435 440 445
Ser Ser Phe Ser Tyr Thr Leu Leu Ser Leu Phe Gln Ser Ser Pro Glu
450 455 460
Arg Thr His Ser Thr Phe Glu Gly Phe Pro Gln Ser Pro Leu Gln Ile
465 470 475 480
Pro Val Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Thr Leu Leu Ser Leu Phe Gln
485 490 495
Ser Ser Pro Glu Cys Thr Gln Ser Thr Phe Glu Gly Phe Pro Gln Ser
500 505 510
Pro Leu Gln Ile Pro Gln Ser Pro Pro Glu Gly Glu Asn Thr His Ser
515 520 525
Pro Leu Gln Ile Val Pro Ser Leu Pro Glu Trp Glu Asp Ser Leu Ser
530 535 540
Pro His Tyr Phe Pro Gln Ser Pro Pro Gln Gly Glu Asp Ser Leu Ser
545 550 555 560
Pro His Tyr Phe Pro Gln Ser Pro Pro Gln Gly Glu Asp Ser Leu Ser
565 570 575
Pro His Tyr Phe Pro Gln Ser Pro Gln Gly Glu Asp Ser Leu Ser Pro
580 585 590
His Tyr Phe Pro Gln Ser Pro Pro Gln Gly Glu Asp Ser Met Ser Pro
595 600 605
Leu Tyr Phe Pro Gln Ser Pro Leu Gln Gly Glu Glu Phe Gln Ser Ser
610 615 620
Leu Gln Ser Pro Val Ser Ile Cys Ser Ser Ser Thr Pro Ser Ser Leu
625 630 635 640
Pro Gln Ser Phe Pro Glu Ser Ser Gln Ser Pro Pro Glu Gly Pro Val
645 650 655
Gln Ser Pro Leu His Ser Pro Gln Ser Pro Pro Glu Gly Met His Ser
660 665 670
Gln Ser Pro Leu Gln Ser Pro Glu Ser Ala Pro Glu Gly Glu Asp Ser
675 680 685
Leu Ser Pro Leu Gln Ile Pro Gln Ser Pro Leu Glu Gly Glu Asp Ser
690 695 700
Leu Ser Ser Leu His Phe Pro Gln Ser Pro Pro Glu Trp Glu Asp Ser
705 710 715 720
Leu Ser Pro Leu His Phe Pro Gln Phe Pro Pro Gln Gly Glu Asp Phe
725 730 735
Gln Ser Ser Leu Gln Ser Pro Val Ser Ile Cys Ser Ser Ser Thr Ser
740 745 750
Leu Ser Leu Pro Gln Ser Phe Pro Glu Ser Pro Gln Ser Pro Pro Glu
755 760 765
Gly Pro Ala Gln Ser Pro Leu Gln Arg Pro Val Ser Ser Phe Phe Ser
770 775 780
Tyr Thr Leu Ala Ser Leu Leu Gln Ser Ser His Glu Ser Pro Gln Ser
785 790 795 800
Pro Pro Glu Gly Pro Ala Gln Ser Pro Leu Gln Ser Pro Val Ser Ser
805 810 815
Phe Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ser Leu Ser Gln Ser Ser Pro Val Ser
820 825 830
Ser Phe Pro Ser Ser Thr Ser Ser Ser Leu Ser Lys Ser Ser Pro Glu
835 840 845
Ser Pro Leu Gln Ser Pro Val Ile Ser Phe Ser Ser Ser Thr Ser Leu
850 855 860
Ser Pro Phe Ser Glu Glu Ser Ser Ser Pro Val Asp Glu Tyr Thr Ser
865 870 875 880
Ser Ser Asp Thr Leu Leu Glu Ser Asp Ser Leu Thr Asp Ser Glu Ser
885 890 895
Leu Ile Glu Ser Glu Pro Leu Phe Thr Tyr Thr Leu Asp Glu Lys Val
900 905 910
Asp Glu Leu Ala Arg Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Gln Val Lys Gln Pro
915 920 925
Ile Thr Lys Ala Glu Met Leu Thr Asn Val Ile Ser Arg Tyr Thr Gly
930 935 940
Tyr Phe Pro Val Ile Phe Arg Lys Ala Arg Glu Phe Ile Glu Ile Leu
945 950 955 960
Phe Gly Ile Ser Leu Arg Glu Val Asp Pro Asp Asp Ser Tyr Val Phe
965 970 975
Val Asn Thr Leu Asp Leu Thr Ser Glu Gly Cys Leu Ser Asp Glu Gln
980 985 990
Gly Met Ser Gln Asn Arg Leu Leu Ile Leu Ile Leu Ser Ile Ile Phe
995 1000 1005
Ile Lys Gly Thr Tyr Ala Ser Glu Glu Val Ile Trp Asp Val Leu
1010 1015 1020
Ser Gly Ile Gly Val Arg Ala Gly Arg Glu His Phe Ala Phe Gly
1025 1030 1035
Glu Pro Arg Glu Leu Leu Thr Lys Val Trp Val Gln Glu His Tyr
1040 1045 1050
Leu Glu Tyr Arg Glu Val Pro Asn Ser Ser Pro Pro Arg Tyr Glu
1055 1060 1065
Phe Leu Trp Gly Pro Arg Ala His Ser Glu Val Ile Lys Arg Lys
1070 1075 1080
Val Val Glu Phe Leu Ala Met Leu Lys Asn Thr Val Pro Ile Thr
1085 1090 1095
Phe Pro Ser Ser Tyr Lys Asp Ala Leu Lys Asp Val Glu Glu Arg
1100 1105 1110
Ala Gln Ala Ile Ile Asp Thr Thr Asp Asp Ser Thr Ala Thr Glu
1115 1120 1125
Ser Ala Ser Ser Ser Val Met Ser Pro Ser Phe Ser Ser Glu
1130 1135 1140
<210> 256
<211> 142
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 256
Met Gly Ala Pro Thr Leu Pro Pro Ala Trp Gln Pro Phe Leu Lys Asp
1 5 10 15
His Arg Ile Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu Glu Gly Cys Ala
20 25 30
Cys Thr Pro Glu Arg Met Ala Glu Ala Gly Phe Ile His Cys Pro Thr
35 40 45
Glu Asn Glu Pro Asp Leu Ala Gln Cys Phe Phe Cys Phe Lys Glu Leu
50 55 60
Glu Gly Trp Glu Pro Asp Asp Asp Pro Ile Glu Glu His Lys Lys His
65 70 75 80
Ser Ser Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys Lys Gln Phe Glu Glu Leu
85 90 95
Thr Leu Gly Glu Phe Leu Lys Leu Asp Arg Glu Arg Ala Lys Asn Lys
100 105 110
Ile Ala Lys Glu Thr Asn Asn Lys Lys Lys Glu Phe Glu Glu Thr Ala
115 120 125
Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met Asp
130 135 140
<210> 257
<211> 314
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 257
Met Pro Leu Glu Gln Arg Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Leu
1 5 10 15
Glu Ala Gln Gly Glu Ala Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Pro Ala
20 25 30
Thr Glu Glu Gln Glu Thr Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Val Glu Val
35 40 45
Thr Leu Arg Glu Val Pro Ala Ala Glu Ser Pro Ser Pro Pro His Ser
50 55 60
Pro Gln Gly Ala Ser Thr Leu Pro Thr Thr Ile Asn Tyr Thr Leu Trp
65 70 75 80
Ser Gln Ser Asp Glu Gly Ser Ser Asn Glu Glu Gln Glu Gly Pro Ser
85 90 95
Thr Phe Pro Asp Leu Glu Thr Ser Phe Gln Val Ala Leu Ser Arg Lys
100 105 110
Met Ala Glu Leu Val His Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu
115 120 125
Pro Phe Thr Lys Ala Glu Met Leu Gly Ser Val Ile Arg Asn Phe Gln
130 135 140
Asp Phe Phe Pro Val Ile Phe Ser Lys Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu
145 150 155 160
Val Phe Gly Ile Glu Val Val Glu Val Val Arg Ile Gly His Leu Tyr
165 170 175
Ile Leu Val Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp
180 185 190
Asn Gln Ile Val Pro Lys Thr Gly Leu Leu Ile Ile Val Leu Ala Ile
195 200 205
Ile Ala Lys Glu Gly Asp Cys Ala Pro Glu Glu Lys Ile Trp Glu Glu
210 215 220
Leu Ser Val Leu Glu Ala Ser Asp Gly Arg Glu Asp Ser Val Phe Ala
225 230 235 240
His Pro Arg Lys Leu Leu Thr Gln Asp Leu Val Gln Glu Asn Tyr Leu
245 250 255
Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asp Pro Ala Cys Tyr Glu Phe Leu
260 265 270
Trp Gly Pro Arg Ala Leu Val Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu His
275 280 285
His Leu Leu Lys Ile Ser Gly Gly Pro His Ile Ser Tyr Pro Pro Leu
290 295 300
His Glu Trp Ala Phe Arg Glu Gly Glu Glu
305 310
<210> 258
<211> 180
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 258
Met Gln Ala Glu Gly Arg Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gly Asp Ala Asp
1 5 10 15
Gly Pro Gly Gly Pro Gly Ile Pro Asp Gly Pro Gly Gly Asn Ala Gly
20 25 30
Gly Pro Gly Glu Ala Gly Ala Thr Gly Gly Arg Gly Pro Arg Gly Ala
35 40 45
Gly Ala Ala Arg Ala Ser Gly Pro Gly Gly Gly Ala Pro Arg Gly Pro
50 55 60
His Gly Gly Ala Ala Ser Gly Leu Asn Gly Cys Cys Arg Cys Gly Ala
65 70 75 80
Arg Gly Pro Glu Ser Arg Leu Leu Glu Phe Tyr Leu Ala Met Pro Phe
85 90 95
Ala Thr Pro Met Glu Ala Glu Leu Ala Arg Arg Ser Leu Ala Gln Asp
100 105 110
Ala Pro Pro Leu Pro Val Pro Gly Val Leu Leu Lys Glu Phe Thr Val
115 120 125
Ser Gly Asn Ile Leu Thr Ile Arg Leu Thr Ala Ala Asp His Arg Gln
130 135 140
Leu Gln Leu Ser Ile Ser Ser Cys Leu Gln Gln Leu Ser Leu Leu Met
145 150 155 160
Trp Ile Thr Gln Cys Phe Leu Pro Val Phe Leu Ala Gln Pro Pro Ser
165 170 175
Gly Gln Arg Arg
180
<210> 259
<211> 373
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 259
Met Pro Pro Val Pro Gly Val Pro Phe Arg Asn Val Asp Asn Asp Ser
1 5 10 15
Pro Thr Ser Val Glu Leu Glu Asp Trp Val Asp Ala Gln His Pro Thr
20 25 30
Asp Glu Glu Glu Glu Glu Ala Ser Ser Ala Ser Ser Thr Leu Tyr Leu
35 40 45
Val Phe Ser Pro Ser Ser Phe Ser Thr Ser Ser Ser Leu Ile Leu Gly
50 55 60
Gly Pro Glu Glu Glu Glu Val Pro Ser Gly Val Ile Pro Asn Leu Thr
65 70 75 80
Glu Ser Ile Pro Ser Ser Pro Pro Gln Gly Pro Pro Gln Gly Pro Ser
85 90 95
Gln Ser Pro Leu Ser Ser Cys Cys Ser Ser Phe Ser Trp Ser Ser Phe
100 105 110
Ser Glu Glu Ser Ser Ser Gln Lys Gly Glu Asp Thr Gly Thr Cys Gln
115 120 125
Gly Leu Pro Asp Ser Glu Ser Ser Phe Thr Tyr Thr Leu Asp Glu Lys
130 135 140
Val Ala Glu Leu Val Glu Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Glu Ala Glu Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Glu Ala Glu Met Leu Met Ile Val Ile Lys Tyr Lys Asp
