CN113278027A - 一种抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法 - Google Patents

一种抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，包括下述步骤：(1)叔丁基(5‑溴‑3‑((三甲基硅烷)氧基)吡啶‑2‑基)氨基甲酸酯和1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑5‑腈偶联得到第一中间体；(2)将第一中间体用NBS溴代，得到第二中间体；(3)第二中间体在碱性条件下与(R)‑1‑(5‑氟‑2‑N‑甲基甲酰胺苯基)‑乙醇经过一锅法得到第三中间体；(4)第三中间体在酸性条件下脱去保护基团得到最终的产品劳拉替尼。本发明具有原料简单易得、步骤短、总收率高，操作相对方便，成本低、适合工业化生产等的优势。

Description

一种抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体地说，是涉及一种抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法。
背景技术
Lorlatinib(劳拉替尼)是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂，临床上用于癌症的治疗。辉瑞公司提出的原研专利WO 2013/132376 Al提出了用中间体I和中间体II经过偶联，水解等反应过程得到劳拉替尼。
Figure BDA0003096716690000011
该方法需要的有机中间体制作繁琐，工作量大，而且后期的收率低，导致成本过高，不利于劳拉替尼的工业化生产。
同时，辉瑞研发实验室又提出了新合成路线Org.Process Res.Dev.2018,22,1289-1293，提出了用中间体I和中间体II经过偶联，脱保护等反应过程得到劳拉替尼。
Figure BDA0003096716690000021
该路线原料价格昂贵并且难以制备，所用辅料价格高，并不利于工业化生产。
因此，开发一种中间体易得，原料简单，成本低，操作简单的全新合成工艺对劳拉替尼工业化的意义重大。
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，叔丁基(5-溴-3-((三甲基硅烷)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯和1,3-二甲基-1H-吡唑-5-腈经过偶联、溴代、亲核取代等反应步骤最终制备得到劳拉替尼。
本发明采用的技术方案为：
一种抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，包括下述步骤：
(1)叔丁基(5-溴-3-((三甲基硅烷)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(化合物1)和1,3-二甲基-1H-吡唑-5-腈(化合物2)偶联得到第一中间体(化合物3)；
(2)将第一中间体(化合物3)用NBS溴代，得到第二中间体(化合物4)；
(3)第二中间体(化合物4)在碱性条件下与(R)-1-(5-氟-2-N-甲基甲酰胺苯基)-乙醇(化合物5)经过一锅法得到第三中间体(化合物6)；
(4)第三中间体(化合物6)在酸性条件下脱去保护基团得到最终的产品劳拉替尼。
作为优选，步骤(1)具体为：将叔丁基(5-溴-3-((三甲基硅烷)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯和1,3-二甲基-1H-吡唑-5-腈加入到有机溶剂中，加入正丁基二(1-金刚烷基)膦配体，加入醋酸钯催化剂，再加入醋酸钾，升温反应后，降至室温，加水稀释反应液后，经萃取、干燥、减压浓缩得第一中间体。
作为优选，升温至60～140℃反应10～30h，叔丁基(5-溴-3-((三甲基硅烷)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯、1,3-二甲基-1H-吡唑-5-腈、催化剂、醋酸钾的摩尔比为1：1.5～2：0.005～0.1：1.5～3；所述的有机溶剂选自DMAC，DMF，1,2-二氧六环、甲苯中的任一种，萃取所用溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的任一种。
作为优选，步骤(2)具体为：将第一中间体加入到有机溶剂中，加入N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈，加热反应，反应完全后，降温，过滤，滤液减压浓缩，重结晶，得到第二中间体。
作为优选，加热至10℃～回流反应，TLC检测至反应完全，降温至5℃；第一中间体、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈的摩尔比为1：1～1.5：0.05～0.1；所述的有机溶剂为四氯化碳、二氯甲烷或氯仿，重结晶所用溶剂为甲醇、甲苯或乙腈。
