CN1133045A

CN1133045A - 作为止痛药和消炎药的7-氮杂双环[2，2，1]-庚烷和庚烯衍生物

Info

Publication number: CN1133045A
Application number: CN94192237A
Authority: CN
Inventors: T·Y·沈; W·D·哈曼; D·F·黄; J·冈扎雷兹
Original assignee: University of Virginia UVA
Current assignee: University of Virginia UVA
Priority date: 1993-04-01
Filing date: 1994-04-01
Publication date: 1996-10-09
Anticipated expiration: 2014-04-01
Also published as: AU695682B2; EP0691971A1; CN1052726C; HUT74380A; AU6497194A; HU9502863D0; WO1994022868A1; CA2159723A1; JPH08511768A

Abstract

公开了具有止痛或消炎活性的7-氮杂双环[2，2，1]庚烷和庚烯衍生物，它们能施用于哺乳动物，包括人类，用以治疗疼痛和炎症疾病。还提出了一种治疗疼痛或炎症疾病的方法，包括使需要止痛及消炎治疗的受体服用有效数量的上述化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，或者它们的混合物，这些化合物可任选地存在于药学上可接受的载体或稀释剂中。

Description

作为止痛药和消炎药的7-氮杂双环[2，2，1]-庚烷和庚烯衍生物

本发明涉及7-氮杂双环[2，2，1]庚烷和庚烯衍生物以及它们的制造方法和药学应用。

发明背景

鸦片，特别是吗啡，通常用于治疗中等至严重的疼痛。效力比吗啡小的药剂，例如可待因、混合的激动一对抗剂类鸦片活性肽以及非鸦片类止痛药，包括非甾类消炎药(NSAIDS)，常常用来缓解轻度至中度的疼痛。因为鸦片的众所周知的副作用，包括化学药物瘾和呼吸阻抑，十分需要一种用于中等至严重疼痛的非鸦片基止痛药，它的效力等于或超过鸦片止痛药，但是没有服用鸦片时的严重的副作用。Spande等在1992年报导从厄瓜多尔毒蛙(Epipedobates tricolor)的皮中分离出一种有效的非鸦片型止痛药。用质谱、红外光谱和核磁共振谱确定了该化合物的结构是外-2-(2-氯-5-吡啶基)-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷(见图1)。此化合物被叫作皮巴替丁(epibatidine)，它是在自然界发现的7-氮杂双环[2，2，1]庚烷类化合物的第一个成员。对epibatidine所做的有限的药学鉴定表明，它在诱发竖尾响应方面比吗啡大约强500倍，而且这一作用不被鸦片对抗剂纳洛酮所倒转。在热板止痛鉴定中，皮巴替丁(epibatine)比吗啡约强200倍。还已经确定，皮巴替丁对鸦片受体的亲合性可以忽略(吗啡的1/8000)。根据这一数据，显然皮巴替丁是通过非鸦片机制起作用的很有效的止痛药。因为皮巴替丁是从厄瓜多尔毒蛙的皮中分离出来的，所以它的鉴定和表征不是以化合物的合成为基础。实际上，7-氮杂双环[2，2，1]-庚烷和-庚烯(也分别称为7-氮杂降冰片烷和7-氮杂降冰片烯)家庭内的化合物从来就很难合成。

构成7-氮杂双环[2，2，1]庚烷和庚烯环体系的一种可能的途径包括将适当取代的3-乙烯基吡啶与吡咯片断如下所示地进行2+4环加成作用，构成双环。

遗憾的是，吡咯及其衍生物在用亲二烯体处理时，除了报道过的少数例外(Wittig，G.，Angew Chem.，1957，69，245)，容易发生取代反应(Diels，O.和Alder，K.，Ann.1932，498，1.)。吡咯的部分芳族特点限制了它作为二烯的反应活性，经常是Michael型加成产物占支配地位(Jones，R.A.，The Chemistry of HeterocyclicCompounds，V.48 Pyrroles，Wiley & Sons，New York，1990)。曾使用路易斯酸(Donnini，G.P.；Just，G.J.Heterocycl.Chem.1977，14，1423；Bansal，R.C；McCulloch，A.W；McInnes，A.G.Can.J.Chem.1969，47，2391)和高压(Kotsuki，H.；Mori，Y；Nishizawa，H.；Masamitsu，O.；Matsuoka，K.Heterocycles，1982，19，1915；Drew，M.G.B.；George，A.V.；Isaacs，N.S.；Rzepa，H.S.；J.C.S.Perkin Trans 1，1985，1277)使吡咯和烯烃之间的狄尔斯-阿德尔反应的速度与产率提高，但至今为止这些方法的应用范围有限。这些反应的限制常常可以归为7-氮杂双环[2-2，1]庚-2-烯产物对于逆环加成或逆曼尼希反应及再芳构化途径的内在不稳定性。在所形成的烯烃被吸电子基团官能化的情形尤其是这样(Altenbach，H.J.；Constant，D，；Martin，H.D.；Mayer，B.；Muller，M.；Vogel，E，Chem.Ber.1991，124，791)。Fraser等报道了另一种合成7-氮杂降冰片烷体系的方法(Can.J.Chem.1970，48，2065)，但是所涉及的长的合成途径及猛烈的反应条件不适合皮巴替丁的合成。关于7-氮杂降冰片烯化学的综述，参见Kricka，L.J.；Vernon，J.M，Adv，in Heterocycl.Chem，1974，16，87)

曾经在狄尔斯-阿德尔反应中使用N-烷氧羰基与几种炔属亲二烯体一起制备降冰片烷衍生物。但是，所报道的这些方案中没有一个在庚烷或庚烯环的重要的第2位上放置一个芳基或杂芳基(Altenbach，H-J.等，Chem，Ber，1991，124，791；Altenbach，H.J.等，AngewChem.Int.Ed.Engl.1992，21(10)，778；Gabel，N，W.，J.Org.Chem，1962，27，301；Toube，T.P.(1992)在Pyrroles，第二部(Jonss，R.A编)中，John Wiley，New York，92-95页)

鉴于皮巴替丁的止痛效力以及对于新的有效的非鸦片止痛药的强烈需要，提供有药理活性、特别是止痛活性的7-氮杂双环[2，2，1]-庚烷和庚烯衍生物或是能衍生成药理活性化合物的那些物质的合成方法将是有用的。

因此，本发明的目的之一是提供具有止痛活性的新的7-氮杂双环[2，2，1]-庚烷和庚烯衍生物。

本发明的另一目的是提供具有止痛活性的7-氮杂双环[2，2，1]-庚烷和庚烯衍生物的合成方法。

本发明的又一目的是提供治疗疼痛的新方法。

发明概要

公开了式(I)的7-氮杂双环[2，2，1]-庚烷和庚烯化合物：其中：

R¹和R⁴各自独立地是氢，烷基，包括CH₃；烷基羟基，包括CH₂OH；烷氧基烷基，包括-CH₂OCH₃；烷硫基烷基，包括-CH₂SCH₃；烷氨基，包括-CH₂NH₂；烷氨基烷基或烷氨基二烷基，包括CH₂NH(CH₃)和CH₂N(CH₃)₂；氧烷基，包括-OCH₃烷氧羰基，包括甲氧羰基；烯丙基，芳基和硫烷基，包括-SCH₃；

R³、R⁵和R⁶各自独立地为氢，烷基，包括-CH₃；烷羟基，包括-CH₂OH；烷氧基烷基，包括-CH₂OCH₃；烷硫基烷基，包括-CH₂SCH₃；烷氨基，包括-CH₂NH₂；烷氨基烷基或烷氨基二烷基，包括CH₂NH(CH₃)和CH₂N(CH₃)₂；氧烷基，包括-OCH₃；硫烷基，包括-SCH₃；卤素，包括Cl、F；卤代烷基，包括CF₃；NH₂，烷氨基或二烷氨基，包括-N(CH₃)₂和-NHCH₃；环状二烷氨基，包括

脒，环脒，包括以及它们的N-烷基衍生物；

-CO₂H；CO₂-烷基，包括-CO₂CH₃；-C(O)烷基，包括-C(O)CH₃；-CN，-C(O)NH₂，-C(O)NH(烷基)；-C(O)N(烷基)₂，包括-C(O)N(CH₃)₂；烯丙基，-SO₂(烷基)；-SO₂-芳基，包括-SO₂(C₆H₅)；-S(O)烷基，-S(O)芳基，芳基，杂芳基；或是

R₅和R₆一起可以是亚烷基或卤代亚烷基，包括-CH₂-和-CF₂-；环氧基(-O-)；环硫基(-S-)；亚氨基(-N(烷基)-或-N(H)-)或一个稠合的芳基或杂芳基环；包括稠合的苯环；

R₂独立地为氢、烷基，包括CH₃；链烯基，包括-CH₂-HC＝CH₂；烷羟基，包括-CH₂-OH；烷氧基烷基，包括-CH₂-O-(烷基)；烷基胺，包括-CH₂NH₂；羧酸基，C(O)O-烷基，包括CO₂Me；C(O)O-芳基，C(O)O-杂芳基，COO-芳烷基，-CN，Q、C(O)Q，-烷基(Q)，-链烯基(Q)，-炔基(Q)，-O-(Q)，-S-Q，-NH-Q或-N(烷基)-Q；

R₂和R₃一起可以是-C(O)-NR⁸-C(O)或CH(OH)-N(R⁸)-C(O)-，其中R⁸可以是烷基，芳基(包括苯基)或杂芳基；

R₇是氢，烷基(包括CH₃或CH₂CH₃)；用一个或多个卤素取代的烷基，包括CH₂CH₂Cl；-CH₂-(环烷基)，包括-CH₂-(环丙基)；-CH₂CH＝CH₂，-CH₂CH₂(C₆H₅)，烷羟基(包括CH₂CH₂OH)；烷氨基(烷基)₂，包括CH₂CH₂N(CH₃)₂；烷氧基烷基，烷硫基烷基，芳基，二烷基，以便形成一个季铵，包括

或

其中R⁹是氢或烷基；Y¹是CN、NO₂、烷基、OH、-O-烷基；Z是O或S；R¹⁰和R¹¹各自独立地是-O^-、-OH、-O-烷基、-O-芳基、-NH₂、-NH(烷基)、-N(烷基)₂、-NH(芳基)和-N(芳基)₂；Q是

Qis

而且其中的Q部分可以任选地被1到3个W取代基取代；

W是烷基，包括CH₃；卤素，包括Cl和F；芳基，杂芳基，OH；氧硫基，包括-OCH₃；SH；硫烷基，包括-SCH₃；-SO(烷基)，包括-SOCH₃；-SO₂烷基，包括-SO₂CH₃；-OCH₂CH＝CH₂；-OCH₂(C₆H₅)，CF₃，CN；亚烷二氧基，包括亚甲二氧基；-CO₂H；-CO₂烷基，包括-CO₂CH₃；-OCH₂CH₂OH，-NO₂，-NH₂；-NH(烷基)，包括-NHCH₃；-N(烷基)₂，包括-N(CH₃)₂；-NHC(O)烷基，包括-NHC(O)CH₃；-SO₂CF₃；或者-NHCH₂-芳基，包括-NHCH₂(C₆H₅)；其中的……代表可以任选存在的双键。

这些化合物具有中枢和外周止痛活性，而且(或是或者)有消炎活性，因此可以对包括人在内的哺乳动物用药，用来治疗疼痛和炎症。还提出了一种治疗疼痛的方法，包括使需要止痛疗法的患者服用有效数量的化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，或是它们的混合物，它们可以任选地混合在药学上可接受的载体或稀释剂之中。

还提供了制备所公开的7-氮杂双环[2，2，1]-庚烷和庚烯衍生物的简便易行的方法。在一项实施方案中，通过吡咯的五氨合锇(II)络合物与亲偶极物(包括3-乙烯基吡啶衍生物)的环加成反应制备这种药学上活性的化合物或其前体。在另一项实施方案中，通过N-(吸电子基团取代的)吡咯与一种芳磺酰(可任选取代的芳基、烷基、杂环基或杂芳基)乙炔的狄尔斯-阿德尔反应制备药学活性化合物或其前体。

附图简要说明

图1是外-2-(2-氯-5-吡咯基)-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷(皮巴替丁)的化学结构的说明。

图2a和2b示意说明了通过N-(吸电子基团取代的)吡咯与一种芳磺酰(可任选取代的芳基或杂环的)乙炔的狄尔斯-阿德尔反应制备活性化合物的方法。

本发明的详细说明I.定义

本文所用的烷基一词是指饱和的直链、支链或环状的(或它们的组合)C₁-C₁₀烃，具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、庚基、辛基、壬基和癸基。

本文所用的低级烷基一词，是指C₁-C₆饱和的直链、支链或环状的(在C_5-6的情形)烃，具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基甲基、戊基、环戊基、环丁基甲基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。

烷氨基一词是指有一个烷基取代基的氨基。

本文所用的炔基一词，是指有至少一个三链的C₂至C₁₀直链或支链烃基。

本文所用的低级炔基一词，是指C₂至C₆炔基，特别是指乙炔基和丙炔基。

本文所用的芳基一词，是指苯基或取代的苯基，其中的取代基是卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、亚甲二氧基、氰基、C(O)低级烷基、羧基、CO₂烷基、酰胺基、氨基、烷氨基和二烷氨基，而且其中的芳基可以有最多达3个的取代基。

本文所用的卤素一词包括氟、氯、溴和碘。

术语芳烷基是指带有烷基取代基的芳基。

术语烷芳基是指有一个芳基取代基的烷基，包括苄基、取代的苄基、苯乙基或取代的苯乙基，其中的取代基与对芳基的定义相同。

本文所用的杂芳基或芳基杂环基一词，是指在芳香环中包含至少一个硫、氧或氮的芳香族部分。非限制性的实例有呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，5-噻二唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、吡嗪基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、喋啶基、5-氮杂胞苷基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并嘧啶基。

有机或无机的阴离子是指带有负电荷并可作为盐的负性部分使用的有机或无机基团。

“药学上可接受的阳离子”一词，是指一个有机或无机的基团，它带有正电荷，可以在盐中作为反号阳离子与药物一起服用。

术语“对映体富集的组合物或化合物”是指一种组合物或化合物，其中含有至少95％重量的化合物的单一对映体。

药学上活性的衍生物一词是指任何一种化合物，它在受体服用后能直接或间接地提供本文所公开的化合物。

本文所使用的亲偶极物一词是指与偶极物种反应并形成环加成产物的化合物或基团。

本文所用的亲二烯体一词是指与二烯反应形成环加成产物的化合物或基团。

本文所用的术语η是指一种不饱和化合物与金属的π轨道络合物，其中η之后的上角标是指与金属键合的SP²碳原子数。

本文所用的吸电子取代基一词是指通过诱导或共振从与它连结的部分中拉出电子密度的一种取代基。很大一类吸电子取代基是有机合成的技术人员所熟悉的。II.活性化合物实例

提供了式(I)的7-氮杂双环[2，2，1]-庚烷和庚烯衍生物，它们具有中枢和外周止痛活性以及/或者消炎活性，因此可对哺乳动物(包括人类)施用，以便治疗疼痛和炎症。还展示了一种治疗疼痛的方法，包括使需要止痛疗法的受体服用有效数量的上述化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，或是它们的混合物，它们可以任选地混合在药学上可接受的载体或稀释剂之中。

7-氮杂双环[2，2，1]-庚烷和庚烯衍生物的位次编号示意图如下。

本文公开的7-氮杂双环[2，2，1]-庚烷和庚烯可以有很多种立体化学异构体。正如上面所讨论的，该化合物是在亲二烯体与吡咯的狄尔斯-阿德耳环化加成反应中、或在涉及亲二烯体与五氨合锇(II)活化的吡咯之间反应的改进的狄尔斯-阿德耳反应中制备的。在环化加成反应的过渡态中，二烯或亲二烯体有两种可能的相对取向，称作内向和外向。当亲二烯体(或亲偶极体)中的其它不饱和基团靠近二烯内新形成的双键时，形成内向构型。当亲二烯体(或亲偶极体)中的其它不饱和基团远离二烯内新形成的双键时，形成外向构型。根据碳原子上的取向情况，内向和外向取向可以产生不同的立体异构体。

7-氮杂双环[2，2，1]庚烷中的碳原子2，3，5和6以及7-氮杂双环[2，2，1]庚烯中的碳原子2和3或5和6当与不同的取代基连结时呈手性。如果分子中有至少一个碳原子是手性的，则不对称取代的双环化合物以一种或多种非对映异构对的形式存在。这里所说的活性化合物内的R基也可以包括手性碳，因此可以包括旋光中心。

有时发现有生物活性的化合物的一种或几种对映体比同一化合物的其它对映体活性更强，而且或许毒性更小。这种对映体富集的化合物优选用于人类或其它受体的药物服用。

本领域的普通技术人员可以容易地用常规方法将所公开的化合物的对映体分开，而且能用本文所公开的方法或已知的方法对分离出的对映体的生物活性进行鉴定。通过使用手性NMR位移试剂、旋光测定法或手性HPLC，可以确定化合物的旋光富集。

经典的拆分方法包括各种各样的物理和化学技术。例如，因为化合物有一个碱性胺(N⁷)，它可以与一种手性酸反应生成具有显著不同的溶解度性质的非对映异构的盐。手性酸的非限制性实例包括苹果酸、扁桃酸、二苯甲酰酒石酸、3-溴樟脑-B-磺酸、10-樟脑磺酸和二-对甲苯酰酒石酸，以及(-)-氯甲酸酯。类似地，分子中的自由胺或羟基用一种手性酸酰化也会形成非对映的酰胺或酯，其物理性质的差异可以大到足以能够分离的地步。对映体纯的或富集的化合物也可以利用外消旋混合物通过一个设计用于手性分离的色谱柱(包括Rainin公司销售的结合了环糊精的柱子)来得到。

