CN113318152A - 一种调节雌性激素分泌的外用组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种调节雌性激素分泌的外用组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及中药制剂技术领域，特别是涉及一种调节雌性激素分泌的外用组合物及其制备方法和应用。该外用组合物以甘草、大豆异黄酮、黄芪、葛根、白芍、牛膝和桂枝为活性成分，结合透皮促进剂，能够经皮肤吸收在短时间内缓解因雌性激素分泌失调所导致的月经紊乱、痛经、乳腺增生、面色发暗、色斑、脾气急躁和肥胖等症状，对于更年期综合征及其并发的糖尿病和高血压等病证也能有效预防和缓解。该组合物起效时间短，药效维持时间长，避免了口服给药的首过效应，且无毒副作用。

Description

一种调节雌性激素分泌的外用组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及中药制剂技术领域，特别是涉及一种调节雌性激素分泌的外用组合物及其制备方法和应用。
背景技术
雌性激素是一类主要的女性荷尔蒙，对于女性生殖系统、神经系统、心血管系统、骨骼、泌尿系统等的生理调节都会产生影响，如：刺激卵泡发育；促进或抑制促性腺激素的释放，间接影响卵巢功能；加速卵子在输卵管的运行速度；促进子宫内膜和平滑肌的代谢；促进胚泡着床；刺激外生殖器、阴道、子宫等附性器官的发育、成熟，并可促使阴道上皮细胞分化和角质化，增加上皮细胞内的糖原及糖原分解，保持阴道酸性环境，以提高其抗菌能力；刺激乳腺导管的生长，促进乳腺腺泡的发育及乳汁生成；刺激肾上腺皮质激素分泌和对抗生长激素的作用；对肝脏则有蛋白同化作用，可以刺激多种血浆蛋白的合成；促进骨质致密；降低血管通透性，降低血清胆固醇；刺激并维持女性第二性征。总之，雌性激素在女性一生中的巨大作用是任何激素都不能替代的。
但在现如今生活中，人们生活节奏加快，工作压力逐渐加重、长期熬夜、营养不平衡、循环受阻使越来越多的女性内分泌失调，导致身体过早进入亚健康状态并出现以下症状：肌肤恶化，如黄斑、色斑；妇科疾病，如子宫内膜异位症、月经量不规律、痛经、月经不调等；肥胖；不孕；乳腺疾病，如乳腺增生及乳腺癌；多毛症状；白发和早衰等。另一方面，因年龄而引起的性激素分泌量减少还会引起更年期综合征。更年期综合征可进一步导致神经性高血压，还可能出现糖尿病倾向。以上由雌性激素分泌失调导致的各种症状在不同程度上影响了人们的正常生活，如果得不到有效治疗会对患者的生活造成进一步的困扰。为了得到有效治疗，大部分女性会选择西药的治疗方法，然而不仅问题难以得到根治，还会带来其它毒副作用。目前市场上针对上述病症的中药制剂主要以口服为主，普遍存在起效慢、治疗周期长、费用高、治愈率低、易反复等缺点，给患者造成经济负担。
发明内容
针对以上技术问题，本发明提供一种调节雌性激素分泌的外用组合物及其制备方法和应用，该组合物能够有效预防、缓解和治疗更年期综合征及其并发症，以及因雌性激素分泌失调导致的其它各种不适症状，药效显著、治愈率高、治疗周期短，且无毒副作用。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一方面，本发明实施例提供一种调节雌性激素分泌的外用组合物，包括活性成分和透皮促进剂，所述活性成分包括以下重量份数配比的原料：甘草0.1～6份、大豆异黄酮0.5～14份、黄芪0.4～12份、葛根0.2～7份、白芍0.2～8份、牛膝0.2～8份和桂枝0.1～6份。
本发明提供的外用组合物的活性成分能够通过经皮吸收发挥调节雌性激素分泌的作用，从而缓解或消除更年期综合征及其并发的糖尿病和高血压等，以及雌性激素分泌失调引起的月经紊乱、痛经、乳腺增生、面色发暗、色斑、脾气急躁、肥胖等症状。另外，透皮促进剂能够加快该组合物中活性成分的吸收，使该组合物在短时间内即达到以上治疗效果，并延长药效维持时间。
本发明中活性成分的原料以中药为主，原料价廉易得，使用安全、无毒副作用，疗效显著。各原料的功效如下：
甘草补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛，具有抗炎抗菌、抗胃溃疡、保护肝脏的作用；
大豆异黄酮能够有效促进身体内雌性激素的分泌，对更年期女性出现的心烦、失眠、盗汗、潮热、烦躁等症状有很好的调节作用，并能够补充调节体内维生素E的含量，从而对抗自由基、美白皮肤、增加皮肤的弹性，还可以在一定程度上降低女性卵巢早衰的风险；
黄芪补气升阳、固表止汗、利水消肿、生津养血、行滞通痹、托毒排脓、敛疮生肌，具有强心、抗血栓、降血糖、降血脂、抗疲劳、抗氧化、提高免疫力的作用；
葛根发汗解表、解肌退热，具有扩张血管的作用；
白芍养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛、平抑肝阳；
牛膝补肝肾、强筋骨、破血通经、祛风湿；
桂枝发汗解肌、温通经脉、助阳化气、平冲降气。
