CN113288867A - 一种马波沙星组合物及其制备方法 - Google Patents
一种马波沙星组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113288867A CN113288867A CN202110207768.6A CN202110207768A CN113288867A CN 113288867 A CN113288867 A CN 113288867A CN 202110207768 A CN202110207768 A CN 202110207768A CN 113288867 A CN113288867 A CN 113288867A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- marbofloxacin
- composition
- suspending agent
- surfactant
- content
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- BPFYOAJNDMUVBL-UHFFFAOYSA-N LSM-5799 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3N(C)COC1=C32 BPFYOAJNDMUVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 182
- 229960002531 marbofloxacin Drugs 0.000 title claims abstract description 182
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 126
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 77
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 65
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 74
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 58
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 41
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 41
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 25
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 25
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 22
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 18
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 18
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 18
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 17
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 14
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 9
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 claims description 6
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- PQUXFUBNSYCQAL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-difluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(F)=C1F PQUXFUBNSYCQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 claims description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- 241001313855 Bletilla Species 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 claims description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 2
- 229940047670 sodium acrylate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 25
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 25
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 23
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 27
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 10
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000006903 response to temperature Effects 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种马波沙星组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。所述马波沙星组合物，包括马波沙星、表面活性剂、缓释材料、助悬剂、注射用水。本发明还公开了一种马波沙星组合物的制备方法。依据本发明所制备的马波沙星组合物具有注射刺激小、启封稳定性好，成本低、工艺简单、缓释效果更好、安全性更高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种马波沙星组合物及其制备方法。
背景技术
马波沙星属于第三代氟喹诺酮类抗菌药，属于动物专用药。马波沙星具有较广的抗菌谱，对革兰氏阳性菌和阴性菌都具有抑制作用，主要治疗动物的皮肤脓肿、伤口感染、呼吸道感染和尿路感染等疾病，对于细菌感染引起的疾病，经常需要持续一周左右给药，才能达完全杀死或抑制细菌的目的。马波沙星的结构式如下所示：
马波沙星属于一种浓度依赖型的抗菌药物，在体内血药浓度达到200ng/ml时才具有抑菌效果，体内血药浓度越高，抗菌效果越好；普通速释制剂通过每天给药的方式，使体内药物的血药浓度保持在较高的水平，但是这种方式造成体内药物浓度波动频繁，容易产生毒性或者耐药性。
专利CN103705452公开了一种含泊洛沙姆407与油性介质的抗菌药物注射剂，公开了使用泊洛沙姆407和油性介质制备含马波沙星兽用注射剂的处方及方法，但该专利存在以下技术问题：
(1)油性介质在注射时有较大的刺激性。
(2)不同种类或不同品种的动物体型相差较大，为方便使用，兽用注射剂的规格通常是设计成多剂量，所以在针头多次抽取溶液的过程中，以油性介质为溶剂的注射剂更容易感染微生物，启封稳定性短。
(3)油性介质容易氧化变色，制剂通常需要充氮，增加了制剂生产的成本。
(4)在使用水作为介质时，制剂中的泊洛沙姆407至少要达到20％-45％以上才会有较好的缓释作用(见该专利说明书第0002段及第0026段)。
(5)制备过程使用了有机溶剂，可能引入有毒的残留溶剂。
(6)制备工艺相对复杂。
因此，为减少使用马波沙星注射剂的刺激性、提高多剂量注射剂的启封稳定性、以及降低生产成本，需要研究一种处方及制备工艺更优的马波沙星注射剂。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种马波沙星组合物及其制备方法。
一方面，本发明提供一种马波沙星组合物。
一种马波沙星组合物，包括马波沙星、表面活性剂、缓释材料、助悬剂和溶剂，所述溶剂为注射用水。
所述马波沙星的粒径D90为5μm以下，有利于马波沙星组合物的物理稳定性和缓释效果。在一些实施例中，所述马波沙星的粒径D90为0.1μm-5μm。在一些实施例中，所述马波沙星的粒径D90为0.5μm-5μm。在一些实施例中，所述马波沙星的粒径D90为1μm-5μm。在一些实施例中，所述马波沙星的粒径D90为3μm-4μm。
以组合物的总重量计，所述缓释材料的含量可以为10wt％-20wt％。在一些实施例中，以组合物的总重量计，所述缓释材料的含量为10wt％-17wt％。在一些优选的实施例中，以组合物的总重量计，所述缓释材料的含量为14wt％-15wt％，有利于降低注射时的阻力，以及提高凝胶强度。
以组合物的总重量计，所述马波沙星的含量可以为6wt％-28wt％。
以组合物的总重量计，所述助悬剂的含量可以为0.2wt％-1.5wt％，有利于组合物的分散性。在一些优选的实施例中，所述助悬剂的含量为0.2wt％-0.8wt％，更有利于提高组合物的分散性良好。
以组合物的总重量计，所述表面活性剂的含量可以为1wt％-10wt％。在一些优选的实施例中，以组合物的总重量计，所述表面活性剂的含量为1％-4％，有利于提高组合物的分散性。
所述表面活性剂可以包括吐温类表面活性剂、聚氧乙烯类表面活性剂、司盘类表面活性剂、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂、蔗糖酯、十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠和聚氧乙烯月桂醇醚中的至少一种。在一些优选的实施例中，所述表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油，有利于提高马波沙星的分散性。
所述缓释材料可以为泊洛沙姆407。
所述助悬剂可以包括选自低分子助悬剂、天然高分子助悬剂、半合成高分子助悬剂和合成高分子助悬剂中的至少一种。
所述低分子助悬剂可以包括选自甘油、糖浆及山梨醇中的至少一种。
所述天然高分子助悬剂可以包括选自西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、白芨胶、果胶、琼脂、角叉菜胶和脱乙酰甲壳素中的至少一种。
所述半合成或合成高分子助悬剂可以包括选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波普、聚维酮、聚乙烯醇、葡聚糖和丙烯酸钠中的至少一种。
所述助悬剂可以为羧甲基纤维素钠，有利于提高组合物的分散性。
所述组合物的剂型可以为温敏型凝胶制剂。
在本发明的一些实施方式中，一种马波沙星组合物，包括马波沙星、表面活性剂、缓释材料、助悬剂和溶剂，所述溶剂为注射用水，以组合物的总重量计，所述缓释材料的含量为10wt％-20wt％；所述马波沙星的粒径D90为5μm以下；所得马波沙星组合物的物理稳定性好，沉降体积比高，缓释效果好。