以下是非限制性实例落入本发明范围的具体化合物。这些实施例只是示例性的，不是作为对本发明范围的限制。

(A)皮巴替丁(Epibatidine)异构体；

1-7-氮杂-2-外-(2-氯-5-吡啶基)-双环[2，2，1]庚烷及其药学上可接受的盐，包括盐酸盐；1-7-氮杂-2-外-(2-氯-5-吡啶基)-双环[2，2，1]庚烷及其药学上可接受的盐，包括盐酸盐；

d和1-7-氮杂-内-(2-氯-5-吡啶基)-双环[2，2，1]庚烷及其药学上可接受的盐，包括盐酸盐；

(B)含以下取代基的7-氮杂-双环[2，2，1]庚烷衍生物的d和1对映体：

7-甲基、7-烯丙基、7-环丙基甲基、7-环丁基甲基、7-苯乙基、7-羟乙基、7-甲氧乙基、7-甲硫基乙基、7-二甲氨基丙基、7-甲脒基、7-(2-氯乙基)、7-磷酸氢二钠基和7-(4-甲氧苄基)等取代基与2-外-(2-氯-5-吡啶基)取代基的组合；

2-外-(3-吡啶基)；2-内-(3-吡啶基)；7-甲基-2-外-(3-吡啶基)；7-环丙基甲基-2-外-(3-吡啶基)；7-苯乙基-2-外-(3-吡啶基)；

2-外-(4-吡啶基)；7-甲基-2-外-(4-吡啶基)；7-烯丙基-2-外-(4-吡啶基)；7-环丙基甲基-2-外-(4-吡啶基)；

2-外-(3-氯-4-吡啶基)；7-环丙基甲基-2-外-(3-氯-4-吡啶基)；7-苯乙基-2-外-(3-氯-4-吡啶基)；2-外-(2-氯-3-吡啶基)；2-外-(2-氯-4-吡啶基)；

2-外-(2-氟-5-吡啶基)；2-外-(2-甲氧基-5-吡啶基)；2-外-(2-甲硫基-5-吡啶基)；2-外-(2-甲基-5-吡啶基)；2-外-(2-二甲氨基-5-吡啶基)；2-外-(2-羟基-5-吡啶基)及它们的7-环丙基甲基衍生物；

以下基团的外向和内向异构体：2-苯基；2-(3-氯苯基)；2-(3-甲氨基苯基)；2-(3-三氟甲基苯基)；2-(3，4-亚甲二氧基苯基)；2-(3，4-二甲氧苯基)；2-(4-氟苯基)；2-(4-羟苯基)；2-(4-甲硫基苯基)；2-(4-甲磺酰苯基)；2-(3，5-二氟苯基)2-(2-氯苯基)；2-(2-萘基)；2-(7-甲氧基-2-萘基)；2-(5-氯-2-噻吩基)；2-(氯-5-噻唑基)；2-(4-嘧啶基)；2-(2-氯-5-嘧啶基)；2-(5-氯-2-哒嗪基)；2-(1，2，5-噻二唑-3-基)；2-(5-二甲氨基-2-呋喃基)；2-(5-吲哚基)；2-(5-氟-3-吲哚基)；2-(5-甲氧基-3-吲哚基)；2-(4-氯苄基)；2-(5-氯-3-吡啶甲基)；2-(4-吡啶甲基)；2-烟酰基；2-(6-氯代烟酰基)；2-异烟酰基；2-(3-氯-异烟酰基)；2-(4-氯苯甲酰基)；2-(4-二甲氨基苯甲酰基)；2-(3，4-二甲氧苯甲酰基)和它们的7-甲基、7-环丙基甲基、7-烯丙基及7-苯乙基衍生物。

(C)在1、2、3、4、5或6位上含以下取代基的7-氮杂-2-(2-氯-5-吡啶基)双环[2，2，1]庚烷的外向和内向异构体；

1或4-甲基；1或4-羟甲基；1或4-甲氧甲基；1或4-甲氧羰基；1或4-烯丙基；1或4-苄基；1或4-(4-氟苄基)；1或4-(4-甲氧苄基)；1，4-二甲基；1，4-双(羟甲基)；1，4-双(甲氧甲基)；1，6或4，5-亚丁基；

内或外-3-甲基；3-羟甲基；3-甲氧甲基；3-甲氧羰基；3-羧基；3-氨基甲酰基；3-氰基；3-乙酰基；3-氨甲基；3-二甲氨基甲基；3-甲硫基甲基；3-苯磺酰基；3-甲磺酰基；3-苄基；3-烯丙基；3-氰基-1，4-二甲基；3-羟甲基-1，4-二甲基；3-甲氧甲基-1，4-二甲基；3-甲硫基甲基-1，4-二甲基；5，6-双(三氟甲基)；5或6-甲氧基；5或6-甲基；5，6-二甲基；5，6-二甲氧羰基；5，6-双(羟甲基)；5，6-双(甲氧甲基)；5或6-氯；5或6-羟基；5，6-脱氢；5，6-脱氢-1，4-二甲基；3，3-二甲基；2-甲基；2，3-二甲基；5，6-亚甲基；

以及它们相应的7-甲基、7-环丙基甲基、7-烯丙基、7-苯乙基和7-(4-氟苄基)衍生物。

(D)7-氮杂-2-(2-氯-5-吡啶基)-双环[2，2，1]庚-2-烯及其7-甲基、7-烯丙基、7-环丙基甲基、7-苯乙基和7-(4-甲氧苯乙基)衍生物，以及相应的1，4-二甲基；1或4-甲基、5，6-二甲基和5，6-双(三氟甲基)类似物。

(E)苯并[5a，6a]皮巴替丁及其N-甲基衍生物；2，3-脱氢皮巴替丁；5，6-双(三氟甲基)脱氯皮巴替丁；2-甲氧羰基-7-甲基-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷；2-氰基-7-甲基-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷；反-2，3-双-甲氧羰基-7-氮杂双环[2，2，1]-庚烷；外-2-氨基-7-甲基-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷；外-2-(1-吡咯基甲基)-7-甲基-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷；外-2-羟甲基-7-甲基-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷；外-2-羟甲基-7-甲基-2-氮杂双环[2，2，1]庚烷。III.任选取代的7-氮杂双环[2，2，1]庚烷和庚烯的合成方法

A.由吡咯通过五氨合锇(II)络合物合成7-氮杂双环[2，2，1]-庚烷或庚烯环体系

已经发现，7-氮杂双环[2，2，1]-庚烷和庚烯衍生物可以通过亲偶极体与一种已与五氨合锇(II)络合的可任选取代的吡咯相结合来制备。

任何与五氨合锇吡咯络合物反应的亲偶极体均可用在此反应中，用以形成任选取代的7-氮杂双环[2，2，1]-庚烯，它容易转化成相应的7-氮杂双环[2，2，1]庚烷。亲偶极体的实例包括结构为Z₁-C＝C-Z₂的化合物，其中Z₁和Z₂各自独立地为吸电子基团，包括但不限于酯类、腈类、酮类、醛类、酰胺类、-NO₂、砜类、酸酐类、-CF₃、吡啶鎓盐类，以及CO(烷基、芳基或杂芳基)、C(O)H、CO₂(烷基、芳基或杂芳基)、SO₂(烷基、芳基或杂芳基)，或者其中的Z₁与Z₂一起是(CO)₂O或(CO₂)N。具体的化合物包括N-甲基化和6-羧基化的丙烯酸吡啶酯。丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯、吡啶基取代的乙烯基砜、乙腈类、酸酐类、马来酰亚胺类、α-亚甲基-δ-丁内酯、马来酸酯和富马酸酯类。

类似地，任何在与五氨合锇(II)络合后能与亲偶极体反应的任选取代的吡咯均可使用。合适的吡咯实例包括2，5-二烷基吡咯、2-烷基吡咯、3-烷基吡咯、1-烷基吡咯、3，4-二烷基吡咯、吡咯、1-甲硅烷基化的吡咯、(1，2或3)烷氧基或氨基吡咯、2，3-二烷氧基吡咯、2，5-二烷氧基吡咯和3，4-二烷氧基吡咯。

如方案1所示，在吡咯与其中的锇通过跨接C₂和C₃与杂环配位的π-基五氨合锇(II)之间容易形成络合物。在20℃时，此物种与它的金属跨接在C₃和C₄上的键合异构体成平衡。虽然这种3，4-η物种只是少量组分(▲G_iso＞3千瓦/摩尔)，但此物种内的金属配位使吡咯的其余部分变成一个偶氮甲碱内鎓盐( )，从而大大增强了该配位体与合适的亲偶极体进行1，3-偶极环加成作用的倾向。

方案1：η²-吡咯络合物与亲偶极体的偶极环加成反应

Os(II)＝[Os(NH₃)5](OTf)₂。

所形成的7-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯配位体对于裂环作用不稳定，但是金属的配位大大地稳定了此配位体，从而提供了在保持双环骨架完整的同时进行官能基转变的可能。例如，用常规方法在降冰片烯骨架的2位或3位上衍生形成吸电子基团，提供了很大一组官能化的7-氮杂降冰片烯。具体地说，如下面的方案2中所示，由2，5-二甲基吡咯经单釜合成制备的外-羰基环加成络合物2被还原成相应的醇，并氧化分解成比较难得到的5-羟甲基-7-氮杂降冰片烯3。方案2：5-取代的7-氮杂降冰片烯的合成

(Os(II)＝[Os(NH₃)₅](OTf)₂)；

DMAc＝N，N-二甲基乙酰胺；OTf＝CF₃SO₃

如果用3-乙烯基吡啶作为亲偶极体，此方法可用来构成皮巴替丁环体系。在以上反应顺序中使用甲基-反-3-(3-吡啶基)-丙烯酸酯(使用方案2中所示的2，5-二甲基吡啶络合物)，得到下面所示的化合物4，它含有天然产物的碳骨架。

皮巴替丁在桥头碳原子(C¹和C⁴)上无取代。简单的五氨合锇(II)-吡咯络合物与亲偶极体的反应活性依2，5-二甲基吡咯＞N-甲基吡咯＞吡咯的顺序减小。一般来说，为了得到在桥头位置上无取代的环加成物，需要通过仔细选择与烯烃结合的吸电子基团使亲偶极体进一步活化或是使用高压。虽然这种母体吡咯络合物得到络合物混合物，但是N-甲基吡咯与N-甲基化的和6-羧基化和丙烯酸吡啶酯反应，生成单个非对映体形式的环加成物5和6。

稳定氮杂双环[2，2，1]庚烷核的另一种方法包括使仲胺(以及吡啶基)质子化，接着氧化去除金属并将氮杂降冰片烯原位氢化。用于合成1，4-二甲基-外-甲氧羰基-降氯皮巴替丁(7)的此方法的实例示于方案3中。方案3：生成7-氮杂降冰片烷的解络与加氢作用

([Os]²⁺＝[Os(NH₃)₅](Otf)₂)

通过五氨合锇(II)络合物制备任选取代的7-氮杂双环[2，2，1]庚烷和7-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯的方法分三步进行。在第一步中，任选取代的吡咯用五氨合锇(II)处理。通常优选使用过量的吡咯络合物。五氨合锇(II)由五氨合锇(III)用一种对氢的还原电势小于-0.75伏的单电子还原剂还原原位生成。五氨合锇(II)的反号阴离子可以是对整个反应无不利影响的任何阴离子。典型的反号阴离子是CF₃SO₃ ^-、(Otf)^-、PF₆、X^-和(烷基或芳基)SO₃ ^-。

任何能将锇络合物从III价态还原成II价态而不引起或参与不良副反应的化学或电化学还原剂都是适用的。合适的还原剂包括镁、锌、铝、钠、二茂钴及电化学还原。在一项优选的实施方案中，使用活性镁粉。

将任选取代的吡咯、五氨合锇(III)和还原剂在0℃至50℃的温度范围内搅拌，直到形成所要的有机金属络合物，通常是在0.1和1.0小时之间。此反应可以在极性或非极性溶剂中进行，包括但不限于N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、水、甲醇、乙腈、丙酮、二甲基亚砜、CH₂Cl₂或二甲氧基乙烷。此反应在O₂不存在下进行，通常在N₂气下进行，压力为1大气压或更高。

在此方法的第二步中，将亲偶极体于搅拌下加到吡咯五氨合锇(II)络合物的溶液中，以生成任选取代的7-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯。可以采用能达到所要求的结果的亲偶极体对吡咯的任何摩尔比。通常，亲偶极体与吡咯的摩尔比在约1到10的范围能得到合适产率的产物。将该反应溶液在10至50℃的温度范围内搅拌，直到形成产物，通常需要1至24小时。

在双环体系形成之后和五氨合锇仍与庚烯部分的π轨道络合之时，一个可以任选的步骤是使用常规方法在双环上衍生形成官能基。例如，酯可以还原成醇，腈还原成胺，砜形成硫醚，硝基形成胺，酰胺形成胺。砜和羧酸酯可以用Barton脱羧法还原去除。在官能化步骤中应该避免高温和强碱，以免发生环破裂和不想要的副反应。

在此反应的第三步中，通过在酸性溶液中用铈(IV)或氧处理从任选取代的7-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯中去除五氨合锇(II)络合物。例如，可以在20℃下于极性溶剂(例如乙腈)中用一当量的铈试剂处理7-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯。合适的试剂包括Ce(NO₃)₆(NH₄)₂，DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)，以及相对于氢的E＞+0.70伏的其它的无机或有机氧化剂。或者是，可以通过将络合物进行必要的加热，通常是在约50℃和100℃之间，将锇试剂去除。

使用上述的合成方法，可以制备很大一类取代的7-氮杂降冰片烷和7-氮杂降冰片烯。代表性化合物的实施例总结在表1和2中。

它们中的一些适合作为中间体用来合成含有络合的杂芳基或极性取代基作为R₂和/或R₃的所要求的化合物。

表1

R₁ R₂ R₃7-氮杂双环[2.2.1]庚烷 H 外-CH₂OH H

H 外-CH₂OH₃ H

H 外-CH₂OH 内-3-吡啶基

H 外-CO₂CH₃ 内-3-吡啶基

H 外-CO₂CH₃ 外-3-吡啶基

H 外-SO₂Ph 内-3-吡啶基

H 内-SO₂Ph 外-3-吡啶基7-氮杂双环[2.2.1]度-5-烯 H 外-CH₂OH H

CBz 外-CH₂OH H

Cbz 外-OCBz H

H 外-CH₂OH 内io-3-吡啶基

表2实施例 R₁ R₂

R₃15 CH₃ 外-COOMe H15 CH₃ 内-COOMe H16 CH₃ 外-C≡N H16 CH₃ 内-C≡N H17 H 外-COOMe 内-COOMe18 H 外--C(O)-N(Ph)-C(O)-18 H 内--C(O)-N(Ph)-C(O)-19 Et 外--C(O)-N(Ph)-C(O)-20 H 外--C(O)-N(Ph)-C(O)-21 CH₃ 外-CH₂NH₂ H22 CH₃ 外-CH₂NC₄H₄ H23 CH₃ 外-CH₂OH H24 CH₃ 外-CH₂OOCPh H25

下面陈述通过5，6-η²-7-氮杂-双环[2，2，1]庚-5-烯衍生转化制备式(I)化合物的方法。这些实施例只是示例性的，并非是对本发明范围的限制。

实施例11，4-二甲基-2-外(羟甲基)-7-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯(8)的制备

将化合物(8)的5，6-η²锇络合物(727mg，1.0mmol)在2克乙腈中的溶液用过量的三氟甲磺酸(250mg，1.67mmol)质子化并在-10℃下用硝酸铈铵(560mg，1.02mmol)和三氟甲磺酸(560mg，3.73mmol)在2克乙腈中的同样冷却的溶液处理。加入水(1-2ml)使沉淀出的盐溶解，用40ml的10％碳酸钠水溶液使混合物呈碱性，产物用5×20ml的二氯甲烷萃取。萃取液用MgSO₄干燥，蒸发掉溶剂，得到147mg褐色油。粗产物用1∶10的15％(重量)NH₃在甲醇/二氯甲烷中的溶液在硅胶柱上层析纯化，得到62mg(41％)的纯的化合物(8)(油，Rf＝0.5)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 6.31(d，J＝5.3Hz，1H)，6.09(d，J＝5.3Hz，1H)，3.99(dd，J＝10.3，2.1Hz，1H)，3.67(dd，J＝10.3，2.1，1H)，3.6-2.8(v br，-2H，OH和NH)，1.4-1.8(m，3H)，1.48(s，3H)，1.47(s，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)d 145.2(CH)，141.5(CH)，69.9(C)，67.0(C)，61.5(CH₂)，41.7(CH)，37.0(CH₂)，18.9(CH₃)，15.7(CH₃)：将此物质转化成苦味酸盐作进一步的鉴定。m.p.186-188℃；C₁₅H₁₈N₄O₈理论值：C，47.12；H，4.75；N，14.65。实验值：C，46.96；H，4.52；N，14.66。

实施例2N-苄氧羰基-1，4-二甲基-2-外-(羟甲基)-7-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯(9)和N，O-双苄氧羰基-1，4-二甲基-2-外-(羟甲基)-7-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯(10)的制备

将如上所述1.0mmol的锇络合物得到的氨基醇(8)粗品悬浮在Na₂CO₃水溶液(0.38克在2克水中)里，将该混合物冷却到0℃。加入氯甲酸苄酯(510mg，3mmol)，将混合物在激烈搅拌下温热至室温。20小时后用二氯甲烷在25℃下萃取该混合物，将萃取液干燥，蒸发，得到0.4克褐色油。用1∶8的乙酸乙酯/石油醚将粗产品层析两次，得到43mg(10％)化合物(9)和64mg(22％)化合物(10)(Rf分别为0.5和0.1)。对于9：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d7.32(m，5H，苯基)，6.06(ABq，J＝5.7Hz，2H，H5和H6)，5.04(s，2H，OCH₂Ph)，3.69(m，2H，CH₂OH)，2.18(br s，1H，OH)，1.75(2Xs，6H，CH₃)，1.7(m，重叠，1H)，1.55(m，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)d 155.2(CO)，140.5(CH，C5或C6)，140.2(CH，C6 or C5)，136.4(C，ipso)，128.3(CH)，127.9(CH)，127.8(CH)，71.1(C)，69.0(C)，66.4(CH₂OH)，63.0(CH₂)，45.6(CH)，37.7(CH₂)，19.4(CH₃)，16.8(CH₃).对于10：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 7.37(m，5H，苯基)，7.32(m，5H，苯基)，6.07(ABq，J＝5.5Hz，2H，H5和H6)，5.16(s，2H，OCH₂Ph)，5.05(ABq，J＝13.5Hz，2H，OCH₂Ph)，4.33(dd，J＝10.5，7Hz，1H，1/2CH₂OCBZ)，4.06(dd，J＝10.5，7.5Hz，1H，1/2CH₂OCBZ)1.94(m，1H，H2)，1.79(s，3H，CH₃)1.75(s，3H，CH₃)，1.60(dd，J＝11.4，9Hz，1H，H3_cndo)，1.4(dd，J＝11.4，3.6Hz，H3_co)¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)d 155.0(CO)，154.9(CO)，140.5(CH，C5或C6)，140.5(CH，C6或C5)，136.4(C，ipso)，135.2(C，ipso)，128.5(2XCH重叠)，)，128.4(CH)，128.3(CH)，128.0(CH)，127.8(CH)，70.8(C)，69.6(2XCH₂重叠)，)，68.9(C)，66.3(CH₂O)，43.2(CH，C5)，38.7(CH₂，C6)，19.3(CH₃)，17.0(CH₃).

