CN113289000A - 可稳定控制no释放量的纳米材料及其制备方法、用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种可稳定控制NO释放量的纳米材料,该纳米材料为三聚磷酸钠与壳聚糖构成的球形纳米颗粒;其中,所述球形纳米颗粒具有空腔结构,所述空腔的内表面和外表面搭载有纳米银,所述空腔内部包载NO供体,所述NO供体为GSNO。本发明还提供一种可稳定控制NO释放量的纳米材料的制备方法及应用。本发明的可稳定控制NO释放量的纳米材料通过纳米银、壳聚糖以及三聚磷酸钠的协同作用,将NO的释放量稳定控制在合适的范围内,且可以长效杀菌,从而可以有效解决伤口愈合的问题,同时该材料低毒性、无耐药性,不会对人体造成毒性作用。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域,具体而言涉及一种可稳定控制NO释放量的纳米材料及其制备方法、用途。
背景技术
糖尿病(DM)在世界范围内是一种较为普遍的慢性疾病,其特征在于持续的高血糖水平。有数据表明在糖尿病患者中,预计约19–34%会发展为糖尿病足溃疡(DFU),这是一种常见,但却复杂且代价高昂的并发症,属于难愈合的慢性伤口。慢性伤口是在进入病理性炎症状态后没有正常愈合的伤口,其与急性伤口不同,慢性伤口的形成来自于外界持续的刺激。而糖尿病的原因会导致足部伤口进一步成为慢性伤口也即是糖尿病足溃疡。
糖尿病足溃疡目前临床上的治疗手段有伤口清创、抗生素控制感染、血管重建、高压氧治疗等,然而这些方法存在着患者依从性不好,或容易产生细菌耐药性及效果不明显的问题。
自从1990年代后期发现内源性一氧化氮在伤口愈合过程中的作用以来,许多人已指出一氧化氮作为治疗慢性伤口的治疗剂的潜在用途。糖尿病伤口中的一氧化氮不足会阻碍伤口处的愈合细胞的转移及作用。而且一氧化氮本身也可以起到调节引发炎症的细胞因子(例如白介素,单核细胞和嗜中性粒细胞)的作用,还会影响角质形成细胞的募集。然而作为内源性小分子一氧化氮供体的GSNO,其本身并不稳定,很容易发生因为供体不稳定而导致NO释放过慢或过快的问题,从而无法起到杀菌及促进伤口愈合的情况,而市面上的一些通过搭载一氧化氮供体制备的凝胶类材料虽然可以维持供体GSNO的稳定,却也存在着因其凝胶形式而无法很好在伤口处降解的问题。
公开号为CN109276577A的中国专利提供了一种一氧化氮纳米复合水凝胶,由载GS N O的Eudragit RS PO纳米悬浮液和凝胶基体混合构成,凝胶基体包括海藻酸钠、氯化钙溶液和甘油,混合构成的凝胶中含有Eudragit RS PO负载GSNO的纳米粒,该水凝胶以海藻酸钠为凝胶基质,NO供体GSNO为主药,使用丙烯酸树脂Eudragit RS PO作为载药材料来包封GSNO,达到对NO供体GSNO稳定保护的作用。该体系不仅存在创面的降解性能较差的问题,其水凝胶搭载的一氧化氮供体也存在着NO释放缓慢而无法有效促进伤口愈合的问题。
公开号为CN110639052A的中国专利提供了一种促进创面愈合的复合凝胶体系,以凝胶材料GG-cl-Im-Ba为药物载体,共载NO供体亚硝基硫醇谷胱甘肽GSNO和/或肿瘤外泌体tEVs,形成的复合凝胶体系不但能够提高GSNO的稳定性,而且具有创面部位微环境响应的载体崩解和治疗药物释放特征。该体系在提高GSNO稳定性的同时,其在创面的降解性能也较好,但该体系仍然存在着NO释放缓慢而无法有效促进伤口愈合的问题。
