CN113321626B - 一种jtp-426467衍生物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新型JTP‑426467衍生物，以及在高碘酸钠氧化下由儿茶酚类化合物、醋酸铵和2‑氯‑N‑(4‑甲酰基苯基)‑5‑硝基苯甲酰胺制备JTP‑426467衍生物的合成方法。这一方法主要解决了JTP‑426467衍生物结构单一、其制备过程中底物不易得、条件苛刻、金属残留等问题，具体表现为：以高碘酸钠为氧化剂，以儿茶酚类化合物代替传统的邻氨基苯酚化合物为底物合成了一系列不同取代的JTP‑426467衍生物，官能团耐受性较高，原料易得，降低了产物的合成成本，提高了反应的原子经济性，减少了反应步骤，同时避免了邻氨基苯酚化合物原料制备过程中硝化反应安全性的问题，以及金属参与导致其在产物中的残留问题，对于JTP‑426467类化合物的合成及相关生物活性研究具有非常重要的意义和应用价值。

Description

一种JTP-426467衍生物及其合成方法
【技术领域】
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种JTP-426467衍生物及其合成方法。
【背景技术】
JTP-426467是具有苯并噁唑骨架的活性分子，其在基于细胞的分子分析中具有过氧化物酶体增殖激活受体(PPARγ)拮抗活性。该化合物不仅显示了 PPARγ拮抗剂活性，而且对10μM8-HETE激活的PPARγ活性没有影响。此外， JTP-426467还可以有效抑制HSL mRNA表达水平并阻止SVF中的脂肪形成。
JTP-426467传统的合成方法主要集中于邻氨基对甲苯酚与2-氯-N-(4-甲酰基苯基)-5-硝基苯甲酰胺的缩合合成，但原料中活泼的酰胺基团使得普通的方法难以有效地合成这一结构，由于其合成方法受限，难以实现其结构多样性的合成，因此JTP-426467衍生物几乎没有报道，从而严重限制了JTP-426467 结构衍生物的药物活性研究。此外，反应过程还需要强酸或强碱、添加剂等苛刻条件，其对环境也造成了极大压力。【参考文献：(a)Nishiu,J.；Ito,M.；Ishida, Y.；Kakutani,M.；Shibata,T.；Matsushita,M.；Shindo,M.Diabetes,Obesity and Metabolism 2006,8,508.(b)Cao,K.；Tu,Y.；Zhang,F.Sci.China Chem.2010,53, 130.(c)Adachi,K.；Michigami,K.；Hayashi,M.Heterocycles 2010,82,857.(d) Neumann,K.T.；Lindhardt,A.T.；Bang-Andersen,B.；Skrydstrup,T.Org.Lett., 2015,17,2094.(e)Ahmed,J.；Sreejyothi,P.；Vijaykumar,G.；Jose,A.；Raj,M.； Mandal,S.K.Chem.Sci.,2017,8,7798.】
针对上述问题，设计具有不同基团取代的JTP-426467衍生物以及开发一种以简单易得的反应原料、温和的反应条件下制备JTP-426467衍生物的有效方法，对于该类化合物的合成及相关生物活性研究具有非常重要的意义和应用价值。
【发明内容】
本发明的目的是设计开发一系列新型JTP-426467衍生物，以及开发一种以简单易得的儿茶酚类化合物、醋酸铵和2-氯-N-(4-甲酰基苯基)-5-硝基苯甲酰胺为原料在高碘酸钠作用下制备JTP-426467衍生物的有效方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种JTP-426467衍生物，所述JTP-426467衍生物具有以下结构式(I)：
Figure BDA0003102565300000021
所述结构式中，R是叔丁基、叔戊基、叔辛基中的一种。
一种JTP-426467衍生物的合成方法，所述JTP-426467衍生物的制备原料包括：儿茶酚类化合物、醋酸铵、2-氯-N-(4-甲酰基苯基)-5-硝基苯甲酰胺、高碘酸钠(NaIO4)。
所述儿茶酚类化合物选自4-叔丁基-5-甲基儿茶酚、4-叔戊基-5-甲基儿茶酚、4-叔辛基-5-甲基儿茶酚中的一种。
优选的，一种JTP-426467衍生物的合成方法，包含以下步骤：取儿茶酚类化合物1、醋酸铵、2-氯-N-(4-甲酰基苯基)-5-硝基苯甲酰胺、NaIO4，混合；在惰性气体氛围下，加入溶剂，反应，得到JTP-426467衍生物。
进一步优选的，一种JTP-426467衍生物的合成方法，包含以下步骤：取儿茶酚类化合物1、醋酸铵、2-氯-N-(4-甲酰基苯基)-5-硝基苯甲酰胺、NaIO4，混合；在惰性气体氛围下，加入溶剂，加热，搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和NaCl洗涤，萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得JTP-426467衍生物。
更优选的，一种JTP-426467衍生物的合成方法，包含以下步骤：取儿茶酚类化合物1、醋酸铵、2-氯-N-(4-甲酰基苯基)-5-硝基苯甲酰胺、NaIO4置于反应容器中，混合；在惰性气体氛围下，加入溶剂，加热，搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和NaCl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得JTP-426467衍生物。
Figure BDA0003102565300000031
所述反应过程中儿茶酚类化合物、醋酸铵、2-氯-N-(4-甲酰基苯基)-5- 硝基苯甲酰胺、高碘酸钠的摩尔比为1：(1.8～2.2)：(1.0～2.0)：(2.0～2.5)。
所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、乙腈、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种。
所述反应的温度为80-100℃。
优选的，所述反应的温度为100℃。
所述反应的时间为3-4h。
优选的，所述反应的时间为3h。
所述惰性气体为氮气、氩气与氦气中的任意一种或多种的组合。