实施例31，4-二甲基-2-内-(3′-吡啶基)-3-外-(羟甲基)-7-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯(11)的制备

象以上对化合物(8)一样，对相应的5，6-η2锇络合物进行处理。¹H NMR的鉴定结果为：6.43(d，J＝6H，1H，H5或H6)，6.0(d，J＝6Hz，1H，H6或H5)，4.0(dd，J＝10，2.5Hz，1H，1/2 CH₂OH)，3.75(dd，J＝10，2.5Hz，1/2 CH₂OH)，1.55(s，CH₃)，1.38(s，CH₃).

实施例41，4-二甲基-2-外-(羟甲基)-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷(12)的制备

将粗制的化合物(8)样品(85mg，0.56mmol)与30mg 10％Pd/碳和0.5克甲醇一起在5ml园底烧瓶中于1气压的H₂下搅拌30分钟。该反应混合物经硅藻土过滤，蒸发，得到78mg油。用制备型薄层色谱法(0.25mm，20×20cm；洗脱液＝1∶6的15％NH₃/甲醇∶二氯甲烷)纯化，得14mg(16％)纯的化合物(12)(Rf＝0.5)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 3.89(br，2H，NH和OH)，3.82(d J＝10.6Hz，1/2 CH₂OH)，3.38(d，J＝10.6Hz，1/2 CH₂OH)，1.7-1.5(m，7H，3XCH₂+CH)，1.41(s，3H，CH₃)，1.37(s，3H，CH₃)；13C NMR(75MHz，CDCl₃)d 66.8，64.0，63.8，45.5，40.0，39.1，39.07，20.6，17.8

实施例51，4-二甲基-2-外-羧甲基-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷(13)的制备

将相应的2，3-η²-锇络合物(18)象对化合物(8)所述的一样质子化并用Ce(IV)解络。蒸发走乙腈，不稳定的质子化7-氮杂降冰片烯象对化合物(12)所述的一样在甲醇中氢化。在水溶液中后处理(例如见化合物8的步骤)和经制备型薄层色谱纯化后得到油状的化合物(13)。¹H NMR(300，MHz，CDCl₃)d 3.60(s，3H，CH₃O)，2.63(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H，H2)，2.49(br s，1H，NH)，1.82(dd，J＝12.2，8.1Hz，1H，H3_cndo)，1.75-1.2(m，重叠，5H)，1.32(s，CH₃)，1.2(s，3H，CH₃)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃) d 176.5(CO)，67.7，63.4，53.0，51.3，44.0，38.3，36.7，20.5，18.3.

实施例61，4-二甲基-2-内-(3′-吡啶基)-3-外-羧甲基-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷(14a)及其外-吡啶基-内-羧基异构体(14b)的制备

这些异构体是按照对化合物(13)的步骤从相应的锇络合物以不可分离的94∶6混合物的形式得到的。对于(14a)，

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)d 8.45(m，2H，H2′和H6′重叠)，7.49(dt，J＝7.8，1.5Hz，1H，H4′)，7.23(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H，H5′)，3.64(s，3H，CH₃O)，3.29(dd，J＝5.9，2.1Hz，1H，H2)，2.95(d，J＝5.9Hz，1H，H3)，2.62(br s，1H，NH)，1.85-1.6(m，2H，CH₂′s)，1.5(m，1H)，1.35(m，1H)，1.29(s，3H，CH₃)，1.26(s，3H，CH₃)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃) d 175.7(CO)，149.8(CH)，148.2(CH)，135.3(CH)，134.1(C)，123.1(CH)，67.6(2XC重叠，58.7(CH)，58.3(CH)，51.7(CH₃O)，38.6(CH₂)，30.3(CH₂)，19.3(CH₃)，18.7(CH₃)。(14b)的鉴定特征：d 3.36(d，J＝6Hz，H2)，2.8(dd，J＝6，2Hz，H3)。

实施例71，4-二甲基-2-内-(3′-吡啶基)-3-外-(羟甲基)-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷(15)的制备

用氢化铝锂在乙醚中将化合物(14)还原，经水溶液后处理后，得到透明的树脂。¹H NMR鉴定特征：3.87(dd，J＝10.6，2.8Hz，1H，1/2 CH₂OH)，3.46(dd，J＝10.6，3.0Hz，1H，1/2 CH₂OH)，3.16(dd，J＝5.0，1.9Hz，1H，H2)，1.5(s，3H，CH₃)，1.25(s，3H，CH₃)

实施例81，4-二甲基-2-内-(3′-吡啶基)-3-外-苯磺酰-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷(16a)及其外-吡啶基、内-苯磺酰基异构体(16b)的制备

按照化合物(13)和(14)的步骤，得到异构的7-氮杂降冰片烷的混合物。主异构体的¹H-NMR鉴定峰：3.6(d，J＝7Hz，1H，CH_内)，2.95(dd，J＝7，1.5Hz，1H，CH_外)，1.85(s，3H，CH₃)，1.25(s，3H，CH₃)。

实施例9[Os(NH₃)₅(2，3-η²-2，5-二甲基吡咯)](OTf)₂(17)的制备

向[Os(NH₃)₅OTf]OTf₂(1.445克，2.00mmol)在1.5克N，N-二甲基乙酰胺中的溶液里加入2，5-二甲基吡咯(1.5g，16mmol)和活性镁(1.0g，41mmol)，将浆体搅拌45-60分钟。将浆体经由一个中孔玻璃砂漏斗滤入150ml CH₂Cl₂中，得到浅黄色沉淀，将其滤出，用CH₂Cl₂和乙醚洗，然后干燥。得到1.23-1.31g浅黄色的粉末(92-98％)。

实施例10(5，6-外-η²-Os(NH₃)₅-1，4-二甲基-2-外-甲氧羰基-7-氮杂双环-[2，2，1]庚-5-烯)(OTf)₂(18)的制备

将2，5-二甲基吡咯络合物(669mg，1.0mmol)悬浮在2克丙烯酸甲酯中，搅拌该浆体1小时。加入乙腈(约1ml)以便将固体溶解，将所形成的溶液于搅拌下逐滴加到50ml醚中。滤出沉淀物，用乙醚洗并干燥，得到730mg(97％)灰白色粉末。¹H NMR(300MHz，CD₃CN)d3.97(brs，3H，反-NH₃)，3.65(s，3H，CH₃O)，3.34(br s，12H，顺-NH₃)，3.17(d，J＝6.3Hz，2H，H5 orH6)，3.13(d，J＝6.3Hz，1H，H6或H5)，2.77(dd，J＝8.1，4.2Hz，1H，H2)，2.14(br s，1H，NH)，2.05(dd，J＝11.6，8.1Hz，1H，H3_cndo)，1.63(dd J＝11.6，4.2Hz，H3_do)，1.39(s，3H，CH₃)，1.24(s，3H，CH₃)；¹³C NNR(75MHz，CD₃CN)d 176.4(CO)，75.7(C)，71.0(C)，59.1(CH)，58.0(CH)，55.3(CH)，51.6(OCH3)，47.1(CH₂)，18.3(CH₃)，15.9(CH₃)；C₁₂H₃₀N₆O₈S₂F₆Os理论值：C，19.10；H，4.01；N，11.14。实验值：C，18.57；H，3.96；N，11.02。

实施例11五氨合锇-吡咯络合物[2，3-η²-[Os(NH₃)₅]-Ligand](OTf)₂的制备，其中Ligand是吡咯或N-甲基吡咯

将[Os(NH₃)₅OTf](OTf₂)(723mg，1.0mmol)、N，N-二甲基乙酰胺(1克)、二甲醚(3克)、吡咯或N-甲基吡咯(1克)及镁(0.5克)的混合物搅拌1小时。借助10-15ml二甲醚，将溶液经过一个60ml的玻璃砂漏斗过滤，滤液逐滴加到二氯甲烷(150ml)中。将所形成的沉淀过滤，用分成几份的二氯甲烷(20ml)和乙醚(2×20ml)洗，在氮气下干燥。此反应的产率通常为90-95％，得到的黄橙色固体中含大约8％的双核杂质。

实施例12五氨合锇环加成络合物的制备

将实施例11得到的五氨合锇-吡咯络合物用过量(3-30当量)的亲偶极体在乙腈或N，N-二甲基乙酰胺溶液中处理。1-10小时后，在搅拌下将溶液加到乙醚或二氯甲烷中(每克乙腈20ml乙醚，或者每克N，N-二甲基乙酰胺75ml二氯甲烷)。所形成的沉淀象实施例11中一样后处理，产率为85-95％。

实施例13单釜法合成五氨合锇-环加成物络合物

将亲偶极体(例如丙烯酸甲酯)直接加到实施例11中所述的合成母体吡咯络合物的反应混合物中。在合适的反应时间(如1-10小时)之后，将该混合物过滤除掉镁，滤液在搅拌下加到1∶1的二氯甲烷/乙醚中(每克合成中用的N，N-二甲基乙酰胺用100ml)。如实施例11中所述将固体分离，得到单-N，N-二甲基乙酰胺溶剂化物形式的环加成络合物，产率～95％。

实施例14单釜法由五氨合锇-环加成物络合物合成7-氮杂降冰片烷

将实施例13中制备的环加成络合物(1.0mmol)溶解在乙腈(4克)中，用三氟甲磺酸(3-5当量)质子化，用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(1当量)处理。借助补加的20ml乙腈，将此深色溶液转移到一个50ml园底烧瓶中，用10％钯/碳(约0.5克，40摩尔％)处理，在1大气压H2(气瓶)下氢化适当时间(2-20小时)(氮上缺少取代基的吡咯衍生的络合物在乙腈中会进行还原性胺化，形成N-乙基衍生物。在这种情形要将溶剂蒸发，还原反应在甲醇中进行)。后处理A：将反应混合物经硅藻土过滤，除掉Pd/C，滤饼用乙腈(或甲醇)洗，将滤液蒸发。残余物溶在水中(约10-15ml)，转移到分液漏斗中，用10％的Na₂CO₃水溶液(20ml)使之呈碱性，用二氯甲烷(3×40ml)萃取。萃取液在MgSO4上干燥，蒸发，得到粗制的7-氮杂降冰片烷。后处理B：将氢化反应产物混合物用1ml NH₄OH处理，用等体积的二氯甲烷(约30ml)稀释，然后直接经过在30ml的中孔玻璃砂漏斗中的20毫升硅胶过滤。另用含～3-5％ NH₄OH的2×30ml 1∶1的二氯甲烷/乙腈(或甲醇)洗烧瓶和硅胶，将合并的洗脱液蒸发，得到7-氮杂降冰片烷粗品。

实施例152-甲氧羰基-7-甲基-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷的制备

这些以1∶1的异构体混合物的形式得到的化合物是用实施例13和14中所述的方法(后处理B)自N-甲基吡咯和丙烯酸甲酯制备的，总产率为66％。用1∶1∶5的六甲基二硅醚/甲醇/二氯甲烷以制备型薄层色谱将各异构体分离：外向异构体(1)：Rf＝0.76；¹H NMR(CDCl₃)δ3.66(s，3H，CH₃O)，3.62(d，J＝4.2Hz，1H，H4)，3.30(t，J＝4.0Hz，1H，H4)，2.40(dd，J＝9.6，5.4Hz，1H，H2)，2.21(s，3H，CH₃N)，2.18(m，1H)，1.86(m，2H)，1.57(dd，J＝12.6，9.6Hz，1H，H3_cndo)，1.33(m，2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ174.6(C，CO)，64.2(CH，C1 or C4)，61.1(CH，C4 or C1)，51.9(CH₃，CH₃O)，47.4(CH，C2)，34.5(CH₃，CH₃N)，33.3(CH₂)，26.7(CH₂)，26.2(CH₂)；内向异构体(2)：R_f＝0.62；¹H NMR(CDCl₃)δ3.65(s，3H，CH₃O)，3.44(t，J＝4.5Hz，1H，H1或H4)，3.21(t，J＝4.5Hz，1H，H4或H1)，3.08(m，1H，H2)，2.26(s，3H，CH₃N)，1.95(m，1H)，1.75(m，重叠，3H)，1.36(m，2H)；¹³C NMR(CDCl₃，50℃)δ174.3(C，CO)，64.1(CH，C1 or C4)，62.1(CH，C4或C1)，51.4(CH₃，CH₃O)，45.2(CH，C2)，34.4(CH₃，CH₃N)，30.6(CH₂)，28.0(CH₂)，24.2(CH₂)。苦味酸盐(两种异构体的组合)由含水乙醇中结晶(熔点：102-108℃)；C₁₅H₁₈N₄O₉分析理论值：C，45.23；H，4.55；N，14.07。实验值：C，45.42，H，4.59；N，14.10。

实施例162-氰基-7-甲基-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷的制备

以1∶1的异构体混合物的形式得到的这些化合物是用实施例13和14中所述的方法(后处理B)自N-甲基吡咯和丙烯腈制备的。使用1∶1∶8的六甲基二硅醚/甲醇/二氯甲烷以制备型薄层色谱将各异构体分离：外向异构体(3)：Rf＝0.71；¹H NMR(CDCl₃)δ3.53(d，J＝3.3Hz，1H，H1)，3.37(t，J＝3.8Hz，1H，H4)，2.44(dd，J＝9.3，5.1Hz，1H，H2)，2.36(s，3H，CH₃N)，2.1(m，1H)，1.83(m，2H)，1.75(dd，J＝12.6，9.3Hz，1H，H3_cndo)，1.3(m，2H)；¹³CNMR(CDCl₃)δ122.7(C，CN)，65.5(CH，C1 or C4)，60.8(CH，C4 or C1)，35.7(CH₂)，35.3(CH₃)，31.9(CH)，27.5(CH₂)，26.9(CH₂)；内向异构体(4)：R_f＝0.55；¹H NMR(CDCl₃)δ3.44(t，J＝4.5Hz，1H，H1or H4)，3.29(t，J＝4.5Hz，1H，H4或H1)，2.92(dtd[11 线图形]，J＝12，-4.8，1.8Hz，1H，H2)，2.26(s，m 重叠，4H，CH₃N和H3_do)，2.0-1.8(m，3H)，1.57(dd，J＝12.3，5.1Hz，1H，H3_cndo)，1.45(m，1H)；¹³C NMR(CDCl₃，50℃)δ121.7(C，CN)，63.8(CH，C1或C4)，61.6(CH，C4或C1)，34.6(CH₂)，34.4(CH₃，CH₃N)，29.2(CH，C2)，27.9(CH₂)，24.1(CH₂)。苦味酸盐(两种异构体的组合)自乙醇中结晶(熔点：218-224℃)。C₁₄H₁₅N₅O₇的分析计算值：C，46.03；H，4.14；N，19.17。实验值：C，45.85；H，4.08；N，18.88。

实施例17反-2，3-双-甲氧羰基-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷的制备

此化合物用实施例11、12(以乙腈为溶剂)和14(氢化溶剂-甲醇；反应时间-2小时；后处理A)中所述的方法由吡咯和富马酸二甲酯制备，总产率42％。¹H NMR(CDCl₃)δ3.95(t，J＝4.5Hz，1H，H4)，3.84(d，J＝4.8Hz，1H，H1)，3.70(s，3H，CH₃O)，3.695(s，3H，CH₃O)，3.22(td，J＝4.8，1.8Hz，1H，H3)，3.03(d，J＝4.8Hz，1H，H2)，2.55(br s，1H，NH)，1.8-1.3(重叠m，4H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ174.8(C，CO)，172.1(C，CO)，61.8(CH，C1或C4)，59.1(CH，C4或C1)，52.3(CH)，52.1(CH₃，CH₃O)，52.0(CH₃，CH₃O)，50.1(CH)，28.7(CH₂)，24.9(CH₂).