在本发明的一些实施方式中，一种马波沙星组合物，包括马波沙星、表面活性剂、缓释材料、助悬剂和溶剂，所述溶剂为注射用水，以组合物总重量计，缓释材料的含量为14wt％-17wt；所得马波沙星组合物的注射顺畅性良好，可在约37℃的水中形成强度较高的凝胶。
在本发明的一些实施方式中，一种马波沙星组合物，包括马波沙星、表面活性剂、缓释材料、助悬剂和溶剂，所述溶剂为注射用水，以组合物的总重量计，所述缓释材料的含量为14wt％-15wt％，所得马波沙星组合物在温水中可以形成固定形状的凝胶，凝胶强度较好。
在本发明的一些实施方式中，一种马波沙星组合物，包括马波沙星、表面活性剂、缓释材料、助悬剂和溶剂，所述溶剂为注射用水，以组合物的总重量计，所述缓释材料的含量为10wt％-20wt％，所述缓释材料为泊洛沙姆407。
在本发明的一些实施方式中，一种马波沙星组合物，包括马波沙星、表面活性剂、缓释材料、助悬剂和溶剂，所述溶剂为注射用水，所述缓释材料为泊洛沙姆407，以组合物的总重量计，所述缓释材料的含量为14wt％-15wt％。
在本发明的一些实施方式中，一种马波沙星组合物，包括马波沙星、表面活性剂、缓释材料、助悬剂和溶剂，所述溶剂为注射用水，以组合物的总重量计，所述缓释材料的含量为10wt％-20wt％，所述助悬剂的含量为0.2wt％-1.5wt％。
在本发明的一些实施方式中，一种马波沙星组合物，包括马波沙星、表面活性剂、缓释材料、助悬剂和溶剂，所述溶剂为注射用水，以组合物的总重量计，所述缓释材料的含量为10wt％-20wt％，所述助悬剂的含量为0.2wt％-0.8wt％。
在本发明的一些实施方式中，一种马波沙星组合物，包括马波沙星、表面活性剂、缓释材料、助悬剂和溶剂，所述溶剂为注射用水，以组合物总重量计，所述马波沙星的含量为28wt％，所述缓释材料的含量为10wt％-16wt％；所得马波沙星组合物的注射顺畅性好且可形成凝胶，在水中能形成凝胶。
在本发明的一些实施方式中，一种马波沙星组合物，包括马波沙星、表面活性剂、缓释材料、助悬剂和溶剂，所述溶剂为注射用水，以组合物总重量计，所述缓释材料含量为20wt％，所述马波沙星含量为6wt％；所得马波沙星组合物的注射顺畅性良好，可在约37℃的水中形成强度较高的凝胶。
在本发明的一些实施方式中，一种马波沙星组合物，包括马波沙星、表面活性剂、缓释材料、助悬剂和溶剂，所述溶剂为注射用水，所述缓释材料为泊洛沙姆407；以组合物的总重量计，所述缓释材料的含量为14wt％-15wt％；所述马波沙星的含量为6wt％-28wt％；所述助悬剂的含量为0.2wt％-1.5wt％；所述表面活性剂的含量为1wt％-10wt％。
在本发明的一些实施方式中，一种马波沙星组合物，包括马波沙星、表面活性剂、缓释材料、助悬剂和溶剂，所述溶剂为注射用水，所述缓释材料为泊洛沙姆407；以组合物的总重量计，所述缓释材料的含量为14wt％-15wt％；所述马波沙星的含量为6wt％-28wt％；所述助悬剂的含量为0.2wt％-1.5wt％；所述表面活性剂的含量为1wt％-10wt％；余量为溶剂。
在本发明的一些实施方式中，一种马波沙星组合物，包括马波沙星、表面活性剂、缓释材料、助悬剂和溶剂，所述溶剂为注射用水，所述缓释材料为泊洛沙姆407；以组合物的总重量计，所述缓释材料的含量为14wt％-15wt％；所述马波沙星的含量为6wt％-28wt％；所述助悬剂的含量为0.2wt％-0.8wt％；所述表面活性剂的含量为1wt％-10wt％；余量为溶剂。
在本发明的一些实施方式中，一种马波沙星组合物，包括马波沙星、表面活性剂、缓释材料、助悬剂和溶剂，所述溶剂为注射用水，所述缓释材料为泊洛沙姆407；以组合物的总重量计，所述缓释材料的含量为10wt％-20wt％；所述马波沙星的含量为6wt％-7wt％；所述助悬剂的含量为0.2wt％-1.5wt％；所述表面活性剂的含量为1wt％-10wt％；余量为溶剂，有利于降低注射时的阻力，以及提高凝胶强度。
在本发明的一些实施方式中，一种马波沙星组合物，包括马波沙星、表面活性剂、缓释材料、助悬剂和溶剂，所述溶剂为注射用水，所述缓释材料为泊洛沙姆407；以组合物的总重量计，所述缓释材料的含量为10wt％；所述马波沙星的含量为14wt％-28wt％；所述助悬剂的含量为0.2wt％-1.5wt％；所述表面活性剂的含量为1wt％-10wt％；余量为溶剂，有利于降低注射时的阻力，以及提高凝胶强度。
前述的马波沙星组合物，可以为温敏型凝胶制剂。在一些实施例中，前述的马波沙星组合物为温敏型混悬凝胶制剂。
前述的马波沙星组合物，可以为注射制剂。
前述的马波沙星组合物，可以通过皮下注射使用。
发明人考察了马波沙星普通混悬液在体内的缓释效果，根据体内(见实施例11和12)相关数据，确认常规的混悬液难以达到预期的长效缓释效果。发明人通过研究，考察得出了合适的辅料种类和含量，设计得到了本发明所述的温敏型混悬凝胶制剂；根据动物实验所得相关数据，认为本发明提供的马波沙星温敏型混悬凝胶制剂具有很好的长效缓释效果。
另一方面，本发明提供了所述的马波沙星组合物的制备方法。
一种马波沙星组合物的制备方法，包括以下步骤：将表面活性剂和助悬剂溶于注射用水中，静置消泡；降温至2℃-10℃，加入缓释材料，搅拌，静置消泡；再加入马波沙星，搅拌，制得混悬液，将所得混悬液进行研磨，或采用球磨机进行球磨，或使用均质机进行均质，得所述马波沙星组合物。
在本发明的一些实施方式中，一种马波沙星组合物的制备方法，包括以下步骤：称取处方量的表面活性剂溶于处方量的注射用水中，随后加入处方量的助悬剂搅拌溶解，溶解后的溶液澄清透明，静置10-30min自然消泡；然后降温至2℃-10℃，保持温度，边搅拌边加入处方量的缓释材料，搅拌溶解，静置消泡；再加入处方量的马波沙星，搅拌20min以上，制得混悬液，将混悬液进行研磨，或采用球磨机进行球磨，或使用均质机进行均质，得所述马波沙星组合物。
