CN113307813B - 一种深红外卟啉烯衍生物、制备方法、抗肿瘤药物和应用 - Google Patents

一种深红外卟啉烯衍生物、制备方法、抗肿瘤药物和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种深红外卟啉烯衍生物、制备方法、抗肿瘤药物和应用，属于光动力药物及光敏技术领域。本发明卟啉烯衍生物具有优异的水溶性和光动力活性；在低氧状态下有光动力活性；对人正常细胞没有暗毒性。

Description

一种深红外卟啉烯衍生物、制备方法、抗肿瘤药物和应用
技术领域
本发明属于光动力药物及光敏技术领域，尤其涉及一种深红外卟啉烯衍生物、制备方法、抗肿瘤药物和应用。
背景技术
光动力治疗通常包含三个要素：具有特定吸收波长的光敏剂，特定波长的光源以及组织内的氧气。PDT的治疗效果很大一方面取决于用于激活光敏剂的光的属性。光在组织中的渗透是一个复杂的过程，这取决于在所用光的波长下组织的光学特性。组织之间甚至组织内部都存在明显的异质性，其中许多分子会影响光的散射和吸收。通过比较大多数组织(例如，皮肤，粘液组织等)内光的穿透深度和波长，可以发现长波近红外(NIR)光的穿透深度(光谱范围为700-1100nm)比短波长紫外可见(UV-Vis)光(光谱)大两倍以上(范围在400– 700nm之间)。在较短的可见波长下，由于内源性发色团(例如血红蛋白)的吸收，功效可能受到限制，而在较长的波长下，水会吸收光。这限制了波长范围以最佳地穿透600nm至1200nm之间的组织，而波长大于800nm的光不能提供将PS激活到三重态并产生单重态氧所需的足够能量。因此，大多数PDT应用的“治疗窗口”位于620至800nm光谱的红色区域，可实现最佳的组织穿透和PS激活。但是，在传统的PDT中，PS通常会被短波UV-Vis光激发，因此其不良的组织穿透力已成为治疗皮肤以下深层肿瘤的致命弱点。幸运的是，近红外光位于生物组织的“光学治疗窗口”中，这有望在组织传播过程中实现更深的穿透力和更低的衰减。
低氧是实体瘤微环境的一个众所周知的特征，通常归因于肿瘤快速生长和供氧不足。低氧的肿瘤组织存在着蛋白质水平，基因水平以及表观遗传上的变异，同时这样的肿瘤组织通常对放射治疗和化学疗法耐受。在光动力治疗中，低氧也是一个影响治疗效果的关键因素。在光动力治疗中，为了克服肿瘤低氧采取了一些方法：给病人吸入高纯度氧气增加病人血液中氧含量以此来提高病人肿瘤组织的氧含量；利用纳米颗粒释放氧气；利用生物还原物质破坏低氧环境。
目前临床常用的大多数光敏剂如表1所示，使用的光源波长绝大多数<700nm，组织穿透力弱。
表1获准上市或正在临床应用的光敏剂
Figure RE-GDA0003146526920000021
专利CN110483531A公开了一种新型水溶性卟啉烯衍生物(式Ⅳ)的制备以及抗肿瘤的应用，能够在低氧条件下较好的杀死癌细胞，其使用的光源在640nm，同样限制的化合物的应用。
Figure RE-GDA0003146526920000022
综上，现有技术存在的问题包括：目前临床常用的大多数光敏剂以及文献报道的光敏剂，多数使用的光源波长<700nm，组织穿透力弱；此外，人肿瘤组织的氧含量较低大大限制目前的大多数光敏剂的使用。
本发明通过对式Ⅳ化合物进行结构修饰获得的化合物，在长波近红外(NIR)有吸收，使其不仅能在低氧条下杀死癌细胞，而且使得光源的波长延长到725nm。
本发明开发的光敏剂能够在低氧条件下发挥作用，并且可用长波近红外(NIR)光，对多种癌细胞具有很好的杀伤效果，具有重要的抗肿瘤应用价值。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种深红外卟啉烯衍生物、制备方法、抗肿瘤药物和应用。本发明的深红外卟啉烯衍生物，在长波近红外(NIR)有吸收，使其不仅能在低氧条下杀死癌细胞，而且使得光源的波长延长到725nm，能够穿透更深的组织细胞，对多种癌细胞具有很好的杀伤效果。
本发明是这样实现的，一种深红外卟啉烯衍生物，其具有式I所示结构：
Figure RE-GDA0003146526920000031
或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的金属配合物；
其中，
R选自-NO2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH-CO-R’；
每个R1独立地选自：H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-8环烷基、卤素、CN、COOH、羟基、氨基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；
A选自H，C1-6烷基、卤代C1-6烷基；优选H，C1-3烷基、卤代C1-3烷基；最优选H、CH3或者CH2CH3；
B选自：
1)-(CH2CH2X)n-(CH2)m-XR2或-(CH2X)n-(CH2)m-XR2；其中，R2选自H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C3-8环烷基、C2-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基；每个 X独立地选自O、S、NH；
2)-(CH2)n-CH2-R3或-(CH2CH2X)n-(CH2)m-CH2-R4；其中，R3、R4选自H、卤素、羟基、 -SH、-COOH、-COO C1-6烷基、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-6烷基)2、氨基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基 -C1-6烷基-、C3-8环烷基、C2-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基；或者，R3、R4选自
Figure RE-GDA0003146526920000041
其中，R5、R6、R7独立的选自：C1-6烷基、卤代C1-6烷基；Y-为阴离子；其中当n≧2时， -(CH2)n-CH2-R3中一个或多个CH2可替换为O、S、NH；每个X独立地选自O、S、NH；且0≤n≤14，0≤m≤14，具体为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14；优选0≤n≤7，0≤m≤7；
R’选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-(CH2)w-COOH、-(CH2)w-COO C1-6烷基、-(CH2)w-NH2、-(CH2)w-NH(C1-6烷基)、-(CH2)w-N(C1-6烷基)2、-(CH2)w-OH；其中0≤w≤7，具体为0、1、 2、3、4、5、6、7。
作为优选的方案，所述式I化合物具有式I-1、式I-2或式I-3所示的结构；
Figure RE-GDA0003146526920000042