实施例18六氢-2-苯基-4，7-亚氨基-1H-异蚓哚-1，3(2H)-二酮的制备

此化合物用实施例11、12(以乙腈为溶剂)和14(氢化溶剂-甲醇；反应时间-2小时；后处理A)中所述方法由吡咯和N-苯基马来酰亚胺得到，为外向和内向异构体的4∶1混合物，总产率39％。将粗产品在制备型薄层色谱板(20×20cm，2mm)上层析，使用含大约4％浓NH₄OH和5％、10％及20％甲醇的乙醚作为梯度洗脱液。两个区带用乙醚-甲醇萃取：级分1(Rf＝0.75，含3％ NH₄OH和10％甲醇的乙醚)。此物质自乙酸乙酯-石油醚中重结晶，得到无色晶体(熔点：206-209℃)；外型异构体。

¹H NMR(CDCl₃)δ7.5-7.3(m，5H，Ph)，4.15(t，J＝2Hz，2H，H1，H4)，2.86(s，2H，H2，H3)，1.7(m，4H，2XCH₂)，1.54(br s，1H，NH)；¹³C NMR(CDCl₃)δ177.3(CO)，132.1(C)，129.0(CH)，128.5(CH)，126.5(CH)，59.9(CH，C1，C4)，49.0(CH，C2，C3)，29.5(CH₂)。第二个级分(Rf＝0.21)得出内向异构体：¹H NMRδ7.6-7.2(m，5H.Ph)，4.18(br s，2H，H1和H4)，3.64(br s，1H，NH)，3.41(br s，2H，H2和H3)，1.8-1.6(m，4H)；¹³C NMR δ175.9(C)，132.0(C)，129.7(CH)，129.3(CH)，126.9(CH)，59.6(CH)，51.5(CH)，26.5(CH₂).

实施例19

8-乙基六氢-2-苯基-外-4，7-亚氨基-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的制备

当在实施例14中所述方法的氢化步骤中使用乙腈进行六氢-2-苯基-4，7-亚氨基-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的合成时(反应时间18小时，后处理A)，形成此化合物。将此粗产物在硅胶(3.5×13cm柱)上层析。用乙醚洗脱，得到56mg(21％)标题产物(Rf＝0.8；含NH₄OH的乙醚)。进一步用含10％甲醇和3％浓NH₄OH的乙醚洗脱，得到含69mg粗制的六氢-2-苯基-4，7-亚氨基-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮的第二级分(Rf＝0.2；含NH₄OH的乙醚)。将第一个级分用脱色的活性炭处理，过滤，蒸发，残余物自乙酸乙酯/石油醚中重结晶。得到21mg有光泽的无色晶体，熔点：126-128℃。¹H NMR(CDCl₃)δ7.5-7.25(m，5H，Ph)，3.82(t，J＝2.2Hz，2H，H1，H4)，2.80(s，2H，H2，H3)，2.37(q，J＝7.2Hz，2H，NCH₂)，1.93(m，2H，H5_cxo，H6_cxo)，1.51(m，2H，H5_cndo，H6_cndo)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H，CH₃)；¹³C NMR(CDCl₃)δ177.8(CO)，132.4(C，C1′)，129.1(CH)，128.5(CH)，126.7(CH)，62.6(CH，C1，C4)，49.5(CH，C2，C3)，40.4(CH₂N)，25.0(CH₂)，14.5(CH₃).

实施例20六氢-1-羟基-2-苯基-4，7-亚氨基-1H-异吲哚-3(2H)-酮的制备

将实施例18中形成的外向酰亚胺(25mg，～0.1mmol)用过量的硼氢化钠(40mg，～1.0mmol)在5ml乙醇中处理，该混合物回流20分钟。将该乙醇蒸发，残余物用1M HCl酸化，用Na₂CO₃和二氯甲烷处理。萃取物蒸发后得到20mg粗产物。经制备型薄层色谱纯化(梯度洗脱液，含5％NH₄OH和10-20％甲醇的乙醚)得到产物(Rf＝0.25，含3％NH₄OH和10％甲醇)，其中仍有少量杂质。¹H NMR(CDCl₃)δ7.55-7.2(m，5H，Ph)，5.22(s，1H，NCH(OH)，3.82(d，J＝2Hz，1H)，2.60(d，J＝2H，1H)，2.71(d，J＝10Hz，1H)，2.08(d，J＝10Hz，1H)，1.63-1.3(m，重叠，6H，2XCH₂，NH，OH)。

实施例21外-2-氨甲基-7-甲基-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷的制备

实施例16中形成的腈(55mg，0.4ml)在10ml乙醚中于搅拌下用过量的氢化铝锂(30mg，0.79mmol)处理。5分钟后(形成了白色悬浮液)用甲醇(0.1g)使反应骤停，然后加水(0.1g)，用1M HCl酸化，再用浓NH₄OH碱化，用二氯乙烷萃取。将萃取液干燥和蒸发，得到相应的油状伯胺(17mg，30％)。¹H NMR(CDCl₃)δ3.18(t，J＝3.9Hz，1H，H4)，3.03(d，J＝3.9Hz，1H，H1)，2.70(dd，J＝12，7.8Hz，1H，1/2 CH₂N)，2.51(dd，J＝12，6Hz，1H，1/2 CH₂N)，2.22(s，3H，CH₃N)，1.86(m，2H)，1.6-1.2(m，7H，CH₂+NH₂重叠).

实施例22外-2-(1-吡咯甲基)-7-甲基-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷的制备

将实施例21中形成的伯胺(17mg，0.121mmol)用溶在0.1克乙酸中的2，5-二甲氧基四氢呋喃(25mg，0.189mmol)在150℃于油浴中处理5分钟。碱化(10％碳酸钠水溶液)后的反应混合物用二氯甲烷萃取，得到产物混合物，由它经制备型薄层色谱法纯化，使用1∶1∶8的六甲基二硅氮烷/甲醇/二氯甲烷洗脱，得到8mg(～30％)粗制的外-2-(1-吡咯甲基)产物。¹H NMR(CDCl₃)δ6.68(s，2H)，6.18(s，2N)，3.92(dd，J＝15，12Hz，1H，1/2CH₂N)，3.72(dd，J＝15，7Hz，1H，1/2CH₂N)，3.22(m，1H)，2.96(m，1H)，2.26(s，3H，CH₃N)，1.98(m，1H)，1.83(m，2H)，1.5-1.22(m，4H).

实施例23外-2-羟甲基-7-甲基-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷的制备

实施例15中形成的氨基酯(41mg，0.243mmol)在5ml乙醚中用氢化铝锂(10mg，0.264mmol)处理。5分钟后，加甲醇使反应混合物骤停，用1M HCl酸化，加浓NH₄OH碱化，用二氯甲烷萃取。萃取液蒸发后得到所要的产物(11mg，32％)。¹H NMR(CDCl₃)δ3.80(dd，J＝9，1Hz，1H，1/2 CH₂O)，3.39(dd，J＝9，2Hz，1H，1/2 CH₂O)，3.21(t，J＝5Hz，1H，H4)，3.19(d，J＝4Hz，1H，H1)，2.18(s，3H，CH₃N)，1.82(m，3H)，1.7(m，1H)，1.5-1.2(m，4H).

实施例24外-2-苯甲酰氧基甲基-7-甲基-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷

实施例23中形成的醇(11mg，0.078mmol)在二氯甲烷中用苯甲酸酐(34mg，0.15mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg)处理。该产物用1∶3∶80 NH₄ OH/甲醇/乙醚(Rf＝0.6)以制备型薄层色谱(20×20cm×0.25mm)纯化，产量：10mg(52％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ8.05(d，J＝7.2Hz，2H，邻位-H)，7.55(t，J＝7.2Hz，1H，对位-H)，7.44(t，J＝7.2Hz，2H，间位-H)，4.18(m，2H，CH₂O)，3.22(t，J＝3.9Hz，1H，H4)，3.18(d，J＝3.6Hz，1H，H1)，2.25(s，3H，CH₃N)，2.05-1.85(m，重叠，3H)，1.48(dd，J＝12，9Hz，1H，H3_cndo)，1.34(m，3H).

实施例25使用还原性Heck操作法制备皮巴替丁的降冰片烷类似物：外-2-(3-吡啶基)双环[2，2，1]庚烷

此方法以R.Larock等的说明(J.Chem.Soc.Chem.Comm.1989，1368)为基础。将降冰片烯(101mg，1.07mmol)、3-碘吡啶(205mg，1.0mmol)、氯化四正丁基铵(287mg，1.03mmol)、甲酸钾(255mg，3.03mmol)和乙酸钯(28mg，0.125mmol)的混合物在二甲基甲酰胺(1.2克)中于室温下搅拌72小时。该混合物用10ml 10％Na₂CO₃水溶液和10ml乙醚稀释，水相用乙醚再次萃取。合并的萃取液在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发，残余物用制备型薄层色谱(20×20cm，2.0mm，1∶1石油醚/乙酸乙酯，Rf＝0.5)纯化，得到油状的标题产物(73mg，42％)。¹H NMR(CDCl₃)δ8.42(s，1H，H2′)，8.33(d，J＝4.5Hz，1H，H6′)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H，H4′)，7.11(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H，H5′)，2.67(dd，J＝8.7，5.7Hz，1H，H2)，2.30(m，2H，1H，H1和H4)，1.8-1.2(m，重叠，8H，4XCH₂，¹³C NMR(CDCl₃)δ149.1(CH)，146.3(CH)，142.3(C)，134.0(CH)，122.9(CH)，44.7(CH)，42.5(CH)，38.7(CH₂)，36.7(CH)，35.9(CH₂)，30.3(CH₂)，28.6(CH₂).

B.用狄尔斯-阿德尔方法合成7-氮杂双环[2，2，1]庚烷或庚烯环体系

在一项可供选择的实施方案中，如图2a和2b中所示，通过N-(吸电子基团取代的)吡咯与芳基磺酰基(任选取代的芳基或杂环)乙炔的狄尔斯-阿德尔反应制备活性化合物，或它们的前体。N⁷位上的吸电子基团降低了吡咯环的芳香性并使环活化，有利于环加成反应。

N-(吸电子基团取代的)吡咯与芳磺酰基(可任选取代的芳基或杂环)乙炔之间的反应产物是一种7-(吸电子取代的)-2-(任选取代的芳基或杂芳基)-3-芳磺酰基-7-氮杂双环[2，2，1]-庚-2，5-二烯(化合物23和32，图2)。这种二烯可以用常规方法衍生形成各式各样的7-氮杂双环[2，2，1]庚烷和庚烯。例如，通过化合物23或32的饱和的双环庚烷衍生物与正丁基锂和R³I反应，接着用还原剂处理以除去3-芳酰基部分，可以加上R³烷基或芳烷基。(Julia，M.和Paris，J-M.，Tetrahedron Lotters，49，4833(1973))。R⁵和R⁶基可以通过合适的常规双键反应加到化合物24上(图2)。(见Advanced Organic Chemistry，F.A.Carey和R.J.Sundberg(1990)167-218页，Plenum出版社)。加成反应的非限制性实施例包括氢化，硼氢化、氢卤化、羟基化、卤代醇化、烷基化、碳烯和二卤碳烯加成，以及环氧化后接着用诸如醇盐、胺、烷基硫醚、卤化物和氢氧化物等亲核试剂进行开环反应。

化合物24和25中的活性氯(图2)容易被例如烷氧基(包括甲氧基)、烷硫基、羟基、氨基、氰基、叠氮化物、溴化物、碘化物和二甲氨基取代。

N-(吸电子基团取代的)吡咯与芳磺酰基(任选取代的芳基或杂环)乙炔之间的反应在过量的N-(吸电子基团取代的)吡咯中或者如甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙氧基乙烷等溶剂或其它惰性溶剂中进行。可以采用能提供可接受的产物产率的任何吡咯/亲二烯体摩尔比，通常此比值在0.5∶1到50∶1之间，优选(1-5)∶1之间。

反应在能产生所要求的产物的任何温度下进行，通常是在室温和150℃之间，直到反应完成，一般是在1大气压或密封反应器内的高压下进行1-72小时。

曾研究了在合成了所要的7-氮杂双环[2，2，1]-庚烷或庚烯骨架之后去除N-吸电子基团、特别是N-甲氧羰基保护基的几种方法。用氢氧化钾在甲醇中将化合物25水解(图2)造成了吡啶环中中等活性的氯被甲氧基取代。用甲基锂处理化合物25停止在形成N-乙酰基皮巴替丁这一步(与自下述的外消旋皮巴替丁酰化反应得到的可信样品相同)，它即使经过长期处理也能耐受甲基锂的进一步裂解作用。这与N-乙酰基皮巴替丁的已知的稳定性相一致。通过在室温下于乙酸中用氢溴酸处理24小时可使化合物25解封。用硅胶色谱法以乙酸乙酯、二氯甲烷和氨/甲醇的混合溶剂作为洗脱剂分离出的产物是外消旋皮巴替丁(化合物19，25％)、外消旋-内-皮巴替丁(19′，28.4％)和未变化的氨基甲酸酯(25，20％)。值得注意的是，回收到的起始物基本上是化合物25的纯的内向异构体，表明在用氢溴酸裂解N-甲氧羰基时有一定的立体选择性。外向异构体的裂解速度显然比内向异构体快，这大概是由于吡啶基和氨基甲酯基相邻近的影响。这样得到的外消旋皮巴替丁的熔点为50-51℃，光谱数据表明很纯。

i)N-(吸电子基团取代的)吡咯

很多取代的吡咯是已知的，容易转化成N-(吸电子基团取代的)吡咯，用于狄尔斯-阿德尔反应以制备7-氮杂双环[2，2，1]庚烷和庚烯。例如，3-(硫烷基)吡咯，包括3-(SCH₃)吡咯；2，5-二烷基吡咯，包括2，5-二甲基吡咯；3，4-二卤代烷基吡咯，包括3，4-双(三氟甲基)吡咯；2-烷基吡咯，包括2-甲基吡咯；2-烷氧基烷基吡咯，包括2-甲氧基甲基吡咯；2-烷硫基烷基吡咯，包括2-甲硫基甲基吡咯；2-二烷氨基烷基吡咯，包括2-二甲氨基甲基吡咯；烷基吡咯2-乙酸酯，包括二甲基氨基甲基吡咯；烷基吡咯2-乙酸酯，包括甲基吡咯2-乙酸酯；2-烷氧基烷氧烷基吡咯，包括2-甲氧基甲氧乙基吡咯；3-芳氧基烷基吡咯，包括3-苄氧基甲基吡咯；2-烷氧基吡咯，包括2-甲氧基吡咯；3-烷氧基吡咯，包括3-甲氧基吡咯；3-芳氧基吡咯，包括3-苄氧基吡咯；3，4-二烷基吡咯和3-烷基吡咯，包括3-甲基吡咯和3，4-二甲基吡咯；1，6和4，5-亚烷基吡咯，包括4，5，6，7-四氢吲哚和2-甲基-4，5，6，7-四氢吲哚。

吡咯环上的N-取代基是任何吸电子的并对环与亲二烯体的环加成起活化作用的基团。N-取代基最好是甲氧羰基，但是也可以使用其它的吸电子基团，包括苄氧羰基、叔丁氧羰基和旋光的烷氧羰基，包括(+)和(-)-氧基羰基。

ii)芳磺酰基(任选取代的芳基或杂芳基)乙炔

在此方法中，化学式为芳基-SO₂ C≡C-(任选取代的芳基或杂芳基)的化合物与N-(吸电子基团取代的)吡咯或其衍生物反应。

该芳基磺酰基-(任选取代的芳基或杂芳基)乙炔可以用本领域技术人员所知道的方法制备。在下面实施例26中详细叙述的一项实施方案，通过甲基(芳基)砜的锂盐与所要求的任选取代的芳基或杂芳基酰氯反应，以得到1-(芳基或杂芳基)-2-芳磺酰基乙烷，通过下面实施例27中所述的烯醇磷酸酯中间体将它转化成相应的炔属化合物，从而得到该化合物，可以使用任何任选取代的芳基或杂芳基酰基氯，包括但不限于烟酸、异烟酸、5-氯烟酸、6-甲基烟酸、6-甲氧烟酸、6-苯基烟酸、6-甲硫基烟酸、2-氯吡啶-4-羧酸、2，6-二甲基吡啶-4-羧酸、1-甲基-2-(1H)-吡啶酮-3-羧酸、6-甲硫基烟酸、3-喹啉酸、4-喹啉酸、7-氯-3-喹啉酸、6-甲氧基-3-喹啉酸、异喹啉-4-羧酸、5-氯-噻吩-2-羧酸、嘧啶-5-羧酸、5-甲氧基吲哚-3-羧酸、1，2，5-噻二唑-2-羧酸、噻唑-5-羧酸、2-氯-噻唑-5-羧酸和5-氯哒嗪-2-羧酸的酰基氯。可以位于芳基或杂芳基上的取代基包括但不限于；烷基、卤素、芳基、烷氧基、二烷氨基、烷硫基、羟基、羟烷基和C(O)(烷基或芳基)。