以上各味中药原料中，黄芪甘温，补益中气，为君药；牛膝苦酸平，引血下行、补益肝肾，白芍养阴生血，二味主治潮热烦躁，为臣药；桂枝、葛根引药，引气上行，桂枝“主结气”，为佐药；甘草调和诸药，为使药。各中药原料通过上述君臣佐使而发挥疗效，结合大豆异黄酮的作用，使该组合物能够通过外用而缓解、治疗因雌性激素分泌失调所导致的各种不适症状，避免了口服给药的首过效应，且无毒副作用。
临床应用发现，对该外用组合物中活性成分的中药原料进行删减会使治疗效果下降，即使删减臣药和佐药，也会使该外用组合物的治疗效果下降。
优选地，所述活性成分包括以下重量份数配比的原料：甘草0.3～5.4份、大豆异黄酮0.8～13份、黄芪0.7～10.5份、葛根0.4～6.6份、白芍0.4～7.2份、牛膝0.4～7.2份和桂枝0.2～5.7份。
优选地，所述活性成分包括以下重量份数配比的原料：甘草2.3～5份、大豆异黄酮5.7～10份、黄芪2.5～4份、葛根3.6～6.4份、白芍2.9～4份、牛膝3.4～5.3份和桂枝3.6～5.5份。
优选地，所述透皮促进剂为由月桂氮卓酮类、精油类、内酯类、二甲基亚砜类、萜烯类、表面活性剂类、脂肪酸类、醇类、吡咯烷酮类、鲨烷类、角质保湿剂类、磷酸盐类、有机酸类、酯类、酰胺类、羧酸钠类和中药提取物类透皮促进剂中的至少两种成分组成的透皮促进剂组合。
优选地，所述透皮促进剂组合中包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)0.1～3.2份和丁香提取液0.1～2.1份。
实验发现，具有以上两种特定成分的透皮促进剂组合能够更有效地促进该外用组合物中活性成分经皮肤吸收，进而进入皮肤下的血管而发挥药效，有效缓解和治疗更年期综合征及其并发的糖尿病和高血压等，以及因雌性激素分泌失调导致的月经紊乱、痛经、乳腺增生、面色发暗、色斑、脾气急躁、肥胖等症状。如果替换其中的一种或两种都会降低透皮吸收效果，使起效时间明显延长，治愈率显著降低。
以上两种特定成分在该透皮促进剂组合中的重量份数优选为：NMP 0.5～3份，丁香提取液0.2～1.7份。
优选地，上述丁香提取液的制备方法为：将干燥丁香先用7～9倍重量的体积分数为60％～90％的乙醇水溶液在55～65℃提取4.5～6.5h，获得丁香乙醇提取液和丁香滤渣，再用相当于所述丁香滤渣7～9倍重量的水对所述丁香滤渣煎煮7.5～8.5h，获得丁香水提取液；将所述丁香乙醇提取液在55～65℃减压浓缩至原体积的1/2～1/9，得丁香乙醇浓缩液，再与65～75℃下浓缩至原体积1/2～1/18的丁香水提取液合并，加水至混合液的总重量为干燥丁香重量的4～8倍，即得所述丁香提取液。
天然物质成分复杂，同一种原材料中既包括水溶性也包括醇溶性药效成分，并且在不同提取条件下得到的提取物成分各有不同。本发明通过研究发现，利用以上工艺参数得到的丁香提取液能够与NMP发挥协同作用，使该组合物更快地达到治疗效果。
本发明具有以上特定成分的透皮促进剂组合能够有效促进该外用组合物中活性成分的经皮吸收，从而缩短起效时间并延长药效维持时间。在实际应用中，使用该外用组合物治疗更年期综合征及其并发的糖尿病和高血压等，以及雌性激素分泌失调导致的月经紊乱、痛经、乳腺增生、面色发暗、色斑、脾气急躁、肥胖等症状时，用药后治愈的受试者比例占60％以上，给药10天后即可明显缓解各症状。当替换该透皮促进剂组合中的特定成分中的一种或两种时，起效时间明显延长，有效率也显著降低。
优选地，该透皮促进剂组合中还包括氮酮、癸醇、甘油、琥珀酸、冬青油、己二酸二乙丙酯、尿素、角鲨烷、二乙基甲苯酰胺、辛酸单甘油酯、丙二醇、丙三醇、蒿本内酯、角鲨烷、黄连碱、高良姜油、十四烷基硫酸钠、壬代环戊双醚、谷氨酸钠和癸基甲基亚砜中的至少一种。
优选地，具有上述两种特定成分和以上其他成分的透皮促进剂组合的重量份数为0.3～5.5份，进一步优选为0.5～5份。
优选地，该调节雌性激素分泌的外用组合物还包括水性溶液和成膜剂，所述成膜剂选自明胶、琼脂、槐豆胶、甲壳素、干酪素、羧甲基淀粉钠、羧丙基淀粉、聚乙烯醇(PVA)和淀粉磷酸酯钠中的至少一种。通过加入上述成膜剂可以有效地提高该组合物中活性成分在皮肤上的滞留时间，减少药物的浪费，并且可以增强药物缓释效果，从而减少给药次数，给使用者带来便利。
所述水性溶液为水、磷酸盐缓冲溶液(PBS)，或乙醇水溶液。
水性溶液为乙醇水溶液时，所述调节雌性激素分泌的外用组合物中乙醇的体积终浓度为4％～30％，优选为8％～25％。
第二方面，本发明实施例还提供上述调节雌性激素分泌的外用组合物的制备方法，所述活性成分的制备步骤包括：按照配比将所述除大豆异黄酮以外的活性成分的各原料混合，先用体积分数为30％～70％乙醇水溶液提取，得乙醇提取液和滤渣，再将所述滤渣用水提取，得水提取液，所述乙醇提取液和水提取液浓缩后，加入大豆异黄酮混合均匀。
该制备方法中，浓缩的浓度可根据需要进行调整，乙醇提取液和水提取液也可先混合，再浓缩，两种处理方式均在本发明保护范围之内，本发明对此不作限定。