165 170 175
Tyr Phe Pro Val Ile Leu Lys Arg Ala Arg Glu Phe Met Glu Leu Leu
180 185 190
Phe Gly Leu Ala Leu Ile Glu Val Gly Pro Asp His Phe Cys Val Phe
195 200 205
Ala Asn Thr Val Gly Leu Thr Asp Glu Gly Ser Asp Asp Glu Gly Met
210 215 220
Pro Glu Asn Ser Leu Leu Ile Ile Ile Leu Ser Val Ile Phe Ile Lys
225 230 235 240
Gly Asn Cys Ala Ser Glu Glu Val Ile Trp Glu Val Leu Asn Ala Val
245 250 255
Gly Val Tyr Ala Gly Arg Glu His Phe Val Tyr Gly Glu Pro Arg Glu
260 265 270
Leu Leu Thr Lys Val Trp Val Gln Gly His Tyr Leu Glu Tyr Arg Glu
275 280 285
Val Pro His Ser Ser Pro Pro Tyr Tyr Glu Phe Leu Trp Gly Pro Arg
290 295 300
Ala His Ser Glu Ser Ile Lys Lys Lys Val Leu Glu Phe Leu Ala Lys
305 310 315 320
Leu Asn Asn Thr Val Pro Ser Ser Phe Pro Ser Trp Tyr Lys Asp Ala
325 330 335
Leu Lys Asp Val Glu Glu Arg Val Gln Ala Thr Ile Asp Thr Ala Asp
340 345 350
Asp Ala Thr Val Met Ala Ser Glu Ser Leu Ser Val Met Ser Ser Asn
355 360 365
Val Ser Phe Ser Glu
370
<210> 260
<211> 314
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 260
Met Pro Leu Glu Gln Arg Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Leu
1 5 10 15
Glu Ala Arg Gly Glu Ala Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Pro Ala
20 25 30
Thr Glu Glu Gln Glu Ala Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Val Glu Val
35 40 45
Thr Leu Gly Glu Val Pro Ala Ala Glu Ser Pro Asp Pro Pro Gln Ser
50 55 60
Pro Gln Gly Ala Ser Ser Leu Pro Thr Thr Met Asn Tyr Pro Leu Trp
65 70 75 80
Ser Gln Ser Tyr Glu Asp Ser Ser Asn Gln Glu Glu Glu Gly Pro Ser
85 90 95
Thr Phe Pro Asp Leu Glu Ser Glu Phe Gln Ala Ala Leu Ser Arg Lys
100 105 110
Val Ala Lys Leu Val His Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu
115 120 125
Pro Val Thr Lys Ala Glu Met Leu Gly Ser Val Val Gly Asn Trp Gln
130 135 140
Tyr Phe Phe Pro Val Ile Phe Ser Lys Ala Ser Asp Ser Leu Gln Leu
145 150 155 160
Val Phe Gly Ile Glu Leu Met Glu Val Asp Pro Ile Gly His Val Tyr
165 170 175
Ile Phe Ala Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp
180 185 190
Asn Gln Ile Met Pro Lys Thr Gly Phe Leu Ile Ile Ile Leu Ala Ile
195 200 205
Ile Ala Lys Glu Gly Asp Cys Ala Pro Glu Glu Lys Ile Trp Glu Glu
210 215 220
Leu Ser Val Leu Glu Val Phe Glu Gly Arg Glu Asp Ser Ile Phe Gly
225 230 235 240
Asp Pro Lys Lys Leu Leu Thr Gln Tyr Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu
245 250 255
Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asp Pro Ala Cys Tyr Glu Phe Leu
260 265 270
Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ile Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu His
275 280 285
His Met Val Lys Ile Ser Gly Gly Pro Arg Ile Ser Tyr Pro Leu Leu
290 295 300
His Glu Trp Ala Leu Arg Glu Gly Glu Glu
305 310
<210> 261
<211> 663
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 261
Met Ala Ala Thr Glu Ile Ser Val Leu Ser Glu Gln Phe Thr Lys Ile
1 5 10 15
Lys Glu Leu Glu Leu Met Pro Glu Lys Gly Leu Lys Glu Glu Glu Lys
20 25 30
Asp Gly Val Cys Arg Glu Lys Asp His Arg Ser Pro Ser Glu Leu Glu
35 40 45
Ala Glu Arg Thr Ser Gly Ala Phe Gln Asp Ser Val Leu Glu Glu Glu
50 55 60
Val Glu Leu Val Leu Ala Pro Ser Glu Glu Ser Glu Lys Tyr Ile Leu
65 70 75 80
Thr Leu Gln Thr Val His Phe Thr Ser Glu Ala Val Glu Leu Gln Asp
85 90 95
Met Ser Leu Leu Ser Ile Gln Gln Gln Glu Gly Val Gln Val Val Val
100 105 110
Gln Gln Pro Gly Pro Gly Leu Leu Trp Leu Glu Glu Gly Pro Arg Gln
115 120 125
Ser Leu Gln Gln Cys Val Ala Ile Ser Ile Gln Gln Glu Leu Tyr Ser
130 135 140
Pro Gln Glu Met Glu Val Leu Gln Phe His Ala Leu Glu Glu Asn Val
145 150 155 160
Met Val Ala Ser Glu Asp Ser Lys Leu Ala Val Ser Leu Ala Glu Thr
165 170 175
Thr Gly Leu Ile Lys Leu Glu Glu Glu Gln Glu Lys Asn Gln Leu Leu
180 185 190
Ala Glu Arg Thr Lys Glu Gln Leu Phe Phe Val Glu Thr Met Ser Gly
195 200 205
Asp Glu Arg Ser Asp Glu Ile Val Leu Thr Val Ser Asn Ser Asn Val
210 215 220
Glu Glu Gln Glu Asp Gln Pro Thr Ala Gly Gln Ala Asp Ala Glu Lys
225 230 235 240
Ala Lys Ser Thr Lys Asn Gln Arg Lys Thr Lys Gly Ala Lys Gly Thr
245 250 255
Phe His Cys Asp Val Cys Met Phe Thr Ser Ser Arg Met Ser Ser Phe
260 265 270
Asn Arg His Met Lys Thr His Thr Ser Glu Lys Pro His Leu Cys His
275 280 285
Leu Cys Leu Lys Thr Phe Arg Thr Val Thr Leu Leu Arg Asn His Val
290 295 300
Asn Thr His Thr Gly Thr Arg Pro Tyr Lys Cys Asn Asp Cys Asn Met
305 310 315 320
Ala Phe Val Thr Ser Gly Glu Leu Val Arg His Arg Arg Tyr Lys His
325 330 335
Thr His Glu Lys Pro Phe Lys Cys Ser Met Cys Lys Tyr Ala Ser Val
340 345 350
Glu Ala Ser Lys Leu Lys Arg His Val Arg Ser His Thr Gly Glu Arg
355 360 365
Pro Phe Gln Cys Cys Gln Cys Ser Tyr Ala Ser Arg Asp Thr Tyr Lys
370 375 380
Leu Lys Arg His Met Arg Thr His Ser Gly Glu Lys Pro Tyr Glu Cys
385 390 395 400
His Ile Cys His Thr Arg Phe Thr Gln Ser Gly Thr Met Lys Ile His
405 410 415
Ile Leu Gln Lys His Gly Glu Asn Val Pro Lys Tyr Gln Cys Pro His
420 425 430
Cys Ala Thr Ile Ile Ala Arg Lys Ser Asp Leu Arg Val His Met Arg
435 440 445
Asn Leu His Ala Tyr Ser Ala Ala Glu Leu Lys Cys Arg Tyr Cys Ser
450 455 460
Ala Val Phe His Glu Arg Tyr Ala Leu Ile Gln His Gln Lys Thr His
465 470 475 480
Lys Asn Glu Lys Arg Phe Lys Cys Lys His Cys Ser Tyr Ala Cys Lys
485 490 495
Gln Glu Arg His Met Thr Ala His Ile Arg Thr His Thr Gly Glu Lys
500 505 510
Pro Phe Thr Cys Leu Ser Cys Asn Lys Cys Phe Arg Gln Lys Gln Leu
515 520 525
Leu Asn Ala His Phe Arg Lys Tyr His Asp Ala Asn Phe Ile Pro Thr
530 535 540
Val Tyr Lys Cys Ser Lys Cys Gly Lys Gly Phe Ser Arg Trp Ile Asn
545 550 555 560
Leu His Arg His Ser Glu Lys Cys Gly Ser Gly Glu Ala Lys Ser Ala
565 570 575
Ala Ser Gly Lys Gly Arg Arg Thr Arg Lys Arg Lys Gln Thr Ile Leu
580 585 590
Lys Glu Ala Thr Lys Gly Gln Lys Glu Ala Ala Lys Gly Trp Lys Glu
595 600 605
Ala Ala Asn Gly Asp Glu Ala Ala Ala Glu Glu Ala Ser Thr Thr Lys
610 615 620
Gly Glu Gln Phe Pro Gly Glu Met Phe Pro Val Ala Cys Arg Glu Thr
625 630 635 640
Thr Ala Arg Val Lys Glu Glu Val Asp Glu Gly Val Thr Cys Glu Met
645 650 655
Leu Leu Asn Thr Met Asp Lys
660
<210> 262
<211> 210
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 262
Met Gln Ala Glu Gly Gln Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gly Asp Ala Asp
1 5 10 15
Gly Pro Gly Gly Pro Gly Ile Pro Asp Gly Pro Gly Gly Asn Ala Gly
20 25 30
Gly Pro Gly Glu Ala Gly Ala Thr Gly Gly Arg Gly Pro Arg Gly Ala
35 40 45
Gly Ala Ala Arg Ala Ser Gly Pro Arg Gly Gly Ala Pro Arg Gly Pro
50 55 60
His Gly Gly Ala Ala Ser Ala Gln Asp Gly Arg Cys Pro Cys Gly Ala
65 70 75 80
Arg Arg Pro Asp Ser Arg Leu Leu Gln Leu His Ile Thr Met Pro Phe
85 90 95
Ser Ser Pro Met Glu Ala Glu Leu Val Arg Arg Ile Leu Ser Arg Asp
100 105 110
Ala Ala Pro Leu Pro Arg Pro Gly Ala Val Leu Lys Asp Phe Thr Val
115 120 125
Ser Gly Asn Leu Leu Phe Met Ser Val Arg Asp Gln Asp Arg Glu Gly
130 135 140
Ala Gly Arg Met Arg Val Val Gly Trp Gly Leu Gly Ser Ala Ser Pro
145 150 155 160
Glu Gly Gln Lys Ala Arg Asp Leu Arg Thr Pro Lys His Lys Val Ser
165 170 175
Glu Gln Arg Pro Gly Thr Pro Gly Pro Pro Pro Pro Glu Gly Ala Gln
180 185 190
Gly Asp Gly Cys Arg Gly Val Ala Phe Asn Val Met Phe Ser Ala Pro
195 200 205
His Ile
210
<210> 263
<211> 429
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 263
Met Glu Thr Gln Phe Arg Arg Gly Gly Leu Gly Cys Ser Pro Ala Ser
1 5 10 15
Ile Lys Arg Lys Lys Lys Arg Glu Asp Ser Gly Asp Phe Gly Leu Gln
20 25 30
Val Ser Thr Met Phe Ser Glu Asp Asp Phe Gln Ser Thr Glu Arg Ala
35 40 45
Pro Tyr Gly Pro Gln Leu Gln Trp Ser Gln Asp Leu Pro Arg Val Gln
50 55 60
Val Phe Arg Glu Gln Ala Asn Leu Glu Asp Arg Ser Pro Arg Arg Thr
65 70 75 80
Gln Arg Ile Thr Gly Gly Glu Gln Val Leu Trp Gly Pro Ile Thr Gln
85 90 95
Ile Phe Pro Thr Val Arg Pro Ala Asp Leu Thr Arg Val Ile Met Pro
100 105 110