与砜相连结的芳基可以是任何基团，只要它能将炔基充分活化以便作为亲二烯体对活化的吡咯起作用，而且不干扰环加成反应。非限制性的实例有苯基；对烷基苯基，包括对甲基苯基；卤苯基，包括对氯苯基、对氟苯基和对硝基苯基。也可以使用氟烷基芳磺基，包括CF₃SO₂和C₄F₉SO₂，来活化芳基-或杂芳基乙炔。

Bhattacharya，S.N.等人在Organomet.Chem.Synth.1，145(1970)中叙述了很多种芳基磺酰基-(芳基或杂芳基)-乙炔的制备方法，Sakamoto，T.等人在Synthesis，312(1983)中叙述了芳基或杂芳基三甲基硅烷基乙炔与甲苯磺酰氯在路易斯酸催化剂(例如三氯化铝)存在下的反应。

通过N-(吸电子基团取代的)吡咯与芳磺酰基(任选取代的芳基或杂环基)乙炔之间的狄尔斯-阿德尔反应制备活性化合物的方法将在下面的工作实施例中详述。这些实施例只供示例说明用，并非是对本发明方法的范围或者根据本方法可以制备的化合物的限制。如上所述，这是一种通用的方法，它可以与常规的合成方法相结合以提供各式各样的产物，它们全被认为属于本发明的范围。化合物的编号如图2的说明。

实施例261-(2-氯-5-吡啶基)-2-苯磺酰乙酮(9)的制备

向20克甲基苯基砜在400ml干燥的四氢呋喃中的冷溶液(-30℃)里缓慢加入128ml 2.5M正丁基锂(2.4当量)。所形成的溶液在-30℃搅拌30分钟。然后在20分钟内加入26克6-氯代烟酰氯在100ml四氢呋喃中的溶液。在同一温度搅拌30分钟，加入饱和的氯化铵溶液(约100ml)使混合物的反应骤停。分出有机相，水相用氯仿萃取3次。合并的有机相用饱和盐水洗，在硫酸镁上干燥。在去除溶剂之后，褐色的固体与甲醇(150ml)一起研制，得到7.06克浅黄色固体。将母液在短硅胶柱上层析，用50％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液，得到另一批产物(11.75克)。总产量为18.81克(49.7％)，熔点：152-153℃。MS(CI)m/z 296，298(M+1)。

按照类似方式，当在缩合反应中使用烟酸、异烟酸、5-氯烟酸、6-甲基烟酸、6-甲氧基烟酸、6-苯基烟酸、6-甲硫基烟酸、2-氯吡啶-4-羧酸、2，6-二甲基吡啶-4-羧酸、1-甲基-2(1H)吡啶酮-3-羧酸、6-甲硫基烟酸、3-喹啉酸、4-喹啉酸、7-氯-3-喹啉酸、6-甲氧基-3-喹啉酸、异喹啉-4-羧酸、5-氯-噻吩-2-羧酸、嘧啶-5-羧酸、5-甲氧基吲哚-3-羧酸、1，2，4-噻二唑-2-羧酸、噻唑-5-羧酸、2-氯-噻唑-5-羧酸、5-氯哒嗪-2-羧酸的酰基氯代替6-氯代烟酰氯时，得到相应的酮砜。

实施例272-氯-5-吡啶基苯磺酰基乙炔(22)的制备

将3.34克(11.3mmol)化合物(20)在100ml干燥的四氢呋喃中的溶液加到840mg 60％氢化钠(用乙醚洗过)在100ml四氢呋喃中的悬浮液里。搅拌10分钟后，一次加入1.88ml(11.3mmol)氯磷酸二乙酯。将混合物在室温搅拌过夜，然后冷却到-78℃，分批加入1.35克叔丁醇钾。将此褐色溶液在-78℃再搅拌10分钟，令其温热到约-30℃。加水，水层用二氯甲烷萃取。在干燥和减压蒸发之后，残余物在硅胶柱上纯化，用25％的乙酸乙酯/石油醚溶液洗脱。溶剂蒸发后得到白色固体(1.2克)，熔点：140-141℃。MS(CI)m/z 278，280(M+1)，产率38％。

按照类似的方式，当使用实施例26中叙述的其它杂环酮砜代替化合物(20)时，得到相应的乙炔衍生物。

实施例28N-甲氧羰基吡咯(21)的制备

将5.85克(0.15mol)钾分批加到10ml吡咯(0.145mol)在80ml热环己烷中的溶液里。将混合物回流1小时。向此冷溶液中慢慢加入15克(0.16摩尔)氯甲酸甲酯。加完后，混合物在室温搅拌30分钟。在此期间内，加入2.5ml二甲基亚砜作为催化剂。在用冰水骤停之后，分离出有机层，水层用乙醚萃取。合并的有机层用10％碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗，用硫酸镁干燥。除掉溶剂得到17.4克液体。逐滴蒸馏，得到16.5克N-甲氧羰基吡咯(化合物21)，为无色液体，产率91％。产物需要在-20℃贮存。

用类似的方式，制备2，5-二甲基吡咯、3，4-双(三氟甲基)吡咯、2-甲基吡咯、2-甲氧甲基吡咯、2-甲硫基甲基吡咯、-2-二甲氨基甲基吡咯、甲基吡咯-2-乙酸酯、2-甲氧甲氧基乙基吡咯、3-苄氧甲基吡咯、2-甲氧基吡咯、3-甲氧基吡咯和3-苄氧基吡咯的N-甲氧羰基、N-苄氧羰基和N-叔丁氧羰基衍生物。

实施例297-甲氧羰基-2-(2-氯-5-吡啶基)-3-苯磺酰-7-氮杂双环[2，2，1]-2，5-二烯(23)的制备

将2-氯-5-吡啶基苯磺酰乙炔(化合物22)(1.12克，40.3mmol)溶在8.0克N-甲氧羰基吡咯(21)中。混合物在带盖的烧瓶中于80-85℃下搅拌24小时。在减压回收N-甲氧羰基吡咯之后，将残余物在硅胶柱上层析，使用25％-50％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液，回收到0.2克炔属衍生物(22)和1.21克浅黑色产物。粗产物与甲醇一起研制，得到0.94克(产率58％，或按回收的起始物计为70％)白色固体。熔点：101℃。MS(CI)m/z403，405(M+1)。当使用实施例27中所述的芳基磺酰基乙炔衍生物代替本实施例中的化合物(22)时，得到相应的狄尔斯-阿德尔加成物。

实施例307-甲氧羰基-5-(2-氯-5-氮杂一双环[2，2，1]庚-2-烯(24)的制备

将化合物23(0.726克，1.9mmol)溶在50ml无水甲醇和7ml含1.0克(8.0mmol)磷酸二氢钠的干燥的四氢呋喃中。在-20℃和氮气下向此混合物中分两批加入3.0g 6％的钠汞齐。令搅拌的混合物在2小时内自发地温热至室温，在室温下再搅拌1小时。将上层倒出，残余物用甲醇洗，将水和10％ HCl加到合并的甲醇萃取液中，使pH调至6，减压除去大部分甲醇。然后用二氯甲烷萃取该混合物。将合并的有机层用饱和盐水洗，用硫酸镁干燥。除去溶剂后，将残余物在硅胶柱上纯化，用33％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液，得到215.3mg(42.9％)无色油状物。¹H NMR表明它是外向与内相异构体的(1∶2)混合物。MS(CI) m/z 265，267(M+1)。¹H NMR6.01-6.53(2H，H_5.6)，4.61-4.91(2H，H_1.4)。当按类似方式用钠汞齐处理实施例29中所述的其它狄尔斯-阿德尔加成物时，得到相应的取代的7-氮杂双环[2，2，1]庚-2-烯。

实施例317-甲氧羰基-2-(2-氯-5-吡啶基)-7-氮杂-双环2，2，1]庚烷(25)的制备

将化合物24(178.4mg，0.674mmol)(异构体混合物)溶在含5mg 10％ Pd/C的10ml甲醇中。该混合物在1个大气压下氢化，用氢气在吸收18ml氢之后(5分钟)，过滤除掉催化剂，减压除掉甲醇，得到165mg(92％)无色的油。¹H NMR表明它是外向和内向异构体的(1∶2)混合物。MS(CI)m/z 267，269(M+1)。¹H NMR 4.21-4.44(2H，H_1.4)。接类似的方式，将实施例30中所述的其它取代的7-氮杂双环[2，2，1]庚-2-烯氢化成相应的取代的7-氮杂双环[2，2，1]庚烷类似物。

实施例32外消旋的皮巴替丁(19)和内-皮巴替丁(19′)的制备

将化合物25(90mg，0.338mmol)溶在2.5ml氢溴酸(33％的乙酸溶液)中。在室温搅拌该混合物20小时。在减压蒸发该混合物之后，将残余物溶在水中，用乙醚萃取以便回收起始物(26mg)。用氢氧化钾将水层中和至pH11，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和盐水洗，在硫酸镁上干燥。在除掉溶剂之后，56mg残余物在硅胶柱上层析。使用乙酸乙酯、二氯甲烷和饱和的氨甲醇溶液(2∶1∶0.03)洗脱，得到18mg(25％)皮巴替丁(19)(熔点：50-51℃)和20mg(28.4％)内向-皮巴替丁(19′)。这些化合物的光谱数据列在表3中。

表3

皮巴替丁(19)和内向-皮

巴替丁(19′)的光谱数据

皮巴替丁(19) 内向-皮巴替丁(19′)

MS(CI)m/z 209，211(M+1) 209，211(M+1)

¹H NMR

H_1.4′ 3.80(t，3.9Hz) 3.76(q，4.8Hz)

3.56 (br.s)

H_3e 1.90(dd，12.0 2.12(tdd，12.3，4.8，

9.0Hz) 3.3Hz)

皮巴替丁的N-乙酰基衍生物可以由皮巴替丁和乙酸酐在三乙胺存在下制备。同样，将实施例31中所述的其它N-取代的7-氮杂双环[2，2，1]庚烷去保护，形成相应的游离胺。这些胺容易用常规方法酰化成酰胺，烷基化成叔胺和季铵盐衍生物。这些胺还与有机和无机酸形成药学制剂中更为可取的稳定和水溶性的盐。

实施例33

7-甲氧羰基-2-(2-甲氧吡啶基)-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷(29)的制备

将7-甲氧羰基-2-(2-氯-5-吡啶基)-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷(25)(20mg，0.076mmol)溶解在含12.8mg(0.2mmol)氢氧化钾的1.0ml甲醇中。混合物回流1小时，然后浓缩并分配在乙醚和水之中。水层再次用乙醚萃取，合并的有机层用饱和的碳酸氢钠溶液洗，在硫酸镁上干燥。除掉溶剂得到10mg残余物。¹H NMR表明它是标题化合物的外向和内向异构体的1∶2混合物。¹H-NMR3.92，3.90(2s，Py-OCH₃)，3.71，3.66(2s，NCOOCH₃)。

实施例34皮巴替丁脱氯类似物(30)的制备

将N-甲氧羰基-5-(2-氯-5-吡啶基)-7-氮杂双环[2，2，1]庚-2-烯(25)(16mg)溶在含7mg 10％ Pd/C的3ml甲醇中。将混合物在略高的氢气压力下氢化1小时。在去除催化剂和溶剂之后，将残余物分配在乙醚和碳酸氢钠水溶液之中。水层用乙醚萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥。除掉溶剂，得到10mg7-甲氧羰基-2-(3-吡啶基)-7-氮杂降冰片烷(12)。MS(CI)m/z 233(M+1)，¹H NMR 3.72，366(2s，N-COOCH₃)。

实施例35皮巴替丁的5，6-脱氢类似物的制备

当实施例30中制备的N-酰化的7-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯衍生物在与实施例32中所述的类似条件下水解时，得到皮巴替丁(19)及其内向异构体(19′)的5，6-脱氢类似物。

实施例361，4-二甲基-2-(6-氯-3-吡啶基)-3-苯磺酰基-7-甲氧羰基-7-氮杂双环[2，2，1]庚-2，5-二烯

将0.14克(0.5mmol)2-氯-5-吡啶基苯磺酰基乙炔(22)和0.7克2，5-二甲基-N-甲氧羰基吡咯(31)的混合物加热，在85℃下保持48小时。减压除掉过量的吡咯(31)，深色的残余物在硅胶上层析，用25％-33％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液，得到76mg(35％)标题化合物。MS(CI)m/z 431，433(M+1)。¹H NMR 6.79，6.55(AB J＝5.4Hz，H_5.6)，3.52(s，3H，N-COOCH₃)，1.96，1.68(2s，6H，2CH₃)。

实施例37苯甲酰苯磺酰甲烷(32)的制备

采用与制备化合物(20)相似的步骤。得到白色晶状(自四氯化碳中结晶)的产物，产率60％。熔点：91-93℃(文献值熔点：93-94℃)。

当使用4-氯苯甲酸、3-甲氧苯甲酸、3，4-亚甲二氧基苯甲酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、3-三氟甲基苯甲酸、3-二甲氨基苯甲酸、4-甲硫基苯甲酸、4-甲基亚磺酰苯甲酸、4-甲基磺酰苯甲酸、3，5-二氟苯甲酸、2-萘甲酸、4-二甲氨基-2-萘甲酸、6-甲氧基-2-萘甲酸、2-苯基丙酸和2-(3，4-亚甲二氧基苯基)丙酸的酰基氯代替以上的苯甲酰氯时，制备出相应的取代的酮砜。

实施例33苯基苯磺酰乙炔(34)的制备

采用与制备化合物(22)相似的步骤。粗产物在硅胶上层析，用5％的乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液，得到乙炔衍生物(34)固体，产率20％。

采用类似的步骤，将实施例37中所述的其它酮砜转化成相应的取代的芳基和芳烷基炔属衍生物。

实施例397-甲氧羰基-2-苯基-3-苯磺酰基-7-氮杂降冰片-2，5-二烯(35)的制备

将苯基苯磺酰乙炔(34)(84.3mg，0.35mmol)与0.42克N-甲氧羰基吡咯(21)相混合，将混合物加热至85℃并保持48小时。在除掉多余的吡咯之后，残余物在硅胶柱上层析，用25-33％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到30mg(23％)无色油状的加成物。MS(CI)m/z368(M+1)，H¹-NMR 7.05(s，2H，H_5.6)，5.51，5.48(2s，2H，H_1.4)，3.5(br.s.3H，N-COOCH₃).

采用类似的步骤，实施例28中所述的取代的吡咯和实施例38中制备的取代的炔属衍生物经环加成作用后得到相应的7-氮杂双环[2，2，1]庚-2，5-二烯加成物。

实施例402-苯基-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷(36)的制备

如实施例30、31和32中所述，将双环加成物(35)还原性脱磺酸基、氢化和加酸水解，得到化合物(36)。类似地，将实施例39中的其它双环加成物转化成相应的2-取代的芳基-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷。

实施例412-苯基-7-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯(37)的制备

将双环加成物(35)象实施例30和32中所述地还原性去磺酸基并用酸水解以便生成化合物(37)。类似地，将实施例39中的其它双环加成物转化成相应的2-取代的芳基-7-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯。

实施例42由相应的7-N-酰基或7-氮杂-2-芳基(或杂芳基)-降冰片-5-烯制备5和/或6取代的2-芳基(或杂芳基)-7-氮杂降冰片烷

通过在常规反应(例如加成、硼氢化反应、环氧化)后用亲核试剂(醇盐、胺、叠氮化物、烷基硫醚、卤化物，氢氧化物等)开环，使5，6-双键官能化，引入5和/或6-取代基。

实施例433-甲基-7-氮杂-2-外-(2-氯-5-吡啶基)双环[2，2，1]庚烷(38)的制备

将7-甲氧羰基-2-(2-氯-5-吡啶基)-3-苯磺酰基-7-氮杂双环[2，2，1]庚-2，5-二烯(23)在含10％ Pd/C的甲醇中氢化，直至两个双键都饱和。将产物7-甲氧羰基-2-(2-氯-5-吡啶基)-3-苯磺酰基-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷(39)溶在干燥的四氢呋喃中，用正丁基锂(1.1当量)在-30℃至0℃处理，接着用甲基碘(1.1当量)在四氢呋喃中处理。然后在室温下搅拌反应混合物，倒入冰水中。用乙醚萃取产物，用水洗。在干燥和蒸发走醚之后，粗产物在硅胶柱上层析，用石油醚和乙酸乙酯的混合物(3∶1体积)洗脱，得到7-甲氧羰基-2-(2-氯-5-吡啶基)-3-甲基-3-苯磺酰基-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷(40)的立体异构体。各烷基化产物均象实施例30中一样用钠汞齐处理，以除去苯磺酰基，接着象实施例32中一样用酸将7-甲氧羰基裂解，得到化合物(8)和(8′)的异构的3-甲基类似物。

类似地，当用乙基溴、烯丙基溴、苄基氯、甲氧甲基氯和甲磺酸甲氧基乙酯代替甲基碘时，得到了相应的3-乙基、3-烯丙基、3-苄基、3-甲氧甲基和3-甲氧乙基衍生物。

将实施例29中所述的7-N-酰基-7-氮杂-3-苯磺酰基双环[2，2，1]庚-2，5-二烯的其它2-芳基或2-杂芳基衍生物同样地氢化，转化成磺酰基负碳离子，烷基化、去磺酸基和脱羧，得到相应的3-烷基或芳烷基类似物。