作为优选，每个R1独立地选自：H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、CN、COOH、羟基、氨基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基。
进一步地，每个R1独立地选自：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基。
作为优选的方案，每个R1独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基；进一步优选丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；最优选叔丁基 -C(CH3)3。
在发明的一个优选实施方案中，其中，B为-(CH2CH2O)n-CH2CH2-OR2、 -(CH2CH2S)n-CH2CH2-SR2、-(CH2CH2NH)n-CH2CH2-NHR2、-(CH2CH2O)n-CH2CH2-SR2、 -(CH2CH2S)n-CH2CH2-OR2、-(CH2CH2O)n-CH2CH2-NHR2、-(CH2CH2S)n-CH2CH2-NHR2、 -(CH2O)n-(CH2)m-OR2、-(CH2S)n-(CH2)m-SR2、-(CH2O)n-(CH2)m-SR2、-(CH2S)n-(CH2)m-OR2、 -(CH2)5-R3、-(CH2CH2X)n-(CH2)m-CH2-R4；且0≤n≤7，0≤m≤7，优选m、n为0、1、2、3、 4；
在发明的一个实施方案中，R2优选H、C1-3烷基、卤代C1-3烷基；
进一步的，R3、R4优选H、卤素、羟基、-SH、-COOH、-COO C1-3烷基、-CONH2、-CONH(C1-2烷基)、-CON(C1-2烷基)2、氨基、NH(C1-2烷基)、N(C1-2烷基)2、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、 C1-3烷基、卤代C1-3烷基、或者，R3、R4选自
Figure RE-GDA0003146526920000051
R5、R6、R7独立的选自C1-3烷基、卤代C1-3烷基，优选甲基、乙基、丙基；
Y-优选F-、Cl-、Br-、I-或有机酸根离子，所述有机酸根离子优选甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、对三氟甲基苯磺酸根、马来酸根。
所述药学上可接受的金属配合物是指式I化合物与Zn2+、Cu2+、Ni+、Fe2+、Co2+形成的配合物。
在发明的一个优选实施方案中，其中，B选自如下基团：
Figure RE-GDA0003146526920000052
在发明的一个优选实施方案中，其中，B选自如下基团：
Figure RE-GDA0003146526920000053
在发明的一个优选实施方案中，其中，R’优选C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-(CH2)w-COOH、 -(CH2)w-COO C1-6烷基、-(CH2)w-NH2、-(CH2)w-NH(C1-6烷基)、-(CH2)w-N(C1-6烷基)2、-(CH2)w-OH；其中0≤w≤3，具体为0、1、2、3。
进一步地，R’选自甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2NH2、 -CH2CH2NH2、-CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH2CH2 CH2-OH、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基。
作为发明优选的方案，所述深红外卟啉烯衍生物具有如下结构：
Figure RE-GDA0003146526920000061
作为发明优选的方案，所述深红外卟啉烯衍生物具有如下结构：
Figure RE-GDA0003146526920000062
作为最优选的方案，所述深红外卟啉烯衍生物选自如下化合物：
Figure RE-GDA0003146526920000063
Figure RE-GDA0003146526920000071
本发明的另一目的在于提供一种深红外卟啉烯衍生物的制备方法，所述深红外卟啉烯衍生物的制备方法包括如下步骤：
第一步，式IV’化合物的硝化；
Figure RE-GDA0003146526920000072
根据需要，还包括第二步，式I-1化合物的还原；
Figure RE-GDA0003146526920000073
根据需要，还包括第三步，式I-2化合物的酰胺化；
Figure RE-GDA0003146526920000081
进一步地，在一个优选的实施方案中，所述深红外卟啉烯衍生物的制备方法包括如下步骤：
第一步，式IV化合物的硝化；
Figure RE-GDA0003146526920000082
根据需要，还包括
第二步，式1化合物的还原；
Figure RE-GDA0003146526920000083
第三步，式2化合物的酰胺化；
Figure RE-GDA0003146526920000084
在式IV’和式IV中，A、B、R1的含义与式I中的A、B、R1的含义相同。
优选地，第一步反应，在有机溶剂中，加入硝酸银和醋酸进行硝化；优选地所述有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇、乙腈、甲醇；
优选地，第二步反应，在有机溶剂中，加入还原剂进行还原；优选地，所述还原剂为连二硫酸钠、氯化亚锡、氯化亚锡二水合物、Fe/HCl、Zn/HCl，有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇、乙腈、甲醇；
优选地，第三步反应，在有机溶剂中，加入酸酐或酰氯进行缩合反应；优选地，所述有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙腈、甲醇；
本发明的另一目的在于提供一种深红外卟啉烯衍生物在制备光动力药物、光敏药物或治疗癌症药物中的应用。
进一步，所述癌症为宫颈癌、食管鳞癌、鼻咽癌和黑色素瘤。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，包括本发明所述的深红外卟啉烯衍生物，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
本发明的另一目的在于提供一种由所述药物组合物制备的临床可接受的药物制剂。
本发明的另一目的在于提供一种包含所述深红外卟啉烯衍生物的抗肿瘤药物。
本申请中的术语定义：
“烷基”是指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烷烃。C1-6烷基基团的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。