但同时,在短时间内NO过快的释放也会导致NO提前释放殆尽而无法起到对伤口长效的杀菌促愈合效果,不能有效解决伤口愈合的问题,因此,需要一种材料在加快NO释放的同时,能够将NO的释放量稳定控制在一个合适的范围内,以使其促进伤口愈合的效果达到最优。
发明内容
本发明目的在于针对现有技术的不足,提供一种可稳定控制NO释放量的纳米材料,该材料通过纳米银、壳聚糖以及三聚磷酸钠的协同作用,将NO的释放量稳定控制在合适的范围内,且可以长效杀菌,从而可以有效解决伤口愈合的问题,同时该材料低毒性、无耐药性,不会对人体造成毒性作用。
为实现上述目的,本发明第一方面提出一种可稳定控制NO释放量的纳米材料,该纳米材料为三聚磷酸钠与壳聚糖构成的球形纳米颗粒;其中,所述球形纳米颗粒具有空腔结构,所述空腔的内表面和外表面搭载有纳米银,所述空腔内部包载NO供体,所述NO供体为GSNO。
优选地,所述纳米材料的NO释放量为搭载GSNO总量的15%~25%。
优选地,所述纳米银的搭载量为1.5mg/L~4.0mg/L。
优选地,所述纳米颗粒的空腔粒径为100~300nm;纳米颗粒的Zeta电位为30~40mV。
根据上述医用纳米材料,本发明的第二方面提出一种可稳定控制NO释放量的纳米材料的制备方法,包括以下步骤:
将TPP与AgNO3溶液按比例混合得到第一溶液,将CS与GSNO在酸性环境下按比例混合得到第二溶液,再在搅拌的条件下将所述第一溶液滴加至第二溶液中进行反应结合形成第三溶液,反应结束后,在对第三溶液超声的条件下向第三溶液中滴加还原剂,并继续搅拌反应一段时间,之后对产物进行离心洗涤,即得到纳米杀菌材料CS/TPP-GSNO-NPAg。
优选地,所述第一溶液中,TPP与AgNO3溶液的体积比为(5:1)~(20:1),所述AgNO3溶液中银离子的浓度与TPP的浓度比为(0.1~2):5。
优选地,所述第二溶液中,CS与GSNO在pH为2~4的环境下混合,CS与GSNO的体积比为(9:1)~(18:1),所述CS溶液与GSNO溶液的浓度比为(3~4):20。
优选地,所述第三溶液中,CS与TPP的质量比为(3:1)~(9:1),所述还原剂与硝酸银的质量比为(1:1)~(2:1),且还原剂为硼氢化钠或柠檬酸钠。
优选地,搅拌速率皆为300~500rpm,反应时间皆为30~60min,超声功率为240~300W。
优选地,所述GSNO的具体制备方法如下:将GSH在冰浴条件下溶于酸性溶液中,再加入NaNO2混合,在避光冰浴的条件下搅拌反应15~45分钟,反应结束后加入丙酮并离心洗涤,最后冷冻干燥得到产物GSNO。
优选地,所述GSH与NaNO2的质量比为(4~5):1,所述酸性溶液的pH为1~2,冰浴的温度为0~4℃,搅拌速率为300~500rpm。
根据本发明的改进,还提出上述纳米材料在促伤口愈合药物制备中的用途,银纳米颗粒与GSNO进行反应产生Ag-S键,GSNO与纳米银通过Ag-S键相互作用时,GSNO分解并释放出活性的NO,从而加速了NO的释放,部分纳米银与壳聚糖和三聚磷酸钠作用,使此部分纳米银无法参与反应,减少银离子的释放,从而控制了NO的过多释放,长效杀菌促伤口愈合。
本发明的有益效果在于:
1、本发明的纳米材料以三聚磷酸钠与壳聚糖构成的球形空腔结构纳米粒为载药材料来包封GSNO,这使得NO的释放分为两个部分,分别是GSNO的释放以及GSNO的分解,纳米空腔结构具有良好的包封性,使得GSNO的释放极其缓慢,从而达到对NO供体GSNO稳定保护的作用;同时,银纳米颗粒与GSNO进行反应产生Ag-S键,GSNO与纳米银通过Ag-S键相互作用时,释放出活性的NO,从而加快了NO的释放;另一方面,部分纳米银与壳聚糖和三聚磷酸钠产生交联网络,使部分纳米银无法参与反应,从而又控制了NO的过快释放,防止NO过快的释放而降低促进伤口愈合的效果,而反应后产生的部分银离子也会与壳聚糖的氨基、羟基结合,以及与三聚磷酸钠产生螯合,从而与无法参与反应的纳米银协同将NO的释放量控制在所需的稳定范围内,本发明NO的24小时释放量稳定控制在搭载GSNO总量的15%~25%左右,该释放范围内,NO不会因释放过慢导致周期长、疗效差,也不会因为释放过快导致大部分有效成分的流失,可以有效作用在伤口处,调节促炎症细胞因子,以控制慢性伤口中的炎症并进行组织重塑,防止血小板粘附至血管壁,影响角质细胞的募集,维持血管稳态,从而对于糖尿病足溃疡有着更好的促愈合效果。
2、本发明的纳米材料中,释放的NO与氧气和超氧化物反应后生成过氧亚硝酸盐具有杀菌作用,且NO对生物膜也具有抑制作用;其次,该纳米材料还可以在伤口处释放纳米银,达到对细菌的杀伤作用,而该纳米材料中壳聚糖也具有一定的杀菌作用,至此,三者协同作用,以达到该材料在促进慢性伤口愈合的同时,对伤口处进行杀菌,从而加速伤口的愈合。
3、本发明的纳米材料具有良好的生物降解性、生物相容性以及细胞亲和性;材料中的纳米银,在加快NO释放的同时具有杀菌作用,且在保证杀菌效果的同时,降低了银的含量,使其对人体不造成毒性作用,由此,本发明的纳米材料具有更高的临床使用价值。
附图说明
图1a是实施例2所得样品的TEM图。
图1b是实施例2所得样品的TEM图。
图2是实施例2所得样品的元素含量图。
图3a是实施例2与对比例1、2所得样品对于金黄色葡萄球菌(S.A)和大肠杆菌(E.coli)的抑菌率图谱。
图3b是对大肠杆菌(E.coli)使用实施例2与对比例1、2的样品后培养皿上剩余的菌落数的对比图。
图3c是对金黄色葡萄球菌(S.A)使用实施例2与对比例1、2的样品后培养皿上剩余的菌落数的对比图。
图4是实施例1-4以及对比例1、对比例3-4所得样品的NO释放测试图。
图5是实施例2、对比例1、对比例3-4所得样品的慢性伤口促愈测试图。
具体实施方式
为了更了解本发明的技术内容,特举具体实施例并配合所附图式说明如下。
在本公开中参照附图来描述本发明的各方面,附图中示出了许多说明的实施例。本公开的实施例不必定意在包括本发明的所有方面。应当理解,上面介绍的多种构思和实施例,以及下面更加详细地描述的那些构思和实施方式可以以很多方式中任意一种来实施。
根据本发明示例性实施例提出一种可稳定控制NO释放量的纳米材料,该纳米材料的NO释放稳定可控,且具有强效杀菌能力,无耐药性针,毒性低,对糖尿病足溃疡的伤口具有更好的促愈合效果。
具体的,所述纳米材料为三聚磷酸钠与壳聚糖构成的球形纳米颗粒;其中,所述球形纳米颗粒具有空腔结构,所述空腔的内表面和外表面搭载有纳米银,所述空腔内部包载NO供体,所述NO供体为亚硝基谷胱甘肽(GSNO)。
在优选的实施例中,所述纳米材料的NO释放量为搭载GSNO总量的15%~25%。
在另一个优选的实施例中,所述纳米银的搭载量为1.5mg/L~4.0mg/L。
在具体的实施例中,所述纳米颗粒的空腔粒径为100-300nm;纳米颗粒的Zeta电位为30-40mV。
根据本发明公开的示例,本发明示例性的提出了一种上述可稳定控制NO释放量的纳米材料的制备方法,具体包括:
将三聚磷酸钠(TPP)与AgNO3溶液按比例混合得到第一溶液,将壳聚糖(CS)与GSNO在酸性环境下按比例混合得到第二溶液,再在搅拌的条件下将所述第一溶液滴加至第二溶液中进行反应结合形成第三溶液,反应结束后,在对第三溶液超声的条件下向第三溶液中滴加还原剂,并继续搅拌反应一段时间,之后对产物进行离心洗涤,即得到纳米材料CS/TPP-GSNO-NPAg。
在具体的实施例中,第一溶液中,TPP与AgNO3溶液的体积比为(5:1)~(20:1),所述AgNO3溶液中银离子的浓度与TPP的浓度比为(0.1~2):5。
第二溶液中,CS与GSNO在pH为2~4的环境下混合,CS与GSNO的体积比为(9:1)~(18:1),所述CS溶液与GSNO溶液的浓度比为(3~4):20。
第三溶液中,CS与TPP的质量比为(3:1)~(9:1),所述还原剂与硝酸银的质量比为(1:1)~(2:1),且还原剂为硼氢化钠或柠檬酸钠。
在可选的实施例中,搅拌速率皆为300-500rpm,反应时间皆为30-60min,超声功率为240~300W。
在优选的实施例中,GSNO的具体制备方法如下:将GSH在冰浴条件下溶于酸性溶液中,再加入NaNO2混合,在避光冰浴的条件下搅拌反应15~45分钟,反应结束后加入丙酮并离心洗涤,最后冷冻干燥得到产物GSNO。
其中,GSH与NaNO2的质量比为(4~5):1,所述酸性溶液的pH为1~2,冰浴的温度为0~4℃,搅拌速率为300-500rpm。
应当理解为,GSNO可以按照上述方法制备,也可以直接购买。
本发明还提供了上述纳米材料在促伤口愈合药物制备中的用途,银纳米颗粒与GSNO进行反应产生Ag-S键,GSNO与纳米银通过Ag-S键相互作用时,GSNO分解并释放出活性的NO,从而加速了NO的释放,部分纳米银与壳聚糖和三聚磷酸钠作用,使此部分纳米银无法参与反应,减少银离子的释放,从而控制了NO的过多释放,长效杀菌促伤口愈合。
在具体的实施例中,具有上述纳米材料的纳米杀菌诊疗剂,尤其是用于治疗糖尿病足溃疡产生的伤口感染的纳米杀菌诊疗剂,该诊疗剂为溶液剂,使用时直接将其涂抹在伤口表面即可。
应当理解为,上述纳米材料的应用包括但不限于纳米杀菌诊疗剂,包括上述纳米材料的医用材料均具有良好的促伤口愈合能力,不仅是对于急性伤口,尤其对于糖尿病足溃疡这样的慢性伤口也具有良好效果,且在建立好的动物模型上使用时未发现毒副作用;同时还具有良好的杀菌能力,其对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的杀伤能力都达到了99%以上,相比于未搭载纳米银或NO供体GSNO的材料而言杀菌能力有显著提升,可以针对并解决糖尿病足溃疡产生的伤口感染问题。
下面结合具体的示例对以上制备过程和制备的可稳定控制NO释放量的纳米材料进行试验测试。
下述实施例中所用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。下述实施方式中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径获得。其中,壳聚糖的分子量为10W。
【实施例1】
制备GSNO
量取0.2mL的浓HCl(12M)并将其与6mL纯水混合稀释得到HCl溶液,再称取616mg的谷胱甘肽(GSH)在冰水浴以及500rpm搅拌的条件下缓慢加入到HCl溶液中,并称取140mg亚硝酸钠(NaNO2)也同样缓慢加入到HCl溶液,整个反应体系在避光冰浴的条件下以500rpm的转速搅拌30分钟。反应结束后以丙酮:水=4:1的混合液沉淀并洗涤产物,并冷冻干燥24小时,得到最终产物GSNO。