实施例447-甲基-7-氮杂-2-外-(2-氯-5-吡啶基)双环[2，2，1]庚烷(41)的制备

将实施例32中制备的皮巴替丁(19)在干燥的四氢呋喃中于室温下用甲基碘(1.1当量)烷基化，接着按常用的步骤分离，得到7-N甲基衍生物。

类似地，用乙基碘、异丙基溴、烯丙基溴、环丙基甲基溴、苄基氯、4-甲氧基苄基氯、3，4-二甲氧基苄基氯、苯乙基溴、炔丙基溴、羟乙基氯和甲氧乙基碘进行烷基化，得到相应的7-N-烷基化衍生物。

上述实施例中所述的其它取代的7-氮杂双环[2，2，1]庚烷类似物用相同方式烷基化成它们的7-N-烷基衍生物。

将实施例7中的皮巴替丁N-乙酰基衍生物用氢化铝锂在干燥的四氢呋喃中于室温下处理，还原成N-乙基衍生物。类似地，皮巴替丁的7-N-丙酰基、N-苯甲酰基、N-苯乙酰基和N-2-呋喃甲酰衍生物还原成相应的7-丙基、7-苄基、7-苯乙基和7-(2-糠基)衍生物。

实施例45外消旋化合物的拆分

将取代的7-氮杂双环[2，2，1]庚烷衍生物用常规方法拆分成它们的旋光异构体，这些方法包括：在手性柱上层析，手性酸的非对映的盐的分级结晶和手性酯或酰胺衍生物的分离，接着使旋光纯的对映体再生(参见Optical Resolution Procedures for ChemicalCompounds，Vol.1，Amines，by P.Newman，1980，Optical ResolutionInformation Center，N.Y.10471)。

实施例46外消旋皮巴替丁(19)的拆分

向外消旋的皮巴替丁(19)和三乙胺(1.1当量)在二氯甲烷中的溶液里加入(-)-氯甲酸酯(1.1当量)。将反应混合物在室温搅拌6小时，用冰水洗，用硫酸镁干燥。在溶剂蒸发后，残余物在硅胶柱上层析，用石油醚和乙酸乙酯的混合物(体积比5∶1)萃取，得到d-和1-皮巴替丁7-N-(-)-氧基羰基衍生物的两种非对映异构体的混合物。用HPLC在手性柱上将这些非对映异构体分离，每个异构体用HBr/AcOH象实施例32中一样进行处理，得到相应的d和1皮巴替丁。

实施例47从手性中间体制备取代的7-氮杂双环[2，2，1]庚烷衍生物的旋光异构体

用上述方法从吡咯和(-)氯甲酸酯制备N-羰基-(-)氧基吡咯。手性吡咯象实施例29中一样用磺酰基乙炔(22)或(34)处理，得到手性环加成物7-氮杂双环[2，2，1]庚-2，5-二烯衍生物非对映异构体混合物。在象实施例30一样用钠汞齐处理之后，得到2-外-芳基-7-氮杂双环[2，2，1]庚-5-烯衍生物的非对映异构体混合物。这些非对映异构体用层析法分离，得到d和1对映体。将各旋光性中间体还原并用HBr/AcOH处理，得到旋光性的皮巴替丁对映体。类似地，由相应的手性吡咯和手性环加成物制备其它取代的7-氮杂双环[2，2，1]庚烷类似物。

实施例48苯并[5a，6a]皮巴替丁(39)的制备

方案4说明了化合物39的制备

将氢化钠(0.88克)悬浮在3ml二甲基甲酰胺中。在搅拌和氮气氛下向此溶液中逐滴加入溶在5ml二甲基甲酰胺中的甲磺酰胺(0.95克，10mmol)。在60℃搅拌0.5小时后，加入2.64g(10mmol)α，α′-二溴间二甲苯在7ml二甲基甲酰胺中的溶液，加入的速度应适合保持温度为60-70℃。将该混合物在室温再搅拌1小时，然后倒入水中骤停反应。收集所形成的沉淀，依次用水。石油醚和乙醚洗。重量1.57克(80％)。¹H-NMRδ2.37(s，3H，-CH₃)，4.709(s，4H，2CH₂).7.25-7.35(m.4H，ArH).

b)制备2-(6-氯-3-吡啶基)-3-苯磺酰-1，4-二氢萘-1，4-亚胺(41)的制备

将叔丁醇钾(560mg，5.0mmol)在氮气氛下溶在3ml二甲基亚砜中。在搅拌下向此溶液中分批加入197mg(1.0mmol)N-甲磺酰异吲哚。加完后，在室温下搅拌混合物1.5小时，加入3ml水使反应骤停。在用45ml乙醚萃取后，合并的有机层用饱和盐水洗，在硫酸镁上于燥10分钟。过滤后，滤液与83mg(0.3mmol)1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯磺酰乙炔(22)混合。反应混合物在室温下搅拌过夜，减压蒸发，在硅胶柱上层析。用混合溶剂(乙酸乙酯、二氯甲烷和氨/甲醇)洗脱，得到108mg蓝色残余物。将酸化后的物质洗涤，除去有色物质，碱化后用乙醚萃取，得到62mg泡沫状的纯化合物41。产率52％。MS(CI)，395，397(M+1)。¹H NMR(CDCl₃)：δ5.242(d，J＝1.5Hz，1H)，5.362(d，J＝0.9Hz，1H).(H₁或H₄).

c)外和内-苯并[5a，6a]皮巴替丁(39)的制备

将化合物41(54mg，0.137mmol)溶在3ml甲醇和1ml四氢呋喃的混合物中。将溶液冷却到-20℃，加入66mg 6％的钠汞齐。搅拌混合物2小时。多余的试剂用水分解，将液层倒掉。在将液体减压浓缩之后，残余物用二氯甲烷(3×5ml)萃取。合并的有机层用饱和盐水洗，用硫酸镁干燥。去除溶剂后，残余物用制备型薄层色谱法分离，以33％二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得到5.5mg外-苯并[5a，6a]皮巴替丁和8.5mg内-苯并[5a，6a]皮巴替丁。两种异构体均为油状物，产率分别为15％和25％。MS(CI)，257，259(M+1)。¹H-NMR(CDCl₃)，(对于外向异构体).2.753(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H，H₂)，4.371(s，1H，H₁)，4.656(d，J＝4Hz，1H，H₄).

实施例49N-甲基苯并[5a，6a]皮巴替丁(42)的制备

方案5说明了一种制备N-甲基苯并[5a，6a]皮巴替丁(42)的方法

a)N-甲基异吲哚(43)的制备

N-甲基异吲哚根据B.Zeeh和K.H.Knig在Synthesis 1972，45中所述的方法制备。

b)2-(6-氯-3-吡啶基)-3-苯磺酰-1，4-二氢萘-1，4-亚胺(44)的制备

将N-甲基异吲哚(91mg，0.7mmol)与1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯磺酰乙炔(22)(139mg，0.5mmol)在乙醚中混合。室温下搅拌1小时后，将混合物浓缩，在硅胶柱上层析，用乙酸乙酯洗脱。得到透明油状的化合物(44)204mg。产率100％。MS(CI^-)，409，411(M+1)。H¹ NMR(CDCl₃)：δ2.36(br，3H，NCH₃)，4.805(s，1H)，4.93(br，s.，1H)，(H₁，或H₄)。

c)N-甲基苯并[5a，6a]皮巴替丁(42)的制备

将化合物44(125mg，0.306mmol)溶在10ml甲醇及4ml四氢呋喃中。将溶液冷至-20℃，向此溶液中加入216mg磷酸氢二钠，接着加入1.0克6％的钠汞齐。然后在室温下搅拌该混合物3小时，用水使反应骤停。倒走有机层，减压浓缩。残余物用二氯甲烷萃取(2×10ml)合并的有机相用饱和盐水洗，在硫酸镁上干燥。在去除溶剂之后，将残余物在硅胶柱上层析，用50％的乙酸乙酯/石油醚洗脱。得到19mg(19％)外-N-甲基-苯并[5a，6a]皮巴替丁。进一步用混合溶剂(乙酸乙酯，二氯甲烷和氨/甲醇)洗脱，得到55mg(66％)内向导构体。总产率85％。MS(CI)，271，273(M+1)。H¹-NMR(CDCl₃)，(对于外向异构体)：2.679(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H，H₂)，3.935(s，1H，H₁)，4.203(d，J＝4.0Hz，1H，H₄)，2.072(s，3H，NCH₃).

实施例50制备N-甲脒基皮巴替丁二氢氯化物(45)

方案6说明了化合物(45)的制备。

将外消旋的皮巴替丁(19)(42mg，0.2mmol)与77mg(0.7mmol)新制得的甲脒乙酯氢氯化物和129mg(1.0mmol)二异丙基乙胺在1ml乙腈中混合。室温搅拌48小时后，将混合物用1.0M的氯化氢/乙醚酸化。减压蒸发之后，残余物在硅胶上用制备型薄层色谱法纯化，使用25％的甲醇/氯仿溶剂体系，得到25mg化合物(45)，为吸湿性固体，产率36％。MS(CI)，236，238(游离碱M+1)。H¹-NMR(CD₃OD)：δ3.40(M，1H，H₂)。

实施例51

重复实施例50的方法，用S-甲基假硫脲、S-甲基-N-甲基假硫脲、S-甲基-N-硝基假硫脲或乙脒甲酯代替甲脒乙酯、形成N-胍基、N-甲基胍基、N-硝基胍基和N-乙脒基皮巴替丁。

实施例52N-甲脒基脱氯皮巴替丁二氢氯化物(46)的制备

将N-甲脒基皮巴替丁(12mg，0.04mmol)(45)溶在含5mg10％Pd/C的2ml甲醇中。在1大气压氢气下氢化3小时之后，过滤除掉催化剂。将滤液减压浓缩，得到10mg化合物(46)，为吸湿性固体。产率100％。MS(CI)，202(M+1-2HCl)。H¹-NMR(CD₃OD)，δ3.5(M，1H，H₂)。

实施例531-甲基皮巴替丁(47)和4-甲基皮巴替丁(48)的制备

a)2-甲基吡咯(49)的制备

2-甲基吡咯根据J.Org.Chem.28，3052中所述的方法制备。

b)N-叔丁氧羰基-2-甲基吡咯(50)的制备

将2.5克2-甲基吡咯溶在6ml四氢呋喃中，缓慢加到2.4克60％氢化钠(用乙醚洗过)在30ml四氢呋喃中的悬浮液里。将7.6克二碳酸二叔丁酯在20ml同一溶剂中的溶液加到上述的冷却过的混合物里。在不时地摇动3小时后，用水将其小心地分解，用乙醚萃取。合并的有机层用饱和盐水洗，用硫酸镁干燥。除去溶剂，得到6克残余物。逐滴蒸馏后得到4.5克浅黄色的油状物(约80℃/5mmHg)。产率80％。MS(CI)，183(M+2)。H¹-NMR(CDCl₃)δ1.584(s，9H，3CH₃)，2.421(s，3H，CH₃)。

c)1-(和4-)甲基-2-(6-氯-3-吡啶基)-3-苯磺酰-7-叔丁氧基羰基-7-氮杂降冰片-2，5-二烯(51)的制备

将化合物(50)(10mmol，1.8克)与1-(6-氯-3-吡啶基)-2-苯磺酰基乙炔(22)(555mg，2.0mmol)混合。在一个盖子严密的烧瓶中将混合物于氮气下在78℃加热24小时。混合物在硅胶柱上分离，用25％的乙酸乙酯/石油醚洗脱。在回收到1.5g化合物(50)和120mg化合物(22)之后，得到636mg黄色油状的化合物(51)。产率69.3％。¹H-NMR表明此油状物是1-甲基异构体和4-甲基异构体的2∶1混合物。MS(CI)，459，461。(M+1)。H¹-NMR(CDCl₃)，(主异构体)：1.37(s，9H，3CH₃)，1.748(s，3H，CH₃)，5.45(d，J＝3Hz，1H，H₄)。(次异构体)，1.346(s，9H，3CH₃)，1.958(s，3H，CH₃)，5.26(d，1H，J＝3Hz，H₁)。

d)N-叔丁氧羰基-1(和4)-甲基皮巴替丁(52)的制备

将化合物(51)(1.0mmol，459mg)溶在20ml甲醇和10ml四氢呋喃的混合物中。将溶液搅拌并冷却到-20℃。向此溶液中加入720mg磷酸二氢钠，随后加入1.5g(6.0mmol)6％的钠汞齐。室温搅拌2小时后，再加入0.8g 6％的钠汞齐，继续搅拌2小时。多余的试剂用水分解，将溶液倒掉。在环境温度下将溶液减压浓缩之后，残余物用二氯甲烷(4×15ml)萃取。合并的有机层用饱和盐水洗，用硫酸镁干燥。除掉溶剂后，残余物(372mg)在1大气压H₂和8.4mg氧化铂存在下加氢2小时。过滤去除催化剂，滤液减压浓缩成残余物(360mg)。在硅胶柱上分离，用17％的乙酸乙酯/石油醚洗脱。得到95mg内向异构体和65mg外向异构体。总产率50％。MS(CI)，323，325(M+1)。H¹-NMR(CDCl₃)(外向异构体)，2.78(dd，1H，J＝5.4Hz，7.8Hz，H₂)，4.45(t，1H，J＝4.5Hz，H₄)。

e)1-甲基皮巴替丁(47)和4-甲基皮巴替丁(48)的制备

将化合物(52)的外向异构体(65mg)溶在5ml二氯甲烷中。向冷却的此溶液(0℃)中加入2.5ml三氟乙酸。然后在室温搅拌所形成的粉红色溶液1.5小时。在用溶于10ml水中的4.5g碳酸钾中和之后，分离出有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和盐水洗，用硫酸镁干燥。除掉溶剂，在硅胶制备型薄层色谱上分离，用一种混合溶剂(乙酸乙酯、二氯甲烷和氨/甲醇)洗脱，得到6mg4-甲基皮巴替丁(48)和12mg 1-甲基皮巴替丁(47)。总产率40.2％。MS(CI)，223，225(M+1)。H¹-NMR(CDCl₃)，(对于1-甲基皮巴替丁，主要组分，外向异构体)。δ2.657(dd，J＝4.8，8.7Hz，1H，H₂)，3.694(t，J＝4.7Hz，1H，H₄)。(对于4-甲基皮巴替丁、次要的外向异构体)：2.887(dd，J＝4.7Hz，1H，H₂)，3.486(d，J＝4.5Hz，1H，H₁)。

实施例542-(2-氟-5-吡啶基)-7-氮杂降冰片烷(53)的制备

a)1-(2-氟-5-吡啶基)-2-苯磺酰基乙酮(54)的制备

采用实施例26中所述的方法，用6-氟代烟酰氯代替6-氯代烟酰氯(见Anderson等；J.Med.Chem.1990，33(6)，1667)，得到白色晶状化合物(54)，熔点：127-128℃。产率72％。MS(CI)，280(M+1). H¹-NMR(CDCl₃).δ2.70(s，2H，CH₂).

b)1-(2-氟-5-吡啶基)-2-苯磺酰基乙炔(55)的制备

使用实施例27中所述的方法，从化合物(54)得到白色固体的化合物(55)，产率62％，熔点：97-98.5℃。MS(CI)262(M+1)。

c)7-甲氧羰基-2-(2-氟-5-吡啶基)-3-苯磺酰基-7-氮杂双环[2，2，1]-庚-2，5-二烯(56)的制备

使用实施例29中所述的方法得到产率为66％的化合物(56)和22％回收的炔属衍生物(55)。化合物(56)是白色立方晶体，熔点：85-87℃。MS(CI)387(M+1)。H¹-NMR(CDCl₃)，3.446(br.s.，3H，CH3)，5.459(d，J＝7.2Hz，2H，H_1.4).

d)7-甲氧羰基-5-(2-氟-5-吡啶基)-7-氮杂双环[2，2，1]庚-2-烯(57)的制备

使用实施例30中所述的方法，从化合物(56)得到化合物(57)，为外向和内向异构体的1∶2.5的混合物，总产率64％。MS(CI)249(M+1)。H¹-NMR(CDCl₃)，(内向异构体)。3.682(s，3H，OCH₃)，(外向异构体)，3.655(S，3H，OCH₃)。

e)7-甲氧羰基-2-(2-氟-5-吡啶基)-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷(58)的制备

使用实施例31中所述的方法，从化合物(57)得到无色油状的化合物(58)，产率93.3％。MS(CI)251(M+1)。¹H-NMR(CDCl₃)，(对于内向异构体)，δ3.722(s，OCH₃)，(对于外向异构体)δ3.671(s，3H，OCH₃)。

f)2-(2-氟-5-吡啶基)-7-氮杂降冰片烷(53)的制备

使用实施例32中所述的方法，由185mg化合物(58)(0.74mmol)中得到23mg(16.2％)化合物(53)的外向异构体和54.8mg(38％)化合物(53)的内向异构体，为油状物。¹H-NMR(CDCl₃)δ2.763(dd，J＝.8，9.0Hz，1H，H₂)，3.532(s，1H，H1)，3.769(t，J＝3.6Hz，1H，H₄).(对于内向异构体).δ3.324(dt，J＝12Hz，5.7Hz，1H，H₂)，3.779(q，J＝5.1Hz，2H，H_1.4).