根据实验研究，本发明提供了一种新型JTP-426467衍生物，以及在高碘酸钠氧化下由儿茶酚类化合物、醋酸铵和2-氯-N-(4-甲酰基苯基)-5-硝基苯甲酰胺制备JTP-426467衍生物的合成方法。这一方法主要解决了JTP-426467 衍生物结构单一、其制备过程中底物不易得、条件苛刻、金属残留等问题，具体表现为：以高碘酸钠为氧化剂，以儿茶酚类化合物代替传统的邻氨基苯酚化合物为底物合成了一系列不同取代的JTP-426467衍生物，官能团耐受性较高，原料易得，降低了产物的合成成本，提高了反应的原子经济性，减少了反应步骤，同时避免了邻氨基苯酚化合物原料制备过程中硝化反应安全性的问题，以及金属参与导致其在产物中的残留问题，对于JTP-426467类化合物的合成及相关生物活性研究具有非常重要的意义和应用价值。
【附图简要说明】
图1为制备JTP-426467衍生物的反应式。
图2为合成例制备的N-(4-(5-(叔丁基)-6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2-氯-5-硝基苯甲酰胺的1H NMR图。
【具体实施方式】
下面结合本发明的合成例对本发明所述的合成方法作进一步说明，需要说明的是，实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制。
一种JTP-426467衍生物，所述JTP-426467衍生物具有以下结构式(I)：
Figure BDA0003102565300000041
在一种实施方式中，所述结构式中，R选自叔丁基、叔戊基、叔辛基中的一种。
在一种实施方式中，一种JTP-426467衍生物的合成方法，所述JTP-426467 衍生物的制备原料包括：儿茶酚类化合物、醋酸铵、2-氯-N-(4-甲酰基苯基) -5-硝基苯甲酰胺、高碘酸钠(NaIO4)。
在一种实施方式中，一种JTP-426467衍生物的合成方法，所述儿茶酚类化合物选自4-叔丁基-5-甲基儿茶酚、4-叔戊基-5-甲基儿茶酚、4-叔辛基-5-甲基儿茶酚中的一种。
在一种实施方式中，一种JTP-426467衍生物的合成方法，包含以下步骤：取儿茶酚类化合物1、醋酸铵、2-氯-N-(4-甲酰基苯基)-5-硝基苯甲酰胺、 NaIO4，混合；在惰性气体氛围下，加入溶剂，反应，得到JTP-426467衍生物。
在一种实施方式中，一种JTP-426467衍生物的合成方法，包含以下步骤：取儿茶酚类化合物1、醋酸铵、2-氯-N-(4-甲酰基苯基)-5-硝基苯甲酰胺、 NaIO4，混合；在惰性气体氛围下，加入溶剂，加热，搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和NaCl洗涤，萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得JTP-426467衍生物。
在一种实施方式中，一种JTP-426467衍生物的合成方法，包含以下步骤：取儿茶酚类化合物1、醋酸铵、2-氯-N-(4-甲酰基苯基)-5-硝基苯甲酰胺、 NaIO4置于反应容器中，混合；在惰性气体氛围下，加入溶剂，加热，搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和NaCl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得JTP-426467衍生物。
Figure BDA0003102565300000051
在一种实施方式中，所述反应过程中儿茶酚类化合物、醋酸铵、2-氯-N- (4-甲酰基苯基)-5-硝基苯甲酰胺、高碘酸钠的摩尔比为1：(1.8～2.2)： (1.0～2.0)：(2.0～2.5)。
在一种实施方式中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、乙腈、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种。
在一种实施方式中，所述反应的温度为80-100℃。
在一种实施方式中，所述反应的温度为100℃。
在一种实施方式中，所述反应的时间为3-4h。
在一种实施方式中，所述反应的时间为3h。
在一种实施方式中，所述惰性气体为氮气、氩气与氦气中的任意一种或多种的组合。
根据实验研究，本发明提供了一种新型JTP-426467衍生物，以及在高碘酸钠氧化下由儿茶酚类化合物、醋酸铵和2-氯-N-(4-甲酰基苯基)-5-硝基苯甲酰胺制备JTP-426467衍生物的合成方法。这一方法主要解决了JTP-426467 衍生物结构单一、其合成过程中底物不易得、条件苛刻、金属残留等问题，具体表现为：以高碘酸钠为氧化剂，以儿茶酚类化合物代替传统的邻氨基苯酚化合物为底物合成了一系列不同取代的JTP-426467衍生物，官能团耐受性较高，原料易得，降低了产物的合成成本，提高了反应的原子经济性，减少了反应步骤，同时避免了邻氨基苯酚化合物原料制备过程中硝化反应安全性的问题，以及金属参与导致其在产物中的残留问题，对于JTP-426467类化合物的合成及相关生物活性研究具有非常重要的意义和应用价值。
下面是具体的合成例。
合成例
如图1所示，
N-(4-(5-(叔丁基)-6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)苯基)-2-氯-5-硝基苯甲酰胺的合成：在反应器中加入0.2mmol 4-叔丁基-5-甲基儿茶酚、0.4mmol 2- 氯-N-(4-甲酰基苯基)-5-硝基苯甲酰胺、0.4mmol醋酸铵、0.4mmol NaIO4， 2.0mL EA。在氮气氛围下，在100℃条件下持续搅拌3h，停止反应，冷却至室温，用饱和NaCl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3): δ9.15(s,1H),8.41(s,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,2H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(s,1H),7.04(s,1H),2.45(s, 3H),1.52(s,9H).13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3):δ162.7,161.8,147.0,146.2, 142.2,140.1,137.6,136.3,134.4,134.2,131.2,128.5,125.8,124.8,123.8,123.3, 120.2,117.2,34.2,30.0,21.7。