有益效果
相比现有技术，本发明至少具有以下技术效果之一：
(1)本发明以水为基质，一方面减少了油性介质带来的注射刺激，动物顺应性好；另一方面可减少微生物感染的风险，启封稳定性(即打开密封包装后的稳定性)更好。
(2)不需要充氮，降低制剂生产成本。
(3)降低了泊洛沙姆407的用量，克服了技术偏见，同时降低了制剂生产成本。
(4)制备工艺简单，只需要控制马波沙星的粒径D90在5μm以下，其他辅料溶解在溶剂中，不需要严格控制它们的粒径，即可达到提高马波沙星混悬液制剂的物理稳定性(如沉降情况)和缓释效果的目的。
(5)较少含量的泊洛沙姆能在水中完全溶解，完全溶解的泊洛沙姆在形成凝胶时，对药物的包裹更加致密，更能发挥泊洛沙姆的缓释作用。
(6)不会引入甲醇或乙醇等残留溶剂，安全性高。
(7)本发明提供的马波沙星组合物分散性好，有关物质稳定性好。
(8)本发明提供的马波沙星组合物在给药后的2-3天能保持较高血药浓度，更具有缓释效果，而且缓释效果明显，至少可以缓释4天以上；同时制剂达到的最大血药浓度更低，产生中毒风险更低。
附图说明
图1示实施例1中处方2的马波沙星组合物的显微镜观察图。
图2示实施例1中处方3的马波沙星组合物的显微镜观察图。
图3示实施例1中处方3、处方2和实施例3中处方6、处方9的马波沙星组合物的沉降情况。
图4示实施例3中处方7和处方10的马波沙星组合物的沉降情况。图5示实施例10中缓释材料含量对制剂溶出速率的影响曲线图；图中横轴为时间，单位为小时；纵轴为溶出度，单位为％。
图6示实施例12中马波沙星混悬液制剂(即实施例3中处方10)与温敏型混悬凝胶制剂(即实施例7处方)动物实验7天血药浓度-时间释放曲线叠加图。图中横轴为时间，单位为小时；纵轴为血药浓度，单位为ng/ml。
图7示实施例12中马波沙星速释制剂犬体内血药浓度-时间释放曲线。
术语说明：
AUClast表示终点血药浓度-时间曲线下面积，AUCINF表示理论血药浓度-时间曲线下面积，g表示克，q.s.ml表示定容到1毫升，mg表示毫克，ng表示纳克，kg表示千克，℃表示摄氏度，h表示小时，mL表示毫升，min表示分钟，mmol表示毫摩尔，rpm表示转/分钟，API表示活性成分，Mean表示平均值，SD表示标准偏差，CV表示离散系数，HPLC表示高效液相色谱法，LOD表示检测限，LOQ表示定量限，AVE表示平均值，N/A表示无数据，q.s.ml表示稀释至1毫升。
本发明所述“温敏型混悬凝胶制剂”是一类以混悬液状态给药后，能在用药部位因对温度的响应立即发生相转变，由混悬液转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂。
术语“重量百分比”或“以重量计的百分比”或“wt％”定义为制剂中单个组分的重量除以组合物所有组分的总重量然后乘以100。在某些情况下，若组合物具有外包衣，则总重量之中既可包括也可排除包衣重量。
本发明中，吐温类表面活性剂包括吐温20、吐温21、吐温40、吐温60、吐温61、吐温65、吐温80、吐温81或吐温85。司盘类表面活性剂包括司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80、司盘83或司盘85。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例以对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1：表面活性剂的考察
组合物处方：如表1所示。
表1：表面活性剂的考察
制备方法：按表1所述处方称取处方量表面活性剂溶于部分注射用水，然后加入马波沙星搅拌均匀，最后加入剩余量的注射用水搅拌均匀，将所得混合液于球磨机中研磨20min，即得马波沙星混悬液。
分散性检测方法：取少量实施例1所得马波沙星混悬液于载玻片上，盖上盖玻片后驱除气泡，放置在显微镜上，同时调整至400倍数下观察。根据显微镜下观察的活性成分粒子的分散程度和粒径大小进行分散性结果的判定。
实验结果：如图1和图2所示。
结果分析：如图1所示，处方2的颗粒聚集明显分散性不佳。如图2所示，处方3颗粒无明显聚集分散性较好。从马波沙星的析出情况、粒子分散状态以及粒径要求等方面进行判断，不同种类的表面活性剂对马波沙星组合物的分散性都有不同程度的影响，其中聚氧乙烯蓖麻油对马波沙星的分散性提高效果最佳。
实施例2：聚氧乙烯蓖麻油(型号为EL35)用量考察
组合物处方：如表2所示。
表2：聚氧乙烯蓖麻油(型号为EL35)用量考察
制备方法：按表2所述处方称取表面活性剂溶于部分注射用水，然后加入马波沙星搅拌均匀，最后加入剩余量的注射用水搅拌均匀，将所得混合液于球磨机中研磨20min，即得马波沙星混悬液。
分散性检测方法：取少量实施例2所得马波沙星混悬液于载玻片上，盖上盖玻片后驱除气泡，放置在显微镜上，同时调整至400倍数观察。根据显微镜下观察的活性成分粒子的分散程度和粒径大小进行分散性结果的判定。
实验结果：如表3所示。
表3：聚氧乙烯蓖麻油(型号为EL35)用量考察结果
| 处方 | 分散性 |
| 处方24 | 略有少部分聚集 |
| 处方25 | 分散性良好，无聚集 |
| 处方26 | 分散性良好，无聚集 |
结果分析：由表3所示结果可知，聚氧乙烯蓖麻油(型号为EL35)的最佳用量范围为1％-4％，鉴于聚氧乙烯蓖麻油(型号为EL35)的安全性较高，认为用量1％-10％也是可接受范围。
实施例3：助悬剂的考察
组合物处方：如表4所示。
表4：助悬剂的考察
制备方法：按表4所述处方称取处方量助悬剂溶于部分注射用水，然后加入马波沙星搅拌均匀，最后加入剩余量的注射用水搅拌均匀，将所得混合液于球磨机中研磨20min，即得马波沙星混悬液。
沉降情况检测方法：取相等体积的实施例3中各处方的马波沙星混悬液于相同大小的西林瓶中，放置一段时间，观察混悬液的沉降情况，如有需要可进行沉降体积比的计算。