Leu Glu Gln Arg Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Leu Gln Ala
115 120 125
Gln Glu Glu Asp Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Leu Gln Ala Glu
130 135 140
Glu Gln Glu Ala Ala Phe Phe Ser Ser Thr Leu Asn Val Gly Thr Leu
145 150 155 160
Glu Glu Leu Pro Ala Ala Glu Ser Pro Ser Pro Pro Gln Ser Pro Gln
165 170 175
Glu Glu Ser Phe Ser Pro Thr Ala Met Asp Ala Ile Phe Gly Ser Leu
180 185 190
Ser Asp Glu Gly Ser Gly Ser Gln Glu Lys Glu Gly Pro Ser Thr Ser
195 200 205
Pro Asp Leu Ile Asp Pro Glu Ser Phe Ser Gln Asp Ile Leu His Asp
210 215 220
Lys Ile Ile Asp Leu Val His Leu Leu Leu Arg Lys Tyr Arg Val Lys
225 230 235 240
Gly Leu Ile Thr Lys Ala Glu Met Leu Gly Ser Val Ile Lys Asn Tyr
245 250 255
Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Ile Phe Arg Glu Ala Ser Val Cys Met Gln
260 265 270
Leu Leu Phe Gly Ile Asp Val Lys Glu Val Asp Pro Thr Ser His Ser
275 280 285
Tyr Val Leu Val Thr Ser Leu Asn Leu Ser Tyr Asp Gly Ile Gln Cys
290 295 300
Asn Glu Gln Ser Met Pro Lys Ser Gly Leu Leu Ile Ile Val Leu Gly
305 310 315 320
Val Ile Phe Met Glu Gly Asn Cys Ile Pro Glu Glu Val Met Trp Glu
325 330 335
Val Leu Ser Ile Met Gly Val Tyr Ala Gly Arg Glu His Phe Leu Phe
340 345 350
Gly Glu Pro Lys Arg Leu Leu Thr Gln Asn Trp Val Gln Glu Lys Tyr
355 360 365
Leu Val Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Asp Pro Ala Cys Tyr Glu Phe
370 375 380
Leu Trp Gly Pro Arg Ala His Ala Glu Thr Ser Lys Met Lys Val Leu
385 390 395 400
Glu Tyr Ile Ala Asn Ala Asn Gly Arg Asp Pro Thr Ser Tyr Pro Ser
405 410 415
Leu Tyr Glu Asp Ala Leu Arg Glu Glu Gly Glu Gly Val
420 425
<210> 264
<211> 188
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 264
Met Asn Gly Asp Asp Thr Phe Ala Lys Arg Pro Arg Asp Asp Ala Lys
1 5 10 15
Ala Ser Glu Lys Arg Ser Lys Ala Phe Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Phe
20 25 30
Ser Lys Lys Glu Trp Lys Lys Met Lys Tyr Ser Glu Lys Ile Ser Tyr
35 40 45
Val Tyr Met Lys Arg Asn Tyr Lys Ala Met Thr Lys Leu Gly Phe Lys
50 55 60
Val Thr Leu Pro Pro Phe Met Cys Asn Lys Gln Ala Thr Asp Phe Gln
65 70 75 80
Gly Asn Asp Phe Asp Asn Asp His Asn Arg Arg Ile Gln Val Glu His
85 90 95
Pro Gln Met Thr Phe Gly Arg Leu His Arg Ile Ile Pro Lys Ile Met
100 105 110
Pro Lys Lys Pro Ala Glu Asp Glu Asn Asp Ser Lys Gly Val Ser Glu
115 120 125
Ala Ser Gly Pro Gln Asn Asp Gly Lys Gln Leu His Pro Pro Gly Lys
130 135 140
Ala Asn Ile Ser Glu Lys Ile Asn Lys Arg Ser Gly Pro Lys Arg Gly
145 150 155 160
Lys His Ala Trp Thr His Arg Leu Arg Glu Arg Lys Gln Leu Val Ile
165 170 175
Tyr Glu Glu Ile Ser Asp Pro Glu Glu Asp Asp Glu
180 185
<210> 265
<211> 314
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 265
Met Pro Leu Glu Gln Arg Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Leu
1 5 10 15
Glu Ala Arg Gly Glu Ala Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Pro Ala
20 25 30
Thr Glu Glu Gln Glu Ala Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Val Glu Val
35 40 45
Thr Leu Gly Glu Val Pro Ala Ala Glu Ser Pro Asp Pro Pro Gln Ser
50 55 60
Pro Gln Gly Ala Ser Ser Leu Pro Thr Thr Met Asn Tyr Pro Leu Trp
65 70 75 80
Ser Gln Ser Tyr Glu Asp Ser Ser Asn Gln Glu Glu Glu Gly Pro Ser
85 90 95
Thr Phe Pro Asp Leu Glu Ser Glu Phe Gln Ala Ala Leu Ser Arg Lys
100 105 110
Val Ala Glu Leu Val His Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu
115 120 125
Pro Val Thr Lys Ala Glu Met Leu Gly Ser Val Val Gly Asn Trp Gln
130 135 140
Tyr Phe Phe Pro Val Ile Phe Ser Lys Ala Ser Ser Ser Leu Gln Leu
145 150 155 160
Val Phe Gly Ile Glu Leu Met Glu Val Asp Pro Ile Gly His Leu Tyr
165 170 175
Ile Phe Ala Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp
180 185 190
Asn Gln Ile Met Pro Lys Ala Gly Leu Leu Ile Ile Val Leu Ala Ile
195 200 205
Ile Ala Arg Glu Gly Asp Cys Ala Pro Glu Glu Lys Ile Trp Glu Glu
210 215 220
Leu Ser Val Leu Glu Val Phe Glu Gly Arg Glu Asp Ser Ile Leu Gly
225 230 235 240
Asp Pro Lys Lys Leu Leu Thr Gln His Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu
245 250 255
Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asp Pro Ala Cys Tyr Glu Phe Leu
260 265 270
Trp Gly Pro Arg Ala Leu Val Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu His
275 280 285
His Met Val Lys Ile Ser Gly Gly Pro His Ile Ser Tyr Pro Pro Leu
290 295 300
His Glu Trp Val Leu Arg Glu Gly Glu Glu
305 310
<210> 266
<211> 369
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 266
Met Pro Arg Ala Pro Lys Arg Gln Arg Cys Met Pro Glu Glu Asp Leu
1 5 10 15
Gln Ser Gln Ser Glu Thr Gln Gly Leu Glu Gly Ala Gln Ala Pro Leu
20 25 30
Ala Val Glu Glu Asp Ala Ser Ser Ser Thr Ser Thr Ser Ser Ser Phe
35 40 45
Pro Ser Ser Phe Pro Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Cys Tyr
50 55 60
Pro Leu Ile Pro Ser Thr Pro Glu Glu Val Ser Ala Asp Asp Glu Thr
65 70 75 80
Pro Asn Pro Pro Gln Ser Ala Gln Ile Ala Cys Ser Ser Pro Ser Val
85 90 95
Val Ala Ser Leu Pro Leu Asp Gln Ser Asp Glu Gly Ser Ser Ser Gln
100 105 110
Lys Glu Glu Ser Pro Ser Thr Leu Gln Val Leu Pro Asp Ser Glu Ser
115 120 125
Leu Pro Arg Ser Glu Ile Asp Glu Lys Val Thr Asp Leu Val Gln Phe
130 135 140
Leu Leu Phe Lys Tyr Gln Met Lys Glu Pro Ile Thr Lys Ala Glu Ile
145 150 155 160
Leu Glu Ser Val Ile Arg Asn Tyr Glu Asp His Phe Pro Leu Leu Phe
165 170 175
Ser Glu Ala Ser Glu Cys Met Leu Leu Val Phe Gly Ile Asp Val Lys
180 185 190
Glu Val Asp Pro Thr Gly His Ser Phe Val Leu Val Thr Ser Leu Gly
195 200 205
Leu Thr Tyr Asp Gly Met Leu Ser Asp Val Gln Ser Met Pro Lys Thr
210 215 220
Gly Ile Leu Ile Leu Ile Leu Ser Ile Ile Phe Ile Glu Gly Tyr Cys
225 230 235 240
Thr Pro Glu Glu Val Ile Trp Glu Ala Leu Asn Met Met Gly Leu Tyr
245 250 255
Asp Gly Met Glu His Leu Ile Tyr Gly Glu Pro Arg Lys Leu Leu Thr
260 265 270
Gln Asp Trp Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly
275 280 285
Ser Asp Pro Ala Arg Tyr Glu Phe Leu Trp Gly Pro Arg Ala His Ala
290 295 300
Glu Ile Arg Lys Met Ser Leu Leu Lys Phe Leu Ala Lys Val Asn Gly
305 310 315 320
Ser Asp Pro Arg Ser Phe Pro Leu Trp Tyr Glu Glu Ala Leu Lys Asp
325 330 335
Glu Glu Glu Arg Ala Gln Asp Arg Ile Ala Thr Thr Asp Asp Thr Thr
340 345 350
Ala Met Ala Ser Ala Ser Ser Ser Ala Thr Gly Ser Phe Ser Tyr Pro
355 360 365
Glu
<210> 267
<211> 309
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 267
Met Ser Leu Glu Gln Arg Ser Leu His Cys Lys Pro Glu Glu Ala Leu
1 5 10 15
Glu Ala Gln Gln Glu Ala Leu Gly Leu Val Cys Val Gln Ala Ala Thr
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Pro Leu Val Leu Gly Thr Leu Glu Glu Val Pro Thr
35 40 45
Ala Gly Ser Thr Asp Pro Pro Gln Ser Pro Gln Gly Ala Ser Ala Phe
50 55 60
Pro Thr Thr Ile Asn Phe Thr Arg Gln Arg Gln Pro Ser Glu Gly Ser
65 70 75 80
Ser Ser Arg Glu Glu Glu Gly Pro Ser Thr Ser Cys Ile Leu Glu Ser
85 90 95
Leu Phe Arg Ala Val Ile Thr Lys Lys Val Ala Asp Leu Val Gly Phe
100 105 110
Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu Pro Val Thr Lys Ala Glu Met
115 120 125
Leu Glu Ser Val Ile Lys Asn Tyr Lys His Cys Phe Pro Glu Ile Phe
130 135 140
Gly Lys Ala Ser Glu Ser Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Asp Val Lys
145 150 155 160
Glu Ala Asp Pro Thr Gly His Ser Tyr Val Leu Val Thr Cys Leu Gly
165 170 175
Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp Asn Gln Ile Met Pro Lys Thr
180 185 190
Gly Phe Leu Ile Ile Val Leu Val Met Ile Ala Met Glu Gly Gly His
195 200 205
Ala Pro Glu Glu Glu Ile Trp Glu Glu Leu Ser Val Met Glu Val Tyr
210 215 220
Asp Gly Arg Glu His Ser Ala Tyr Gly Glu Pro Arg Lys Leu Leu Thr
225 230 235 240
Gln Asp Leu Val Gln Glu Lys Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln Val Pro Asp
245 250 255
Ser Asp Pro Ala Arg Tyr Glu Phe Leu Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ala
260 265 270
Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu Glu Tyr Val Ile Lys Val Ser Ala
275 280 285