“烷氧基”是指在链中含有末端“O”的包含1-12个碳原子的直链或支链饱和烷烃，例如 -O(烷基)。优选C1-6烷氧基。烷氧基基团的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基基团。
“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
“芳基”是指具有1至3个芳香族环的环状芳香族烃基团，包括单环或二环基团，如苯基、联苯或萘基。
“杂芳基”意指5至24个环原子的单价单环芳香族基团或多环芳香族基团，这些单环芳香族基团或多环芳香族基团含有一个或多个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是C。如本文所定义的杂芳基优选C5-10杂芳基，其中杂原子选自N、O和S。例子包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑。
“环烷基”意指含有3-10个碳原子的单环或多环饱和碳环。优选C3-8环烷基、环烷基基团的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、
“杂环烷基”是指“环烷基”中的一个或多个碳原子被杂原子取代，所述杂原子为O、S、 N。优先C2-8杂环烷基，如氧杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基。
本发明的“阴离子”优选F-、Cl-、Br-、I-或有机酸根离子。
所述有机酸根离子优选甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、对三氟甲基苯磺酸根、马来酸根。
本发明的优点及积极效果为：本发明的卟啉烯衍生物通过对式IV化合物的硝化，还原，酰胺缩合得到一系列新型卟啉烯衍生化合物。卟啉烯衍生物具有优异的水溶性和光动力活性，同时，在测试浓度(1～2000nM)下，对人正常细胞没有暗毒性。同时，对比式IV化合物，卟啉烯衍生物的吸收波长>700nm,能够穿透更深的组织细胞，是一种潜在的光动力治疗光敏剂。
附图说明
图1是本发明实施例提供的卟啉烯衍生物的波长吸收。
图2是本发明实施例提供的卟啉烯衍生物14和化合物8对人宫颈癌HeLa细胞的光毒性示意图；
图中：(a)光照条件(λ＝680±15nm，λ＝725±15nm，照射总剂量为6J/cm2) 下，HeLa细胞的存活率；(b)在常规氧和低氧条件下，黑暗和光照(λ＝680±15nm，照射总剂量为6J/cm2)，卟啉烯衍生物14对HeLa细胞活性的影响；(c)在常规氧和低氧条件下，光照(λ＝725±15nm，照射总剂量为6J/cm2)，卟啉烯衍生物8对HeLa细胞活性的影响。
图3是本发明实施例提供的卟啉烯衍生物14和8对人食管鳞癌KYSE70细胞的光毒性示意图；
图中：(a)光照条件(λ＝680±15nm，λ＝725±15nm，照射总剂量为6J/cm2) 下，HK-1细胞的存活率；(b)在常规氧和低氧条件下，黑暗和光照(λ＝680±15nm，照射总剂量为6J/cm2)，卟啉烯衍生物14对HK-1细胞活性的影响；(c)黑暗和光照条件(λ＝725±15nm，照射总剂量为6J/cm2)下，卟啉烯衍生物8对KYSE70细胞活性的影响。
图4是本发明实施例提供的卟啉烯衍生物14和8对人鼻咽癌HK-1细胞的光毒性示意图；
图中：(a)光照条件(λ＝680±15nm，λ＝725±15nm，照射总剂量为6J/cm2) 下，HK-1细胞的存活率；(b)在常规氧和低氧条件下，黑暗和光照(λ＝680±15nm，照射总剂量为6J/cm2)，卟啉烯衍生物14对HK-1细胞活性的影响；(c)黑暗和光照条件(λ＝725±15nm，照射总剂量为6J/cm2)下，卟啉烯衍生物8对HK-1细胞活性的影响。
图5是本发明实施例提供的卟啉烯衍生物14和8对人正常胚肺成纤维细胞MRC-5细胞的暗毒性实验结果示意图。
图6是本发明实施例提供的卟啉烯衍生物14和8对人正常肝细胞L02细胞的暗毒性实验结果示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
以下实施例中涉及的试剂、仪器及方法包括：
试剂：式Ⅳ化合物(化合物1-6)根据专利CN110483531A的合成方法合成；硝酸银购买于 Sigma-Aldrich公司；氯化亚锡水合物购买于ACROS公司；四氯化钛(TiCl4)，锌粉，正丁基锂(n-BuLi)，氯化叔丁基氯化亚铜(CuCl)、氯化铜(CuCl2)，镁(Mg)和2,2,6,6-四甲基哌啶(TMPP)，2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇、苯磺酰氯和氯化铝(AlCl3)购自于上海TCI公司；氢化钙(CaH2)干燥四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)和吡啶购自于DUKSAN公司。氯磺酸，二氯甲烷，碳酸氢钠，无水硫酸钠，二甘醇胺，三氯氧磷等试剂，均为国产分析纯试剂。
仪器和方法：核磁共振仪(Bruker NMR 400MHz)和质谱仪(Bruker AutoflexMALDI-TOF)。
实施例1：式(1)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000111
化合物1(1g，1.5mmol)溶于醋酸(50ml)和1,2-二氯乙烷(50ml)搅拌溶解，加硝酸银 (0.53g，32mmol)后加热至80℃反应4小时。反应体系冷却至室温，体系用水(50ml)洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品用二氯甲烷和正庚烷重结晶得到深绿色粉末(0.85g，收率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.77(s,1H),9.90(m,3H),9.24(d,1H),9.17(d,1H),9.07(s,1H),6.0(s,1H),3.67(m,2H),3.5(m,4H),3.31(s,H),2.95(m,2H),2.18 (s,9H),2.17(s,9H),2.15(s,9H).HRMS(MALDI-TOF)Found:705.3350(M+H)。
实施例2：式(2)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000121
化合物2(1g，1.6mmol)溶于醋酸(50ml)和1,2-二氯乙烷(50ml)搅拌溶解，加硝酸银(0.53g，32mmol)后加热至80℃反应4小时。反应体系冷却至室温，体系用水(50ml) 洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品用二氯甲烷和正庚烷重结晶得到绿色粉末(0.8g，收率75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.67(s,1H),9.85(m,3H),9.14(d,1H),9.07(d,1H),9.02(s,1H),6.0(s,1H),3.97(m,2H),3.65(m,2H),3.58(m,2H),2.95(m,2H), 2.18(s,9H),2.17(s,9H),2.15(s,9H),1.9 (s,1H).HRMS(MALDI-TOF)Found:691.3207(M+H)。