实验结果：处方3、处方2、处方6和处方9的马波沙星组合物放置24h后的分层情况如图3所示。处方7和处方10的马波沙星组合物放置4天后的分层情况如说明书附图的图4所示。
结果分析：马波沙星混悬液中加入助悬剂，能够相应改善马波沙星混悬液的稳定性；不同助悬剂的处方考察发现，加入助悬剂羧甲基纤维素钠(型号为7MF)对混悬液分散性的改善效果最佳，在保存4天后没有明显的聚集和沉淀现象出现。
实施例4：羧甲基纤维素钠(型号为7MF)的用量考察
组合物处方：如表5所示。
表5：羧甲基纤维素钠(型号为7MF)的用量考察
制备方法：按表4所述处方称取处方量助悬剂溶于部分注射用水，然后加入马波沙星搅拌均匀，最后加入剩余量的注射用水搅拌均匀，将所得混合液于球磨机中研磨20min，即得马波沙星混悬液。
分散性检测方法：取实施例4所得马波沙星混悬液，按实施例2中“分散性检测方法”进行操作。
沉降情况检测方法：取实施例4所得马波沙星混悬液，按实施例3中“沉降情况检测方法”进行操作。
实验结果：如表6所示。
表6：羧甲基纤维素钠(型号为7MF)的用量考察结果
结果分析：由表6结果可知，羧甲基纤维素钠(型号为7MF)用量0.2％-0.8％为最佳用量。随着羧甲基纤维素钠用量的增加，混悬液的沉降效果更好，但过多的助悬剂会导致搅拌或者摇晃过程产生较多气泡，不利于药物注射；所以羧甲基纤维素钠(型号为7MF)用量0.2％-1.5％时，马波沙星混悬液的状态较佳。
实验例5：泊洛沙姆407用量的考察
组合物处方：如表7所示。
表7：泊洛沙姆407用量的考察处方表
制备方法：按表7所述处方表称取处方量的注射用水，依次加入表面活性剂、助悬剂，搅拌溶解，随后加入泊洛沙姆407，搅拌均匀后放置消泡，最后加入马波沙星，搅拌均匀，即得马波沙星组合物。
胶凝时间、可注射性和凝胶成形性检测方法：分别将实施例5所得马波沙星组合物放入4℃冰箱保存5min，使样品保持流动状态，随后取三个烧杯量取适量的37℃温水，取2ml注射器抽取适量样品(＞1ml)注射于烧杯中，观察烧杯中凝胶的状态，记录开始胶凝温度、完全胶凝温度、胶凝时间、可注射性和凝胶成形性。
结果：如表8所示。
表8：不同处方胶凝时间、可注射性和凝胶强度考察
结果分析：
(1)由处方22和处方23可知，以组合物总重量计，马波沙星含量为28wt％，缓释材料含量为10wt％-16wt％的马波沙星组合物的注射顺畅性好且可形成凝胶，在水中能形成凝胶；
(2)由处方15至处方18可知，以组合物总重量计，缓释材料的含量在14wt％-17wt％的马波沙星组合物的注射顺畅性良好，在温水中形成的凝胶强度较高。
(3)由处方15和处方16可知，以组合物总重量计，当缓释材料含量为14wt％-15wt％时，样品经过注射，在温水中可以形成固定形状的凝胶，凝胶强度较高；
(4)由处方21可知,以组合物总重量计，缓释材料含量为20wt％，马波沙星含量为6wt％的马波沙星组合物的注射顺畅性良好，在温水中形成的凝胶强度较高。
(5)由处方19至处方20可知，以组合物总重量计，马波沙星含量为14wt％，缓释材料的含量在18wt％及以上的马波沙星组合物的无法注射。
实验例6：活性成分含量为6wt％的马波沙星温敏型混悬凝胶制剂
组合物处方：如表9所示。
表9：活性成分含量为6wt％的马波沙星混悬凝胶制剂
| 物料名称 | 作用 | 处方用量(mg) |
| 马波沙星(粒径D90为3.460μm) | 活性成分 | 60 |
| 聚氧乙烯氢化蓖麻油(型号为EL35) | 表面活性剂 | 20 |
| 羧甲基纤维素钠(型号为7MF) | 助悬剂 | 4 |
| 泊洛沙姆407 | 缓释材料 | 200 |
| 注射用水 | 溶剂 | 716 |
制备工艺：按表9所示处方称取处方量的聚氧乙烯蓖麻油(型号为EL35)溶于处方量的注射用水中，搅拌使其完全溶解，随后加入处方量的羧甲基纤维素钠(型号为7MF)搅拌溶解(溶解后的溶液澄清透明)，若气泡过多，静置10-30min自然消泡；然后冰浴使溶液温度降低到2℃-10℃，并边搅拌边加入处方量的泊洛沙姆407，搅拌溶解，若溶解后的溶液气泡过多，停止搅拌，静置消泡；等气泡基本消失后，重新搅拌，再加入处方量的马波沙星，搅拌混合20min以上，制得混悬液，采用球磨机对混悬液进行球磨20分钟，得到活性成分含量为6wt％的马波沙星温敏型混悬凝胶制剂。
实验例7：活性成分含量为14wt％马波沙星温敏型混悬凝胶制剂
组合物处方：如表10所示。
表10：活性成分含量为14wt％的马波沙星混悬凝胶制剂
| 物料名称 | 作用 | 处方用量(mg) |
| 马波沙星(粒径D90为3.460μm) | 活性成分 | 140 |
| 聚氧乙烯氢化蓖麻油(型号为EL35) | 表面活性剂 | 20 |
| 羧甲基纤维素钠(型号为7MF) | 助悬剂 | 4 |
| 泊洛沙姆407 | 凝胶基质 | 140 |
| 注射用水 | 溶剂 | 696 |
制备工艺：按表10所示处方称取处方量的聚氧乙烯蓖麻油(型号为EL35)溶于处方量的注射用水中，搅拌使其完全溶解，随后加入处方量的羧甲基纤维素钠(型号为7MF)搅拌溶解(溶解后的溶液澄清透明)，若气泡过多，静置10-30min自然消泡；然后冰浴使溶液温度降低到2℃-10℃，并边搅拌边加入处方量的泊洛沙姆407，搅拌溶解，若溶解后的溶液气泡过多，停止搅拌，静置消泡；等气泡基本消失后，重新搅拌，再加入处方量的马波沙星，搅拌混合20min以上，制得混悬液，采用球磨机对混悬液进行球磨20分钟，得到活性成分含量为14wt％的马波沙星温敏型混悬凝胶制剂。
实验例8：活性成分含量为28wt％马波沙星温敏型混悬凝胶制剂
组合物处方：如表11所示。
表11：活性成分含量为28wt％的马波沙星混悬凝胶制剂
| 物料名称 | 作用 | 处方用量(mg) |