制备CS/TPP-GSNO-NPAg
【实施例2】
称取100mg三聚磷酸钠溶于20mL去离子水中制备5mg/mL的三聚磷酸钠(TPP)溶液,将TPP溶液与1mg/mL的AgNO3溶液按(10:1=v:v)混合,得到TPP-AgNO3溶液。
称取34mg壳聚糖溶于20mL的0.1M HCl溶液中并于600rpm的转台上搅拌24h,制备1.7mg/mL的壳聚糖(CS)溶液,取2.7mL CS溶液,并将200μL实施例1得到的GSNO溶液(10mg/mL)在350rpm搅拌的条件下加入到CS溶液中,得到CS-GSNO溶液。
在350rpm的条件下将0.33mL的TPP-AgNO3溶液滴加进CS-GSNO溶液,反应30min后得到TPP-AgNO3-CS-GSNO溶液,再称取2.4mg硼酸氢钠(NaBH4)溶于1mL冰水中制备2.4mg/mL的NaBH4溶液,并在超声条件下滴加20μL于TPP-AgNO3-CS-GSNO溶液中,再搅拌反应30分钟,并离心洗涤,得到CS/TPP-GSNO-NPAg。
【实施例3】
称取100mg三聚磷酸钠溶于20mL去离子水中制备5mg/mL的三聚磷酸钠(TPP)溶液,将TPP溶液与0.1mg/mL的AgNO3溶液按(20:1=v:v)混合,得到TPP-AgNO3溶液。
称取102mg壳聚糖溶于20mL的0.1M HCl溶液中并于600rpm的转台上搅拌24h,制备5.1mg/mL的壳聚糖(CS)溶液,取2.7mL CS溶液,并将300μL实施例1得到的GSNO溶液(10mg/mL)在350rpm搅拌的条件下加入到CS溶液中,得到CS-GSNO溶液。
在350rpm的条件下将0.315mL的TPP-AgNO3溶液滴加进CS-GSNO溶液,反应30min后得到TPP-AgNO3-CS-GSNO溶液,再称取9.6mg硼酸氢钠(NaBH4)溶于1mL冰水中制备9.6mg/mL的NaBH4溶液,并在超声条件下滴加5μL于TPP-AgNO3-CS-GSNO溶液中,再搅拌反应30分钟,并离心洗涤,得到CS/TPP-GSNO-NPAg-1。
【实施例4】
称取100mg三聚磷酸钠溶于20mL去离子水中制备5mg/mL的三聚磷酸钠(TPP)溶液,将TPP溶液与2mg/mL的AgNO3溶液按(5:1=v:v)混合,得到TPP-AgNO3溶液。
称取68mg壳聚糖溶于20mL的0.1M HCl溶液中并于600rpm的转台上搅拌24h,制备3.4mg/mL的壳聚糖(CS)溶液,取2.7mL CS溶液,并将150μL实施例1得到的GSNO溶液(10mg/mL)在350rpm搅拌的条件下加入到CS溶液中,得到CS-GSNO溶液。
在350rpm的条件下将0.36mL的TPP-AgNO3溶液滴加进CS-GSNO溶液,反应30min后得到TPP-AgNO3-CS-GSNO溶液,再称取2.4mg硼酸氢钠(NaBH4)溶于1mL冰水中制备2.4mg/mL的NaBH4溶液,并在超声条件下滴加50μL于TPP-AgNO3-CS-GSNO溶液中,再搅拌反应30分钟,并离心洗涤,得到CS/TPP-GSNO-NPAg-2。
【对比例1】
制备CS/TPP-GSNO