活性成分的制备步骤中优选的工艺参数为：将所述除大豆异黄酮以外的活性成分的原料加入6～9倍重量的体积分数为30％～70％乙醇水溶液中，在40～70℃下提取1～3次，每次4～6h，过滤合并滤液得乙醇提取液和滤渣，向所述滤渣中加入5～9倍重量的水煎煮提取1～3次，每次5～7h，过滤合并滤液得水提取液。乙醇提取液可在40～55℃下减压浓缩至原体积的1/15～1/30，水提取液可在50～65℃下减压浓缩至原体积的1/15～1/30，得水煎煮提取浓缩液；将大豆异黄酮、乙醇提取浓缩液和水煎煮提取浓缩液混合均匀，即得。中药成分复杂，该外用组合物中的各中药原料在以上工艺参数下进行提取，能够使制得的外用组合物对于更年期综合征及其并发的糖尿病和高血压等，以及雌性激素分泌失调所引起的月经紊乱、痛经、乳腺增生、面色发暗、色斑、脾气急躁和肥胖等有更好的治疗效果。
优选地，所述活性成分的制备步骤还包括：混合各原料前，将所述活性成分中的中药原料在35～45℃下烘干，粉碎过40目筛。过筛可选择更细的筛网，如100目，以达到更好的提取效果。
优选地，上述调节雌性激素分泌的外用组合物的制备方法包括以下步骤：向所述活性成分中加入所述透皮促进剂，混合均匀。当该调节雌性激素分泌的外用组合物中含有上述成膜剂和水性溶液且水性溶液为水或PBS时，将成膜剂和水性溶液同透皮促进剂共同加入到制备好的活性成分中，混匀即可。当水性溶液为乙醇水溶液时，先将成膜剂和乙醇同透皮促进剂共同加入到制备好的活性成分中，混合均匀，再在搅拌下加入水。
第三方面，本发明实施例还提供上述调节雌性激素分泌的外用组合物在制备防治更年期综合征及其并的糖尿病和高血压，以及雌性激素分泌失调导致的月经紊乱、痛经、乳腺增生、面色发暗、色斑、脾气急躁、肥胖症状的外用产品中的应用。
本发明的调节雌性激素分泌的外用组合物从病源出发选择药物，以合理的药物配伍以及依据药效成分结构特点筛选得到的特定的透皮促进剂组合进行配合，通过透皮给药于女性肚脐下两寸部位或乳房皮肤表面，即可达到快速缓解各种症状的效果，起效时间短，药效维持时间长，多次使用还可达到根源治疗效果，对于更年期综合征及其并发的糖尿病和高血压等，以及因雌性激素分泌失调导致的其它不适症状，如月经紊乱、痛经、乳腺增生、面色发暗、色斑、脾气急躁、肥胖等有显著的预防、缓解和治疗效果，能够用于制成防治更年期综合征及其并发的糖尿病和高血压，以及防治雌性激素分泌失调导致的月经紊乱、痛经、乳腺增生、面色发暗、色斑、脾气急躁、肥胖症状的外用产品。该组合物可制成外用常见剂型，如涂剂、喷剂等，通过直接涂抹或借助喷雾容器喷于女性肚脐下两寸部位或乳房皮肤表面即可缓解以上症状。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
以下实施例中所使用的甘草、黄芪、葛根、白芍、牛膝和桂枝均符合《中国药典》(2020年版)一部正文各药材项下的有关规定。
下述实施例中，如无特殊说明，所使用的实验方法均为常规方法，所用材料、试剂等均可按常规商业途径获得。
下述实施例中所用的磷酸盐缓冲液(PBS)为生物学用磷酸盐缓冲液(0.01M，pH7.4)。
下述实施例中所用的丁香提取液的制备方法为：称取20g干燥丁香，首先加入7倍重量的体积分数为90％乙醇水溶液，在55℃下提取5h，过滤收集滤液，得丁香乙醇提取液和丁香滤渣；将丁香乙醇提取液在55℃下减压浓缩至20mL，得丁香乙醇提取浓缩液；然后向丁香滤渣中加入8倍重量的水煎煮提取8h，过滤得丁香水提取液，将丁香水提取液在65℃下减压浓缩至原体积的1/3，得丁香水提取浓缩液。合并丁香乙醇提取浓缩液和丁香水提取浓缩液，加水定容至100mL作为最终丁香提取液，待用。使用时按配方中重量份数直接加入即可。
实施例1～12
本发明实施例提供了一种调节雌性激素分泌的外用组合物，各实施例中活性成分中各原料以及透皮促进剂组合、成膜剂的重量份数配比如表1所示：
表1活性成分中各原料以及透皮促进剂组合、成膜剂的重量份数配比
Figure BDA0003106052890000081
各实施例中透皮促进剂组合的组成和重量份数配比为：
实施例1：NMP 2.3份、丁香提取液0.6份、甘油0.3份、琥珀酸0.4份；
实施例2：NMP 0.1份、丁香提取液1.4份、氮酮0.1份；
实施例3：NMP 1.3份、丁香提取液0.1份、冬青油1.5份、癸基甲基亚砜1.3份；
实施例4：NMP 0.5份、丁香提取液2.1份、己二酸二乙丙酯0.4份、角鲨烷0.5份；
实施例5：NMP 3.2份、丁香提取液0.2份、尿素0.3份、辛酸单甘油酯0.1份；
实施例6：NMP 0.9份、丁香提取液1.7份、蒿本内酯0.2份、黄连碱0.2份；
实施例7：NMP 3份、丁香提取液0.2份、高良姜油0.5份；
实施例8：NMP 1.6份、丁香提取液0.8份、氮酮0.2份；
实施例9：NMP 1.3份、丁香提取液2.1份、十四烷基硫酸钠0.4份、丙三醇1.7份；
实施例10：NMP 0.8份、丁香提取液2.1份、二乙基甲苯酰胺0.2份、丙三醇0.1份；
实施例11：NMP 0.7份、丁香提取液1.5份、壬代环戊双醚0.3份、丙二醇0.6份、二乙基甲苯酰胺0.4份；
实施例12：NMP 1.5份、丁香提取液0.8份、谷氨酸钠0.5份。
各实施例中成膜剂的成分和重量份数配比为：
实施例1：PVA 0.4份、槐豆胶0.2份、甲壳素0.4份；
实施例2：PVA 0.2份、明胶0.4份、琼脂0.1份；