| 马波沙星(粒径D90为3.460μm) | 活性成分 | 280 |
| 聚氧乙烯氢化蓖麻油(型号为EL35) | 表面活性剂 | 40 |
| 羧甲基纤维素钠(型号为7MF) | 助悬剂 | 4 |
| 泊洛沙姆407 | 凝胶基质 | 100 |
| 注射用水 | 溶剂 | 576 |
制备工艺：按表11所示处方称取处方量的聚氧乙烯蓖麻油(型号为EL35)溶于处方量的注射用水中，搅拌使其完全溶解，随后加入处方量的羧甲基纤维素钠(型号为7MF)搅拌溶解(溶解后的溶液澄清透明)，若气泡过多，静置10-30min自然消泡；然后冰浴使溶液温度降低到10℃，并边搅拌边加入处方量的泊洛沙姆407，搅拌溶解，若溶解后的溶液气泡过多，停止搅拌，静置消泡；等气泡基本消失后，重新搅拌，再加入处方量的马波沙星，搅拌混合20min以上，制得混悬液，采用球磨机对混悬液进行球磨20分钟，得到活性成分含量为28wt％的马波沙星温敏型混悬凝胶制剂。
实验例9：稳定性检测
实施例3中处方10的稳定性：取实施例3中处方10的马波沙星混悬液组合物，于长期条件(25℃,75％RH)放置3个月，采用高效液相色谱法检测其有关物质，考察其有关物质稳定性，数据结果如表12所示。
表12：实施例3中处方10的稳定性数据
实施例7处方的稳定性：取实施例7所得活性成分含量为14wt％马波沙星温敏型混悬凝胶制剂，分别于长期条件(25℃,75％RH)放置3个月，于加速条件(40℃,75％RH)放置6个月，采用高效液相色谱法检测其有关物质，考察其有关物质稳定性，数据结果如表13和表14所示。
表13：实施例7处方的长期条件稳定性数据
表14：实施例7处方的加速条件稳定性数据
结论：实施例3中处方10(混悬液制剂)和实施例7处方(温敏型混悬凝胶制剂)的马波沙星组合物在放置长期条件(25℃，75％RH)下，有关物质在3个月内稳定；实施例7处方(温敏型混悬凝胶制剂)的马波沙星组合物在加速条件(40℃,75％RH)6个月有关物质增长较小，符合可接受标准。
实验例10：溶出测试
方法：利用半透膜、溶出杯和HPLC进行体外溶出实验，具体步骤如下：
模具制备：将5ml的离心管截取上下贯通的一段(内径约1.2cm，高度约1.9cm)，一端用半透膜封口；称取处方量的样品加入到模具中，另一端用半透膜封口，每个处方制作两个模具。将制备完成的模具放进溶出篮中，进行24h的溶出。
溶出实验：将制备好装有样品的模具放入溶出篮，半透膜朝上和朝下，在溶出介质为pH6.8磷酸缓冲盐溶液，溶出杯转速设置100rpm，温度37℃，介质体积900ml的条件下，进行24h溶出实验。
体外溶出结果：利用半透膜拦截未溶解的马波沙星的效果以及对凝胶形状的保护，区分不同凝胶强度制剂的溶出差异，具体体外溶出结果见表15及图5。
表15：缓释材料含量对温敏型混悬凝胶制剂溶出速率的影响
备注：处方13、处方15和处方16具体处方见实施例5。
结论：体外溶出结果表明，随着缓释材料(泊洛沙姆407)含量的提高，温敏型混悬凝胶制剂的溶出速率降低，说明泊洛沙姆407浓度的增加，提高了制剂的缓释效果。
实验例11：体内动物实验考察
1、马波沙星混悬液制剂：
实验处方：实施例3中处方10所示处方；
实验对象：比格犬2只，每只犬约10kg；
给药方式：颈部皮下注射；
给药剂量：14mg/kg；
给药方案：第一天注射一针；随后按照时间，采血检测体内血药浓度的变化；
检测：采用高相液相仪进行含量检测；
实验数据如下：
1)血药浓度数据，见表16：
表16：马波沙星混悬液制剂动物体内7天血药浓度数据
2)体内药代动力数据，见表17：
表17：马波沙星混悬液制剂动物体内7天药代动力学数据
3)马波沙星混悬液制剂动物体内7天血药浓度变化曲线：见说明书附图中图6。
2、马波沙星温敏型混悬凝胶制剂：
实验处方：实施例7所示处方；
实验对象：比格犬3只，每只犬约10kg；
给药方式：颈部皮下注射；
给药剂量：14mg/kg；
给药方案：第一天注射一针；随后按照时间，采血检测体内血药浓度的变化；
检测：采用高相液相仪进行含量检测；
实验数据如下：
1)血药浓度数据，见表18：
表18：马波沙星温敏型混悬凝胶制剂动物体内7天血药浓度数据
2)体内药代动力数据，见表19：
表19：马波沙星温敏型混悬凝胶制剂动物体内7天药代动力学数据
3)马波沙星温敏型混悬凝胶制剂动物体内7天血药浓度变化曲线：见说明书附图中图6。
实验例12：不同制剂体内药代动力学数据对比
1)马波沙星混悬液制剂与温敏型混悬凝胶制剂动物实验7天血药浓度释放曲线：见说明书附图中图6。
2)马波沙星速释制剂犬体内血药浓度释放曲线，根据文献《犬皮下注射麻保沙星生物利用度的研究》(《动物医学进展》2015，36(2)：58-61，作者：阮祥春，季辉，彭麟，高修歌，张冠军，江善祥)，速释制剂犬体内血药浓度释放结果如说明书附图中图7所示。
分析：马波沙星温敏型混悬凝胶制剂与马波沙星速释制剂和马波沙星混悬液制剂的对比：马波沙星速释制剂和马波沙星混悬液制剂在动物身上给药后，动物体内血药浓度在几小时内快速达峰，之后药物又迅速消除，最后完全消除，体内的血药浓度整体曲线呈尖锥形山峰状，属于速释制剂的释放特点；而马波沙星温敏型混悬凝胶制剂给药后也能够快速达峰，之后维持血药浓度在峰值，最后缓慢释放完全，整体的释放曲线呈梯形山峰状，符合缓释制剂释放的特点。
由于马波沙星属于一种浓度依赖型的抗菌药物，在体内血药浓度达到200ng/ml时才具有抑菌效果，且体内血药浓度越高，抗菌效果越好；本发明提供的马波沙星温敏型混悬凝胶制剂在给药后的2-3天保持了较高血药浓度，更具有缓释效果，而且缓释效果明显，至少可以缓释4天以上。同时制剂达到的最大血药浓度更低，产生中毒风险更低。
结论：本发明所述马波沙星温敏型混悬凝胶制剂相比现有技术的马波沙星速释制剂和马波沙星混悬液制剂，具有更好的缓释效果，且安全性更高。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (11)