称取34mg壳聚糖溶于20mL的0.1M HCl溶液中并于600rpm/min的转台上搅拌24h,制备1.7mg/mL的CS溶液,同时称取100mg三聚磷酸钠溶于20mL去离子水中制备5mg/mL的TPP溶液。取2.7mL 1.7mg/mL的CS溶液于西林瓶中,将200μL的GSNO溶液在350rpm搅拌的条件下加入到CS溶液中,在350rpm的条件下滴加0.3mL 5mg/mL的TPP溶液,并在相同转速下避光搅拌反应30分钟,反应结束后将样品转移至10mL离心管中,在13000rpm和4℃环境的条件下离心15min并洗涤,得到CS/TPP-GSNO。
【对比例2】
制备CS/TPP-NPAg
将5mg/mL的TPP溶液与1mg/mL AgNO3溶液按(10:1=v:v)混合,在350rpm的条件下将0.33mL的混合溶液滴加进2.7mL 1.7mg/mL的CS溶液中,得到TPP-AgNO3-CS溶液,取2.4mgNaBH4溶于1mL冰水中制备2.4mg/mL的NaBH4溶液,并在超声条件下滴加20μL于TPP-AgNO3-CS溶液中,再搅拌反应30分钟,并离心洗涤,得到CS/TPP-NPAg。
【对比例3】
制备CS-GSNO-NPAg
将34mg壳聚糖溶于20ml的0.1M HCl溶液中并于600rpm的转台上搅拌24h,制备1.7mg/ml的CS溶液。取2.7ml的CS溶液于西林瓶中,并将200μL的GSNO溶液350rpm搅拌的条件下加入到CS溶液中,再将去离子水与1mg/mL的AgNO3溶液按(10:1=v:v)混合,在350rpm的条件下将0.33mL的AgNO3溶液滴加进CS-GSNO溶液,得到AgNO3-CS-GSNO溶液,再称取2.4mgNaBH4溶于1mL冰水中制备2.4mg/mL的NaBH4溶液,并在超声条件下滴加20μL于AgNO3-CS-GSNO溶液溶液中,再搅拌反应30分钟,并离心洗涤,得到CS-GSNO-NPAg。
【对比例4】
制备TPP-GSNO-NPAg
将TPP溶液与1mg/mL的AgNO3溶液按(10:1=v:v)混合,得到TPP-AgNO3溶液。
取2.7mL的去离子水于西林瓶中,并将200μL的GSNO溶液350rpm搅拌的条件下加入到其中,在350rpm的条件下将0.33mL的TPP-AgNO3溶液滴加进GSNO溶液中,得到AgNO3-TPP-GSNO溶液,再称取2.4mg NaBH4溶于1ml冰水中制备2.4mg/mL的NaBH4溶液,并在超声条件下滴加20μL于AgNO3-CS-GSNO溶液溶液中,再搅拌反应30分钟,并离心洗涤,得到TPP-GSNO-NPAg。
【测试】
1、形貌
对实施例2得到的样品进行TEM测试,并进行元素含量分析,从图1的TEM测试图中,可以看出,该材料的为球形纳米颗粒,其粒径大小为100-300nm左右;图2为样品的元素含量图,结合表1,可以看出该材料中含有碳、氧、氮和银四种元素,证明银搭载成功。
表1实施例2样品的元素含量表
2、ZETA电位
对实施例2得到的样品进行ZETA电位测试,将制备好的样品通过马尔文激光粒度仪测得电位,电位正负表示样品表面的电荷正负,电位绝对值的大小表示稳定性大小,绝对值越大则样品稳定性更高,经测试,样品的ZETA电位稳定性在30-40mv之间,体系的稳定性良好。
3、杀菌效果
取实施例2得到的CS/TPP-GSNO-NPAg,对比例1得到的CS/TPP-GSNO,对比例2得到的CS/TPP-NPAg三种材料,测试其对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的杀菌效果。