实施例3：PVA 1.1份、干酪素0.5份、羧甲基淀粉钠0.4份；
实施例4：PVA 0.4份；
实施例5：明胶0.4份、羧甲基淀粉钠0.4份、羧丙基淀粉0.3份；
实施例6：PVA 0.4份、淀粉磷酸酯钠0.2份；
实施例7：明胶0.5份、羧甲基淀粉钠0.1份、淀粉磷酸酯钠0.1份；
实施例8：琼脂0.3份、羧丙基淀粉0.3份；
实施例9：琼脂0.2份、羧丙基淀粉0.2份；
实施例10：干酪素0.2份、羧甲基淀粉钠0.1份；
实施例11：甲壳素0.2份、淀粉磷酸酯钠0.2份；
实施例12：明胶0.1份、PVA 0.1份。
各实施例中水性溶剂的成分和重量份数配比为：
实施例1：90％的乙醇7.9份，余量为水；
实施例2：90％的乙醇28份，余量为水；
实施例3：90％的乙醇18份，余量为水；
实施例4：95％的乙醇8份，余量为水；
实施例5：95％的乙醇13份，余量为水；
实施例6：95％的乙醇30份，余量为水；
实施例7：PBS；
实施例8：95％的乙醇16.3份，余量为水；
实施例9：95％的乙醇9.5份，余量为水；
实施例10：95％的乙醇5.6份，余量为水；
实施例11：95％的乙醇13份，余量为水；
实施例12：90％的乙醇6.9份，余量为水。
各实施例的制备方法为：
(1)按配比称取活性成分中的各原料以及特定的透皮促进剂组合、成膜剂和水性溶液，待用；
(2)将称好的中药原材料分别在35～45℃下进行烘干、粉碎过40～100目筛；将除大豆异黄酮以外的活性成分中各原料混合均匀得到药材混合物后，首先将药材混合物加入6～9倍重量的体积分数为30％～70％乙醇水溶液，在40～70℃下提取1～3次，每次4～6h，过滤合并滤液得乙醇提取液，并收集滤渣备用；在40～55℃下将乙醇提取液减压浓缩至原体积的1/15～1/30，得乙醇提取浓缩液；然后向收集的滤渣中加5～9倍重量的水煎煮1～3次，每次5～7h，过滤合并滤液得水提取液，在50～65℃下将水提取液减压浓缩滤液至原体积的1/15～1/30，得水煎煮提取浓缩液；将大豆异黄酮、乙醇提取浓缩液和水煎煮提取浓缩液混合均匀，得药材提取浓缩液；
(3)若水性溶液为水或PBS，则按配比将特定的透皮促进剂组合、成膜剂和水性溶液加入(2)得到的中药材提取浓缩液中，加入过程中不断搅拌；若水性溶液为乙醇水溶液，则按配比将特定的透皮促进剂组合、成膜剂和乙醇加入(2)得到的中药材提取浓缩液中，加入过程中不断搅拌，然后再加水，加水可以分多次加并进行搅拌，以使各成分在溶剂中分散均匀，得中药制剂；水性溶液的加入量以使所得成品达到100份的重量份数为准。
(4)将得到的中药制剂装入喷雾容器中，作为喷剂/涂剂来使用。
各实施例制备方法中的具体工艺参数如表2所示：
表2各实施例的工艺参数
Figure BDA0003106052890000111
Figure BDA0003106052890000121
使用方法：将制得的中药制剂喷/涂于受试者肚脐下两寸部位或乳房表面，每天早晚各一次。
实施例13
本发明实施例提供了一种调节雌性激素分泌的外用组合物，在实施例1的基础上去掉成膜剂，其余成分、制备方法和使用方法均同实施例1。
同实施例1。
实施例14
本发明实施例提供了一种调节雌性激素分泌的外用组合物，在实施例8的基础上去掉成膜剂，其余成分、制备方法和使用方法均同实施例8。
实施例15
本发明实施例提供了一种调节雌性激素分泌的外用组合物，在实施例11的基础上去掉成膜剂，其余成分、制备方法和使用方法均同实施例11。
实施例16
本发明实施例提供了一种调节雌性激素分泌的外用组合物，在实施例2的基础上去掉成膜剂，其余成分、制备方法和使用方法均同实施例2。
实施例17
本发明实施例提供了一种调节雌性激素分泌的外用组合物，在实施例3的基础上去掉成膜剂，其余成分、制备方法和使用方法均同实施例3。
实施例18
本发明实施例提供了一种调节雌性激素分泌的外用组合物，在实施例4的基础上去掉成膜剂，其余成分、制备方法和使用方法均同实施例4。
实施例19
本发明实施例提供了一种调节雌性激素分泌的外用组合物，在实施例5的基础上去掉成膜剂，其余成分、制备方法和使用方法均同实施例5。
对比例1
本对比例提供了一种调节雌性激素分泌的外用组合物，包括以下重量份数的原料：
甘草5份、大豆异黄酮10份、黄芪2.5份、葛根5.6份和白芍3.2份；透皮促进剂组合和成膜剂同实施例1；水性溶剂按重量份90％的乙醇11.1份，其余为水。
制备方法和使用方法同实施例1。
对比例2
本对比例提供了一种调节雌性激素分泌的外用组合物，包括以下重量份数的原料：
甘草5份、大豆异黄酮10份、黄芪2.5份、葛根5.6份、白芍3.2份和牛膝5.3份；透皮促进剂组合和成膜剂同实施例1；水性溶剂按重量份90％的乙醇9.5份，其余为水。
制备方法和使用方法同实施例1。
对比例3
本对比例提供了一种调节雌性激素分泌的外用组合物，在实施例11的基础上将NMP改为氮酮，具体包括以下重量份数的原料：