Claims (4)

1.一种JTP-426467衍生物的合成方法，其特征在于，所述JTP-426467衍生物的制备原料包括：儿茶酚类化合物、醋酸铵、2-氯-N-(4-甲酰基苯基)-5-硝基苯甲酰胺、高碘酸钠；包含以下步骤：
取儿茶酚类化合物、醋酸铵、2-氯-N-(4-甲酰基苯基)-5-硝基苯甲酰胺、NaIO4，混合；在惰性气体氛围下，加入溶剂，加热，搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和NaCl洗涤，萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得JTP-426467衍生物；
所述儿茶酚类化合物具有以下结构：
Figure FDA0003577018530000011
所述JTP-426467衍生物具有以下结构式(I)：
Figure FDA0003577018530000012
所述结构式(I)中，R选自叔丁基、叔戊基、叔辛基中的一种；
所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、乙腈、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种；
所述反应的温度为80-100℃，反应的时间为3-4h。
2.如权利要求1所述的JTP-426467衍生物的合成方法，其特征在于，所述儿茶酚类化合物选自4-叔丁基-5-甲基儿茶酚、4-叔戊基-5-甲基儿茶酚、4-叔辛基-5-甲基儿茶酚中的一种。
3.如权利要求1所述的JTP-426467衍生物的合成方法，其特征在于，所述儿茶酚类化合物、醋酸铵、2-氯-N-(4-甲酰基苯基)-5-硝基苯甲酰胺、高碘酸钠的摩尔比为1：(1.8～2.2)：(1.0～2.0)：(2.0～2.5)。
4.如权利要求1所述的JTP-426467衍生物的合成方法，其特征在于，所述惰性气体为氮气、氩气与氦气中的任意一种或多种的组合。
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JTP-426467 acts as a selective antagonist for peroxisome proliferator-activated receptor γ in vitro and in vivo;J. Nishiu et al.;《Diabetes, Obesity and Metabolism》;20061231;第8卷;第508-516页 *

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