结果如图3所示,从图中可以看出,相比于CS/TPP-GSNO和CS/TPP-NPAg而言,本发明的纳米杀菌材料CS/TPP-GSNO-NPAg对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌都具有很强的杀伤能力,并且杀菌效率达到了99%以上。
通过对实施例2-4进行ICP测试,得到纳米银的搭载量在1.5mg/L~4.0mg/L之间。
4、NO释放测试
取实施例1得到的GSNO、实施例2得到的CS/TPP-GSNO-NPAg,实施例3得到的CS/TPP-GSNO-NPAg-1,实施例4得到的CS/TPP-GSNO-NPAg-2以及对比例1得到的CS/TPP-GSNO、对比例3的CS-GSNO-NPAg、对比例4的TPP-GSNO-NPAg七种材料,测试其的NO释放情况。
从图4可以看出,在相同条件下,相比于CS/TPP-GSNO和GSNO水溶液,由于具有纳米银的催化作用,在相同的时间内,本发明CS/TPP-GSNO-NPAg具有更快的NO释放(任意时间点上,本发明所释放的NO量都要大于另外两组),而在加入了纳米银的三组中横向对比则证明加入的银离子量的不同NO释放量也不同,CS/TPP-GSNO-NPAg-1加入的银离子量少,无法达到很好的促NO释放效果,CS/TPP-GSNO-NPAg-2加入的银离子多,但同样也无法达到较好的效果,可以推测为三聚磷酸钠螯合了部分释放的银离子,使得实际与亚硝基谷胱甘肽接触的银离子不足,从而不能发挥出最佳效果。
而对比例3得到的CS-GSNO-NPAg和对比例4得到的TPP-GSNO-NPAg相比于本发明CS/TPP-GSNO-NPAg而言,其NO的释放速率过快,未达到长效释放NO的目的,根据推测原因为仅依靠CS与银离子的结合能力或TPP的螯合能力无法有效的控制银离子对亚硝基谷胱甘肽的催化能力。综上所述,本发明CS/TPP-GSNO-NPAg可以将NO的释放大致控制在一个可以达到长效释放目的且保持有效浓度的范围内。
这对于糖尿病足溃疡这类慢性伤口而言可以更好地调整炎症环境,促进组织重塑,使难愈合的慢性伤口更好愈合。
5、伤口促愈合测试
使用链脲佐菌素溶液(160mg/kg)给ICR小鼠腹腔注射后所造的糖尿病小鼠模型,并在小鼠背部使用打孔器制造出直径8mm的圆形伤口,模拟慢性伤口环境。
取实施例2得到的CS/TPP-GSNO-NPAg,对比例1得到的CS/TPP-GSNO,对比例2得到的CS/TPP-NPAg三种材料,分别在模拟伤口上添加上述三种材料和生理盐水,之后选取4个时间段伤口大小的变化图谱(从伤口模型建立开始计算为第零天)。
由图5的数据可以看到,在造模成功并加入材料之后所选取的时间点所得到的伤口大小差异,本发明的材料在每个时间点的伤口面积都要远远小于另外五组,并在第九天使用本发明材料的动物模型伤口已经基本愈合。可以证明实施例2得到的CS/TPP-GSNO-NPAg在糖尿病伤口模型上的促愈合效果相比于CS/TPP-GSNO、CS/TPP-NPAg、CS-GSNO-NPAg以及TPP-GSNO-NPAg更加优秀。
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上,然其并非用以限定本发明。本发明所属技术领域中具有通常知识者,在不脱离本发明的精神和范围内,当可作各种的更动与润饰。因此,本发明的保护范围当视权利要求书所界定者为准。
Claims (12)