甘草3.5份、大豆异黄酮6.2份、黄芪2.8份、葛根3.6份、白芍2.9份、牛膝3.4份和桂枝3.6份；透皮促进剂组合按重量份包含丁香提取液1.5份、氮酮0.7份、壬代环戊双醚0.3份、丙二醇0.6份、二乙基甲苯酰胺0.4份；成膜剂按重量份包含甲壳素0.2份、淀粉磷酸酯钠0.2份；水性溶剂按重量份包含95％的乙醇13份，其余为水。
制备方法同实施例11。
对比例4
本对比例提供了一种调节雌性激素分泌的外用组合物，在实施例11的基础上将丁香提取液改为甘油，具体包括以下重量份数的原料：
甘草3.5份、大豆异黄酮6.2份、黄芪2.8份、葛根3.6份、白芍2.9份、牛膝3.4份和桂枝3.6份；透皮促进剂组合按重量份包含NMP 0.7份、甘油1.5份、壬代环戊双醚0.3份、丙二醇0.6份、二乙基甲苯酰胺0.4份；成膜剂按重量份包含甲壳素0.2份、淀粉磷酸酯钠0.2份；水性溶剂按重量份包含95％的乙醇13份，其余为水。
制备方法同实施例11。
对比例5
本对比例提供了一种调节雌性激素分泌的外用组合物，在实施例11的基础上将NMP和丁香提取液改为氮酮和甘油，具体包括以下重量份数的原料：
甘草3.5份、大豆异黄酮6.2份、黄芪2.8份、葛根3.6份、白芍2.9份、牛膝3.4份和桂枝3.6份；透皮促进剂组合按重量份包含氮酮0.7份、甘油1.5份、壬代环戊双醚0.3份、丙二醇0.6份、二乙基甲苯酰胺0.4份；成膜剂按重量份包含甲壳素0.2份、淀粉磷酸酯钠0.2份；水性溶剂按重量份包含95％的乙醇13份，其余为水。
制备方法同实施例11。
效果例1
本效果例通过临床试验具体证实本发明调节雌性激素分泌的外用组合物的应用效果：
临床疗效试验例1：门诊部选择因雌性激素分泌失调导致月经紊乱、痛经、乳腺增生、面色发暗、色斑、脾气急躁、肥胖以及具有更年期综合征的女性300例，随机分成3组，分别为实施例1组、对比例1组和对比例2组，每组100例，其在年龄、病程、病种上无显著差异。各组分别使用实施例1、对比例1、对比例2制得的调节雌性激素分泌的外用组合物喷/涂于受试者肚脐下两寸部位或乳房皮肤表面，每日早晚各1次，连续用药45天。观察第45天后与治疗前的效果。
评价：以治疗前的不适感受为100％为标准，收集治疗效果。治愈：症状完全消失；显效：症状减轻超过60％，小于等于99％；有效：减轻超过30％，小于等于60％；无效：症状减轻小于等于30％。
结果见表3。
表3.不同配方外用组合物的治疗效果
治愈(人) 显效(人) 有效(人) 无效(人)
实施例1组 95 5 0 0
对比例1组 0 0 2 98
对比例2组 0 4 8 88
如表3所示，实施例1对雌性激素分泌失调导致的月经紊乱、痛经、乳腺增生、面色发暗、色斑、脾气急躁、肥胖以及更年期综合征的治疗效果与对比例1～2组相比显著提高，治愈率达到95％。经分析，产生该结果的原因可能是牛膝和桂枝在本发明组合物中发挥以下作用：牛膝具有破血通经、祛风湿的作用；而桂枝可以发汗解肌，温通经脉，助阳化气，平冲降气。两味中药分别作为臣药和佐药提高了本发明的疗效。
效果例2
本效果例通过临床试验具体证实本发明调节雌性激素分泌的外用组合物对于更年期综合征的应用效果：
门诊部选择患有更年期综合征的女性800例，随机分成8组，分别为实施例1组、实施例8组、实施例11组、对比例3组、对比例4组、对比例5组，以及对照1组和对照2组，每组100例，其在年龄、病程、病种上无显著差异。前6组分别使用实施例1、实施例8、实施例11、对比例3、对比例4、对比例5制得的调节雌性激素分泌的外用组合物，喷/涂于受试者肚脐下两寸部位或乳房皮肤表面，每日早晚各1次，对照1组服用市售的以碳酸钙、壳聚糖、淫羊藿、大豆提取物、泰国果芋等为主成分的保健食品(按说明书剂量要求服用)，对照2组服用市售的以木瓜、葛根、魔芋粉等为主成分的保健食品(按说明书剂量要求服用)，连续用药45天，观察第45天后与治疗前的效果。
评价：以治疗前的不适感受为100％为标准，收集治疗效果。治愈：症状完全消失；显效：症状减轻超过60％，小于等于99％；有效：减轻超过30％，小于等于60％；无效：症状减轻小于等于30％。
结果见表4。
表4.在更年期综合征中的治疗效果
治愈(人) 显效(人) 有效(人) 无效(人)
实施例1组 94 6 0 0
实施例8组 93 7 0 0
实施例11组 92 8 0 0
对比例3组 0 0 5 95
对比例4组 0 0 3 97
对比例5组 0 0 1 99
对照1组 19 28 42 11
对照2组 10 24 36 30
表4的结果显示，本发明的调节雌性激素分泌的外用组合物在更年期综合征中的治愈效果良好，治愈率达到92％～94％，而对照组的治愈率为10％～19％。另一方面，该数据还说明，将本发明组合物中的特定透皮促进剂组合中NMP和丁香提取液替换其中一种或两种(对比例3～5组)，都会使治疗效果显著降低，受试者中没有一例治愈和显效的受试者，无效者达到95％以上，因为受试者个体差异等原因有部分受试者有效。
另用其他实施例进行小规模测试(受试者数小于10名)，结果表明，本发明其他实施例制备得到的调节雌性激素分泌的外用组合物对更年期综合征也有较高的治愈率，治愈率达到60％以上。
效果例3
本效果例通过临床试验具体证实本发明调节雌性激素分泌的外用组合物对于因雌性激素分泌失调导致月经紊乱、痛经、乳腺增生、面色发暗、色斑、脾气急躁和肥胖的应用效果：