实施例3：式(3)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000122
化合物3(1g，1.5mmol)溶于醋酸(50ml)和1,2-二氯乙烷(50ml)搅拌溶解，加硝酸银(0.53g，32mmol)后加热至80℃反应4小时。反应体系冷却至室温，体系用水(50ml) 洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品用二氯甲烷和正庚烷重结晶得到绿色粉末(0.85g，收率80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.73(s,1H),9.86(m,3H),9.21 (d,1H),9.13(d,1H),9.03(s,1H),6.0(s,1H),3.57(m,2H),3.30(s,H),2.95(m, 2H),2.17(s,9H),2.16(s,9H),2.14(s,9H),1.60(m, 6H).HRMS(MALDI-TOF)Found:703.3566(M+H)。
实施例4：式(4)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000131
化合物4(1g，1.6mmol)溶于醋酸(50ml)和1,2-二氯乙烷(50ml)搅拌溶解，加硝酸银 (0.53g，32mmol)后加热至80℃反应4小时。反应体系冷却至室温，体系用水(50ml)洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥后浓缩得到粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到式(4)化合物(0.65g，收率59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.75(s,1H),9.87(m,3H),9.21 (d,1H),9.16(d,1H),9.06(s,1H),6.0(s,1H),3.65(s,1H),3.47(t,2H),2.90 (t,2H),2.18(s,9H),2.17(s,9H),2.15(s,9H),1.9(m, 6H).HRMS(MALDI-TOF)Found:689.3402(M+H)。
实施例5：式(5)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000132
化合物5(1g，1.4mmol)溶于醋酸(50ml)和1,2-二氯乙烷(50ml)搅拌溶解，加硝酸银 (0.53g，32mmol)后加热至80℃反应4小时。反应体系冷却至室温，体系用水(50ml)洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥后浓缩得粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到式(5)化合物(0.65g，收率61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H),9.83(m,3H),9.17 (d,1H),9.12(d,1H),9.01(s,1H),6.0(s,1H),4.10(m,6H),3.10(t,2H),2.18 (s,9H),2.17(s,9H),2.15(s,9H).HRMS(MALDI-TOF)Found:753.2350(M+H)。
实施例6：式(6)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000141
化合物6(1g，1.4mmol)溶于醋酸(50ml)和1,2-二氯乙烷(50ml)搅拌溶解，加硝酸银(0.53g，32mmol)后加热至80℃反应4小时。反应体系冷却至室温，体系用水(50ml) 洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥后浓缩得粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到式(6) 化合物(0.64g，收率62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.73(s,1H),9.86(m,3H),9.20 (d,1H),9.14(d,1H),9.03(s,1H),6.0(s,1H),3.8(t,2H),3.1(t,2H),2.18(s, 9H),2.17(s,9H),2.15(s,9H),1.4(m,6H).HRMS(MALDI-TOF)Found:751.2556(M+H)。
实施例7：式(7)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000142
将式(1)化合物(100mg，0.14mmol)和连二硫酸钠(340mg，1.4mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和10％氢氧化钠水溶液(4ml)中，加热回流1小时。冷却反应液，分液，有机相用水洗涤一次，有机相干燥浓缩得到粗品。将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到式(7)化合物(76mg，收率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.82(s,1H),9.78(d,1H),9.45(d,1H),9.09(m,2H), 9.03(d,1H),8.3(s,1H),6.95(t,2H),6.20(s,1H),3.67(m,2H),3.5(m,4H),3.31(s, H),2.95(m,2H),2.18(s,9H),2.17(s,9H),2.15(s, 9H).HRMS(MALDI-TOF)Found:675.3610(M+H)。
实施例8：式(8)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000151
将式(2)化合物(100mg，0.15mmol)和连二硫酸钠(340mg，1.4mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和10％氢氧化钠水溶液(4ml)中，加热回流1小时。冷却反应液，分液，有机相用水洗涤一次，有机相干燥浓缩得到粗品。将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到式(8)化合物(72mg，收率75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),9.68(d,1H),9.35(d, 1H),9.01(m,2H),9.03(d,1H),8.23(s,1H),6.85(t,2H),6.15(s,1H),3.97(m, 2H),3.65(m,2H),3.58(m,2H),2.95(m,2H),2.18(s,9H),2.17(s,9H),2.15(s, 9H).HRMS(MALDI-TOF)Found:665.3451(M+H)。