实施例552-(2-氯-3-吡啶基)-7-氮杂降冰片烷(59)的制备

a)1-(2-氯-3-吡啶基)-2-苯磺酰基乙酮(60)的制备

使用实施例26中所述的方法从2-氯代烟酰氯得到白色固体状的化合物60，产率74％，熔点：103-104℃。MS(CI)296，297(M+1)。H¹-NMR(CDCl₃)δ4.871(s，2H，-CH₂-)。

b)1-(2-氯-3-吡啶基)-2-苯磺酰基乙炔(61)的制备

使用实施例27中所述的方法从化合物(60)得到化合物(61)，产率27％，为白色固体，熔点：90-94℃。MS(CI)278，280(M+1)。

c)7-甲氧羰基-2-(2-氯-3-吡啶基)-3-苯磺酰基-7-氮杂双环[2，2，1]庚-2，5-二烯的制备

使用实施例29中所述的方法由化合物(61)得到油状的化合物(62)，产率62.4％。MS(CI)403，405(M+1)。H¹-NMR(CDCl₃)，δ3.612(s，3H，OCH₃)，5.429(t，J＝2.1Hz，1H).5.497(t，J＝2.1Hz，1H)。

d)7-甲氧羰基-5-(2-氯-3-吡啶基)-7-氮杂双环[2，2，1]庚-2-烯(63)的制备

使用实施例30中所述的方法得到化合物(63)，外向异构体12％，内向异构体35％。MS(CI)265，267(M+1)。H¹-NMR(CDCl₃)(外向异构体)。δ3.66(s，3H，OCH₃)，6.502(br.s.2H，H_5.6)。H¹-NMR(CDCl₃)(内向异构体)。δ3.686(s，3H，OCH₃)，4.882，5.029(2br.s.2H，H_1.4)。5.88，6.544(2br.s.，2H，H_5.6)。

e)7-甲氧羰基-2-(2-氯-3-吡啶基)-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷(64)的制备

使用实施例31中所述的方法，将外向化合物(63)氢化，以定量产率得到化合物(64)。MS(CI)267，269(M+1)。H¹-NMR(DCCl₃)δ3.277(dd，J＝4.5，8.4Hz，1H，H₂).3.654(s，3H，OCH₃).

f)2-(2-氯-3-吡啶基)-7-氮杂降冰片烷(59)的制备

使用实施例32中所述的方法，从外向化合物(64)得到油状化合物(59)，产率41％。MS(CI)209，211(M+1)。H¹-NMR(CDCl₃)δ3.162(dd，J＝4.8，8.7Hz，1H，H₂)，3.681(s，1H)，3.795(t，J＝3.6Hz，1H)(H₁，H₄).

实施例562-(2-氯-4-吡啶基)-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷(65)的制备

a)1-(2-氯-4-吡啶基)-2-苯磺酰基乙酮(66)的制备

使用实施例26中所述的方法，用2-氯代异烟酰氯(见Anderson等，J.Med.Chem.1990，33(b)，1667)代替6-氯代烟酰氯，得到白色晶体的化合物(66)，产率51％，熔点：124-125.5℃(甲醇)。MS(CI)296，298(M+1)。

b)1-(2-氯-4-吡啶基)-2-苯磺酰基乙炔(67)的制备

使用实施例(27)中所述的方法，由化合物(66)得到白色晶体化合物(67)，熔点：78-79℃。MS(CI)278，280(M+1)。

c)7-甲氧羰基-2-(2-氯-4-吡啶基)-3-苯磺酰基-7-氮杂双环[2，2，1]庚-2，5-二烯(68)的制备

使用实施例29中所述的方法，由化合物(67)得到浅褐色油状的化合物(68)，产率68％。MS(CI)403，405(M+1)。H¹-NMR(CDCl₃)δ3.502(br.s.3H，OCH₃)，5.420，5.483(25，2H，H_1.4)，7.065(s，2H，H_5.6)。

d)7-甲氧羰基-5-(2-氯-4-吡啶基)-7-氮杂双环[2，2，1]庚-2-烯(69)的制备

使用实施例30中所述的方法，由化合物(63)经去磺基化作用得到化合物(69)，为外向和内向异构体的1∶2混合物，产率13.6％。MS(CI)265，267(M+1)。¹H-NMR(CDCl₃)，(内向异构体)δ3.682(s，3H，OCH₃)，(外向异构体)。δ3.665(s，3H，OCH₃)。

e)7-甲氧羰基-2-(2-氯-4-吡啶基)-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷(70)的制备

使用实施例31中所述的方法，由化合物(69)经氢化得到化合物(70)，产率95％。MS(CI)267，269(M+1)。¹H-NMR(CDCl₃)，(内向异构体)，δ3.694(s，3H，OCH₃)，(外向异构体)。δ3.655(s，3H，OCH₃)。

f)2-(2-氯-4-吡啶基)-7-氮杂双环[2，2，1]庚烷(65)的制备

使用实施例32中所述的方法，由化合物(70)经去保护作用得到化合物(65)，产率23.6％(外向异构体)。MS(CI)209，211(M+1)，¹H-NMR(CDCl₃)，δ2.738(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H，H₂)，3.629(d，J＝2.4Hz，1H)，3.791(br.s.，1H)。可以分离出一些内向异构体。

实施例577-皮巴替丁基磷酸二钠盐(71)的制备

将皮巴替丁(40.0mg)溶在3ml磷酰氯中，将该混合物在隔绝水汽的条件下回流3小时。多余的试剂减压除掉，得到100mg 7-皮巴替丁基磷酰二氯，为褐色油状残余物。在冰浴中向在2ml四氢呋喃中的28mg该残余物中加入2ml 1M NaOH。将该混合物在室温下再搅拌4小时。将有机溶剂蒸发后，水溶液用乙醚洗(2×5ml)。然后将水层减压蒸发至大约0.5ml，在室温下放置几个小时，得到白色晶体状化合物(71)，产量14mg(80％)。¹H-NMR(D₂O)δ2.745(p，J＝4.5Hz，1H，H2)，3.723(br.s.，1H)，3.920(br.s.，1H)。7.357(d，J＝8.4Hz，1H). 8.073(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.263(d，J＝2.4Hz，1H).³¹P-NMR(D₂O).5.332.可以使用氯磺酸或其它N-硫酸盐试剂代替磷酰氯，在这些反应条件下制备皮巴替丁的N-硫酸盐衍生物及其类似物。

实施例582，3-脱氢皮巴替丁(72)的制备

方案7说明了化合物72的制备。

a)7-叔丁氧羰基-2-(2-氯-5-吡啶基)-3-苯磺酰-7-氮杂双环[2，2，1]庚-2，5-二烯(73)的制备

使用实施例29中所述的方法，由1-(2-氯-5-吡啶基)-2-苯磺酰基乙炔(22)与N-叔丁氧羰基吡咯的狄尔斯-阿德尔反应得到白色固体状的化合物(73)，产率64％，熔点：133-134℃。MS(CI)445，447(M+1)。

b)7-t-boc-2-(2-氯-5-吡啶基)-3-苯磺酰基-7-氮杂双环[2，2，1]庚-2-烯(74)的制备

将加成物(73)(445mg)溶在20ml甲醇与含8mg氧化铂的10ml四氢呋喃的混合物中。在1大气压的氢气下氢化3小时后，过滤去除催化剂。将滤液减压浓缩，得到440mg残余物。残余物在甲醇中研制后固化。产率98％。MS(CI)447，449(M+1)。H¹-NMR(CDCl₃)δ1.266(s，9H，C(CH₃)₃)，4.905，4.945(2br.s.，2H，H2，4).

c)2-(2-氯-5-吡啶基)-3-苯磺酰基-7-氮杂双环[2，2，1]庚-2-烯(75)的制备

使用实施例53e中所述的方法，化合物(74)的t-Boc容易在0℃下用三氟乙酸去保护，得到白色固体的化合物(75)，产率95.4％。MS(CI)347，349(M+1)。H¹-NMR(CDCl₃)δ4.423(d，J＝4.2Hz，1H)，4.500(d，J＝3.6Hz，1H)(H_1.4)。

d)2，3-脱氢皮巴替丁(72)的制备

采用实施例30中所述的方法将化合物(75)(365mg)去磺基化，得到23mg无色油状的化合物(72)。MS(CI)207，209(M+1)。H¹-NMR(CDCl₃)δ4.323(s，1H，H₁)，4.574(d，J＝3.0Hz，1H，H₄)，6.560(d，J＝2.4Hz，1H，H₃)。

实施例59氯乙基皮巴替丁(76)的制备

使用实施例44中所述的方法，用1-氯-2-溴乙烷将皮巴替丁(19)烷基化，得到透明油状的化合物(76)，产率35％。MS(CI)271，273，275(M+1)。H¹-NMR(CDCl₃)：δ3.225，3.476(25，2H，H_1.4)，3.568(t，J＝6.6Hz，2H)。

实施例602-(2-羟基-5-吡啶基)-7-氮杂降冰片烷(77)的制备

将化合物(53)(8.5mg，0.044mmol)溶在1ml叔丁醇中。向此溶液中加入1ml 2N氢氧化钾。在回流20小时并蒸走丁醇后，用1M盐酸将混合物调节到pH6-7。将溶剂减压蒸发，产物用硅胶制备型薄层色谱纯化，用20％ 7N氨/甲醇在氯仿中的溶液展开，得到4.2mg油状化合物(77)。产率50％。MS(CI)191(M+1)。¹H-NMR(CDCl₃)δ2.554(br.s.，1H，H₂)，3.503；3.743(2br.s.，2H，H_1.4).

实施例612-(2-甲硫基-5-吡啶基)-7-氮杂降冰片烷(78)的制备

使用实施例33中所述的方法，由甲硫醇钠在乙醇中得到化合物(78)，为无色油状物，产率28％。MS(CI)221，223(M+1).¹H-NMR(CDCl₃)δ2.542(s，3H，SCH3)，2.757(dd，J＝5.1，8.7Hz，1H，H₂)，3.546，3.781(2br.s.，2H，H_1.4).

实施例625，6-双(三氟甲基)脱氢皮巴替丁(79)的制备

方案8说明了化合物(79)的制备

a)7-t-Boc-1，2-双(三氟甲基)-7-氮杂双环[2，2，1]庚-2，5-二烯(80)的制备

化合物(80)根据J.Leroy等在Synthesis，1982，313中所述的步骤制备。

b)7-t-Boc-2，3-双(三氟甲基)-5-(吡啶基)-7-氮杂双环[2，2，1]庚-2-烯(81)的制备

将化合物(80)(165mg，0.5mmol)和105mg 3-碘吡啶(0.5mmol)溶在含有9mg乙酸钯盐、21mg三苯膦、120mg哌啶及60mg 88％甲酸的1ml二甲基甲酰胺中。将混合物在60-70℃于氮气下搅动1.5小时，及室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物分配在二氯甲烷和水之中。分出有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用饱和盐水洗，用硫酸镁干燥。减压去除溶剂后，残余物(218mg)在硅胶柱上层析，用20％的乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到48mg红色油状的不稳定的化合物(81)。MS(CI)409(M+1)。产率23％。

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.427(s，9H，OC(CH₃)₃)，2.974(dd，J＝4.2，8.4Hz，1H，H₂)，4.906，5.147(2br.s.，2H，H_1.4).

在上述反应中用2-氯-5-碘吡啶代替碘吡啶，得到5-(2-氯-5-吡啶基)类似物。

c)2，3-双(三氟甲基)-5-吡啶基-7-氮杂双环[2，2，1]庚-2-烯(82)的制备

采用实施例53e中所述的方法，化合物(81)容易用三氟乙酸去保护得到化合物(82)，产率90％。

¹H-NMR(CDCl₃).δ2.02(dd，J＝8.4，2.1Hz，2H，H₃)，2.88(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H，H₂)，4.36，4.63(2br.s.，2H，H_1.4).

按上述方法得到5-(2-氯-5-吡啶基)类似物。

d)5，6-双(三氟甲基)脱氯皮巴替丁(79)的制备

将化合物(82)在高压氢气下氢化，得到化合物(79)。

按上述方式得到5，6-双(三氟甲基)皮巴替丁。IV.药物组合物

受疼痛折磨的人、马、犬、牛及其它动物，特别是哺乳动物，可以通过向患者施用掺混在药学上可接受的载体或稀释剂中的有效数量的一种或多种上述化合物或其药学上可接受的衍生物或盐来治疗。这些活性物质可以以液体、乳膏、凝胶或固体形式经任何合适的途径服用，例如口服、非肠道用药、静脉内、皮内、皮下或局部用药。

这里所用的药学上可接受的盐或复合物一词是指保持所要的上述化合物的生物活性而不良的毒性作用极小的盐或复合物。这些盐的非限制性实例是：(a)与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐和与有机酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、丁二酸、羟基丁二酸、抗坏血酸、苯甲酸、丹宁酸、双羟萘酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的盐；(b)与金属阳离子(例如锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、镉、钠、钾等)形成的碱加成盐，或与氨、N，N-二苄基乙二胺、D-葡糖胺、四乙基铵或乙二胺形成的阳离子构成的碱加成盐；或者(c)(a)和(b)的结合；例如丹宁酸锌盐等。

包含在药学上可接受的载体或稀释剂中的活性化合物的数量应足以向患者释放出治疗上有效的数量而不会对所治疗的患者产生严重的毒性作用。对于上述所有情况，活性化合物的优选剂量是每天约0.0001-20mg/kg，每天0.001-2mg/kg更好，更一般的是每天每千克受体体重接受0.05至约0.5mg。典型的局部用药剂量是在合适的载体内从0.001％到0.5％(w/w)。药学上可接受的衍生物的有效剂量范围可以根据要释放出的母体化合物的重量计算。如果衍生物本身具有活性，则有效剂量可以象上述一样用衍生物的重量估计，或其用本领域技术人员已知的其它方法估算。

这些化合物通常以任何合适的单位剂量形式服用，包括但不限于每单位剂量含0.001-1000mg，优选含0.01-500mg的活性组分。口服剂量0.1至200mg通常是合适的。

活性组分可以用静脉注射活性组分的溶液或制剂的方式给药，可以任选地在盐水中或水介质中，或者以活性组分的大药丸的形式服用。

药物组合物中的活性化合物的浓度取决于药物的吸收、分布、失活及排泄速度以及本领域技术人员已知的其它因素。应该指出，剂量值也随要减缓的症状的严重程度而变。还应该清楚，对于任何特定的对象，具体的剂量方案应该根据个别需要和服用或指导服用该组合物的人员的专业判断随时调整，上述的浓度范围只是示例性的，并非是对要求保护的组合物的范围或实用的限制。该活性组分可以一次服用，也可以分成几份较小的剂量以便在不同时间间隔里服用。

口服组合物一般包括含有惰性稀释剂或可食的载体。它们可以包封在明胶胶囊中或压制成片剂。对于口服治疗用药来说，活性化合物可以与赋形剂掺合并以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。可以含有药学上相容的粘合剂和/或辅助剂作为组合物的一部分。

片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有以下成分或类似性质的化合物；粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，如藻酸、淀粉羟乙酸钠或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或全氢化植物油；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精、风味剂，如薄荷，水杨酸甲酯或桔子香料。若剂量单位形式为胶囊，则除了上述各类物质之外，还可以含一种液体载体，例如脂肪油。此外，剂量单位形式中可以含有调节剂量单位物理形式的其它各种物质，例如糖、虫胶或其它肠溶剂的涂层。

活性化合物或其药学上可接受的盐或衍生物可以作为酏剂、悬浮液、糖浆剂、糯米纸囊剂、咀嚼胶剂等的一个组分给药。糖浆剂中除了活性组分之外，可以含有蔗糖作为甜味剂以及一定的防腐剂、染料和着色剂及风味剂。

活性化合物或其药学上可接受的衍生物或盐也可以与不会损害所希望的药效的物质或者能补充所希望的药效的物质相混合，这些物质包括抗生素、杀真菌剂、消炎药或抗病毒化合物等。

用于非肠道、皮内、皮下或局部用药的溶液或悬浮液可以包含以下组分；无菌稀释剂，例如注射用的水、盐溶液、不易挥发的油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它的合成溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用来调节渗透压的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。非肠道用的制剂可以包封在安瓿瓶、一次性针筒或者玻璃或塑料制的多剂量小瓶中。如果静脉内用药，优选的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲的盐水(PBS)。

在一项实施方案中，活性化合物用能保护该化合物不致从体内迅速排出的载体配制，例如可控释放的制剂，包括植入物和微胶囊释放体系。可以使用可生物降解、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。这些制剂的制备方法对于本领域的技术人员是显而易见的。这些物质也可以由AlZa公司购得。V.7-氮杂双环[2，2，1]庚烷和庚烯的止痛活性

已经使用过很多种生物鉴定法评价化合物作为止痛剂的能力。这些已知鉴定方法中的任何一种均可用来评价本文所公开的各化合物的止痛能力。竖尾反应是鸦片制剂生物碱的特征，已用来作为鸦片激动剂和对抗剂的鉴定方法。在Br.J.of Pharmacol 1969，36，225中对此鉴定法有详细叙述。另一种鉴定止痛活性的公认方法是热板止痛鉴定法，在J.of Pharmacol.Exp.Therap.1953， 107，385中有说明。在Mol.Pharmacol.1974， 10，868中叙述了评价化合物与鸦片受体结合能力的鉴定方法。