1.一种可稳定控制NO释放量的纳米材料,其特征在于,该纳米材料为三聚磷酸钠与壳聚糖构成的球形纳米颗粒;其中,所述球形纳米颗粒具有空腔结构,所述空腔的内表面和外表面搭载有纳米银,所述空腔内部包载NO供体,所述NO供体为GSNO。
2.根据权利要求1所述的可稳定控制NO释放量的纳米材料,其特征在于,所述纳米材料的NO释放量为搭载GSNO总量的15%~25%。
3.根据权利要求1所述的可稳定控制NO释放量的纳米材料,其特征在于,所述纳米银的搭载量为1.5mg/L~4.0mg/L。
4.根据权利要求1所述的可稳定控制NO释放量的纳米材料,其特征在于,所述纳米颗粒的空腔粒径为100~300nm;纳米颗粒的Zeta电位为30~40mV。
5.一种根据权利要求1-4中任意一项所述的可稳定控制NO释放量的纳米材料的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将TPP与AgNO3溶液按比例混合得到第一溶液,将CS与GSNO在酸性环境下按比例混合得到第二溶液,再在搅拌的条件下将所述第一溶液滴加至第二溶液中进行反应结合形成第三溶液,反应结束后,在对第三溶液超声的条件下向第三溶液中滴加还原剂,并继续搅拌反应一段时间,之后对产物进行离心洗涤,即得到纳米材料CS/TPP-GSNO-NPAg。
6.根据权利要求5所述的可稳定控制NO释放量的纳米材料的制备方法,其特征在于,所述第一溶液中,TPP与AgNO3溶液的体积比为(5:1)~(20:1),所述AgNO3溶液中银离子的浓度与TPP的浓度比为(0.1~2):5。
7.根据权利要求5所述的可稳定控制NO释放量的纳米材料的制备方法,其特征在于,所述第二溶液中,CS与GSNO在pH为2~4的环境下混合,CS与GSNO的体积比为(9:1)~(18:1),所述CS溶液与GSNO溶液的浓度比为(3~4):20。
8.根据权利要求5所述的可稳定控制NO释放量的纳米材料的制备方法,其特征在于,所述第三溶液中,CS与TPP的质量比为(3:1)~(9:1),所述还原剂与硝酸银的质量比为(1:1)~(2:1),且还原剂为硼氢化钠或柠檬酸钠。
9.根据权利要求5所述的可稳定控制NO释放量的纳米材料的制备方法,其特征在于,搅拌速率皆为300~500rpm,反应时间皆为30~60min,超声功率为240~300W。
10.根据权利要求5所述的可稳定控制NO释放量的纳米材料的制备方法,其特征在于,所述GSNO的具体制备方法如下:将GSH在冰浴条件下溶于酸性溶液中,再加入NaNO2混合,在避光冰浴的条件下搅拌反应15~45分钟,反应结束后加入丙酮并离心洗涤,最后冷冻干燥得到产物GSNO。
11.根据权利要求10所述的可稳定控制NO释放量的纳米材料的制备方法,其特征在于,所述GSH与NaNO2的质量比为(4~5):1,所述酸性溶液的pH为1~2,冰浴的温度为0~4℃,搅拌速率为300~500rpm。
12.一种根据权利要求1-4中任意一项所述的可稳定控制NO释放量的纳米材料在促伤口愈合药物制备中的用途,其特征在于,银纳米颗粒与GSNO进行反应产生Ag-S键,GSNO与纳米银通过Ag-S键相互作用时,GSNO分解并释放出活性的NO,从而加速了NO的释放,部分纳米银与壳聚糖和三聚磷酸钠作用,使此部分纳米银无法参与反应,减少银离子的释放,从而控制了NO的过快释放,长效杀菌促伤口愈合。
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