实施例9：式(9)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000152
将式(3)化合物(100mg，0.14mmol)和连二硫酸钠(340mg，1.4mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和10％氢氧化钠水溶液(4ml)中，加热回流1小时。冷却反应液，分液，有机相用水洗涤一次，有机相干燥浓缩得到粗品。将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到式(9)化合物(81mg，收率85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),9.85(d,1H),9.54(d, 1H),9.16(m,2H),9.10(d,1H),8.38(s,1H),6.99(t,2H),6.28(s,1H),3.57(m, 2H),3.30(s,H),2.95(m,2H),2.17(s,9H),2.16(s,9H),2.14(s,9H),1.60(m, 6H).HRMS(MALDI-TOF)Found:673.3818(M+H)。
实施例10：式(10)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000161
将式(4)化合物(100mg，0.14mmol)和连二硫酸钠(340mg，1.4mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和10％氢氧化钠水溶液(4ml)中，加热回流1小时。冷却反应液，分液，有机相用水洗涤一次，有机相干燥浓缩得到粗品。将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到式(10)化合物(76mg，收率80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),9.83(d,1H),9.52(d, 1H),9.13(m,2H),9.10(d,1H),8.35(s,1H),6.99(t,2H),6.23(s,1H),3.65(s,1H), 3.47(t,2H),2.90(t,2H),2.18(s,9H),2.17(s,9H),2.15(s,9H),1.9(m,6H). HRMS(MALDI-TOF)Found:659.3661(M+H)。
实施例11：式(11)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000162
将式(5)化合物(376mg，0.5mmol)和氯化亚锡二水合物(900mg，4mmol)溶于吡啶(50ml)中，加热回流1小时。冷却，反应液直接浓缩得到粗品。将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到式(11)化合物(162mg，收率45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89(s,1H), 9.84(d,1H),9.49(d,1H),9.14(m,2H),9.09(d,1H),8.36(s,1H),6.99(t,2H),6.26 (s,1H),4.10(m,6H),3.10(t,2H),2.18(s,9H),2.17(s,9H),2.15(s,9H).HRMS (MALDI-TOF)Found:723.2609(M+H)。
实施例12：式(12)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000171
将式(6)化合物(100mg，0.13mmol)和氯化亚锡二水合物(225mg，1mmol)溶于吡啶(15ml)中，加热回流1小时。冷却，反应液直接浓缩得到粗品。将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到式(12)化合物(43mg，收率45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.85(s,1H), 9.81(d,1H),9.48(d,1H),9.12(m,2H),9.06(d,1H),8.33(s,1H),6.98(t,2H),6.24 (s,1H),3.8(t,2H),3.1(t,2H),2.18(s,9H),2.17(s,9H),2.15(s,9H),1.4(m, 6H).HRMS(MALDI-TOF)Found:721.2817(M+H)。
实施例13：式(13)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000172
将式(7)化合物(100mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，加三乙胺(30mg,0.3mmol)，降温至0℃；滴加乙酰氯(18mg,0.23mmol)。加毕，恢复室温搅拌2小时。体系浓缩得到粗品。将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到式(13)化合物(98mg，收率94.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.25(s,1H),10.86(s,1H),10.07(s,1H),10.01(d, 1H),9.85(d,1H),9.27(d,2H),9.14(s,1H),5.58(t,2H),5.18(s,1H),3.5(m, 4H),3.31(s,3H),2.95(m,2H),2.18(s,9H),2.17(s,9H),2.15(s,9H),2.05(s, 3H).HRMS(MALDI-TOF)Found:717.3623(M+H)。
实施例14：式(14)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000181
将式(8)化合物(100mg，0.15mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，加8％碳酸氢钠水溶液(5ml)，体系降温至0℃；加乙酸酐(30mg,0.3mmol)。加毕，恢复室温搅拌2小时。体系加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相干燥浓缩得到粗品。将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到式(14)化合物(95mg，收率90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.21 (s,1H),10.82(s,1H),10.05(s,1H),9.97(d,1H),9.82(d,1H),9.26(d,2H),9.11 (s,1H),5.55(t,2H),5.16(s,1H),3.97(m,2H),3.65(m,2H),3.58(m,2H),2.95 (m,2H),2.18(s,9H),2.17(s,9H),2.15(s,9H),2.05(s,3H).HRMS (MALDI-TOF)Found:703.3553(M+H)。