作为优选，步骤(3)具体为：将第二中间体和(R)-1-(5-氟-2-N-甲基甲酰胺苯基)-乙醇加入有机溶剂中，加入碳酸钾，升温至20～50℃反应，TLC将检测原料反应完全，将温度升至100～140℃反应，TLC检测待中间态转化完全，降至室温，加入水稀释溶液，萃取，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干，得第三中间体。
作为优选，第二中间体、(R)-1-(5-氟-2-N-甲基甲酰胺苯基)-乙醇、碳酸钾的摩尔比为1：1～1.5：1.5～4；所述的有机溶剂选自DMF、甲苯、DMAC、四氢呋喃中的任一种，萃取用溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚中的任一种。
作为优选，步骤(4)具体为：将第三中间体加入到有机溶剂中，滴加盐酸溶液，常温搅拌2h，脱去-BOC基团，减压浓缩，最终得到劳拉替尼。
作为优选，第三中间体、盐酸溶液的摩尔比为1：1.2～3，所述有机溶剂为甲醇、甲苯或四氢呋喃。
本发明的合成路线为：
Figure BDA0003096716690000031
本发明叔丁基(5-溴-3-((三甲基硅烷)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯和1,3-二甲基-1H-吡唑-5-腈经过偶联、溴代、亲核取代等反应步骤最终制备得到劳拉替尼，具有原料简单易得、步骤短、总收率高，操作相对方便，成本低、适合工业化生产等的优势。
附图说明
图1是本发明制备得到的劳拉替尼的液相谱图；
图2是本发明制备得到的劳拉替尼的质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明所要保护的范围并不限于此。
实施例1
(1)2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(5-氰基-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-取代)吡啶-3-甲基硅醚(化合物3)的合成
Figure BDA0003096716690000041
在250mL四口反应瓶中加入200g DMAC，再加入20.2g(0.055mol)化合物1，再加入10g(0.0825mol)化合物2，加入正丁基二(1-金刚烷基)膦配体0.197g(0.55mmol)，加入0.124g(0.55mmol)醋酸钯和10.8g(0.11mol)醋酸钾，升温至140℃反应30h，TLC监测原料反应完全，将反应液降至室温，加200g水稀释反应液，再用150g乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物3 14.1g，收率63％。
(2)5-(3-(溴代甲基)-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-取代)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-吡啶-3-甲基硅醚(化合物4)的合成
Figure BDA0003096716690000042
在250mL四口反应瓶中加入250g四氯化碳，再加入20.4g(0.05mol)化合物3，加入10.7g(0.06mol)N-溴代丁二酰亚胺，偶氮二异丁腈0.82g(0.005mol)，加热至回流反应2h。TLC检测反应完全，降温至5℃，过滤除去未反应完全的NBS，滤液减压浓缩，加入100g甲醇，升温至回流，降温析出固体，过滤得到化合物4 17.2g，收率71％。
(3)(R，Z)-(15-氰基-55-氟-11，4,7-三甲基-6-氧代-11H-12-4,3-氧杂-12-基-4,7-二氮杂-2(3,5)-吡啶-1(4,2)-吡唑-5(1,2)-氨基甲酸叔丁酯(化合物6)的合成
Figure BDA0003096716690000051
在250mL的四口反应瓶中加入100g DMF，再加入10.2g(0.021mol)化合物4，加入5g(0.025mol)化合物5，再加入10.2g碳酸钾，升温至40℃反应2h，TLC检测至原料反应完全，将温度升至110℃反应4h，TLC检测待中间态转化完全，降至室温，加入水稀释溶液，加入150g二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干，得到化合物6 4.6g，收率43.2％。
(4)劳拉替尼的合成
Figure BDA0003096716690000052
在100mL的四口反应瓶中加入50g甲醇，再加入2g(0.004mol)化合物6，滴加盐酸溶液0.8g(0.008mol)，常温搅拌2h，脱去-BOC基团，减压浓缩，最终得到劳拉替尼1.56g，收率96％。
制备得到的劳拉替尼的液相谱图、质谱图分别如图1、图2所示。
实施例2
(1)2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(5-氰基-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-取代)吡啶-3-甲基硅醚的合成
Figure BDA0003096716690000053