门诊部选择因雌性激素分泌失调导致月经紊乱、痛经、乳腺增生、面色发暗、色斑、脾气急躁和肥胖的女性800例，随机分成8组，分别为实施例1组、实施例8组、实施例11组、对比例3组、对比例4组、对比例5组，以及对照1组和对照2组，每组100例，其在年龄、病程、病种上无显著差异。前6组分别使用实施例1、实施例8、实施例11、对比例3、对比例4、对比例5制得的调节雌性激素分泌的外用组合物，喷/涂于受试者肚脐下两寸部位或乳房皮肤表面，每日早晚各1次，对照1组服用市售的以碳酸钙、壳聚糖、淫羊藿、大豆提取物、泰国果芋等为主成分的保健食品(按说明书剂量要求服用)，对照2组服用市售的以木瓜、葛根、魔芋粉等为主成分的保健食品(按说明书剂量要求服用)，连续用药45天，观察第45天后与治疗前的效果。
评价：以治疗前的不适感受为100％为标准，收集治疗效果。治愈：症状完全消失；显效：症状减轻超过60％，小于等于99％；有效：减轻超过30％，小于等于60％；无效：症状减轻小于等于30％。
结果见表5。
表5.在雌性激素分泌失调导致各种不适中的治疗效果
Figure BDA0003106052890000171
Figure BDA0003106052890000181
表5的结果显示，本发明的调节雌性激素分泌的外用组合物对因雌性激素分泌失调导致的月经紊乱、痛经、乳腺增生、面色发暗、色斑、脾气急躁和肥胖等症状具有良好的治愈效果，治愈率达到93％～95％，而对照组的治愈率为16％～24％。另一方面，该数据还说明，将本发明组合物中的特定的透皮促进剂组合中NMP和丁香提取液替换其中一种或两种(对比例3～5组)，都会使治疗效果显著降低，受试者中没有一例治愈和显效的受试者，无效者达到94％以上，因为受试者个体差异等原因有部分受试者有效。
另用其他实施例进行小规模测试(受试者数小于10名)，结果表明，本发明其他实施例制备得到的调节雌性激素分泌的外用组合物对因雌性激素分泌失调导致的各种不适也有较高的治愈率，治愈率达到70％以上。
效果例4
本效果例通过临床试验具体证实本发明调节雌性激素分泌的外用组合物对于因雌性激素分泌失调导致的月经紊乱、痛经、乳腺增生、面色发暗、色斑、脾气急躁、肥胖以及更年期综合征的药效维持时间：
门诊部选择因雌性激素分泌失调导致月经紊乱、痛经、乳腺增生、面色发暗、色斑、脾气急躁、肥胖以及具有更年期综合征的女性600例，随机分成6组，分别为实施例1组、实施例8组、实施例11组、实施例15组，以及对照1组和对照2组，每组100例，其在年龄、病程、病种上无显著差异。前4组分别使用实施例1、实施例8、实施例11、实施例15制得的调节雌性激素分泌的外用组合物，喷/涂于受试者肚脐下两寸部位或乳房皮肤表面，每日早晚各1次，对照1组服用市售的以碳酸钙、壳聚糖、淫羊藿、大豆提取物、泰国果芋等为主成分的保健食品(按说明书剂量要求服用)，对照2组服用市售的以木瓜、葛根、魔芋粉等为主成分的保健食品(按说明书剂量要求服用)。观察药效维持时间。
药效维持时间的评价：用药后记录开始起效到本次给药症状不再减轻的时间，此处所说的起效是指以治疗前不适感受为100％为标准，用药以后症状减轻30％。长：大于8小时；较长：大于3小时，小于等于8小时；较短：大于1小时，小于等于3小时；短：小于等于1小时。
结果见表6。
表6.药效维持时间考察结果
长(人) 较长(人) 较短(人) 短(人)
实施例1组 95 5 0 0
实施例8组 94 6 0 0
实施例11组 93 7 0 0
实施例15组 87 6 3 4
对照1组 21 39 28 12
对照2组 15 35 21 29
表6的结果显示，本发明的调节雌性激素分泌的外用组合物相对于对照组药效维持时间较长，87％～95％的受试者的症状不再减轻的时间大于8小时，而对照组只有15％～21％，相对于本发明的外用组合物，在临床治疗中需要增加给药次数，给受试者带来不便。另一方面，该数据还说明，没有采用成膜剂的产品(实施例15组)与配方相同、采用成膜剂的产品(实施例11组)相比，药效维持时间缩短，症状不再减轻时间大于8小时的受试者减少了6％，说明本发明的组合物具有良好的维持药效的作用，并且成膜剂的加入能使该作用进一步加强，通过药物对喷涂部位的持续作用，可以减少给药次数，为受试者带来便利。
另用其他实施例进行小规模测试(受试者数小于10名)，结果表明，本发明其他实施例制备得到的调节雌性激素分泌的外用组合物在雌性激素分泌失调导致的各种不适，如月经紊乱、痛经、乳腺增生、面色发暗、色斑、脾气急躁、肥胖和乳腺增生等症状以及更年期综合征的治疗中也有较长的药效维持时间，症状不再减轻的时间大于8小时的受试者比例达到70％以上。
效果例5
本效果例通过临床试验具体证实本发明调节雌性激素分泌的外用组合物在因雌性激素分泌失调导致的月经紊乱、痛经、乳腺增生、面色发暗、色斑、脾气急躁、肥胖以及更年期综合征中的起效时间：