Arg Val Arg Phe Phe Phe Pro Ser Leu Arg Glu Ala Ala Leu Arg Glu
290 295 300
Glu Glu Glu Gly Val
305
<210> 268
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PIWIL2 9mer
<400> 268
Phe Val Ala Ser Ile Asn Leu Thr Leu
1 5
<210> 269
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PIWIL2 9mer
<400> 269
Phe Tyr Asp Pro Thr Ser Ala Met Val
1 5
<210> 270
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PIWIL2 9mer
<400> 270
Phe Gln Met Pro His Gln Glu Ile Val
1 5
<210> 271
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> CTAGE1 9mer
<400> 271
Phe Leu Leu Thr Ser Phe Pro Thr Phe
1 5
<210> 272
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A9 9mer
<400> 272
Phe Met Phe Gln Glu Ala Leu Lys Leu
1 5
<210> 273
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> EpCAM 9mer
<400> 273
Arg Thr Tyr Trp Ile Ile Ile Glu Leu
1 5
<210> 274
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> OY-TES-1 9mer
<400> 274
Met Ile Met Glu Asn Ile Gln Glu Leu
1 5
<210> 275
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A9 9mer
<400> 275
Ser Ser Ile Ser Val Tyr Tyr Thr Leu
1 5
<210> 276
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> NY-ESO-1 9mer
<400> 276
Arg Leu Leu Glu Phe Tyr Leu Ala Met
1 5
<210> 277
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> SURVIVIN 9mer
<400> 277
Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met
1 5
<210> 278
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C1 9mer
<400> 278
Phe Ser Tyr Thr Leu Leu Ser Leu Phe
1 5
<210> 279
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> CTAGE1 9mer
<400> 279
Phe Leu Phe Gly Gly Asn Asn Phe Ile
1 5
<210> 280
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> EpCAM 9mer
<400> 280
Tyr Val Asp Glu Lys Ala Pro Glu Phe
1 5
<210> 281
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A2 9mer
<400> 281
Phe Ala His Pro Arg Lys Leu Leu Met
1 5
<210> 282
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C1 9mer
<400> 282
Tyr Val Phe Val Asn Thr Leu Asp Leu
1 5
<210> 283
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LAGE-1 9mer
<400> 283
Phe Thr Val Ser Gly Asn Leu Leu Phe
1 5
<210> 284
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A3 9mer
<400> 284
Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr
1 5
<210> 285
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A8 9mer
<400> 285
Ala Ile Trp Glu Ala Leu Ser Val Met
1 5
<210> 286
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> HAGE 9mer
<400> 286
Leu Gln Met Ser Asn Phe Val Asn Leu
1 5
<210> 287
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A8 9mer
<400> 287
Lys Val Ala Glu Leu Val Arg Phe Leu
1 5
<210> 288
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A3 9mer
<400> 288
Ala Ser Ser Ser Leu Gln Leu Val Phe
1 5
<210> 289
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> SURVIVIN 9mer
<400> 289
Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu
1 5
<210> 290
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A2 9mer
<400> 290
Phe Ser Thr Thr Ile Asn Tyr Thr Leu
1 5
<210> 291
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A3 9mer
<400> 291
Lys Val Ala Glu Leu Val His Phe Leu
1 5
<210> 292
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A1 9mer
<400> 292
Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu Glu Tyr
1 5
<210> 293
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C2 9mer
<400> 293
Met Ala Ser Glu Ser Leu Ser Val Met
1 5
<210> 294
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C2 9mer
<400> 294
Phe Val Tyr Gly Glu Pro Arg Glu Leu
1 5
<210> 295
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A10 9mer
<400> 295
Tyr Glu Asp His Phe Pro Leu Leu Phe
1 5
<210> 296
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A12 9mer
<400> 296
Lys Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu Val
1 5
<210> 297
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LAGE-1 9mer
<400> 297
Leu Gln Leu His Ile Thr Met Pro Phe
1 5
<210> 298
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PIWIL2 15mer
<400> 298
Phe Val Ala Ser Ile Asn Leu Thr Leu Thr Lys Trp Tyr Ser Arg
1 5 10 15
<210> 299
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PIWIL2 15mer
<400> 299
Arg Asn Phe Tyr Asp Pro Thr Ser Ala Met Val Leu Gln Gln His
1 5 10 15
<210> 300
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PIWIL2 15mer
<400> 300
Tyr Ser Arg Val Val Phe Gln Met Pro His Gln Glu Ile Val Asp
1 5 10 15
<210> 301
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> CTAGE1 15mer
<400> 301
Gln Asn Tyr Ile Asp Gln Phe Leu Leu Thr Ser Phe Pro Thr Phe
1 5 10 15
<210> 302
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A9 15mer
<400> 302
Glu Phe Met Phe Gln Glu Ala Leu Lys Leu Lys Val Ala Glu Leu
1 5 10 15
<210> 303
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> EpCAM 15mer
<400> 303
Arg Thr Tyr Trp Ile Ile Ile Glu Leu Lys His Lys Ala Arg Glu
1 5 10 15
<210> 304
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> OY-TES-1 15mer
<400> 304
Glu Ser Thr Pro Met Ile Met Glu Asn Ile Gln Glu Leu Ile Arg
1 5 10 15
<210> 305
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A9 15mer
<400> 305
Ser Ser Ile Ser Val Tyr Tyr Thr Leu Trp Ser Gln Phe Asp Glu
1 5 10 15
<210> 306
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> NY-ESO-1 15mer
<400> 306
Arg Gly Pro Glu Ser Arg Leu Leu Glu Phe Tyr Leu Ala Met Pro
1 5 10 15
<210> 307
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> SURVIVIN 15mer
<400> 307
Ala Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met Asp
1 5 10 15
<210> 308
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C1 15mer
<400> 308
Ser Ser Phe Ser Tyr Thr Leu Leu Ser Leu Phe Gln Ser Ser Pro
1 5 10 15
<210> 309
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> CTAGE1 15mer
<400> 309
Ser Phe Val Leu Phe Leu Phe Gly Gly Asn Asn Phe Ile Gln Asn
1 5 10 15
<210> 310
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> EpCAM 15mer
<400> 310
Gln Thr Leu Ile Tyr Tyr Val Asp Glu Lys Ala Pro Glu Phe Ser
1 5 10 15
<210> 311
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A2 15mer
<400> 311
Arg Glu Asp Ser Val Phe Ala His Pro Arg Lys Leu Leu Met Gln
1 5 10 15
<210> 312
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C1 15mer
<400> 312
Asp Asp Ser Tyr Val Phe Val Asn Thr Leu Asp Leu Thr Ser Glu
1 5 10 15
<210> 313
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LAGE-1 15mer
<400> 313
Asp Phe Thr Val Ser Gly Asn Leu Leu Phe Met Ser Val Arg Asp
1 5 10 15
<210> 314
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A3 15mer
<400> 314
Leu Thr Gln His Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln
1 5 10 15
<210> 315
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A8 15mer
<400> 315
Glu Glu Ala Ile Trp Glu Ala Leu Ser Val Met Gly Leu Tyr Asp
1 5 10 15
<210> 316
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> HAGE 15mer
<400> 316
Asn Asp Leu Gln Met Ser Asn Phe Val Asn Leu Lys Asn Ile Thr
1 5 10 15
<210> 317
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A8 15mer
<400> 317
Glu Lys Val Ala Glu Leu Val Arg Phe Leu Leu Arg Lys Tyr Gln
1 5 10 15
<210> 318
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A3 15mer
<400> 318
Lys Ala Ser Ser Ser Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Glu Leu Met
1 5 10 15
<210> 319
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> SURVIVIN 15mer
<400> 319
Lys Asp His Arg Ile Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu Glu
1 5 10 15
<210> 320
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A2 15mer
<400> 320
Ser Ser Phe Ser Thr Thr Ile Asn Tyr Thr Leu Trp Arg Gln Ser
1 5 10 15
<210> 321
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A3 15mer
<400> 321
Gln Ala Ala Leu Ser Arg Lys Val Ala Glu Leu Val His Phe Leu
1 5 10 15
<210> 322
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A1 15mer