在250mL四口反应瓶中加入200g DMAC，再加入20.2g(0.055mol)化合物1，再加入10g(0.0825mol)化合物2，加入正丁基二(1-金刚烷基)膦配体0.098g(0.28mmol)，加入0.062g(0.28mmol)醋酸钯和10.8g(0.11mol)醋酸钾，升温至140℃反应50h，TLC监测原料反应完全，将反应液降至室温，加200g水稀释反应液，再用150g乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物3 11.4g，收率51％。
(2)5-(3-(溴代甲基)-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-取代)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-吡啶-3-甲基硅醚的合成
Figure BDA0003096716690000061
在250mL四口反应瓶中加入250g四氯化碳，再加入20.4g(0.05mol)化合物3，加入13.35g(0.075mol)N-溴代丁二酰亚胺，偶氮二异丁腈0.82g(0.005mol)，加热至回流反应2h。TLC检测反应完全，降温至5℃，过滤除去未反应完全的NBS，滤液减压浓缩，加入100g甲醇，升温至回流，降温析出固体，过滤得到化合物4 15.9g，收率66％。
(3)(R，Z)-(15-氰基-55-氟-11，4,7-三甲基-6-氧代-11H-12-4,3-氧杂-12-基-4,7-二氮杂-2(3,5)-吡啶-1(4,2)-吡唑-5(1,2)-氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003096716690000062
在250mL的四口反应瓶中加入100g DMF，再加入10.2g(0.021mol)化合物4，加入5g(0.025mol)化合物5，再加入5.8g(0.042mol)碳酸钾，升温至40℃反应2h，TLC检测至原料反应完全，将温度升至110℃反应4h，TLC检测待中间态转化完全，降至室温，加入水稀释溶液，加入150g二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干，得到化合物6 3.4g，收率32％。
(4)劳拉替尼的合成
Figure BDA0003096716690000063
在100mL的四口反应瓶中加入50g甲醇，再加入2g(0.004mol)化合物6，滴加盐酸溶液0.48g(0.0048mol)，常温搅拌2h，脱去-BOC基团，减压浓缩，最终得到劳拉替尼1.22g，收率75％。
实施例3
(1)2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(5-氰基-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-取代)吡啶-3-甲基硅醚的合成
Figure BDA0003096716690000071
在250mL四口反应瓶中加入200g DMAC，再加入20.2g(0.055mol)化合物1，再加入10g(0.0825mol)化合物2，加入正丁基二(1-金刚烷基)膦配体1.97g(5.5mmol)，加入1.24g(5.5mmol)醋酸钯和10.8g(0.11mol)醋酸钾，升温至140℃反应20h，TLC监测原料反应完全，将反应液降至室温，加200g水稀释反应液，再用150g乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物3 14.1g，收率63％。
(2)5-(3-(溴代甲基)-5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-取代)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-吡啶-3-甲基硅醚的合成
Figure BDA0003096716690000072
在250mL四口反应瓶中加入250g四氯化碳，再加入20.4g(0.05mol)化合物3，加入10.7g(0.06mol)N-溴代丁二酰亚胺，偶氮二异丁腈0.41g(0.0025mol)，加热至回流反应2h。TLC检测反应完全，降温至5℃，过滤除去未反应完全的NBS，滤液减压浓缩，加入100g甲醇，升温至回流，降温析出固体，过滤得到化合物4 10.6g，收率44％。
(3)(R，Z)-(15-氰基-55-氟-11，4,7-三甲基-6-氧代-11H-12-4,3-氧杂-12-基-4,7-二氮杂-2(3,5)-吡啶-1(4,2)-吡唑-5(1,2)-氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003096716690000073
在250mL的四口反应瓶中加入100g DMF，再加入10.2g(0.021mol)化合物4，加入4.2g(0.021mol)化合物5，再加入10.2g碳酸钾，升温至40℃反应4h，TLC检测至原料反应完全，将温度升至110℃反应6h，TLC检测待中间态转化完全，降至室温，加入水稀释溶液，加入150g二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干，得到化合物6 3.5g，收率33％。