实施例15：式(15)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000182
将式(9)化合物(100mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，加三乙胺(30mg,0.3mmol)，降温至0℃；滴加乙酰氯(18mg,0.23mmol)。加毕，恢复室温搅拌2小时。体系浓缩得到粗品。将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到式(15)化合物(91mg，收率86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ11.25(s,1H),10.86(s,1H),10.07(s,1H),10.01(d,1H),9.85(d,1H),9.27(d, 2H),9.14(s,1H),5.58(t,2H),5.18(s,1H),3.57(m,2H),3.30(s,H),2.95(m,2H),2.17(s,9H),2.16(s,9H),2.14(s,9H),2.04(s,3H),1.60(m,6H).HRMS (MALDI-TOF)Found:715.3932(M+H)。
实施例16：式(16)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000191
将式(10)化合物(100mg，0.15mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，加8％碳酸氢钠水溶液 (5ml)，体系降温至0℃；加乙酸酐(30mg,0.3mmol)。加毕，恢复室温搅拌2小时。体系加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相干燥浓缩得到粗品。将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到式(16)化合物(79mg，收率76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.20 (s,1H),10.81(s,1H),10.02(s,1H),9.96(d,1H),9.80(d,1H),9.22(d,2H),9.09 (s,1H),5.52(t,2H),5.12(s,1H),3.65(s,1H),3.47(t,2H),2.90(t,2H),2.18 (s,9H),2.17(s,9H),2.15(s,9H),2.06(s,3H),1.9(m,6H).HRMS (MALDI-TOF)Found:701.3765(M+H)。
实施例17：式(17)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000192
将式(11)化合物(100mg，0.139mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，加三乙胺(28mg,0.28mmol)，降温至0℃；滴加乙酰氯(18mg,0.23mmol)。加毕，恢复室温搅拌2小时。体系浓缩得到粗品。将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到式(17)化合物(82mg，收率76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ11.15(s,1H),10.76(s,1H),9.07(s,1H),9.01(d,1H),9.75(d,1H),9.17(d,2H), 9.04(s,1H),5.48(t,2H),5.08(s,1H),4.10(m,6H),3.10(t,2H),2.18(s,9H),2.17(s,9H),2.15(s,9H),2.04(s,3H).HRMS(MALDI-TOF)Found:765.2710(M+H)。
实施例18：式(18)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000201
将式(12)化合物(100mg，0.139mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，加三乙胺(28mg,0.28mmol)，降温至0℃；滴加乙酰氯(18mg,0.23mmol)。加毕，恢复室温搅拌2小时。将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到式(18)化合物(69mg，收率68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.18(s, 1H),10.79(s,1H),9.99(s,1H),9.93(d,1H),9.78(d,1H),9.19(d,2H),9.06(s, 1H),5.50(t,2H),5.10(s,1H),3.8(t,2H),3.1(t,2H),2.18(s,9H),2.17(s, 9H),2.15(s,9H),2.04(s,3H),1.4(m,6H).HRMS(MALDI-TOF)Found:763.2921(M+H)。
实施例19：式(19)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000202
将式(7)化合物(100mg，0.148mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，加三乙胺(30mg,0.3mmol)，降温至0℃；滴加丁二酸酐(48mg,0.22mmol)。加毕，恢复室温搅拌2小时。体系浓缩得到粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到式(19)化合物(54mg，收率45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.12(s,1H),11.23(s,1H),10.84(s,1H),10.05(s,1H),10.00 (d,1H),9.83(d,1H),9.25(d,2H),9.12(s,1H),5.56(t,2H),5.16(s,1H),3.5 (m,4H),3.31(s,3H),2.95(m,6H),2.18(s,9H),2.17(s,9H),2.15(s, 9H).HRMS(MALDI-TOF)Found:775.3769(M+H)。