除了有效的中枢止痛效果之外，本文叙述的某些取代的7-氮杂双环[2，2，1]庚烷和庚烯还有可用于治疗的不同程度的外周消炎及止痛作用。以下用于评价外周消炎活性的鉴定方法是Barber，A和Gottschlich，R.在Opioid Agonists ang Antagonists：AnEvaluation of Their Peripheral Actions， Inflammafion， Medicinal Research Review，Vol 12，No.5，525-562(1992年9月)中介绍的；由前列腺素E2或角叉菜胶诱发的鼠爪痛觉过敏；角叉菜胶、缓激肽或pGE₂诱发的猫膝关节发炎；由福尔马林诱发的小鼠或鼠的福尔马林试验；由逆向刺激感觉神经诱发的鼠、猫或豚鼠的神经原发炎；以及由乙酸、苯基苯醌、前列腺素或缓激肽诱发的鼠的扭动试验和由弗氏佐剂诱发的鼠内佐剂关节炎。

实施例63

止痛活性的评价

表4提供了对于选自本文所公开的某些化合物测得的止痛活性，用ED₃₀(μg/kg)表示，该值是如J.Daly等， J.Am.Chem.Soc.1980， 102，830：T.F.Spande等， J.Am.Chem.Soc.1992， 114，3475；T.Li等， Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters1993， 3，2759中所述，用竖尾鉴定法测得的。

表4 结构式 ED ₅₀ μg/Kg 注

9(μg/Kg) L-皮巴替丁

7.5 D-皮巴替丁

＞100

＜10

10000 内向和外向异

构体的混合物

(1.3∶1)

750

100％@

1000(μg/Kg)结构式 ED ₅₀ μg/Kg 注

＜1000

250

＜1000

100-200

约.50结构式 ED ₅₀ μg/Kg 注

约.100

约.10

10 外消旋

99％@100

约.1000

实施例64

烟碱受体结合活性的评价

按照标准的结合性鉴定法，例如X.Zhang和A.Nordberg， Arch，Pharmacol， 348，28(1993)；R.E.Middleton和J.B.Cohen，Biochemistry， 30，6987(1991)，评价7-氮杂双环[2，2，1]庚烷和庚烯与乙酰胆碱烟碱受体结合的能力，用烟碱硫酸盐作为参考化合物，鼠皮作为组织底物，[³H]-NMCI作为放射性配体。结果列在表5中。

表5 结构式试验浓度抑制率％

10^-7M 106

10^-9 72

10^-11 13

10^-7 102

10^-9 77

10^-11 10

10^-7 102

10^-9 22

10^-11 5

10^-5 104

10^-7 103

10^-9 103

10^-5M 104

10^-7 100

10^-9 49

10^-7 104

10^-9 49

10^-11 22

10^-7M 103.9

10^-8 71.3

10^-9 5

R＝H 10^-5M 103

10^-7 24

R＝CH₃10^-5 81

根据上面对本发明的详细叙述，本领域的技术人员显然可以对本发明作出修改和变动。这些修改和变动都应于所附权利要求的范围之内。

Claims

1.以下化学式的一种氮杂双环[2，2，1]庚烷或庚烯化合物：

其中：

R¹和R⁴各自独立地是氢，烷基，包括CH₃；烷基羟基，包括CH₂OH；烷氧基烷基，包括-CH₂OCH₃；烷硫基烷基，包括-CH₂SCH₃；烷氨基，包括-CH₂NH₂；烷氨基烷基或烷氨基二烷基，包括CH₂NH(CH₃)和CH₂N(CH₃)₂；氧烷基，包括-OCH₃；烷氧羰基，包括甲氧羰基；烯丙基，芳基和硫烷基，包括-SCH₃；

R³、R⁵和R⁶各自独立地为氢，烷基，包括-CH₃；烷羟基，包括-CH₂OH；烷氧基烷基，包括-CH₂OCH₃；烷硫基烷基，包括-CH₂SCH₃：烷氨基，包括-CH₂NH₂；烷氨基烷基或烷氨基二烷基，包括CH₂NH(CH₃)和CH₂N(CH₃)₂；氧烷基，包括-OCH₃；硫烷基，包括-SCH₃；卤素，包括Cl、F；卤代烷基，包括CF₃；NH₂，烷氨基或二烷氨基，包括-N(CH₃)₂和-NHCH₃；环状二烷氨基，包括脒，环脒，包括以及它们的N-烷基衍生物；

-CO₂H；CO₂-烷基，包括-CO₂CH₃；-C(O)烷基，包括-C(O)CH₃；-CN，-C(O)NH₂，-C(O)NH(烷基)；-C(O)N(烷基)₂，包括-C(O)N(CH₃)₂；烯丙基，-SO₂(烷基)；-SO₂-芳基，包括-SO₂(C₆H₃)；-S(O)烷基，-S(O)芳基，芳基，杂芳基；或是

R₇是氢，烷基(包括CH₃或CH₂CH₃)；用一个或多个卤素取代的烷基，包括CH₂CH₂Cl；-CH₂-(环烷基)，包括-CH₂-(环丙基)；-CH₂CH＝CH₂，-CH₂CH₂(C₆H₃)，烷羟基(包括CH₂CH₂OH)；烷氨基(烷基)₂，包括CH₂CH₂N(CH₃)₂；烷氧基烷基，烷硫基烷基，芳基，二烷基，以便形成一个季铵，包括

其中R⁹是氢或烷基；Y¹是CN、NO₂、烷基、OH、-O-烷基；Z是O或S；R¹⁰和R¹¹各自独立地是-O^-、-OH、-O-烷基、-O-芳基、-NH₂、-NH(烷基)、-N(烷基)₂、-NH(芳基)和-N(芳基)₂；Q是Q是

而且其中的Q部分可以任选地被1到3个W取代基取代；

W是烷基，包括CH₃；卤素，包括Cl和F；芳基，杂芳基，OH；氧烷基，包括-OCH₃；SH；硫烷基，包括-SCH₃；-SO(烷基)，包括-SOCH₃；-SO₂烷基，包括-SO₂CH₃；-OCH₂CH＝CH₂；-OCH₂(C₆H₅)，CF₃，CN；亚烷二氧基，包括亚甲二氧基；-CO₂H；-CO₂烷基，包括-CO₂CH₃；-OCH₂CH₂OH，-NO₂，-NH₂；-NH(烷基)，包括-NHCH₃；-N(烷基)₂，包括-N(CH₃)₂；-NHC(O)烷基，包括-NHC(O)CH₃；-SO₂CF₃；或者-NHCH₂-芳基，包括-NHCH₂(C₆H₅)；其中的……代表可以任选存在的双键。

2.权利要求1的化合物，其中R⁷选自甲基、烯丙基、甲基环丙基、甲基环丁基、苯乙基、羟乙基、甲氧基乙基、甲硫基乙基、二甲氨基丙基和4-甲氧基苄基。

3.权利要求1的化合物，选自2-外-(3-吡啶基)；2-内-(3-吡啶基)；7-甲基-2-外-(3-吡啶基)；7-环丙基甲基-2-外-(3-吡啶基)；2-外-(6-氯-3-吡啶基)；2-外-(6-氟-3-吡啶基)和7-苯乙基-2-外-(3-吡啶基)。

4.权利要求1的化合物，选自2-外-(4-吡啶基)；7-甲基-2-外-(4-吡啶基)；7-烯丙基-2-外-(4-吡啶基)；和7-环丙基甲基-2-外-(4-吡啶基)。

5.权利要求1的化合物，选自2-外-(3-氯-4-吡啶基)：7-环丙基甲基-2-外-(3-氯-4-吡啶基)和7-苯乙基-2-外(3-氯-4-吡啶基)。

6.权利要求1的化合物，选自2-外-(2-氟-5-吡啶基)：2-外-(2-甲氧基-5-吡啶基)；2-外-(2-甲硫基-5-吡啶基)：2-外(2-甲基-5-吡啶基)：2-外-(2-二甲氨基-5-吡啶基)及这些化合物的7-环丙基甲基衍生物。

7.权利要求1的化合物，其中：2-取代基选自苯基、(3-氯苯基)、(3-二甲氨基苯基)、(3-三氟甲基苯基)、(3，4-亚甲二氧基苯基)、(3，4-二甲氧苯基)、(4-氟苯基)、(4-羟苯基)、(4-甲硫基苯基)、(4-甲磺酰苯基)、(3，5-二氟苯基)、(氯苯基)、(2-萘基)、(7-甲氧-2-萘基)、(5-氯-2-硫苯基)、(氯-5-噻唑基)、(4-嘧啶基)、(2-氯-5-嘧啶基)、(5-氯-2-哒嗪基)、(1，2，4-噻二唑基)、(5-二甲氨基-2-呋喃基)、2-(5-吲哚基)、2-(5-氟-3-吲哚基)、2-(5-甲氧基-3-吲哚基)、2-(4-氯苄基)、2-(5-氯-3-吡啶甲基)、2-(4-吡啶甲基)、2-烟酰基、2-(6-氯代烟酰基)、2-异烟酰基、2-(3-氯代-异烟酰基)、2-(4-氯苯甲酰基)、2-(4-二甲氨基苯甲酰基)、2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)：7-取代基选自氢、甲基、环丙基甲基、烯丙基和苯乙基的外和内异构体。

8.权利要求1的化合物，其中R¹和R⁴各自独立地选自甲基、羟甲基、甲氧甲基、甲氧羰基、烯丙基、苄基、4-氟苄基和4-甲氧苄基。

9.权利要求1的化合物，其中R³选自甲基、羟甲基、甲氧甲基、甲氧羰基、羧基、氨基甲酰基、氰基、乙酰基、氨甲基、二甲氨基甲基，甲硫基甲基、苯基磺酰基、甲磺酰基、苄基和烯丙基。

10.权利要求1的化合物，其中R⁵和R⁶选自三氟甲基、甲氧基、甲基、甲氧羰基、羟甲基、甲氧甲基、氯、羟基。

11.权利要求1的化合物，它在C²和C³之间有一个双键。

12.权利要求1的化合物，它在C⁵和C⁶之间有一个双键。

13.权利要求1的化合物，其中：2-取代基选自2-外-(3-吡啶基)、2-外-(6-氯-3-吡啶基)和2-外-(6-氟-3-吡啶基)：7-取代基选自以下基团：

14.一种使哺乳动物止痛的方法，包括服用有效数量以下化学式的氮杂双环[2，2，1]庚烷或庚烯化合物：

其中：

脒，环脒，包括

以及它们的N-烷基衍生物；

-CO₂H；CO₂-烷基，包括-CO₂CH₃；-C(O)烷基，包括-C(O)CH₃；-CN，-C(O)NH₂，-C(O)NH(烷基)；-C(O)N(烷基)₂，包括-C(O)N(CH₃)₂；烯丙基，-SO₂(烷基)；-SO₂-芳基，包括-SO₂(C₆H₅)；-S(O)烷基，-S(O)芳基，芳基，杂芳基；或是或

R₇是氢，烷基包括CH₃或CH₂CH₃；用一个或多个卤素取代的烷基，包括CH₂CH₂Cl；-CH₂-(环烷基)，包括-CH₂-(环丙基)；-CH₂CH＝CH₂，-CH₂CH₂(C₆H₅)，烷羟基包括CH₂CH₂OH；烷氨基(烷基)₂，包括CH₂CH₂N(CH₃)₂；烷氧基烷基，烷硫基烷基，芳基，二烷基，以便形成一个季铵，包括

而且其中的Q部分可以任选地被1到3个W取代基取代；

15.权利要求14的的方法，其中化合物的用药量为每天0.002至10mg/kg。

16.权利要求14的方法，其中化合物的用药量为每天0.02至0.2mg/kg。

17.权利要求14的方法，其中化合物以在适合局部用药的载体内占0.001％至0.5％(重量/重量)的剂量范围局部施用。

18.权利要求14的方法，其中的化合物用静脉注射的方式用药。

19.权利要求14的方法，其中的化合物口服用药。

20.权利要求14的方法，其中的化合物局部用药。

21.治疗哺乳动物的炎症的方法，包括使哺乳动物服用有效数量以下化学式的氮杂双环[2，2，1]庚烷或庚烯化合物：

其中：

脒，环脒，包括

以及它们的N-烷基衍生物；

-CO₂H；CO₂-烷基，包括-CO₂CH₃；-C(O)烷基，包括-C(O)CH₃；-CN，-C(O)NH₂，-C(O)NH(烷基) -C(O)N(烷基)₂，包括-C(O)N(CH₃)₂；烯丙基，-SO₂(烷基)；-SO₂-芳基，包括-SO₂(C₆H₅)；-S(O)烷基，-S(O)芳基，芳基，杂芳基；或是或

或其中R⁹是氢或烷基；Y¹是CN、NO₂、烷基、OH、-O-烷基；Z是O或S；R¹⁰和R¹¹各自独立地是-O^-、-OH、-O-烷基、-O-芳基、-NH₂、-NH(烷基)、-N(烷基)₂、-NH(芳基)和-N(芳基)₂；Q是Q是

而且其中的Q部分可以任选地被1到3个W取代基取代；

22.权利要求21的方法，其中的化合物按每天0.002至10mg/kg的用量服用。

23.权利要求21的方法，其中的化合物按每天0.02至0.2mg/kg的用量服用。

24.权利要求21的方法，其中的化合物以在适合局部用药的载体中占0.001％至0.5％(重量/重量)的用量局部用药。

25.权利要求21的方法，其中的化合物以静脉注射的方式用药。

26.权利要求21的方法，其中的化合物以口服方式用药。

27.权利要求21的方法，其中的化合物以局部施用方式用药。

28.一种制备7-氮杂双环[2，2，1]庚烷和庚烯的方法，其中包括以下步骤：

(i)使任选取代的吡咯的五氨合锇(II)络合物与一种亲偶极体结合，形成可任选取代的7-氮杂双环[2，2，1]庚烯锇络合物；然后

(ii)从7-氮杂双环[2，2，1]庚烯中除掉五氨合锇。

29.权利要求28的方法，其中的吡咯选自2，5-二烷基吡咯、2-烷基吡咯、3-烷基吡咯、1-烷基吡咯、3，4-二烷基吡咯、吡咯、1-甲硅烷基化吡咯、(1、2或3)-烷氧基或氨基吡咯、2，3-二烷氧基吡咯、2，5-二烷氧基吡咯和3，4-二烷氧基吡咯。

30.权利要求28的方法，其中的亲偶极体是Z¹-C＝C-Z²，其中Z¹和Z²是吸电子基团。

31.权利要求30的方法，其中Z¹和Z²各自独立地选自CO(烷基、芳基或杂芳基)、C(O)H、CO₂(烷基、芳基或杂芳基)或SO2(烷基、芳基或杂芳基)，或者其中的Z¹和Z²一起构成(CO)₂O或(CO)₂NR⁸，其中R⁸是包括CH₃或C₂H₅在内的烷基，包括苯基在内的芳基、或杂芳基。

32.权利要求28的方法，其中亲偶极体选自3-乙烯基吡啶、N-甲基化和6-羧基化的丙烯酸吡啶酯、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯、吡啶基取代的乙烯基砜、丙烯腈类、酸酐类、马来酰亚胺类、α-亚甲基-δ-丁内酯、马来酸酯和富马酸酯。

33.权利要求28的方法，其中的五氨合锇(II)是通过用一种相对于氢的还原电势小于-0.75伏的单电子还原剂还原五氨合锇(III)原位生成的。

34.权利要求28的方法，其中的五氨合锇的反号阴离子选自CF₃SO₃ ^-、PF₆ ^-和(烷基或芳基)SO₃ ^-。

35.权利要求32的方法，其中还原剂选自镁、锌、铝、钠、锂和二茂钴。

36.权利要求33的方法，其中任选取代的吡咯、五氨合锇(III)和还原剂在0至50℃的温度搅拌，直到形成所要的有机金属络合物。

37.权利要求28的方法，其中还包括保持五氨合锇与庚烯部分的π轨道络合的同时，在7-氮杂双环[2，2，1]庚烯上衍生形成官能基。

38.权利要求28的方法，其中还包括将任选取代的7-氮杂双环[2，2，1]庚烯还原成任选取代的7-氮杂双环[2，2，1]庚烷。

39.一种制备任选取代的7-氮杂双环[2，2，1]庚烷和庚烯的方法，其中的步骤包括，将N-(吸电子基团取代的)一任选取代的吡咯与一种芳磺酰(任选取代的芳基或杂环基)乙炔相结合。

40.权利要求39的方法，其中的吡咯选自3，4-二(CF₃)吡咯、3-(硫烷基)吡咯、2，5-二烷基吡咯、3，4-双(三氟甲基)吡咯、2-烷基吡咯、2-烷氧基烷基吡咯、2-烷硫基烷基吡咯、2-二烷氨基烷基吡咯、烷基吡咯2-乙酸酯、2-烷氧基烷氧烷基吡咯、3-芳氧基烷基吡咯、2-烷氧基吡咯、3-烷氧基吡咯、3-芳氧基吡咯、3，4-二烷基吡咯和3-烷基吡咯。

41.权利要求39的方法，其中的N-吸电子基团选自甲氧羰基、苄氧羰基和叔丁氧羰基。

42.一种药物组合物，其中在药学上可接受的载体或稀释剂中含有使哺乳动物痛觉缺失的有效数量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐。

43.一种药物组合物，其中在药学上可接受的载体或稀释剂中含有对治疗哺乳动物的炎症有效数量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐。

44.权利要求14的方法，其中的哺乳动物是人。

45.权利要求21的方法，其中的哺乳动物是人。

46.权利要求43的药物组合物，其中的哺乳动物是人。