门诊部选择因雌性激素分泌失调导致月经紊乱、痛经、乳腺增生、面色发暗、色斑、脾气急躁、肥胖以及具有更年期综合征的女性800例，随机分成8组，分别为实施例1组、实施例8组、实施例11组、对比例3组、对比例4组、对比例5组，以及对照1组和对照2组，每组100例，其在年龄、病程、病种上无显著差异。前6组分别使用实施例1、实施例8、实施例11、对比例3、对比例4、对比例5制得的调节雌性激素分泌的外用组合物，喷/涂于受试者肚脐下两寸部位或乳房皮肤表面，每日早晚各1次，对照1组服用市售的以碳酸钙、壳聚糖、淫羊藿、大豆提取物、泰国果芋等为主成分的保健食品(按说明书剂量要求服用)，对照2组服用市售的以木瓜、葛根、魔芋粉等为主成分的保健食品(按说明书剂量要求服用)。收集起效时间。
评价：用药后立刻计时，统计起效时间。此处所说的起效是指以治疗前的不适程度为100％计算，用药以后症状减轻30％。快：小于等于10天；较快：大于10天，小于等于20天；较慢：大于20天，小于等于30天；慢：大于30天。
结果见表7。
表7.起效时间考察结果
Figure BDA0003106052890000201
Figure BDA0003106052890000211
表7的结果显示，本发明的调节雌性激素分泌的外用组合物对因雌性激素分泌失调导致的月经紊乱、痛经、乳腺增生、面色发暗、色斑、脾气急躁、肥胖等症状以及更年期综合征相对于对照组起效时间快，起效时间小于等于10天的受试者比例为94％以上，而对照组起效时间小于等于10天的受试者比例仅为15％～22％。另一方面，该数据还说明，将本发明组合物中的特定透皮促进剂组合中NMP和丁香提取液替换其中一种或两种(对比例3～5组)，都会使起效时间显著延迟，受试者中没有一例起效时间小于等于10天的受试者，起效时间大部分超过了30天。
另用其他实施例进行小规模测试(受试者数小于10名)，结果表明，本发明其他实施例制备得到的调节雌性激素分泌的外用组合物在雌性激素分泌失调导致的各种不适，如月经紊乱、痛经、乳腺增生、面色发暗、色斑、脾气急躁、肥胖等症状以及更年期综合征的治疗中也能快速起效，起效时间小于等于10天的受试者比例达到70％以上。
效果例6
本效果例通过临床试验具体证实本发明调节雌性激素分泌的外用组合物在更年期综合征并发的糖尿病中的应用效果：
门诊部选择因更年期综合征并发糖尿病的女性800例，随机分成8组，分别为实施例1组、实施例8组、实施例11组、对比例3组、对比例4组、对比例5组，以及对照1组和对照2组，每组100例，其在年龄、病程、病种上无显著差异。前6组分别使用实施例1、实施例8、实施例11、对比例3、对比例4、对比例5制得的调节雌性激素分泌的外用组合物，喷/涂于受试者肚脐下两寸部位或乳房皮肤表面，每日早晚各1次，对照1组服用市售的以碳酸钙、壳聚糖、淫羊藿、大豆提取物、泰国果芋等为主成分的保健食品(按说明书剂量要求服用)，对照2组服用市售的以木瓜、葛根、魔芋粉等为主成分的保健食品(按说明书剂量要求服用)，连续用药45天，观察第45天后与治疗前的效果。
评价：以治疗前血糖超出正常范围的值为100％为标准，收集治疗效果。治愈：血糖浓度恢复正常范围；显效：减轻超过60％，小于等于99％；有效：减轻超过30％，小于等于60％；无效：症状减轻小于等于30％。
结果见表8。
表8.在更年期综合征并发的糖尿病中的治疗效果
治愈(人) 显效(人) 有效(人) 无效(人)
实施例1组 93 7 0 0
实施例8组 92 8 0 0
实施例11组 90 10 0 0
对比例3组 0 0 4 96
对比例4组 0 0 3 97
对比例5组 0 0 1 99
对照1组 16 25 44 15
对照2组 13 22 43 22
表8的结果显示，本发明的调节雌性激素分泌的外用组合物在更年期综合征并发的糖尿病的治疗中治愈效果良好，治愈率达到90％～93％，而对照组的治愈率为13％～16％。另一方面，该数据还说明，将本发明组合物中的特定透皮促进剂组合中NMP和丁香提取液替换其中一种或两种(对比例3～5组)，都会使治疗效果显著降低，受试者中没有一例治愈和显效的受试者，无效者达到96％以上，因为受试者个体差异等原因有部分受试者有效。
另用其他实施例进行小规模测试(受试者数小于10名)，结果表明，本发明其他实施例制备得到的调节雌性激素分泌的外用组合物对更年期综合征并发的糖尿病的治疗也有较高的治愈率，治愈率达到60％以上。
效果例7
本效果例通过临床试验具体证实本发明调节雌性激素分泌的外用组合物在更年期综合征并发的高血压中的应用效果：
门诊部选择因更年期综合征并发高血压的女性800例，随机分成8组，分别为实施例1组、实施例8组、实施例11组、对比例3组、对比例4组、对比例5组，以及对照1组和对照2组，每组100例，其在年龄、病程、病种上无显著差异。前6组分别使用实施例1、实施例8、实施例11、对比例3、对比例4、对比例5制得的调节雌性激素分泌的外用组合物，喷/涂于受试者肚脐下两寸部位或乳房皮肤表面，每日早晚各1次，对照1组服用市售的以碳酸钙、壳聚糖、淫羊藿、大豆提取物、泰国果芋等为主成分的保健食品(按说明书剂量要求服用)，对照2组服用市售的以木瓜、葛根、魔芋粉等为主成分的保健食品(按说明书剂量要求服用)，连续用药45天，观察第45天后与治疗前的效果。