实施例20：式(20)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000211
将式(8)化合物(100mg，0.152mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，加三乙胺(61mg,0.6mmol)，降温至0℃；滴加丁二酸单乙酯乙酰氯(75mg,0.46mmol)。加毕，恢复室温搅拌2小时。体系用1N HCl和饱和食盐水各洗涤一次，有机相加10ml30％氢氧化钠溶液室温搅拌2小时。反应完毕，分液，水相用10ml二氯甲烷洗涤一次，水相用3N盐酸调PH至2-3。二氯甲烷萃取，分液，有机相浓缩得到粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到式(20)化合物(70mg，收率64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.10(s,1H),11.25(s,1H),10.86(s,1H),10.07(s, 1H),10.01(d,1H),9.85(d,1H),9.27(d,2H),9.14(s,1H),5.58(t,2H),5.18(s, 1H),3.97(m,2H),3.65(m,2H),3.58(m,2H),2.95(m,6H),2.18(s,9H),2.17(s, 9H),2.15(s,9H).HRMS(MALDI-TOF)Found:761.3625(M+H)。
实施例21：式(21)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000212
将式(9)化合物(90mg，0.134mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，加三乙胺(30mg,0.3mmol)，降温至0℃；滴加丁二酸酐(48mg,0.22mmol)。加毕，恢复室温搅拌2小时。体系浓缩得到粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到式(19)化合物(84mg，收率81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.20(s,1H),11.35(s,1H),10.93(s,1H),10.20(s, 1H),10.13(d,1H),9.95(d,1H),9.47(d,2H),9.24(s,1H),5.68(t,2H),5.38(s, 1H),3.57(m,2H),3.30(s,3H),2.95(m,6H),2.17(s,9H),2.16(s,9H),2.14(s, 9H),2.04(s,3H),1.60(m,6H).HRMS(MALDI-TOF)Found:773.3870(M+H)。
实施例22：式(22)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000221
将式(10)化合物(100mg，0.152mmol)溶于15ml四氢呋喃：水(1:1)中，加50％氢氧化钠(2ml)，降温至0℃；滴加丁二酸酐(48mg,0.22mmol)的四氢呋喃溶液。加毕，恢复室温搅拌2小时。体系调PH至2-3，15ml乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，分液，有机相干燥后浓缩得到粗品，将粗品经过制备色谱柱分离纯化得到式(22)化合物(88mg，收率75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.26(s,1H),11.15(s,1H),10.73(s,1H),10.00(s, 1H),9.93(d,1H),9.95(d,1H),9.27(d,2H),9.04(s,1H),5.48(t,2H),5.18(s, 1H),3.65(s,1H),3.47(t,2H),2.90(t,6H),2.18(s,9H),2.17(s,9H),2.15(s, 9H),1.9(m,6H).HRMS(MALDI-TOF)Found:759.3821(M+H)。
实施例23：式(23)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000222
将式(17)化合物(50mg，0.065mmol)和0.5ml三乙胺溶于乙腈(10ml)中，加热至 80℃反应5小时，TLC监控反应。反应完毕，降至0℃搅拌2小时，有固体析出，过滤，干燥得到式(23)化合物(45mg，收率81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.25(s,1H),10.86(s,1H),10.07(s,1H),10.01(d, 1H),9.85(d,1H),9.27(d,2H),9.14(s,1H),5.58(t,2H),5.18(s,1H),4.10(m, 6H),3.10(t,2H),2.85(m,6H)2.18(s,9H),2.17(s,9H),2.15(s,9H),2.04(s, 3H),1.07(t,9H).HRMS(MALDI-TOF)Found:786.4728(M+)。
实施例24：式(24)化合物
Figure RE-GDA0003146526920000231
将式(18)化合物(100mg，0.131mmol)和1ml三乙胺溶于乙腈(15ml)中，加热至80℃反应5小时，TLC监控反应。反应完毕，降至0℃搅拌2小时，有固体析出，过滤，干燥得到式(24)化合物(904mg，收率85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.22(s,1H),10.83(s,1H),10.05(s,1H),10.00(d, 1H),9.81(d,1H),9.23(d,2H),9.12(s,1H),5.53(t,2H),5.15(s,1H),3.8(t, 2H),3.1(m,8H),2.18(s,9H),2.17(s,9H),2.15(s,9H),2.04(s,3H),1.2(m, 15H).HRMS(MALDI-TOF)Found:784.493(M+)。
下面结合实验对本发明的技术效果作详细的描述。
实验1卟啉烯衍生物8和14对人宫颈癌HeLa细胞的光毒性
MTT(噻唑蓝)实验被用来评价卟啉烯衍生物8和14的光动力活性。首先，检测了单独光照对HeLa细胞存活率的影响。然后，以每孔1×104HeLa细胞的浓度接种在96孔培养板中，培养24h后，加入含有不同浓度卟啉烯衍生物14和8的培养液。继续培养2h后(低氧条件下，先将96孔培养板置于含1％氧气的氮气条件下培养4小时)，采用LED灯(λ＝680 ±15nm光照用于卟啉烯衍生物14；725±15nm光照用于卟啉烯衍生物8，照射总剂量为 6J/cm2)照射细胞。照射后，继续培养24h，每孔加入10μL MTT(5mg/mL)，避光继续孵育4h。同时进行了黑暗对比试验。弃去培养基，每孔加入100μL DMSO，振荡混匀。在 490nm波长下，利用多功能酶标仪测定吸光度值，并计算出细胞的活力。