<400> 322
Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu Glu Tyr Val Ile Lys Val Ser
1 5 10 15
<210> 323
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C2 15mer
<400> 323
Met Ala Ser Glu Ser Leu Ser Val Met Ser Ser Asn Val Ser Phe
1 5 10 15
<210> 324
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-C2 15mer
<400> 324
Arg Glu His Phe Val Tyr Gly Glu Pro Arg Glu Leu Leu Thr Lys
1 5 10 15
<210> 325
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A10 15mer
<400> 325
Arg Asn Tyr Glu Asp His Phe Pro Leu Leu Phe Ser Glu Ala Ser
1 5 10 15
<210> 326
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> MAGE-A12 15mer
<400> 326
Lys Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Glu Val Val
1 5 10 15
<210> 327
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> LAGE-1 15mer
<400> 327
Asp Ser Arg Leu Leu Gln Leu His Ile Thr Met Pro Phe Ser Ser
1 5 10 15
<210> 328
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BLV1411-01 MAGE-C1/PIWIL2
<400> 328
Asp Asp Ser Tyr Val Phe Val Asn Thr Leu Asp Leu Thr Ser Glu Arg
1 5 10 15
Asn Phe Tyr Asp Pro Thr Ser Ala Met Val Leu Gln Gln His
20 25 30
<210> 329
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BLV1411-02 MAGE-A9/OY-TES-1
<400> 329
Glu Phe Met Phe Gln Glu Ala Leu Lys Leu Lys Val Ala Glu Leu Glu
1 5 10 15
Ser Thr Pro Met Ile Met Glu Asn Ile Gln Glu Leu Ile Arg
20 25 30
<210> 330
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BLV1411-03 PIWIL2/MAGE-A1
<400> 330
Tyr Ser Arg Val Val Phe Gln Met Pro His Gln Glu Ile Val Asp Glu
1 5 10 15
Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu Glu Tyr Val Ile Lys Val Ser
20 25 30
<210> 331
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BLV1411-04 CTAGE1/MAGE-A2
<400> 331
Gln Asn Tyr Ile Asp Gln Phe Leu Leu Thr Ser Phe Pro Thr Phe Arg
1 5 10 15
Glu Asp Ser Val Phe Ala His Pro Arg Lys Leu Leu Met Gln
20 25 30
<210> 332
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BLV1411-05 HAGE/EpCAM
<400> 332
Asn Asp Leu Gln Met Ser Asn Phe Val Asn Leu Lys Asn Ile Thr Arg
1 5 10 15
Thr Tyr Trp Ile Ile Ile Glu Leu Lys His Lys Ala Arg Glu
20 25 30
<210> 333
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BLV1411-06 MAGE-A9/MAGE-A8
<400> 333
Ser Ser Ile Ser Val Tyr Tyr Thr Leu Trp Ser Gln Phe Asp Glu Glu
1 5 10 15
Lys Val Ala Glu Leu Val Arg Phe Leu Leu Arg Lys Tyr Gln
20 25 30
<210> 334
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BLV1411-07 NY-ESO-1/MAGE-A10
<400> 334
Arg Gly Pro Glu Ser Arg Leu Leu Glu Phe Tyr Leu Ala Met Pro Arg
1 5 10 15
Asn Tyr Glu Asp His Phe Pro Leu Leu Phe Ser Glu Ala Ser
20 25 30
<210> 335
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BLV1411-08 CTAGE1/MAGE-A8
<400> 335
Ser Phe Val Leu Phe Leu Phe Gly Gly Asn Asn Phe Ile Gln Asn Glu
1 5 10 15
Glu Ala Ile Trp Glu Ala Leu Ser Val Met Gly Leu Tyr Asp
20 25 30
<210> 336
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BLV1411-09 EpCAM/MAGE-C2
<400> 336
Gln Thr Leu Ile Tyr Tyr Val Asp Glu Lys Ala Pro Glu Phe Ser Arg
1 5 10 15
Glu His Phe Val Tyr Gly Glu Pro Arg Glu Leu Leu Thr Lys
20 25 30
<210> 337
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BLV1411-10 MAGE-C1/MAGE-A12
<400> 337
Ser Ser Phe Ser Tyr Thr Leu Leu Ser Leu Phe Gln Ser Ser Pro Lys
1 5 10 15
Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Glu Val Val
20 25 30
<210> 338
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BLV1411-11 PIWIL2/LAGE-1
<400> 338
Phe Val Ala Ser Ile Asn Leu Thr Leu Thr Lys Trp Tyr Ser Arg Asp
1 5 10 15
Phe Thr Val Ser Gly Asn Leu Leu Phe Met Ser Val Arg Asp
20 25 30
<210> 339
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BLV1411-12 MAGE-A3/MAGE-A3
<400> 339
Leu Thr Gln His Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln Lys
1 5 10 15
Ala Ser Ser Ser Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Glu Leu Met
20 25 30
<210> 340
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BLV1411-13 MAGE-A2/LAGE-1
<400> 340
Ser Ser Phe Ser Thr Thr Ile Asn Tyr Thr Leu Trp Arg Gln Ser Asp
1 5 10 15
Ser Arg Leu Leu Gln Leu His Ile Thr Met Pro Phe Ser Ser
20 25 30
<210> 341
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BLV1411-14 SURVIVIN/MAGE-C2
<400> 341
Ala Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met Asp Met
1 5 10 15
Ala Ser Glu Ser Leu Ser Val Met Ser Ser Asn Val Ser Phe
20 25 30
<210> 342
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> BLV1411-15 MAGE-A3/SURVIVIN
<400> 342
Gln Ala Ala Leu Ser Arg Lys Val Ala Glu Leu Val His Phe Leu Lys
1 5 10 15
Asp His Arg Ile Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu Glu
20 25 30
<210> 343
<211> 973
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 343
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1 5 10 15
Ser Gln Cys Gln Ala Val Arg Met Pro Gly Cys Trp Pro Gln Ala Ser
20 25 30
Lys Pro Leu Asp Pro Ala Leu Gly Arg Gly Ala Pro Ala Gly Arg Gly
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His Val Phe Gly Lys Pro Glu Glu Pro Ser Thr Gln Arg Gly Pro Ala
50 55 60
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Gly Arg Gly Ser Ser Asp Ala Ser Leu Leu Pro Leu Gly Arg Ala Ala
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<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 344
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<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 345
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<400> 346
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<400> 347
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<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 348
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Tyr Thr Leu Ala Ser Leu Leu Gln Ser Ser His Glu Ser Pro Gln Ser
785 790 795 800
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885 890 895
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<210> 351
<211> 314
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 351
Met Pro Leu Glu Gln Arg Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Leu
1 5 10 15
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130 135 140
Asp Phe Phe Pro Val Ile Phe Ser Lys Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu
145 150 155 160
Val Phe Gly Ile Glu Val Val Glu Val Val Pro Ile Ser His Leu Tyr
165 170 175
Ile Leu Val Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp
180 185 190
Asn Gln Val Met Pro Lys Thr Gly Leu Leu Ile Ile Val Leu Ala Ile
195 200 205
Ile Ala Ile Glu Gly Asp Cys Ala Pro Glu Glu Lys Ile Trp Glu Glu
210 215 220
Leu Ser Met Leu Glu Val Phe Glu Gly Arg Glu Asp Ser Val Phe Ala
225 230 235 240
His Pro Arg Lys Leu Leu Met Gln Asp Leu Val Gln Glu Asn Tyr Leu
245 250 255
Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asp Pro Ala Cys Tyr Glu Phe Leu
260 265 270
Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ile Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu His
275 280 285
His Thr Leu Lys Ile Gly Gly Glu Pro His Ile Ser Tyr Pro Pro Leu
290 295 300
His Glu Arg Ala Leu Arg Glu Gly Glu Glu
305 310
<210> 352
<211> 210
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 352
Met Gln Ala Glu Gly Gln Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gly Asp Ala Asp
1 5 10 15
Gly Pro Gly Gly Pro Gly Ile Pro Asp Gly Pro Gly Gly Asn Ala Gly
20 25 30
Gly Pro Gly Glu Ala Gly Ala Thr Gly Gly Arg Gly Pro Arg Gly Ala
35 40 45
Gly Ala Ala Arg Ala Ser Gly Pro Arg Gly Gly Ala Pro Arg Gly Pro
50 55 60
His Gly Gly Ala Ala Ser Ala Gln Asp Gly Arg Cys Pro Cys Gly Ala
65 70 75 80
Arg Arg Pro Asp Ser Arg Leu Leu Gln Leu His Ile Thr Met Pro Phe
85 90 95
Ser Ser Pro Met Glu Ala Glu Leu Val Arg Arg Ile Leu Ser Arg Asp
100 105 110
Ala Ala Pro Leu Pro Arg Pro Gly Ala Val Leu Lys Asp Phe Thr Val
115 120 125
Ser Gly Asn Leu Leu Phe Met Ser Val Arg Asp Gln Asp Arg Glu Gly
130 135 140
Ala Gly Arg Met Arg Val Val Gly Trp Gly Leu Gly Ser Ala Ser Pro