评价：以治疗前血压超出正常范围的值为100％为标准，收集治疗效果。治愈：血压恢复正常范围；显效：减轻超过60％，小于等于99％；有效：减轻超过30％，小于等于60％；无效：症状减轻小于等于30％。
结果见表9。
表9.在更年期综合征并发的高血压中的治疗效果
治愈(人) 显效(人) 有效(人) 无效(人)
实施例1组 94 6 0 0
实施例8组 92 8 0 0
实施例11组 91 9 0 0
对比例3组 0 0 5 95
对比例4组 0 0 3 97
对比例5组 0 0 2 98
对照1组 14 27 45 14
对照2组 11 23 46 20
表9的结果显示，本发明的调节雌性激素分泌的外用组合物在更年期综合征并发的高血压的治疗中治愈效果良好，治愈率达到91％～94％，而对照组的治愈率为11％～14％。另一方面，该数据还说明，将本发明组合物中的特定透皮促进剂组合中NMP和丁香提取液替换其中一种或两种(对比例3～5组)，都会使治疗效果显著降低，受试者中没有一例治愈和显效的受试者，无效者达到95％以上，因为受试者个体差异等原因有部分受试者有效。
另用其他实施例进行小规模测试(受试者数小于10名)，结果表明，本发明其他实施例制备得到的调节雌性激素分泌的外用组合物对更年期综合征并发的高血压的治疗也有较高的治愈率，治愈率达到60％以上。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，对于任何熟悉本领域的技术人员而言，在不脱离本发明技术方案范围情况下，都可利用上述揭示的技术内容对本发明技术方案做出许多可能的变动和修饰，或修改为等同变化的等效实施例。因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均应仍属于本发明技术方案保护的范围内。

Claims (10)

1.一种调节雌性激素分泌的外用组合物，其特征在于：包括活性成分和透皮促进剂，所述活性成分包括以下重量份数配比的原料：甘草0.1～6份、大豆异黄酮0.5～14份、黄芪0.4～12份、葛根0.2～7份、白芍0.2～8份、牛膝0.2～8份和桂枝0.1～6份。
2.根据权利要求1所述的调节雌性激素分泌的外用组合物，其特征在于：所述活性成分包括以下重量份数配比的原料：甘草0.3～5.4份、大豆异黄酮0.8～13份、黄芪0.7～10.5份、葛根0.4～6.6份、白芍0.4～7.2份、牛膝0.4～7.2份和桂枝0.2～5.7份。
3.根据权利要求2所述的调节雌性激素分泌的外用组合物，其特征在于：所述活性成分包括以下重量份数配比的原料：甘草2.3～5份、大豆异黄酮5.7～10份、黄芪2.5～4份、葛根3.6～6.4份、白芍2.9～4份、牛膝3.4～5.3份和桂枝3.6～5.5份。
4.根据权利要求1～3任一项所述的调节雌性激素分泌的外用组合物，其特征在于：所述透皮促进剂为由月桂氮卓酮类、精油类、内酯类、二甲基亚砜类、萜烯类、表面活性剂类、脂肪酸类、醇类、吡咯烷酮类、鲨烷类、角质保湿剂类、磷酸盐类、有机酸类、酯类、酰胺类、羧酸钠类和中药提取物类透皮促进剂中的至少两种成分组成的透皮促进剂组合。
5.根据权利要求4所述的调节雌性激素分泌的外用组合物，其特征在于：所述透皮促进剂组合中包括N-甲基吡咯烷酮0.1～3.2份和丁香提取液0.1～2.1份。
6.根据权利要求5所述的调节雌性激素分泌的外用组合物，其特征在于：所述透皮促进剂组合中各成分的重量份数为：N-甲基吡咯烷酮0.5～3份，丁香提取液0.2～1.7份。
7.根据权利要求5所述的调节雌性激素分泌的外用组合物，其特征在于：所述透皮促进剂组合中还包括氮酮、癸醇、甘油、琥珀酸、冬青油、己二酸二乙丙酯、尿素、角鲨烷、二乙基甲苯酰胺、辛酸单甘油酯、丙二醇、丙三醇、蒿本内酯、角鲨烷、黄连碱、高良姜油、十四烷基硫酸钠、壬代环戊双醚、谷氨酸钠和癸基甲基亚砜中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的调节雌性激素分泌的外用组合物，其特征在于：所述调节雌性激素分泌的外用组合物还包括水性溶液和成膜剂，所述成膜剂选自明胶、琼脂、槐豆胶、甲壳素、干酪素、羧甲基淀粉钠、羧丙基淀粉、聚乙烯醇和淀粉磷酸酯钠中的至少一种，所述水性溶液为水、磷酸盐缓冲溶液，或乙醇水溶液。
9.权利要求1～8任一项所述的调节雌性激素分泌的外用组合物的制备方法，其特征在于，所述活性成分的制备步骤包括：按照配比将所述除大豆异黄酮以外的活性成分的各原料混合，先用体积分数为30％～70％乙醇水溶液提取，得乙醇提取液和滤渣，再将所述滤渣用水提取，得水提取液，所述乙醇提取液和水提取液浓缩后，加入大豆异黄酮混合均匀；和/或
所述调节雌性激素分泌的外用组合物的制备方法包括以下步骤：向所述活性成分中加入所述透皮促进剂，混合均匀。
10.权利要求5～8任一项所述的调节雌性激素分泌的外用组合物在制备防治更年期综合征及其并发的糖尿病和高血压，以及雌性激素分泌失调导致的月经紊乱、痛经、乳腺增生、面色发暗、色斑、脾气急躁、肥胖症状的外用产品中的应用。
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