如图2所示，本实验所采用的光照条件基本上不会对HeLa细胞造成损伤，排除了光照对本实验的影响。实验结果提示：卟啉烯衍生物14和8在测试浓度(1～500nM)下没有暗毒性。在常规氧和低氧条件下，光照条件(λ＝680±15nm光照用于卟啉烯衍生物14；725±15nm光照用于卟啉烯衍生物8，照射总剂量为6J/cm2)，卟啉烯衍生物14和8均显著性抑制了HeLa细胞的增殖，具有很强的光毒性。
实验2卟啉烯衍生物14和8对人食管鳞癌KYSE70细胞的光毒性
MTT(噻唑蓝)实验被用来评价卟啉烯衍生物14和8的光动力活性。首先，检测了单独光照对KYSE70细胞存活率的影响。然后，以每孔1×104KYSE70细胞的浓度接种在96孔培养板中，培养24h后，加入含有不同浓度卟啉烯衍生物1和2的培养液。继续培养2h后 (低氧条件下，先将96孔培养板置于含1％氧气的氮气条件下培养4小时)，采用LED灯(λ＝680±15nm光照卟啉烯衍生物14；725±15nm光照卟啉烯衍生物8，照射总剂量为6 J/cm2)照射细胞。照射后，继续培养24h，每孔加入10μL MTT(5mg/mL)，避光继续孵育4h。同时进行了黑暗对比试验。弃去培养基，每孔加入100μL DMSO，振荡混匀。在490 nm波长下，利用多功能酶标仪测定吸光度值，并计算出细胞的活力。
如图3所示，本实验所采用的光照条件基本上不会对KYSE70细胞造成损伤，排除了光照对本实验的影响。实验结果提示：卟啉烯衍生物14和8在测试浓度(1～500nM)下没有暗毒性。在常规氧和低氧条件下，光照条件(λ＝680±15nm光照卟啉烯衍生物14；725±15 nm光照卟啉烯衍生物8，照射总剂量为6J/cm2)，卟啉烯衍生物14和8均显著性抑制了KYSE70细胞的增殖，具有很强的光毒性。
实验3卟啉烯衍生物14和8对人鼻咽癌HK-1细胞的光毒性
MTT(噻唑蓝)实验被用来评价卟啉烯衍生物14和8的光动力活性。首先，检测了单独光照对HK-1细胞存活率的影响。然后，以每孔1×104A375细胞的浓度接种在96孔培养板中，培养24h后，加入含有不同浓度卟啉烯衍生物14和8的培养液。继续培养2h后(低氧条件下，先将96孔培养板置于含1％氧气的氮气条件下培养4小时)，采用LED灯(λ＝680 ±15nm光照卟啉烯衍生物14；725±15nm光照卟啉烯衍生物8，照射总剂量为6J/cm2) 照射细胞。照射后，继续培养24h，每孔加入10μL MTT(5mg/mL)，避光继续孵育4h。同时进行了黑暗对比试验。弃去培养基，每孔加入100μL DMSO，振荡混匀。在490nm波长下，利用多功能酶标仪测定吸光度值，并计算出细胞的活力。
如图4所示，本实验所采用的光照条件基本上不会对HK-1细胞造成损伤，排除了光照对本实验的影响。实验结果提示：卟啉烯衍生物14和8在测试浓度(1～500nM)下没有暗毒性。在常规氧和低氧条件下，光照条件(λ＝680±15nm光照卟啉烯衍生物14；725±15nm 光照卟啉烯衍生物8，照射总剂量为6J/cm2)，卟啉烯衍生物14和8均显著性抑制了HK-1 细胞的增殖，具有很强的光毒性。
实验5卟啉烯衍生物14和8对人正常胚肺成纤维细胞MRC-5细胞的暗毒性检测对正常细胞的暗毒性大小也是评价光动力光敏剂的一项重要标准。暗毒性小或无暗毒性意味着光敏剂对正常组织的损伤小，也就是毒副作用小、较为安全。因此，本申请还考察了卟啉烯衍生物14和8对人正常胚肺成纤维细胞MRC-5细胞的暗毒性。MTT(噻唑蓝)实验被用来评价卟啉烯衍生物14和8的暗毒性。实验结果提示：卟啉烯衍生物14在测试浓度(1～1000nM)，对MRC-5细胞增殖的抑制率是10.5％，具有较弱的暗毒性；而卟啉烯衍生物8在1000nM时，对MRC-5细胞增殖的抑制率是12.0％，具有较弱的暗毒性。
实验6卟啉烯衍生物14和8对人正常肝细胞L02细胞的暗毒性
本申请还考察了卟啉烯衍生物14和8对人正常肝细胞L02细胞的暗毒性。MTT(噻唑蓝) 实验被用来评价卟啉烯衍生物14和8的暗毒性。实验结果提示：卟啉烯衍生物14在测试浓度(1～1000nM)时，对MRC-5细胞增殖的抑制率是6.5％，具有较弱的暗毒性；而卟啉烯衍生物2在1000nM时，对MRC-5细胞增殖的抑制率是7.8％，具有较弱的暗毒性。可见，本发明所述卟啉烯衍生物作为光敏剂之用，具有很大的优势。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种深红外卟啉烯衍生物，或其药学上可接受的盐，所述卟啉烯衍生物具有式I所示的结构：
Figure FDA0003751291550000011
其中，
R选自-NH2；
每个R1独立地选自：叔丁基；
A选自H；
B选自：-(CH2CH2O)n-CH2CH2-OR2；且n为1、2、3、4；
R2选自H。
2.根据权利要求1所述的深红外卟啉烯衍生物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：B选自下列取代基：
Figure FDA0003751291550000012
3.根据权利要求1-2任一项所述的深红外卟啉烯衍生物，或其药学上可接受的盐，所述卟啉烯衍生物选自下列化合物：
Figure FDA0003751291550000013
4.权利要求1所述的深红外卟啉烯衍生物，或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
第一步，式IV’化合物的硝化；
Figure FDA0003751291550000021
第二步，式I-1化合物的还原；
Figure FDA0003751291550000022
5.根据权利要求4所述的深红外卟啉烯衍生物，或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
第一步反应，在有机溶剂中，加入硝酸银和醋酸进行硝化；所述有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇、乙腈、甲醇；
第二步反应，在有机溶剂中，加入还原剂进行还原；所述还原剂为连二硫酸钠、氯化亚锡、氯化亚锡二水合物、Fe/HCl、Zn/HCl，有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇、乙腈、甲醇。
6.权利要求1-3任一项所述的深红外卟啉烯衍生物，或其药学上可接受的盐在制备光动力药物、光敏药物或治疗癌症药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述癌症为宫颈癌、食管鳞癌、鼻咽癌和黑色素瘤。
8.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-3任一项所述的深红外卟啉烯衍生物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
9.一种中间体化合物，选自下列化合物：
Figure FDA0003751291550000031
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