145 150 155 160
Glu Gly Gln Lys Ala Arg Asp Leu Arg Thr Pro Lys His Lys Val Ser
165 170 175
Glu Gln Arg Pro Gly Thr Pro Gly Pro Pro Pro Pro Glu Gly Ala Gln
180 185 190
Gly Asp Gly Cys Arg Gly Val Ala Phe Asn Val Met Phe Ser Ala Pro
195 200 205
His Ile
210
<210> 353
<211> 314
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 353
Met Pro Leu Glu Gln Arg Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Leu
1 5 10 15
Glu Ala Arg Gly Glu Ala Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Pro Ala
20 25 30
Thr Glu Glu Gln Glu Ala Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Val Glu Val
35 40 45
Thr Leu Gly Glu Val Pro Ala Ala Glu Ser Pro Asp Pro Pro Gln Ser
50 55 60
Pro Gln Gly Ala Ser Ser Leu Pro Thr Thr Met Asn Tyr Pro Leu Trp
65 70 75 80
Ser Gln Ser Tyr Glu Asp Ser Ser Asn Gln Glu Glu Glu Gly Pro Ser
85 90 95
Thr Phe Pro Asp Leu Glu Ser Glu Phe Gln Ala Ala Leu Ser Arg Lys
100 105 110
Val Ala Glu Leu Val His Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu
115 120 125
Pro Val Thr Lys Ala Glu Met Leu Gly Ser Val Val Gly Asn Trp Gln
130 135 140
Tyr Phe Phe Pro Val Ile Phe Ser Lys Ala Ser Ser Ser Leu Gln Leu
145 150 155 160
Val Phe Gly Ile Glu Leu Met Glu Val Asp Pro Ile Gly His Leu Tyr
165 170 175
Ile Phe Ala Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp
180 185 190
Asn Gln Ile Met Pro Lys Ala Gly Leu Leu Ile Ile Val Leu Ala Ile
195 200 205
Ile Ala Arg Glu Gly Asp Cys Ala Pro Glu Glu Lys Ile Trp Glu Glu
210 215 220
Leu Ser Val Leu Glu Val Phe Glu Gly Arg Glu Asp Ser Ile Leu Gly
225 230 235 240
Asp Pro Lys Lys Leu Leu Thr Gln His Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu
245 250 255
Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asp Pro Ala Cys Tyr Glu Phe Leu
260 265 270
Trp Gly Pro Arg Ala Leu Val Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu His
275 280 285
His Met Val Lys Ile Ser Gly Gly Pro His Ile Ser Tyr Pro Pro Leu
290 295 300
His Glu Trp Val Leu Arg Glu Gly Glu Glu
305 310
<210> 354
<211> 318
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 354
Met Leu Leu Gly Gln Lys Ser Gln Arg Tyr Lys Ala Glu Glu Gly Leu
1 5 10 15
Gln Ala Gln Gly Glu Ala Pro Gly Leu Met Asp Val Gln Ile Pro Thr
20 25 30
Ala Glu Glu Gln Lys Ala Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Ile Met Gly
35 40 45
Thr Leu Glu Glu Val Thr Asp Ser Gly Ser Pro Ser Pro Pro Gln Ser
50 55 60
Pro Glu Gly Ala Ser Ser Ser Leu Thr Val Thr Asp Ser Thr Leu Trp
65 70 75 80
Ser Gln Ser Asp Glu Gly Ser Ser Ser Asn Glu Glu Glu Gly Pro Ser
85 90 95
Thr Ser Pro Asp Pro Ala His Leu Glu Ser Leu Phe Arg Glu Ala Leu
100 105 110
Asp Glu Lys Val Ala Glu Leu Val Arg Phe Leu Leu Arg Lys Tyr Gln
115 120 125
Ile Lys Glu Pro Val Thr Lys Ala Glu Met Leu Glu Ser Val Ile Lys
130 135 140
Asn Tyr Lys Asn His Phe Pro Asp Ile Phe Ser Lys Ala Ser Glu Cys
145 150 155 160
Met Gln Val Ile Phe Gly Ile Asp Val Lys Glu Val Asp Pro Ala Gly
165 170 175
His Ser Tyr Ile Leu Val Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu
180 185 190
Leu Gly Asp Asp Gln Ser Thr Pro Lys Thr Gly Leu Leu Ile Ile Val
195 200 205
Leu Gly Met Ile Leu Met Glu Gly Ser Arg Ala Pro Glu Glu Ala Ile
210 215 220
Trp Glu Ala Leu Ser Val Met Gly Leu Tyr Asp Gly Arg Glu His Ser
225 230 235 240
Val Tyr Trp Lys Leu Arg Lys Leu Leu Thr Gln Glu Trp Val Gln Glu
245 250 255
Asn Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Ser Asp Pro Val Arg Tyr
260 265 270
Glu Phe Leu Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ala Glu Thr Ser Tyr Val Lys
275 280 285
Val Leu Glu His Val Val Arg Val Asn Ala Arg Val Arg Ile Ser Tyr
290 295 300
Pro Ser Leu His Glu Glu Ala Leu Gly Glu Glu Lys Gly Val
305 310 315
<210> 355
<211> 648
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 355
Met Ser His His Gly Gly Ala Pro Lys Ala Ser Thr Trp Val Val Ala
1 5 10 15
Ser Arg Arg Ser Ser Thr Val Ser Arg Ala Pro Glu Arg Arg Pro Ala
20 25 30
Glu Glu Leu Asn Arg Thr Gly Pro Glu Gly Tyr Ser Val Gly Arg Gly
35 40 45
Gly Arg Trp Arg Gly Thr Ser Arg Pro Pro Glu Ala Val Ala Ala Gly
50 55 60
His Glu Glu Leu Pro Leu Cys Phe Ala Leu Lys Ser His Phe Val Gly
65 70 75 80
Ala Val Ile Gly Arg Gly Gly Ser Lys Ile Lys Asn Ile Gln Ser Thr
85 90 95
Thr Asn Thr Thr Ile Gln Ile Ile Gln Glu Gln Pro Glu Ser Leu Val
100 105 110
Lys Ile Phe Gly Ser Lys Ala Met Gln Thr Lys Ala Lys Ala Val Ile
115 120 125
Asp Asn Phe Val Lys Lys Leu Glu Glu Asn Tyr Asn Ser Glu Cys Gly
130 135 140
Ile Asp Thr Ala Phe Gln Pro Ser Val Gly Lys Asp Gly Ser Thr Asp
145 150 155 160
Asn Asn Val Val Ala Gly Asp Arg Pro Leu Ile Asp Trp Asp Gln Ile
165 170 175
Arg Glu Glu Gly Leu Lys Trp Gln Lys Thr Lys Trp Ala Asp Leu Pro
180 185 190
Pro Ile Lys Lys Asn Phe Tyr Lys Glu Ser Thr Ala Thr Ser Ala Met
195 200 205
Ser Lys Val Glu Ala Asp Ser Trp Arg Lys Glu Asn Phe Asn Ile Thr
210 215 220
Trp Asp Asp Leu Lys Asp Gly Glu Lys Arg Pro Ile Pro Asn Pro Thr
225 230 235 240
Cys Thr Phe Asp Asp Ala Phe Gln Cys Tyr Pro Glu Val Met Glu Asn
245 250 255
Ile Lys Lys Ala Gly Phe Gln Lys Pro Thr Pro Ile Gln Ser Gln Ala
260 265 270
Trp Pro Ile Val Leu Gln Gly Ile Asp Leu Ile Gly Val Ala Gln Thr
275 280 285
Gly Thr Gly Lys Thr Leu Cys Tyr Leu Met Pro Gly Phe Ile His Leu
290 295 300
Val Leu Gln Pro Ser Leu Lys Gly Gln Arg Asn Arg Pro Gly Met Leu
305 310 315 320
Val Leu Thr Pro Thr Arg Glu Leu Ala Leu Gln Val Glu Gly Glu Cys
325 330 335
Cys Lys Tyr Ser Tyr Lys Gly Leu Arg Ser Val Cys Val Tyr Gly Gly
340 345 350
Gly Asn Arg Asp Glu Gln Ile Glu Glu Leu Lys Lys Gly Val Asp Ile
355 360 365
Ile Ile Ala Thr Pro Gly Arg Leu Asn Asp Leu Gln Met Ser Asn Phe
370 375 380
Val Asn Leu Lys Asn Ile Thr Tyr Leu Val Leu Asp Glu Ala Asp Lys
385 390 395 400
Met Leu Asp Met Gly Phe Glu Pro Gln Ile Met Lys Ile Leu Leu Asp
405 410 415
Val Arg Pro Asp Arg Gln Thr Val Met Thr Ser Ala Thr Trp Pro His
420 425 430
Ser Val His Arg Leu Ala Gln Ser Tyr Leu Lys Glu Pro Met Ile Val
435 440 445
Tyr Val Gly Thr Leu Asp Leu Val Ala Val Ser Ser Val Lys Gln Asn
450 455 460
Ile Ile Val Thr Thr Glu Glu Glu Lys Trp Ser His Met Gln Thr Phe
465 470 475 480
Leu Gln Ser Met Ser Ser Thr Asp Lys Val Ile Val Phe Val Ser Arg
485 490 495
Lys Ala Val Ala Asp His Leu Ser Ser Asp Leu Ile Leu Gly Asn Ile
500 505 510
Ser Val Glu Ser Leu His Gly Asp Arg Glu Gln Arg Asp Arg Glu Lys
515 520 525
Ala Leu Glu Asn Phe Lys Thr Gly Lys Val Arg Ile Leu Ile Ala Thr
530 535 540
Asp Leu Ala Ser Arg Gly Leu Asp Val His Asp Val Thr His Val Tyr
545 550 555 560
Asn Phe Asp Phe Pro Arg Asn Ile Glu Glu Tyr Val His Arg Ile Gly
565 570 575
Arg Thr Gly Arg Ala Gly Arg Thr Gly Val Ser Ile Thr Thr Leu Thr
580 585 590
Arg Asn Asp Trp Arg Val Ala Ser Glu Leu Ile Asn Ile Leu Glu Arg
595 600 605
Ala Asn Gln Ser Ile Pro Glu Glu Leu Val Ser Met Ala Glu Arg Phe
610 615 620
Lys Ala His Gln Gln Lys Arg Glu Met Glu Arg Lys Met Glu Arg Pro
625 630 635 640
Gln Gly Arg Pro Lys Lys Phe His
645
<210> 356
<211> 309
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 356
Met Ser Leu Glu Gln Arg Ser Leu His Cys Lys Pro Glu Glu Ala Leu
1 5 10 15
Glu Ala Gln Gln Glu Ala Leu Gly Leu Val Cys Val Gln Ala Ala Thr
20 25 30
Ser Ser Ser Ser Pro Leu Val Leu Gly Thr Leu Glu Glu Val Pro Thr
35 40 45
Ala Gly Ser Thr Asp Pro Pro Gln Ser Pro Gln Gly Ala Ser Ala Phe
50 55 60
Pro Thr Thr Ile Asn Phe Thr Arg Gln Arg Gln Pro Ser Glu Gly Ser
65 70 75 80
Ser Ser Arg Glu Glu Glu Gly Pro Ser Thr Ser Cys Ile Leu Glu Ser
85 90 95
Leu Phe Arg Ala Val Ile Thr Lys Lys Val Ala Asp Leu Val Gly Phe
100 105 110
Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu Pro Val Thr Lys Ala Glu Met
115 120 125
Leu Glu Ser Val Ile Lys Asn Tyr Lys His Cys Phe Pro Glu Ile Phe
130 135 140
Gly Lys Ala Ser Glu Ser Leu Gln Leu Val Phe Gly Ile Asp Val Lys
145 150 155 160
Glu Ala Asp Pro Thr Gly His Ser Tyr Val Leu Val Thr Cys Leu Gly
165 170 175
Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp Asn Gln Ile Met Pro Lys Thr
180 185 190
Gly Phe Leu Ile Ile Val Leu Val Met Ile Ala Met Glu Gly Gly His
195 200 205
Ala Pro Glu Glu Glu Ile Trp Glu Glu Leu Ser Val Met Glu Val Tyr
210 215 220
Asp Gly Arg Glu His Ser Ala Tyr Gly Glu Pro Arg Lys Leu Leu Thr
225 230 235 240
Gln Asp Leu Val Gln Glu Lys Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln Val Pro Asp
245 250 255
Ser Asp Pro Ala Arg Tyr Glu Phe Leu Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ala
260 265 270
Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu Glu Tyr Val Ile Lys Val Ser Ala
275 280 285
Arg Val Arg Phe Phe Phe Pro Ser Leu Arg Glu Ala Ala Leu Arg Glu
290 295 300
Glu Glu Glu Gly Val
305
<210> 357
<211> 373
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 357
Met Pro Pro Val Pro Gly Val Pro Phe Arg Asn Val Asp Asn Asp Ser
1 5 10 15
Pro Thr Ser Val Glu Leu Glu Asp Trp Val Asp Ala Gln His Pro Thr
20 25 30
Asp Glu Glu Glu Glu Glu Ala Ser Ser Ala Ser Ser Thr Leu Tyr Leu
35 40 45
Val Phe Ser Pro Ser Ser Phe Ser Thr Ser Ser Ser Leu Ile Leu Gly
50 55 60
Gly Pro Glu Glu Glu Glu Val Pro Ser Gly Val Ile Pro Asn Leu Thr
65 70 75 80
Glu Ser Ile Pro Ser Ser Pro Pro Gln Gly Pro Pro Gln Gly Pro Ser
85 90 95
Gln Ser Pro Leu Ser Ser Cys Cys Ser Ser Phe Ser Trp Ser Ser Phe
100 105 110
Ser Glu Glu Ser Ser Ser Gln Lys Gly Glu Asp Thr Gly Thr Cys Gln
115 120 125
Gly Leu Pro Asp Ser Glu Ser Ser Phe Thr Tyr Thr Leu Asp Glu Lys
130 135 140
Val Ala Glu Leu Val Glu Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Glu Ala Glu Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Glu Ala Glu Met Leu Met Ile Val Ile Lys Tyr Lys Asp
165 170 175
Tyr Phe Pro Val Ile Leu Lys Arg Ala Arg Glu Phe Met Glu Leu Leu
180 185 190
Phe Gly Leu Ala Leu Ile Glu Val Gly Pro Asp His Phe Cys Val Phe
195 200 205
Ala Asn Thr Val Gly Leu Thr Asp Glu Gly Ser Asp Asp Glu Gly Met
210 215 220
Pro Glu Asn Ser Leu Leu Ile Ile Ile Leu Ser Val Ile Phe Ile Lys
225 230 235 240
Gly Asn Cys Ala Ser Glu Glu Val Ile Trp Glu Val Leu Asn Ala Val
245 250 255
Gly Val Tyr Ala Gly Arg Glu His Phe Val Tyr Gly Glu Pro Arg Glu
260 265 270
Leu Leu Thr Lys Val Trp Val Gln Gly His Tyr Leu Glu Tyr Arg Glu
275 280 285
Val Pro His Ser Ser Pro Pro Tyr Tyr Glu Phe Leu Trp Gly Pro Arg
290 295 300
Ala His Ser Glu Ser Ile Lys Lys Lys Val Leu Glu Phe Leu Ala Lys
305 310 315 320
Leu Asn Asn Thr Val Pro Ser Ser Phe Pro Ser Trp Tyr Lys Asp Ala
325 330 335
Leu Lys Asp Val Glu Glu Arg Val Gln Ala Thr Ile Asp Thr Ala Asp
340 345 350
Asp Ala Thr Val Met Ala Ser Glu Ser Leu Ser Val Met Ser Ser Asn
355 360 365
Val Ser Phe Ser Glu
370
<210> 358
<211> 369
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 358
Met Pro Arg Ala Pro Lys Arg Gln Arg Cys Met Pro Glu Glu Asp Leu
1 5 10 15
Gln Ser Gln Ser Glu Thr Gln Gly Leu Glu Gly Ala Gln Ala Pro Leu
20 25 30
Ala Val Glu Glu Asp Ala Ser Ser Ser Thr Ser Thr Ser Ser Ser Phe
35 40 45
Pro Ser Ser Phe Pro Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Cys Tyr
50 55 60
Pro Leu Ile Pro Ser Thr Pro Glu Glu Val Ser Ala Asp Asp Glu Thr
65 70 75 80
Pro Asn Pro Pro Gln Ser Ala Gln Ile Ala Cys Ser Ser Pro Ser Val
85 90 95
Val Ala Ser Leu Pro Leu Asp Gln Ser Asp Glu Gly Ser Ser Ser Gln
100 105 110
Lys Glu Glu Ser Pro Ser Thr Leu Gln Val Leu Pro Asp Ser Glu Ser
115 120 125
Leu Pro Arg Ser Glu Ile Asp Glu Lys Val Thr Asp Leu Val Gln Phe
130 135 140
Leu Leu Phe Lys Tyr Gln Met Lys Glu Pro Ile Thr Lys Ala Glu Ile
145 150 155 160
Leu Glu Ser Val Ile Arg Asn Tyr Glu Asp His Phe Pro Leu Leu Phe
165 170 175
Ser Glu Ala Ser Glu Cys Met Leu Leu Val Phe Gly Ile Asp Val Lys
180 185 190
Glu Val Asp Pro Thr Gly His Ser Phe Val Leu Val Thr Ser Leu Gly
195 200 205
Leu Thr Tyr Asp Gly Met Leu Ser Asp Val Gln Ser Met Pro Lys Thr
210 215 220
Gly Ile Leu Ile Leu Ile Leu Ser Ile Ile Phe Ile Glu Gly Tyr Cys
225 230 235 240
Thr Pro Glu Glu Val Ile Trp Glu Ala Leu Asn Met Met Gly Leu Tyr
245 250 255
Asp Gly Met Glu His Leu Ile Tyr Gly Glu Pro Arg Lys Leu Leu Thr
260 265 270
Gln Asp Trp Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly
275 280 285
Ser Asp Pro Ala Arg Tyr Glu Phe Leu Trp Gly Pro Arg Ala His Ala
290 295 300
Glu Ile Arg Lys Met Ser Leu Leu Lys Phe Leu Ala Lys Val Asn Gly
305 310 315 320
Ser Asp Pro Arg Ser Phe Pro Leu Trp Tyr Glu Glu Ala Leu Lys Asp
325 330 335
Glu Glu Glu Arg Ala Gln Asp Arg Ile Ala Thr Thr Asp Asp Thr Thr
340 345 350
Ala Met Ala Ser Ala Ser Ser Ser Ala Thr Gly Ser Phe Ser Tyr Pro
355 360 365
Glu
<210> 359
<211> 314
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 359
Met Pro Leu Glu Gln Arg Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Leu
1 5 10 15
Glu Ala Gln Gly Glu Ala Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Pro Ala
20 25 30
Thr Glu Glu Gln Glu Thr Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Val Glu Val
35 40 45
Thr Leu Arg Glu Val Pro Ala Ala Glu Ser Pro Ser Pro Pro His Ser
50 55 60
Pro Gln Gly Ala Ser Thr Leu Pro Thr Thr Ile Asn Tyr Thr Leu Trp
65 70 75 80
Ser Gln Ser Asp Glu Gly Ser Ser Asn Glu Glu Gln Glu Gly Pro Ser
85 90 95
Thr Phe Pro Asp Leu Glu Thr Ser Phe Gln Val Ala Leu Ser Arg Lys
100 105 110
Met Ala Glu Leu Val His Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu
115 120 125
Pro Phe Thr Lys Ala Glu Met Leu Gly Ser Val Ile Arg Asn Phe Gln
130 135 140
Asp Phe Phe Pro Val Ile Phe Ser Lys Ala Ser Glu Tyr Leu Gln Leu
145 150 155 160
Val Phe Gly Ile Glu Val Val Glu Val Val Arg Ile Gly His Leu Tyr
165 170 175
Ile Leu Val Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp
180 185 190
Asn Gln Ile Val Pro Lys Thr Gly Leu Leu Ile Ile Val Leu Ala Ile
195 200 205
Ile Ala Lys Glu Gly Asp Cys Ala Pro Glu Glu Lys Ile Trp Glu Glu
210 215 220
Leu Ser Val Leu Glu Ala Ser Asp Gly Arg Glu Asp Ser Val Phe Ala
225 230 235 240
His Pro Arg Lys Leu Leu Thr Gln Asp Leu Val Gln Glu Asn Tyr Leu
245 250 255
Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asp Pro Ala Cys Tyr Glu Phe Leu
260 265 270
Trp Gly Pro Arg Ala Leu Val Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu His
275 280 285
His Leu Leu Lys Ile Ser Gly Gly Pro His Ile Ser Tyr Pro Pro Leu
290 295 300
His Glu Trp Ala Phe Arg Glu Gly Glu Glu
305 310
<210> 360
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> POC01_P1 AKAP4
<400> 360
Asn Ser Leu Gln Lys Gln Leu Gln Ala Val Leu Gln Trp Ile Ala Ala
1 5 10 15
Ser Gln Phe Asn
20
<210> 361
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> POC01_P2 BORIS
<400> 361
Ser Gly Asp Glu Arg Ser Asp Glu Ile Val Leu Thr Val Ser Asn Ser
1 5 10 15
Asn Val Glu Glu
20
<210> 362
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> POC01_P3 SPAG9
<400> 362
Val Gln Lys Glu Asp Gly Arg Val Gln Ala Phe Gly Trp Ser Leu Pro
1 5 10 15
Gln Lys Tyr Lys
20
<210> 363
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> POC01_P4 OY-TES-1
<400> 363
Glu Val Glu Ser Thr Pro Met Ile Met Glu Asn Ile Gln Glu Leu Ile
1 5 10 15
Arg Ser Ala Gln
20
<210> 364
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> POC01_P5 SP17
<400> 364
Ala Tyr Phe Glu Ser Leu Leu Glu Lys Arg Glu Lys Thr Asn Phe Asp
1 5 10 15
Pro Ala Glu Trp
20
<210> 365
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> POC01_P6 WT1
<400> 365
Pro Ser Gln Ala Ser Ser Gly Gln Ala Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro
1 5 10 15
Tyr Leu Pro Ser
20
<210> 366
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> POC01_P7 HIWI
<400> 366
Arg Arg Ser Ile Ala Gly Phe Val Ala Ser Ile Asn Glu Gly Met Thr
1 5 10 15
Arg Trp Phe Ser
20
<210> 367
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> POC01_P8 PRAME
<400> 367
Met Gln Asp Ile Lys Met Ile Leu Lys Met Val Gln Leu Asp Ser Ile
1 5 10 15
Glu Asp Leu Glu
20
<210> 368
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> POC01_P9 AKAP-3
<400> 368