1.一种马波沙星组合物，包括马波沙星、表面活性剂、缓释材料、助悬剂和溶剂，所述溶剂为注射用水，以组合物的总重量计，所述缓释材料的含量为10wt％-20wt％。
2.根据权利要求1所述的马波沙星组合物，所述马波沙星的粒径D90为5μm以下。
3.权利要求1-2任一项所述的马波沙星组合物，以组合物的总重量计，所述马波沙星的含量为6wt％-28wt％；和/或所述助悬剂的含量为0.2wt％-1.5wt％；和/或所述表面活性剂的含量为1wt％-10wt％。
4.权利要求1-3任一项所述的马波沙星组合物，所述表面活性剂包括吐温类表面活性剂、聚氧乙烯类表面活性剂、司盘类表面活性剂、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂、蔗糖酯、十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠和聚氧乙烯月桂醇醚中的至少一种；或者所述表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油。
5.权利要求1-4任一项所述的马波沙星组合物，以组合物的总重量计，所述助悬剂的含量为0.2wt％-0.8wt％。
6.权利要求1-5任一项所述的马波沙星组合物，所述缓释材料为泊洛沙姆407；和/或所述缓释材料的含量为14wt％-15wt％。
7.权利要求1-6任一项所述的马波沙星组合物，所述助悬剂包括选自低分子助悬剂、天然高分子助悬剂、半合成高分子助悬剂和合成高分子助悬剂中的至少一种。
8.权利要求7所述的马波沙星组合物，所述低分子助悬剂包括选自甘油、糖浆及山梨醇中的至少一种；和/或所述天然高分子助悬剂包括选自西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、白芨胶、果胶、琼脂、角叉菜胶和脱乙酰甲壳素中的至少一种；和/或所述半合成或合成高分子助悬剂包括选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波普、聚维酮、聚乙烯醇、葡聚糖和丙烯酸钠中的至少一种。
9.权利要求1-8任一项所述的马波沙星组合物，所述助悬剂为羧甲基纤维素钠。
10.权利要求1-9任一项所述的马波沙星组合物，所述组合物为温敏型凝胶制剂。
11.一种权利要求1-10任一项所述马波沙星组合物的制备方法，包括以下步骤：将表面活性剂和助悬剂溶于注射用水中，静置消泡；降温至10℃以下，加入缓释材料，搅拌，静置消泡；再加入马波沙星，搅拌，制得混悬液，将所得混悬液进行研磨，或采用球磨机进行球磨，或使用均质机进行均质，得所述马波沙星组合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2020101125160 | 2020-02-24 | ||
| CN202010112516 | 2020-02-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113288867A true CN113288867A (zh) | 2021-08-24 |
| CN113288867B CN113288867B (zh) | 2024-04-26 |
Family
ID=77319104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110207768.6A Active CN113288867B (zh) | 2020-02-24 | 2021-02-24 | 一种马波沙星组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113288867B (zh) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103385850A (zh) * | 2013-07-31 | 2013-11-13 | 南京农业大学 | 恩诺沙星注射用原位凝胶及其制备方法 |
| CN103705452A (zh) * | 2014-01-07 | 2014-04-09 | 王玉万 | 含泊洛沙姆407和油性介质的抗菌药物注射剂 |
| CN104288091A (zh) * | 2014-05-30 | 2015-01-21 | 河南科技大学 | 一种利培酮纳米混悬温敏凝胶剂及其制备方法 |
| CN104721136A (zh) * | 2013-02-21 | 2015-06-24 | 四川大学 | 一种布佐林胺眼用纳米混悬剂及其制备方法 |
| CN106420600A (zh) * | 2016-09-21 | 2017-02-22 | 中国水产科学研究院珠江水产研究所 | 一种替米考星注射用原位凝胶及其制备方法 |
| CN107445977A (zh) * | 2017-07-13 | 2017-12-08 | 江西傲新生物科技有限公司 | 一种水溶性马波沙星及其制备方法与应用 |
| CN107823132A (zh) * | 2017-11-23 | 2018-03-23 | 湖北龙翔药业科技股份有限公司 | 一种马波沙星混悬液及其制备方法 |
| CN108126237A (zh) * | 2018-01-10 | 2018-06-08 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种磺胺嘧啶银温敏凝胶及其制备方法和应用 |
-
2021
- 2021-02-24 CN CN202110207768.6A patent/CN113288867B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104721136A (zh) * | 2013-02-21 | 2015-06-24 | 四川大学 | 一种布佐林胺眼用纳米混悬剂及其制备方法 |