(4)劳拉替尼的合成
Figure BDA0003096716690000081
在100mL的四口反应瓶中加入50g甲醇，再加入2g(0.004mol)化合物6，滴加盐酸溶液1.2g(0.012mol)，常温搅拌2h，脱去-BOC基团，减压浓缩，最终得到劳拉替尼1.56g，收率96％。
应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本申请的保护范围。

Claims (9)

1.一种抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)叔丁基(5-溴-3-((三甲基硅烷)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯和1,3-二甲基-1H-吡唑-5-腈偶联得到第一中间体；
(2)第一中间体用NBS溴代，得到第二中间体；
(3)第二中间体在碱性条件下与(R)-1-(5-氟-2-N-甲基甲酰胺苯基)-乙醇经过一锅法得到第三中间体；
(4)第三中间体在酸性条件下脱去保护基团得到最终的产品劳拉替尼。
2.根据权利要求1所述抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于步骤(1)具体为：将叔丁基(5-溴-3-((三甲基硅烷)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯和1,3-二甲基-1H-吡唑-5-腈加入到有机溶剂中，加入正丁基二(1-金刚烷基)膦配体，加入醋酸钯催化剂，再加入醋酸钾，升温反应后，降至室温，加水稀释反应液后，经萃取、干燥、减压浓缩得第一中间体。
3.根据权利要求2所述抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于：升温至60～140℃反应10～30h，叔丁基(5-溴-3-((三甲基硅烷)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯、1,3-二甲基-1H-吡唑-5-腈、催化剂、醋酸钾的摩尔比为1：1.5～2：0.005～0.1：1.5～3；所述的有机溶剂选自DMAC，DMF，1,2-二氧六环、甲苯中的任一种，萃取所用溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的任一种。
4.根据权利要求1所述抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于步骤(2)具体为：将第一中间体加入到有机溶剂中，加入N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈，加热反应，反应完全后，降温，过滤，滤液减压浓缩，重结晶，得到第二中间体。
5.根据权利要求4所述抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于：加热至10℃～回流反应，TLC检测至反应完全，降温至5℃；第一中间体、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈的摩尔比为1：1～1.5：0.05～0.1；所述的有机溶剂为四氯化碳、二氯甲烷或氯仿，重结晶所用溶剂为甲醇、甲苯或乙腈。
6.根据权利要求1所述抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于步骤(3)具体为：将第二中间体和(R)-1-(5-氟-2-N-甲基甲酰胺苯基)-乙醇加入有机溶剂中，加入碳酸钾，升温至20～50℃反应，TLC将检测原料反应完全，将温度升至100～140℃反应，TLC检测待中间态转化完全，降至室温，加入水稀释溶液，萃取，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩至干，得第三中间体。
7.根据权利要求6所述抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于：第二中间体、(R)-1-(5-氟-2-N-甲基甲酰胺苯基)-乙醇、碳酸钾的摩尔比为1：1～1.5：1.5～4；所述的有机溶剂选自DMF、甲苯、DMAC、四氢呋喃中的任一种，萃取用溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚中的任一种。
8.根据权利要求1所述抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于步骤(4)具体为：将第三中间体加入到有机溶剂中，滴加盐酸溶液，常温搅拌2h，脱去-BOC基团，减压浓缩，最终得到劳拉替尼。
9.根据权利要求8所述抗肿瘤药物劳拉替尼的制备方法，其特征在于：第三中间体、盐酸溶液的摩尔比为1：1.2～3，所述有机溶剂为甲醇、甲苯或四氢呋喃。
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