Ala Asn Ser Val Val Ser Asp Met Met Val Ser Ile Met Lys Thr Leu
1 5 10 15
Lys Ile Gln Val
20
<210> 369
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> POC01_P10 MAGE-A4
<400> 369
Arg Glu Ala Leu Ser Asn Lys Val Asp Glu Leu Ala His Phe Leu Leu
1 5 10 15
Arg Lys Tyr Arg
20
<210> 370
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> POC01_P11 MAGE-A9
<400> 370
Glu Thr Ser Tyr Glu Lys Val Ile Asn Tyr Leu Val Met Leu Asn Ala
1 5 10 15
Arg Glu Pro Ile
20
<210> 371
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> POC01_P12a MAGE-A10
<400> 371
Asp Val Lys Glu Val Asp Pro Thr Gly His Ser Phe Val Leu Val Thr
1 5 10 15
Ser Leu Gly Leu
20
<210> 372
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> POC01_P12b BAGE
<400> 372
Ser Ala Gln Leu Leu Gln Ala Arg Leu Met Lys Glu Glu Ser Pro Val
1 5 10 15
Val Ser Trp Arg
20
<210> 373
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PBRC01_cP1 FSIP1
<400> 373
Ile Ser Asp Thr Lys Asp Tyr Phe Met Ser Lys Thr Leu Gly Ile Gly
1 5 10 15
Arg Leu Lys Arg
20
<210> 374
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PBRC01_cP2 SPAG9
<400> 374
Phe Asp Arg Asn Thr Glu Ser Leu Phe Glu Glu Leu Ser Ser Ala Gly
1 5 10 15
Ser Gly Leu Ile
20
<210> 375
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PBRC01_cP3 AKAP4
<400> 375
Ser Gln Lys Met Asp Met Ser Asn Ile Val Leu Met Leu Ile Gln Lys
1 5 10 15
Leu Leu Asn Glu
20
<210> 376
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PBRC01_cP4 BORIS
<400> 376
Ser Ala Val Phe His Glu Arg Tyr Ala Leu Ile Gln His Gln Lys Thr
1 5 10 15
His Lys Asn Glu
20
<210> 377
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PBRC01_cP5 MAGE-A11
<400> 377
Asp Val Lys Glu Val Asp Pro Thr Ser His Ser Tyr Val Leu Val Thr
1 5 10 15
Ser Leu Asn Leu
20
<210> 378
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PBRC01_cP6 NY-SAR-35
<400> 378
Glu Asn Ala His Gly Gln Ser Leu Glu Glu Asp Ser Ala Leu Glu Ala
1 5 10 15
Leu Leu Asn Phe
20
<210> 379
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PBRC01_cP7 HOM-TES-85
<400> 379
Met Ala Ser Phe Arg Lys Leu Thr Leu Ser Glu Lys Val Pro Pro Asn
1 5 10 15
His Pro Ser Arg
20
<210> 380
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PBRC01_cP8 NY-BR-1
<400> 380
Lys Arg Ala Ser Gln Tyr Ser Gly Gln Leu Lys Val Leu Ile Ala Glu
1 5 10 15
Asn Thr Met Leu
20
<210> 381
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PBRC01_cP9 MAGE-A9
<400> 381
Val Asp Pro Ala Gln Leu Glu Phe Met Phe Gln Glu Ala Leu Lys Leu
1 5 10 15
Lys Val Ala Glu
20
<210> 382
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PBRC01_cP10 SCP-1
<400> 382
Glu Tyr Glu Arg Glu Glu Thr Arg Gln Val Tyr Met Asp Leu Asn Asn
1 5 10 15
Asn Ile Glu Lys
20
<210> 383
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PBRC01_cP11 MAGE-A1
<400> 383
Pro Glu Ile Phe Gly Lys Ala Ser Glu Ser Leu Gln Leu Val Phe Gly
1 5 10 15
Ile Asp Val Lys
20
<210> 384
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> PBRC01_cP12 MAGE-C2
<400> 384
Asp Ser Glu Ser Ser Phe Thr Tyr Thr Leu Asp Glu Lys Val Ala Glu
1 5 10 15
Leu Val Glu Phe
20
<210> 385
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列（artificial sequence）
<220>
<223> crc_P3 肽 30aa
<400> 385
Tyr Val Asp Glu Lys Ala Pro Glu Phe Ser Met Gln Gly Leu Lys Asp
1 5 10 15
Glu Lys Val Ala Glu Leu Val Arg Phe Leu Leu Arg Lys Tyr
20 25 30
<210> 386
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 386
Ser Val Ala Ser Thr Ile Thr Gly Val
1 5
<210> 387
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 387
Val Met Ala Gly Asp Ile Tyr Ser Val
1 5
<210> 388
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 388
Ala Leu Ala Asp Gly Val Gln Lys Val
1 5
<210> 389
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 389
Leu Leu Gly Ala Thr Cys Met Phe Val
1 5
<210> 390
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 390
Ser Val Phe Ala Gly Val Val Gly Val
1 5
<210> 391
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 391
Ala Leu Phe Asp Gly Asp Pro His Leu
1 5
<210> 392
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 392
Tyr Val Asp Pro Val Ile Thr Ser Ile
1 5
<210> 393
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 393
Ser Thr Ala Pro Pro Val His Asn Val
1 5
<210> 394
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 394
Leu Ala Ala Leu Pro His Ser Cys Leu
1 5

Claims (19)

1.一种多肽，其包含胃癌相关抗原的多至50个连续氨基酸的片段，所述肺癌相关抗原选自DPPA2、CAGE-1、TSP50、HIWI、SURVIVIN、5T4、PRAME、KK-LC-1、MAGE-A2、MAGE-A3、LAGE-1、MAGE-A10、MAGE-A1和SSX1，其中所述片段包含选自SEQ ID NO：1至30的任一氨基酸序列的片段，任选地其中所述片段在N和/或C末端的侧翼为不是所述胃癌相关抗原的序列的一部分的另外的氨基酸。
2.权利要求1的多肽，其中所述多肽
a.是选自DPPA2、CAGE-1、TSP50、HIWI、SURVIVIN、5T4、PRAME、KK-LC-1、MAGE-A2、MAGE-A3、LAGE-1、MAGE-A10、MAGE-A1和SSX1的胃癌相关抗原片段，其中所述片段包含选自SEQ IDNO：1至30中的任一氨基酸序列；或
b.包含选自DPPA2、CAGE-1、TSP50、HIWI、SURVVIN、5T4、PRAME、KK-LC-1、MAGE-A2、MAGE-A3、LAGE-1、MAGE-A10、MAGE-A1和SSX1的胃癌相关抗原中的一种或多种的二个或多个片段或由其组成，其中每个片段包含选自SEQ ID NO：1至30中的任一的不同的氨基酸序列，任选地所述片段重叠或端到端排列在多肽中。
3.根据权利要求1或权利权利要求2所述的多肽，其中所述多肽包含选自DPPA2、CAGE-1、TSP50、HIWI、SURVIVIN、5T4、PRAME、KK-LC-1、MAGE-A2、MAGE-A3、LAGE-1、MAGE-A10、MAGE-A1和SSX1的中的至少二个不同的癌相关抗原的片段或由其组成，以及其中每个片段包含选自SEQ ID NO：1至30中的不同的氨基酸序列。
4.根据权利要求1至3任一所述的多肽，其包含选自SEQ ID NO：31至60的一个或多个氨基酸序列或由其组成。
5.根据权利要求1至4任一所述的多肽，其包含选自SEQ ID NO：61至75的一个或多个氨基酸序列或由其组成。
6.一种由二或更多种根据权利要求1至5任一所述的多肽组成的多肽组，其中每种多肽包含选自SEQ ID NO：1至30中的不同的氨基酸序列。
7.一种药物组合物或试剂盒，其包含一种或多种根据权利要求1至5任一所述的多肽，或根据权利要求6所述的多肽组，或包含至少二种选自SEQ ID NO：1至30的氨基酸序列，或编码所述一种或多种多肽的一种或多种多核酸或载体。
8.一种在受试者中接种疫苗、提供免疫疗法或诱导细胞毒性T细胞应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物或根据权利要求7的试剂盒的肽、多核酸或载体。
9.根据权利要求8所述的方法，其是治疗癌症，任选地胃癌的方法。
10.一种鉴定可能对施用根据权利要求7的药物组合物或试剂盒的肽、多核酸或载体具有细胞毒性T细胞应答的人受试者的方法，所述方法包括
(i)确定药物组合物或试剂盒的活性成分多肽包含能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位的序列；以及
(ii)鉴定所述受试者可能对施用所述药物组合物或所述试剂盒的肽、多核酸或载体具有细胞毒性T细胞应答。
11.根据权利要求10所述的方法，还包括使用每种抗原的群体表达数据，所述抗原
(a)选自DPPA2、CAGE-1、TSP50、HIWI、SURVVIN、5T4、PRAME、KK-LC-1、MAGE-A2、MAGE-A3、LAGE-1、MAGE-A10、MAGE-A1和SSX1；以及
(b)包含氨基酸序列，所述氨基酸序列是
i.所述药物组合物的活性成分肽片段；以及
ii能够与受试者的至少三种HLA I类分子结合的T细胞表位；
以确定受试者将具有靶向由受试者的癌细胞表达的一种或多种多肽抗原的CD8+ T细胞应答的可能性。
12.一种鉴定将可能对根据权利要求9所述的治疗方法具有临床应答的受试者的方法，所述方法包括
(i)确定所述药物组合物的活性成分多肽包含二种或更多种不同的氨基酸序列，每种氨基酸序列是
a.能够与受试者的至少三种HLA I类分子结合的T细胞表位；以及
b.由所述受试者的癌细胞表达的癌相关抗原的片段，任选地其中所述癌相关抗原存在于获自所述受试者的样品中；以及
(ii)鉴定受试者可能对治疗方法有临床应答。
13.一种确定特定人受试者将对根据权利要求9所述的治疗方法具有临床应答的可能性的方法，其中以下因素中的一个或多个对应于临床应答的更高可能性：
(a)在活性成分多肽中存在较高数量的氨基酸序列和/或不同的氨基酸序列，各自是能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
(b)包含至少一种氨基酸序列的较高数量的靶多肽抗原，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；也
B.是能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
任选地其中靶多肽抗原在受试者中表达，进一步任选地其中靶多肽抗原存在于获自受试者的一个或多个样本中；
(c)受试者表达靶多肽抗原的更高概率，任选地阈值数量的靶多肽抗原及/或任选地已经被确定为包含至少一种氨基酸序列的靶多肽抗原，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；也
B.是能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
及/或
(d)预测受试者表达更高数量的靶多肽抗原，任选地受试者以阈值概率表达的更高数量的靶多肽抗原，及/或任选地已经确定包含至少一种氨基酸序列的靶多肽抗原，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；也
B.是能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述方法包括
(i)鉴定活性成分多肽靶向的多肽抗原包含氨基酸序列，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；也
B.是能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
(ii)使用步骤(i)中鉴定的每种抗原的群体表达数据来确定所述受试者表达步骤(i)中鉴定的一种或多种所述抗原的概率，所述一种或多种抗原一起包含步骤(i)的至少二种不同的氨基酸序列；以及
(iii)确定所述受试者将对所述药物组合物、试剂盒或多肽组的施用具有临床应答的可能性，其中在步骤(ii)中确定的较高概率对应于更可能的临床应答。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述至少二种不同的氨基酸序列包含在活性成分多肽靶向的二种不同多肽抗原的所述氨基酸序列中。
16.根据权利要求12至15任一所述的方法，其还包括选择或推荐施用所述药物组合物或所述试剂盒的肽、多核酸或载体作为用于所述受试者的治疗方法，并且任选地通过施用所述药物组合物或所述试剂盒的肽、多核酸或载体来进一步治疗所述受试者。
17.根据权利要求9所述的治疗方法，其中受试者已经被鉴定为可能具有临床应答或具有对根据权利要求12至15任一所述的方法的治疗的临床应答的高于阈值的最低可能性。
18.根据权利要求8、9、16和17任一所述的方法，其中所述治疗与化学疗法、靶向疗法或检查点抑制剂组合施用。
19.一种鉴定将可能对根据权利要求9所述的治疗方法没有临床应答的人受试者的方法，所述方法包括
(i)确定药物组合物的活性成分肽不包含二或更多种不同的氨基酸序列，每种氨基酸序列是能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；以及
(ii)鉴定受试者可能对治疗方法没有临床应答。
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