| CN103385850A (zh) * | 2013-07-31 | 2013-11-13 | 南京农业大学 | 恩诺沙星注射用原位凝胶及其制备方法 |
| CN103705452A (zh) * | 2014-01-07 | 2014-04-09 | 王玉万 | 含泊洛沙姆407和油性介质的抗菌药物注射剂 |
| CN104288091A (zh) * | 2014-05-30 | 2015-01-21 | 河南科技大学 | 一种利培酮纳米混悬温敏凝胶剂及其制备方法 |
| CN106420600A (zh) * | 2016-09-21 | 2017-02-22 | 中国水产科学研究院珠江水产研究所 | 一种替米考星注射用原位凝胶及其制备方法 |
| CN107445977A (zh) * | 2017-07-13 | 2017-12-08 | 江西傲新生物科技有限公司 | 一种水溶性马波沙星及其制备方法与应用 |
| CN107823132A (zh) * | 2017-11-23 | 2018-03-23 | 湖北龙翔药业科技股份有限公司 | 一种马波沙星混悬液及其制备方法 |
| CN108126237A (zh) * | 2018-01-10 | 2018-06-08 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种磺胺嘧啶银温敏凝胶及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113288867B (zh) | 2024-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2002541202A (ja) | 注入可能ナルトレキソン微細球体組成物、並びにヘロイン及びアルコールの摂取量を減少させるためのその使用 | |
| JP6215354B2 (ja) | 不溶性コルチコステロイドおよび可溶性コルチコステロイドを含む医薬処方物 | |
| Tao et al. | Exploitation of enrofloxacin-loaded docosanoic acid solid lipid nanoparticle suspension as oral and intramuscular sustained release formulations for pig | |
| CN102302447B (zh) | 一种新型紫杉醇脂质微球注射液及其制备方法 | |
| CN106924172A (zh) | 一种石杉碱甲溶致液晶制剂及其制备方法 | |
| CN1771910A (zh) | 一种难溶性药物纳米粒及制备方法 | |
| Zhang et al. | Preparation, characterization and in vivo distribution of solid lipid nanoparticles loaded with syringopicroside | |
| Li et al. | Injectable thermosensitive lipo-hydrogels loaded with ropivacaine for prolonging local anesthesia | |
| CN114748428B (zh) | 一种高载药量的盐酸卡利拉嗪长效缓释微球及其制备方法 | |
| CN107625729A (zh) | 泊沙康唑口服混悬液及其制备方法 | |
| KR102236174B1 (ko) | 에코나졸을 함유하는 나노지질담체 및 이를 포함하는 필름형성 국소용 약제학적 조성물 | |
| CN113288867A (zh) | 一种马波沙星组合物及其制备方法 | |
| CN101658495A (zh) | 一种氢溴酸高乌甲素固体脂质纳米粒及其制备方法 | |
| CN106389336A (zh) | 液晶纳米粒前体微粒、自组装液晶纳米粒及其制备方法 | |
| CN114796133B (zh) | 一种注射用药物制剂及其制备方法 | |
| CN106560175B (zh) | 一种薄荷脑-樟脑低共熔物纳米乳原位凝胶制剂 | |
| Dodov et al. | Formulation and evaluation of diazepam hydrogel for rectal administration | |
| CN114681406B (zh) | 一种卡利拉嗪长效缓释微球及其制备方法 | |
| CN108379227B (zh) | 一种包载芦丁的聚合物胶束及其制备方法 | |
| CN103690556A (zh) | 一种羟基喜树碱长循环脂质体 | |
| JP6189437B2 (ja) | 注射用抗生物質製剤およびその使用方法 | |
| CN116585451B (zh) | 一种含有抑菌抗氧化辣木籽多肽的宠物用盐酸利多卡因喷雾剂及其制备方法 | |
| CN117919178A (zh) | 一种脂质体组合物及其制备方法和包含其的药物制剂 | |
| CN103446060B (zh) | 载多西紫杉醇聚羟基丁酸酯纳米粒及制备方法、豌豆凝集素修饰方法和应用 | |
| US20230286935A1 (en) | Dihydromyricetin nanocrystals and preparation method and applicationn thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |