CN113272329A - 与cd20特异性结合的单克隆抗体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物工程领域,并且提出了与CD20特异性结合的单克隆抗体。本发明还涉及编码所述抗体的DNA,相应的表达载体及其产生方法,以及使用所述抗体的治疗方法。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域,特别是抗CD20抗体或其抗原结合片段、及其用于治疗与B细胞相关的疾病的用途。更具体而言,本发明涉及与CD20 (B淋巴细胞抗原CD20)特异性结合的单克隆抗体。本发明还涉及编码所述抗体或其抗原结合片段的核酸,表达载体,用于产生抗体的方法,以及抗体用于治疗与B细胞,特别是B淋巴细胞抗原CD20相关的疾病或病症的用途。
背景技术
淋巴细胞是白血细胞的许多类型之一;它们特异性识别并响应外来抗原。淋巴细胞的三个主要类型是B淋巴细胞(B细胞),T淋巴细胞(T细胞)和天然杀伤(NK)细胞。B淋巴细胞是负责抗体产生和体液免疫的细胞。B细胞在骨髓内成熟,并且离开骨髓,在细胞表面上表达抗原结合抗体。当先前未暴露的B细胞首先遇到膜结合抗体对于其特异性的抗原时,该细胞开始快速分裂,并且其后代分化成记忆B细胞和称为“浆细胞”的效应细胞。记忆B细胞具有更长的寿命,并继续以与原始亲代细胞相同的特异性表达膜结合抗体。浆细胞并不产生膜结合的抗体,相反,它们产生可分泌形式的抗体。分泌的抗体是体液免疫的主要效应分子。
抗原CD20 (也称为人B淋巴细胞限制性分化抗原,Bp35)是分子量大约35 kDa的疏水性跨膜蛋白,其位于前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞上(Valentine等人,J. Biol. Chem.264 (19),1989,第l1282-11287页;以及Einfeld等人,EMBO J. 7 (3),1988,第711-717页)。抗原还在非霍奇金氏淋巴瘤(HXJI)中多于90%的B细胞的表面上表达(Anderson等人,Blood 63 (6),1984,第1424-1433页),但在造血干细胞、原B细胞、正常浆细胞或其它正常组织中尚未检测到(Tedder等人,J. Immunol. 135 (2),1985,第973-979页)。CD20看起来调控在细胞周期启动和分化的激活过程中的早期步骤(Tedder等人,同上),并且可能充当钙离子通道(Tedder等人,J. Cell. Biochem. 14D,1990,第195页)。
考虑到CD20在B细胞淋巴瘤中的表达,这种抗原可以是所述淋巴瘤的治疗中有价值的治疗靶。
针对人抗原CD20的遗传改造的嵌合鼠/人单克隆抗体,抗体利妥昔单抗(RITUXAN,MabThera,Acellbia),被指示用于治疗患有低度复发或难治性或滤泡性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者。利妥昔单抗是在US 5,736,137和US 5,776,456中称为"C2B8"的抗体。体外作用模式的研究已显示,利妥昔单抗通过补体依赖性细胞毒性(CDC)结合人补体,且裂解B-淋巴样细胞系(Reff等人,Blood 83 (2),1994,第435-445页)。此外,这种抗体在抗体依赖性细胞毒性(ADCC)测定法中具有显著活性。体内临床前试验已显示,利妥昔单抗很可能通过补体和细胞介导的过程,耗竭来自食蟹猴(食蟹猕猴(Масаса fascicularis))的外周血、淋巴结和骨髓的B细胞(Reff等人,Blood 83 (2),1994,第435-445页)。
此外,后来发现抗CD20抗体例如利妥昔单抗也是各种自身免疫性疾病的治疗中的有效治疗剂,所述自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎(专利RU2358762、RU2489166和RU2457860)或韦格纳氏肉芽肿(专利RU2326127)。
在人疗法中使用鼠抗体的主要局限性是人抗小鼠抗体(HAMA)的形成(参见例如,Miller R.A.等人«Monoclonal antibody therapeutic trials in seven patients withT-cell lymphoma»,Blood,62,1983,第988-995页;以及Schroff R.W.等人«Human anti-murine immunoglobulin response in patients receiving monoclonal antibodytherapy»,Cancer Res.,45,1985,第879-885页)。即使其中啮齿类动物抗体的可变(V)结构域与人恒定(C)区融合的嵌合分子,也仍然能够引发显著的免疫应答(HACA,人抗嵌合抗体应答) (Neuberger等人,Nature (London),314,1985,第268-270页)。
克服单克隆抗体的临床使用中的这些局限性的强有效方法是鼠抗体或来自非人物种的抗体的“人源化” (Jones等人,Nature (London),321,1986,第522-525页;Riechman等人,Nature (London),332,1988,第323-327页)。
因此,产生针对CD20抗原的治疗性抗体是有益的,所述治疗性抗体当施用于患者时产生最低限度的抗原性或不产生抗原性,并且主要预期用于长期治疗中。本发明解决了这个问题。
单克隆抗体BCD-132与CD20抗原选择性和特异性地结合,并且是CD20抗原的有效抑制剂;另外,当施用于患者时,本发明的抗体具有最低限度的抗原性。
发明内容
在一个方面,本发明涉及单克隆抗体或其抗原结合片段,其与CD20特异性结合并且包含:
1)包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列的重链可变结构域;
2)包含SEQ ID NO: 4或SEQ ID NO: 8中所示的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在一些实施方案中,单克隆抗体或其抗原结合片段包含:
1)包含SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列的重链可变结构域;
2)包含SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在一些实施方案中,单克隆抗体或其抗原结合片段包含:
1)包含SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列的重链可变结构域;
2)包含SEQ ID NO: 8中所示的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在一些实施方案中,单克隆抗体包含:
1)包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列的重链;
2)包含SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列的轻链。
在一些实施方案中,单克隆抗体包含:
1)包含SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列的重链;
2)包含SEQ ID NO: 3中所示的氨基酸序列的轻链。
在一些实施方案中,单克隆抗体包含:
1)包含SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列的重链;
2)包含SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列的轻链。
在一些实施方案中,与CD20特异性结合的单克隆抗体是全长IgG抗体。
在一些实施方案中,单克隆抗体是人IgG1、IgG2、IgG3、IgG4同种型。
在一些实施方案中,单克隆抗体是人IgG1同种型。
在一个方面,本发明涉及编码上述抗体的核酸。
在一些实施方案中,核酸是DNA。
在一个方面,本发明涉及包含上述核酸的表达载体。
在一个方面,本发明涉及用于产生宿主细胞的方法,所述宿主细胞用于产生上述抗体,所述方法包括用上述载体转化细胞。
在一个方面,本发明涉及用于产生上述抗体的宿主细胞,所述宿主细胞包含上述核酸。
在一个方面,本发明涉及用于产生上述抗体的方法,其包括在足以产生所述抗体的条件下,在培养基中培养上述宿主细胞,必要时,随后分离和纯化所获得的抗体。
在一个方面,本发明涉及用于治疗由CD20介导的疾病或病症的药物组合物,其包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合的、以治疗有效量的所述抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中,药物组合物预期用于治疗疾病或病症,其中所述疾病或病症选自:
a)肿瘤疾病或病症,或
b)自身免疫性疾病或病症。
在一些实施方案中,药物组合物预期用于治疗选自以下的肿瘤疾病或病症:B细胞淋巴瘤或白血病。
在一些实施方案中,药物组合物预期用于治疗选自以下的B细胞淋巴瘤:非霍奇金淋巴瘤(NHL)或霍奇金氏病(霍奇金氏淋巴瘤)。
在一些实施方案中,药物组合物预期用于治疗选自以下的白血病:慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。
在一些实施方案中,药物组合物预期用于治疗选自以下的自身免疫性疾病或病症:类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎(斯蒂尔氏病)、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、溃疡性结肠炎、韦格纳氏病、炎性肠病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性血小板减少症、多发性硬化、牛皮癣、IgA肾病、IgM多发性神经病、重症肌无力、血管炎、ANCA血管炎、实质器官移植物排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、糖尿病、雷诺氏综合征、干燥综合征和肾小球肾炎。
在一个方面,本发明涉及用于预防或治疗由CD20介导的疾病或病症的药物组合,其包含所述抗体或其抗原结合片段和至少一种治疗活性化合物。
在一些实施方案中,药物组合包含选自化学治疗剂、抗体或抗激素剂的不同的治疗活性抗肿瘤化合物。
在一个方面,本发明涉及用于抑制需要此类抑制的受试者中CD20的生物活性的方法,其包括施用有效量的所述抗体或其抗原结合片段。
在一个方面,本发明涉及用于治疗由CD20介导的疾病或病症的方法,其包括向需要此类治疗的受试者以治疗有效量施用所述抗体或其抗原结合片段或者所述药物组合物。
在一些实施方案中,用于治疗疾病或病症的方法涉及选自以下的疾病或病症:
a)肿瘤疾病或病症,或
b)自身免疫性疾病或病症。
在一些实施方案中,用于治疗疾病或病症的方法涉及选自以下的肿瘤疾病或病症:B细胞淋巴瘤或白血病。
在一些实施方案中,用于治疗疾病或病症的方法涉及选自以下的B细胞淋巴瘤:非霍奇金淋巴瘤(NHL)或霍奇金氏病(霍奇金氏淋巴瘤)。
在一些实施方案中,用于治疗疾病或病症的方法涉及选自以下的白血病:慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。
在一些实施方案中,用于治疗疾病或病症的方法涉及选自以下的自身免疫性疾病或病症:类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎(斯蒂尔氏病)、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、溃疡性结肠炎、韦格纳氏病、炎性肠病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性血小板减少症、多发性硬化、牛皮癣、IgA肾病、IgM多发性神经病、重症肌无力、血管炎、ANCA血管炎、实质器官移植物排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、糖尿病、雷诺氏综合征、干燥综合征和肾小球肾炎。
在一个方面,本发明涉及所述抗体或其抗原结合片段或者所述药物组合物,用于治疗需要此类治疗的受试者中由CD20介导的疾病或病症的用途。
在一些实施方案中,所述抗体或其抗原结合片段用于治疗疾病或病症,其中所述疾病或病症选自:
a)肿瘤疾病或病症,或
b)自身免疫性疾病或病症。
在一些实施方案中,所述抗体或其抗原结合片段用于治疗选自以下的肿瘤疾病或病症:B细胞淋巴瘤或白血病。
在一些实施方案中,所述抗体或其抗原结合片段用于治疗选自以下的B细胞淋巴瘤:非霍奇金淋巴瘤(NHL)或霍奇金氏病(霍奇金氏淋巴瘤)。
在一些实施方案中,所述抗体或其抗原结合片段用于治疗选自以下的白血病:慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。
在一些实施方案中,所述抗体或其抗原结合片段用于治疗选自以下的自身免疫性疾病或病症:类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎(斯蒂尔氏病)、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、溃疡性结肠炎、韦格纳氏病、炎性肠病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性血小板减少症、多发性硬化、牛皮癣、IgA肾病、IgM多发性神经病、重症肌无力、血管炎、ANCA血管炎、实质器官移植物排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、糖尿病、雷诺氏综合征、干燥综合征和肾小球肾炎。
附图说明
图1. 表达载体pEE CK的图。
图2. 表达载体pEE HC的图。
图3. IgG1形式的示意图。
图4. 人首次用于实验的组合文库的合成方案。
图5. 用于克隆Fab噬菌体展示文库的噬菌粒图。
图6. 用于Fab培养的表达质粒pLL的图。
图7. 在Forte Bio Octet RED 386上,分析BCD132L候选物-生物素化的CD20肽的相互作用。
图8. 在Forte Bio Octet RED 386上,分析BCD132L-026候选物-生物素化的CD20肽的相互作用。
图9. 在Forte Bio Octet RED 386上,分析BCD132L-028候选物-生物素化的CD20肽的相互作用。
图10. 在Forte Bio Octet RED 386上,分析BCD132L-075候选物-生物素化的CD20肽的相互作用。
图11. 在Forte Bio Octet RED 386上,分析BCD132L-077候选物-生物素化的CD20肽的相互作用。
图12. 在Forte Bio Octet RED 386上,分析BCD132L-028候选物-生物素化的CD20肽的相互作用。
图13. 在Forte Bio Octet RED 386上,分析BCD132L-077 (1,2)候选物-生物素化的CD20肽的相互作用。
图14. 在Forte Bio Octet RED 386上,分析BCD132L-077 (3,4)候选物-生物素化的CD20肽的相互作用。
图15. 在Forte Bio Octet RED 386上,分析BCD132L-077 (5,6)候选物-生物素化的CD20肽的相互作用。
图16. 在Forte Bio Octet RED 386上,分析BCD132L-028候选物-FcγRIIIa-158F的相互作用。
图17. 在Forte Bio Octet RED 386上,分析BCD132L-077 (1,2)候选物-FcγRIIIa-158F的相互作用。
图18. 在Forte Bio Octet RED 386上,分析BCD132L-077 (3,4)候选物-FcγRIIIa-158F的相互作用。
图19. 在Forte Bio Octet RED 386上,分析BCD132L-077 (5,6)候选物-FcγRIIIa-158F的相互作用。
图20. 在Forte Bio Octet RED 386上,分析BCD132L-028候选物-FcγRIIIa-158V的相互作用。
图21. 在Forte Bio Octet RED 386上,分析BCD132L-077 (1,2)候选物-FcγRIIIa-158V的相互作用。
图22. 在Forte Bio Octet RED 386上,分析BCD132L-077 (3,4)候选物-FcγRIIIa-158V的相互作用。
图23. 在Forte Bio Octet RED 386上,分析BCD132L-077 (5,6)候选物-FcγRIIIa-158V的相互作用。
图24. 表达载体pSX的图。
图25. 与MabThera相比,使用流式细胞术测量BCD-132-L-028和BCD-132-L-077与WIL2-S细胞系上的CD20受体的特异性结合。
图26. 与MabThera相比,BCD-132-L-028和BCD-132-L-077的补体依赖性细胞毒性的测量。
BCD-132-L-028
● MabThera ■ BCD-132-L-028 ▼ BCD-132-L-077。
图27. 与MabThera相比,BCD-132-L-028和BCD-132-L-077的补体依赖性细胞毒性的测量。
BCD-132-L-077
● MabThera ■ BCD-132-L-028 ▼ BCD-132-L-077。
图28. 与MabThera相比,BCD-132-L-028和BCD-132-L-077的抗体依赖性细胞毒性的测量。低亲和力CD16报告基因细胞系,靶WIL2-S细胞系。
BCD-132-L-028
● MabThera ■ BCD-132-L-028 ▼ BCD-132-L-077。
图29. 与MabThera相比,BCD-132-L-028和BCD-132-L-077的抗体依赖性细胞毒性的测量。低亲和力CD16报告基因细胞系,靶WIL2-S细胞系。
BCD-132-L-077
● MabThera ■ BCD-132-L-028 ▼ BCD-132-L-077。
图30. 与MabThera相比,BCD-132-L-028和BCD-132-L-077的抗体依赖性细胞毒性的测量。低亲和力CD16报告基因细胞系,靶WIL2-S细胞系。
BCD-132-L-028
● MabThera ■ BCD-132-L-028 ▼ BCD-132-L-077。
图31. 与MabThera相比,BCD-132-L-028和BCD-132-L-077的抗体依赖性细胞毒性的测量。低亲和力CD16报告基因细胞系,靶WIL2-S细胞系。
BCD-132-L-077
● MabThera ■ BCD-132-L-028 ▼ BCD-132-L-077。
图32. 对于具有FF (A) FV (B)和VV (C)同种异型的健康供体的全血,与MabThera相比,通过由抗体BCD-132-L-028和BCD-132-L-077诱导的CD19+的B细胞耗竭的测量。
图33. 相对于商购可得的抗体利妥昔单抗,BCD-132-L-028和BCD-132-L-077的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的测量。
图34. 炎症反应严重程度(BCD132-L-077)。
图35. 脱髓鞘严重程度(BCD132-L-077)。
图36. 在以22.0 mg/kg、44.0 mg/kg、88.0 mg/kg的剂量重复静脉内施用BCD132-L-077产品时,灵长类动物的血清的平滑浓度曲线。
具体实施方式
定义和一般方法
除非另有定义,否则本文中使用的所有技术和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。
进一步地,除非上下文另有要求,否则单数术语应包括复数,且复数术语应包括单数。通常,本文所述的细胞培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学、分析化学、有机合成化学、医学和药学化学、以及蛋白质和核酸的杂交和化学的分类和方法是众所周知的,并且由本领域技术人员广泛使用。酶反应和纯化方法根据制造商的说明书,如本领域中常见的或如本文所述的执行。
与抗体有关的定义
CD20或B淋巴细胞抗原CD20是在B淋巴细胞的表面上发现的蛋白质共受体。CD20是人MS4A1基因的产物。这种蛋白质的确切功能仍是未知的,然而,认为该蛋白质在B淋巴细胞的活化和增殖中起作用。
MS4A1基因是MS4A (跨膜4A)基因家族的成员,所述基因家族由至少25个其它基因组成。该家族的基因在人染色体基因座11q12—13处聚簇。预期相应的蛋白质具有相似的空间结构:它们具有含有N末端和C末端胞质结构域的四次跨膜拓扑结构(JANAS E. ET ALL.,Functional role of lipid rafts in CD20 activity,Biochem Soc Symp. 2005;(72):165-75)。
在许多癌症或自身免疫性疾病中已观察到该基因的扩增和/或其蛋白的过表达,所述癌症或自身免疫性疾病包括:
a)来自包括以下的组的肿瘤疾病或病症:非霍奇金淋巴瘤(NHL)、霍奇金氏病(霍奇金氏淋巴瘤)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。
b)来自包括以下的组的自身免疫性疾病或病症:类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎(斯蒂尔氏病)、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、溃疡性结肠炎、韦格纳氏病、炎性肠病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性血小板减少症、多发性硬化、牛皮癣、IgA肾病、IgM多发性神经病、重症肌无力、血管炎、ANCA血管炎、实质器官移植物排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、糖尿病、雷诺氏综合征、干燥综合征和肾小球肾炎。
术语“结合分子”包括抗体和免疫球蛋白。
如本文使用的,术语“抗体”或“免疫球蛋白”(Ig)包括完整抗体和任何抗原结合片段(即“抗原结合部分”)或单链。术语“抗体”指包含通过二硫键互连的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白,或抗原结合部分。每条重链包含重链可变区(在本文中缩写为VH)和重链恒定区。已知的是由希腊字母表示的五种类型的哺乳动物Ig重链:α,δ,ε,γ和μ。存在的重链类型限定了抗体的种类;这些链分别在IgA、IgD、IgE、IgG和IgM抗体中发现。不同的重链在大小和组成方面不同;α和γ含有大约450个氨基酸,而μ和ε具有大约550个氨基酸。每条重链具有两个区域,恒定区和可变区。恒定区在相同同种型的所有抗体中都是等同的,但在不同同种型的抗体中不同。重链γ、α和δ具有由三个恒定结构域CH1、СН2和CH3 (成一条线)组成的恒定区,以及用于增加柔性的铰链区(Woof J.,Burton D.,Nat RevImmunol 4,2004,cc.89-99);重链μ和ε具有由四个恒定结构域CH1、СН2、CH3和CH4组成的恒定区。在哺乳动物中,已知的是由lambda (λ)和kappa (κ)表示的仅两种类型的轻链。每条轻链由轻链可变区(在本文中缩写为VL)和轻链恒定区组成。轻链的大约长度是211至217个氨基酸。优选地,轻链是kappa (κ)轻链,并且恒定结构域CL优选是C kappa (κ)。
根据本发明的“抗体”可以是任何种类(例如,IgA、IgD、IgE、IgG和IgM,优选IgG)、或亚类(例如,IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2,优选IgG1)。
VL和VH区可以进一步细分成称为互补决定区(CDR)的高变区,其散布在称为构架区(FR)的更保守区域之间。每个VH和VL由三个CDR和四个FR组成,从氨基末端到羧基末端按下述次序排列:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合,所述宿主组织或因子包括免疫系统的各种细胞(例如,效应细胞)和经典补体系统的第一组分(C1q)。
如本文使用的,术语抗体的“抗原结合部分”或“抗原结合片段”(或简单地“抗体部分”或“抗体片段”)指抗体的一个或多个片段,其保留与抗原特异性结合的能力。已显示抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来执行。包括在术语抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的实例包括(i) Fab片段,由VL、VH、CL和CH 1结构域组成的单价片段;(ii) F(ab')2片段,包含由在铰链区的二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段;(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段;(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段;(v)由VH/VHH结构域组成的dAb片段(Ward等人,(1989) Nature 341:544-546);以及(vi)提取的互补决定区(CDR)。另外,Fv片段的两个区域VL和VH由分别的基因编码,它们可以使用合成接头使用重组方法进行连接,所述合成接头致使其能够接受单条蛋白质链,在所述链中VL和VH区配对以形成单价分子(称为单链Fv (scFv);参见例如,Bird等人(1988) Science 242:423-426;以及Huston等人(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883)。假定此类单链分子也包括在术语抗体的“抗原结合部分”内。使用本领域技术人员已知的常规技术获得这些抗体片段,并且以与完整抗体相同的方式筛选片段。
优选地,本发明的抗原结合部分或整个抗体抗原结合部分的CDR衍生自小鼠、美洲驼或人供体文库,或者基本上人源的,其中某些氨基酸残基被改变,例如,被不同的氨基酸残基取代,以便优化特异性抗体的性质,例如KD、koff、IC50、EC50、ED50。优选地,本发明的抗体的构架区是人源的或基本上人源的(至少80、85、90、95、96、97、98或99%人源的)。
在其它实施方案中,本发明的抗原结合部分可以衍生自其它非人物种,包括小鼠、美洲驼、兔、大鼠或仓鼠,但不限于此。可替代地,抗原结合区可以衍生自人物种。
术语“可变结构域”指可变结构域的某些部分在抗体之间在序列方面极大不同的事实。V结构域介导抗原结合,并且决定每种特定抗体对于其特定抗原的特异性。然而,可变性在可变结构域的110个氨基酸跨度中并非均匀分布的。相反,V区由15-30个氨基酸的称为构架区(FR)的不变片段组成,所述不变片段由称为“高变区”或CDR的极度可变性的较短区域分开。天然重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR,在很大程度上采用β-折叠构型,由三个高变区连接,所述三个高变区形成连接β-折叠结构,并且在一些情况下构成β-折叠结构的部分的环。每条链中的高变区通过FR紧密结合在一起,并且与另一条链中的高变区一起,促成抗体的抗原结合位点的形成。恒定结构域不直接涉及抗体与抗原的结合,而是显示出各种效应子功能,例如抗体依赖性细胞毒性(ADCC)中的抗体参与。
如本文使用的,术语“高变区”指负责抗原结合的抗体的氨基酸残基。高变区一般包含来自“互补决定区”或“ CDR”的氨基酸残基和/或来自“高变环”的那些残基。
在某些情况下,可能还期望改变一个或多个CDR氨基酸残基,以便改善与靶表位的结合亲和力。这称为“亲和力成熟”,并且可以任选地与人源化结合执行,例如在其中抗体的人源化导致减少的结合特异性或亲和力,并且不能通过单独的回复突变充分改善结合特异性或亲和力的情况下。各种亲和力成熟方法是本领域已知的,例如由Burks等人,Proc NatlAcad Sci USA,94:412–417 (1997)描述的体外扫描饱和诱变方法,以及通过Wu等人,ProcNatl Acad Sci USA 95:6037 6042 (1998)的逐步体外亲和力成熟方法。
“构架区”(FR)是除CDR残基外的那些可变结构域残基。每个可变结构域通常具有鉴定为FR1、FR2、FR3和FR4的四个FR。如果CDR根据Kabat限定,则轻链FR残基大约位于残基1-23 (LCFR1)、35-49 (LCFR2)、57-88 (LCFR3)和98-107 (LCFR4)处,而重链FR残基大约位于重链中的残基1-30 (HCFR1)、36-49 (HCFR2)、66-94 (HCFR3)和103-113 (HCFR4)处。如果CDR包含来自高变环的氨基酸残基,则轻链FR残基大约位于轻链中的残基1-25 (LCFR1)、33-49 (LCFR2)、53-90 (LCFR3)和97-107 (LCFR4)处,而重链FR残基大约位于重链残基中的残基1-25 (HCFR1)、33-52 (HCFR2)、56-95 (HCFR3)和102-113 (HCFR4)处。在一些情况下,当CDR包含来自如由Kabat定义的CDR的氨基酸和高变环的氨基酸两者时,FR残基将相应地进行调整。例如,当CDRH1包括氨基酸H26-H35时,重链FR1残基在位置1-25处,而FR2残基在位置36-49处。
免疫球蛋白的可结晶的片段区域(“Fc区,Fc”)是免疫球蛋白分子的“尾部”区域,其与细胞表面Fc受体以及补体系统的一些蛋白质相互作用。这一性质允许抗体激活免疫系统。在IgG、IgA和IgD抗体同种型中,Fc区由分别来自两条重链的第二恒定结构域和第三恒定结构域的两个等同的蛋白质片段组成;在IgM和IgE同种型中,Fc区在每个多肽链中含有三个重链恒定结构域(CH结构域2-4)。
“结合”靶抗原的本发明的抗体指能够以足够的亲和力结合抗原的抗体,使得该抗体可以用作靶向表达所述抗原的蛋白质或细胞的诊断剂和/或治疗剂,并且与其它蛋白质轻微地交叉反应。根据分析方法:荧光激活细胞分选(FACS)、放射性免疫测定法(RIA)或ELISA,在此类实施方案中,抗体与非靶蛋白结合的程度小于抗体与特异性靶蛋白结合的10%。关于抗体与靶分子的结合,术语“特异性结合”或“特异性结合至”或“特异性针对”特定多肽或特定多肽靶上的表位,意指显著地(可测量地)不同于非特异性相互作用的结合(例如,在bH1-44或bH1-81的情况下,非特异性相互作用是与牛血清白蛋白、酪蛋白、胎牛血清或中性抗生物素蛋白的结合)。
特异性结合可以例如通过与对照分子的结合相比测定分子的结合来测量。例如,特异性结合可以通过与类似于靶的对照分子(例如过量的未标记靶)竞争来测定。在这种情况下,如果标记的靶与探针的结合被过量的未标记靶竞争性抑制,则指示特异性结合。如本文使用的,术语“特异性结合”或“特异性结合至”或“特异性针对”特定多肽或特定多肽靶上的表位,可以通过对于靶具有以下Kd的分子进行描述:至少约200 nM、或至少约150 nM、或至少约100 nM、或至少约60 nM、或至少约50 nM、或至少约40 nM、或至少约30 nM、或至少约20 nM、或至少约10 nM、或至少约8 nM、或至少约6 nM、或至少约4 nM、或至少约2 nM、或至少约1 nM或更大。在一个实施方案中,术语“特异性结合”指其中分子结合特定多肽或特定多肽上的表位,而基本上不结合任何其它多肽或多肽表位的结合。
如本文使用的,术语"Ka"指特定抗体-抗原相互作用的结合(on)速率。
如本文使用的,术语"Kd"指特定抗体-抗原相互作用的解离(off)速率。
“结合亲和力”一般指分子(例如,抗体)的单个结合位点与其结合配偶体(例如,抗原)之间的非共价相互作用总和的强度。除非另有说明,否则“结合亲和力”指固有的(特性的、真实的)结合亲和力,其反映了结合对的成员(例如抗体和抗原)之间的1:1相互作用。分子X对于其结合配偶体Y的亲和力一般可以由解离常数(Kd)表示。优选的Kd值是约200 nM、150 nM、100 nM、60 nM、50 nM、40 nM、30 nM、20 nM、10 nM、8 nM、6 nM、4 nM、2 nM、1 nM或更小。亲和力可以通过本领域已知的常见方法,包括本文所述的方法来测量。低亲和力抗体一般缓慢地结合抗原并且趋于容易解离,而高亲和力抗体一般更快地结合抗原并且趋于保持结合更久。测量结合亲和力的各种方法是本领域已知的,所述方法中的任一种均可以用于本发明的目的。
在一个实施方案中,通过使用表面等离振子共振测定法,使用BIAcore™-2000或BIAcore®-3000 (BIAcore,Inc.,Piscataway,N.J.),在25℃下,用以~10应答单位(RU)的固定化抗原CM5芯片,来测量“Kd”或“Kd值”。简言之,根据制造商的说明书,用N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS),来激活羧甲基化的右旋糖酐生物传感器芯片(CM5,BIAcore Inc.)。抗原用10 mM乙酸钠pH 4.8稀释成5 μg/ml (~0.2 μM),然后以5 μl/分钟的流速注入,以达到大约10个应答单位(RU)的偶联蛋白。在抗原施用之后,施用1M乙醇胺溶液以封闭未反应的基团。对于动力学测量,将Fab的两倍连续稀释物(例如0.78 nM至500 nM)在25℃下以大约25 μl/分钟的流速注入具有0.05%Tween 20的PBS (PBST)中。通过同时拟合结合和解离传感图,使用简单的一对一兰米尔结合模型(BIAcore Evaluation Software版本3.2),来计算结合速率(kon)和解离速率(koff)。平衡解离常数(Kd)计算为比率koff/kon。参见例如,Chen,Y.等人,(1999) J. Mol.Biol. 293:865-881。如果结合速率通过上文的表面等离振子共振测定法超过106 M−1 s−1,则可以使用荧光猝灭技术来测定结合速率,所述荧光猝灭技术测量在渐增浓度的抗原的存在下,在25℃下,在PBS,pH 7.2中的20 nM抗抗原抗体溶液(Fab形式)的荧光发射强度(激发= 295 nm ;发射 = 340 nm,16 nm带通)的增加或降低,如在分光光度计中测量的,所述分光光度计例如配备停流的分光光度计(Aviv Instruments)、或具有搅拌比色杯的8000系列SLM-Aminco分光光度计(ThermoSpectronic)。
术语“koff”指结合分子和抗原之间的特定相互作用的解离速率常数。解离速率常数koff可以使用生物层干涉测量法,例如使用Octet™系统进行测量。
还可以通过使用上文表面等离振子共振测定法,使用BIAcore™-2000或BIAcore®-3000 (BIAcore,Inc.,Piscataway,N.J.),在25℃下,用以~10相对单位(应答单位,RU)的固定化抗原CM5芯片,来测量根据本发明的“结合速率”或“kon”。简言之,根据制造商的说明书,用N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS),来激活羧甲基化的右旋糖酐生物传感器芯片(CM5,BIAcore Inc.)。抗原用10 mM乙酸钠pH 4.8稀释成5 μg/ml (~0.2 μM),然后以5 μl/分钟的流速注入,以达到大约10个应答单位(RU)的偶联蛋白。在抗原施用之后,施用1M乙醇胺溶液以封闭未反应的基团。
除非另有说明,否则关于本发明的多肽的术语“生物活性的”和“生物活性”和“生物特性”意指具有结合生物分子的能力。
术语“生物分子”指核酸、蛋白质、碳水化合物、脂质及其组合。在一个实施方案中,生物分子存在于自然界中。
抗体片段,例如Fab和F(ab')2片段,可以使用常规技术,例如完整抗体的木瓜蛋白酶或胃蛋白酶消化,由完整抗体进行制备。此外,可以使用例如如本文所述的标准重组DNA技术,来制备抗体、其部分和免疫粘附分子。
术语“重组抗体”预期指在包含编码抗体的核苷酸序列的细胞或细胞系中表达的抗体,其中所述核苷酸序列与细胞并非天然结合的。
如本文使用的,术语“变体抗体”预期指这样的抗体,与亲本抗体的序列相比,借助于添加、缺失和/或取代一个或多个氨基酸残基,所述抗体具有的氨基酸序列不同于其“亲本”抗体的氨基酸序列。在一个优选实施方案中,与亲本抗体相比,变体抗体包含至少一个或多个(例如,一至十二,例如,二、三、四、五、六、七、八或九、十、十一或十二;在一些实施方案中,变体抗体包含一至约十个)氨基酸的添加、缺失和/或取代。在一些实施方案中,在变体抗体的CDR中进行此类添加、缺失和/或取代。关于变体抗体的序列的同一性或同源性,在本文中定义为在比对序列,并且在必要时引入缺口,以达到序列同一性的最大百分比之后,变体抗体序列中与亲本抗体残基等同的氨基酸残基的百分比。变体抗体保留结合亲本抗体与之结合的相同抗原,且优选表位的能力;并且在一些实施方案中,至少一种性质或生物活性优于亲本抗体的那些。例如,与亲本抗体相比,变体抗体可以具有例如更强的结合亲和力、更长的半衰期、更低的IC50或增强的抑制抗原生物活性的能力。本文特别关注的变体抗体是与亲本抗体相比,展示生物活性的至少2倍(优选至少5倍、10倍或20倍)增强的抗体。
术语“双特异性抗体”指具有抗原结合结构域的抗体,所述抗原结合结构域能够与单个生物分子上的两个不同表位特异性结合、或能够与两种不同生物分子上的表位特异性结合。双特异性抗体在本文中也被称为具有“双重特异性”或是“双重特异性”抗体。
在广义上,术语“嵌合抗体”预期指这样的抗体,其包含一种抗体的一个或多个区域、以及一种或几种其它抗体的一个或多个区域,所述其它抗体通常是部分人和部分非人抗体,即部分衍生自非人动物,例如小鼠、大鼠等害兽,或骆驼科,例如美洲驼和羊驼。嵌合抗体相对于非人抗体一般是优选的,以便减少人抗抗体免疫应答,例如在鼠抗体的情况下,人抗小鼠抗体免疫应答的风险。通常的嵌合抗体的实例是其中可变区序列是鼠序列,而恒定区序列是人的抗体。在嵌合抗体的情况下,非人部分可以经受进一步改变,以便使抗体人源化。
术语“人源化”预期指以下事实:当抗体具有完全或部分非人起源,例如,通过分别用目的抗原免疫小鼠或美洲驼获得的小鼠或美洲驼抗体,或是基于小鼠或美洲驼的此类抗体的嵌合抗体时,能够取代特别是在重链和轻链的构架区和恒定结构域中的某些氨基酸,以便避免或最小化在人中的免疫应答。抗体占优势地通过位于六个重链和轻链CDR中的氨基酸残基与靶抗原相互作用。为此,在CDR内的氨基酸序列在各个抗体之间比CDR之外的氨基酸序列可变得多。因为CDR序列负责大部分抗体-抗原相互作用,所以可例如通过构建表达载体来表达重组抗体,所述表达载体表达来自特异性抗体的CDR序列和来自不同抗体的构架序列,所述重组抗体模拟特定天然存在的抗体、或更一般地具有所述氨基酸序列的任何特定抗体的性质。结果,可使非人抗体“人源化”,并且在很大程度上,保存初始抗体的结合特异性和亲和力。尽管不可能精确地预测特定抗体的免疫原性以及由此的人抗抗体应答,但非人抗体通常比人抗体更具免疫原性。其中外源(例如害兽或骆驼科)恒定区已被人起源的序列取代的嵌合抗体,已显示比完全外来起源的那些一般更少的免疫原性,并且治疗性抗体的趋势是趋向人源化或全人抗体。因此,可以使嵌合抗体或非人起源的其它抗体人源化,以减少人抗抗体应答的风险。
对于嵌合抗体,人源化通常涉及可变区序列的构架区的修饰。其为互补决定区(CDR)的部分的氨基酸残基最经常地不借助于人源化进行修饰,尽管在一些情况下,它可能是期望的,以便修饰CDR的各个氨基酸残基,例如以便缺失糖基化位点、脱酰胺位点、天冬氨酸异构化位点、或者不需要的半胱氨酸或甲硫氨酸残基。N联糖基化借助于将寡糖链附着到三肽序列Asn-X-Ser或Asn-X-Thr中的天冬酰胺残基来制备,其中X可以是除了Pro之外的任何氨基酸。N-糖基化位点的去除可以通过用不同的残基突变Asn或Ser/Thr残基来实现,优选通过保守取代的方式。天冬酰胺和谷氨酰胺残基的脱酰胺可以取决于此类因素如pH和表面暴露而发生。天冬酰胺残基尤其易受脱酰胺影响,主要是当存在于序列Asn-Gly中时,而在其它二肽序列如Asn-Ala中影响程度较小。如果CDR序列包含此类脱酰胺位点,特别是Asn-Gly,可能期望通常借助于保守取代,使所牵涉的残基之一缺失而去除这个位点。
用于抗体序列的人源化的众多方法是本领域已知的。一种常用的方法是CDR移植。CDR移植可以基于通过Kabat的CDR定义,尽管最新版本(Magdelaine-Beuzelin等人,CritRev.Oncol Hematol. 64:210 225 (2007))提示IMGT®(国际ImMunoGeneTics信息系统®,www.imgt.org)的定义可以改善人源化结果(参见Lefranc等人,Dev. Comp Immunol. 27:55-77 (2003))。在一些情况下,与由其获得CDR的亲本抗体相比,CDR移植可以减少CDR移植的非人抗体的结合特异性和亲和力,并且因此减少生物活性。可以在CDR移植抗体的选择位置(通常在构架区中)处引入回复突变(其有时被称为“构架区域修复”),以便恢复亲本抗体的结合特异性和亲和力。可以使用文献和抗体数据库中可获得的信息,来执行用于可能的回复突变的位置的鉴定。其为用于回复突变的候选物的氨基酸残基通常是位于抗体分子的表面上的氨基酸残基,而被掩埋的残基或具有较低程度的表面暴露的残基通常不改变。CDR移植和回复突变的另一种人源化技术是表面再造(resurfacing),其中非人起源的非表面暴露的残基得到保留,而表面残基改变为人残基。
可以使用两种技术生成全人抗体:使用体外收集的噬菌体文库或人源化动物(小鼠、大鼠等)的体内免疫。
组合噬菌体抗体文库的构建始于选择基因储库的来源,这取决于可以区分的几种抗体文库类型:首次用于实验的、免疫和合成的。使用天然重构的基因构建首次用于实验的文库和免疫文库,其分别编码健康供体或用某种抗原免疫的供体的可变免疫球蛋白结构域。为此,从产生抗体的淋巴样细胞系中分离mRNA。主要使用外周血淋巴细胞,但也已使用了脾细胞[Sheets MD,Amersdorfer P,Finnern R,Sargent P,Lindquist E,Schier R等人Efficient construction of a large nonimmune phage antibody library:theproduction of high-affinity human single-chain antibodies to proteinantigens. Proc Natl Acad Sci U S A 1998,95:6157-6162,以及de Haard HJ,van NeerN,Reurs A,Hufton SE,Roovers RC,Henderikx P等人A large non-immunized human Fabfragment phage library that permits rapid isolation and kinetic analysis ofhigh affinity antibodies. J Biol Chem 1999,274:18218-18230.],扁桃体细胞或骨髓淋巴细胞[Vaughan TJ,Williams AJ,Pritchard K,Osbourn JK,Pope AR,Earnshaw JC等人Human antibodies with sub-nanomolar affinities isolated from a large non-immunized phage display library. Nat Biotechnol 1996,14:309-314.]。然后在mRNA的基础上合成cDNA,并且可以使用寡核苷酸-dT引物和统计上设计的六核苷酸两者,其产生编码抗体可变结构域的基因的所有可能变体的cDNA拷贝[Ulitin AB,Kapralova MV,LamanAG,Shepelyakovskaya AO,Bulgakova EB,Fursova KK等人The library of humanminiantibodies in the phage display format:Designing and testing DAN:Izd-vo "Nauka";2005.]。
一种或几种引物可以同时用于将扩增基因的范围限制于一种或几种可变结构域基因家族或抗体同种型,现在在cDNA水平下[Marks JD,Hoogenboom HR,Bonnert TP,McCafferty J,Griffiths AD,Winter G. Bypassing immunization. Human antibodiesfrom V-gene libraries displayed on phage. J Mol Biol 1991,222:581-597]。用于扩增编码免疫球蛋白的基因的引物与其最保守的区域互补。它们的序列选自组构成数据库的基因集合,例如Kabat或V BASE数据库。引物设计还提供了内部限制性位点,用于将PCR产物克隆到适当的载体内。
合成文库的构建基于用一组随机序列替换天然CDR。在这种情况下,可生成各种各样的抗原结合位点。
噬菌体展示是用于搜索抗体的最有力且广泛使用的体外技术之一。在1985年,Smith发现可以将外源DNA序列克隆到丝状噬菌体M13内,并且此类克隆的序列可以作为融合蛋白在噬菌体颗粒的表面上表达(Smith GP:Filamentous fusion phage:novelexpression vectors that display cloned antigens on the virion surface.Science 1985,228:1315-1317.)。因此,可基于其结合其它蛋白质的能力来选择目的融合蛋白。这个发现与PCR扩增方法相组合,这使得可克隆免疫球蛋白基因的cDNA储库,以产生含有可变结构域的各种噬菌体文库,其可以用于快速搜索靶特异性单克隆抗体。噬菌体文库储库反映了其血液用于产生文库的每个人或每只动物的B细胞抗体储库。在1995年,两篇论文报告了表达全人抗体储库的遗传改造小鼠的生成,所述全人抗体储库可以与通过杂交瘤技术产生的那些可比较(Lonberg N,Taylor LD,Harding FA,Trounstine M,HigginsKM,Schramm SR,Kuo CC,Mashayekh R,Wymore K,McCabe JG等人:Antigen-specifichuman antibodies from mice comprising four distinct genetic modifications.Nature 1994,368:856-859)。在这些动物中,有意破坏了其自身的内源性重链和k轻链免疫球蛋白基因,随后引入转基因,所述转基因是人重链和k轻链基因的区段。证明人基因储库可以被小鼠免疫系统用于产生针对更多种抗原的高特异性和高亲和力抗体。尽管转基因小鼠表达的B细胞受体实际上是小鼠和人组分(人免疫球蛋白、小鼠Igα、Igβ和其它信号传导分子)的混合物,但它们的B细胞正常发育并成熟。
术语“单克隆抗体”或“mAb”指由分开的细胞克隆群体合成且分离的抗体。克隆群体可以是永生化细胞的克隆群体。在一些实施方案中,克隆群体中的永生化细胞是杂交细胞 - 杂交瘤 - 通常通过将来自免疫动物的各个B淋巴细胞与来自淋巴细胞瘤的各个体细胞融合而产生。杂交瘤是一类构建细胞,并且在自然界中不存在。
“天然抗体”通常是约150000道尔顿的异四聚体糖蛋白,其由两条等同的轻(L)链和两条等同的重(H)链组成。每条轻链通过一个共价二硫键与重链连接,而二硫键合的数目在不同免疫球蛋白同种型的重链中变化。每条重链和轻链还具有规则间隔的链内二硫桥。每条重链在一端处具有可变结构域(VH),随后为多个恒定结构域。每条轻链在一端处具有可变结构域(VL),并且在其另一端处具有恒定结构域。轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结构域对齐,并且轻链的可变结构域与重链的可变结构域对齐。认为特定的氨基酸残基在轻链和重链可变结构域之间形成界面。
在本说明书中用于描述各种抗体的术语“分离的”,指已从抗体在其中表达的细胞或细胞培养物中鉴定和分开和/或再生的抗体。来自其天然环境的杂质(污染物组分)是将干扰多肽的诊断或治疗用途的材料,并且可以包括酶、激素和其它蛋白质或非蛋白质溶质。在优选的实施方案中,(1)将抗体纯化至足以通过使用旋转杯测序仪(Edman sequenator)获得N末端或内部氨基酸序列的至少15个残基的程度,或(2)在非还原或还原条件下,使用考马斯亮蓝或优选地银染色,通过SDS-PAGE,将抗体纯化至同质性。分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体,因为不存在多肽的天然环境的至少一种组分。分离的多肽通常通过至少一个纯化步骤来制备。
“分离的”核酸分子是从至少一个核酸分子-杂质中鉴定并且与之分开的核酸分子,前者在抗体核酸的天然来源中与所述杂质结合。分离的核酸分子不同于其中它在天然条件下发现的形式或集合。因此,分离的核酸分子不同于在天然条件下存在于细胞中的核酸分子。然而,分离的核酸分子包括位于其中正常表达抗体的细胞中的核酸分子,例如,如果该核酸分子具有与其在天然条件下在细胞中的定位不同的染色体定位。
如本文使用的,术语“表位”预期指与结合分子(例如,抗体或相关分子,例如双特异性结合分子)特异性结合的抗原的一部分(决定簇)。表位决定簇通常由分子的化学活性表面分组,例如氨基酸或碳水化合物或糖侧链组成,并且通常包含特定的三维结构特性以及比电荷特性。表位可以是“线性的”或“构象的”。在线性表位中,蛋白质(例如抗原)和相互作用分子(例如抗体)之间的所有相互作用点都沿着蛋白质的一级氨基酸序列线性发生。在构象表位中,相互作用点跨越蛋白质上的氨基酸残基发生,所述氨基酸残基在一级氨基酸序列中彼此分开。一旦测定了所需的抗原表位,就可使用本领域众所周知的技术生成针对该表位的抗体。另外,抗体或其它结合分子的生成和表征可以阐明关于所需表位的信息。根据该信息,随后可竞争性地筛选与相同或等同表位结合的抗体,例如,通过进行竞争研究以发现彼此竞争结合抗原的结合分子。
如本文使用的,术语“肽接头”预期意指具有组合结构域的能力的任何肽,其长度取决于它与之彼此结合的结构域,并且包含任何氨基酸序列。优选地,肽接头具有多于5个氨基酸的长度,并且由选自G、A、S、P、E、T、D、K的任何氨基酸集合组成。
术语“在体外”指在人工条件下,在机体外部的生物实体、生物过程或生物反应。例如,在体外生长的细胞应理解为在机体外部的环境中,例如在试管、培养小瓶或微量滴定板中生长的细胞。
如本文使用的,术语"IC50" (抑制浓度50%)指在其下可测量的活性或应答,例如细胞例如肿瘤细胞的生长/增殖被抑制50%的药物浓度。IС50值可以使用适当的剂量应答曲线,使用用于曲线拟合的专门统计软件进行计算。
术语"IC50" (50%抑制浓度或半数最大抑制浓度)指药物浓度,并且指示将生物过程抑制50%所需的抑制剂体积。IC50值可以使用适当的剂量应答曲线,使用用于曲线拟合的专门统计软件来计算。
术语GI50 (生长抑制50%)指在其下细胞例如肿瘤细胞的增殖被抑制50%的药物浓度。
术语"ED50" (EC50) (50%有效剂量/浓度)指产生50%生物效应(其可以包括细胞毒性)的药物浓度。
术语“抗增殖活性”预期指停止或抑制细胞如癌细胞的生长。
术语抗体“效应子功能”指可归于抗体的Fc区(天然Fc区序列或Fc区氨基酸变体)的生物活性,其随抗体同种型而变。抗体效应子功能的实例包括:Clq结合和补体依赖性细胞毒性;Fc受体结合;抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC);吞噬作用;细胞表面受体(例如B细胞受体,BCR)的下调和B细胞活化。
“抗体依赖性细胞毒性”或“ADCC”指细胞介导的应答,其中表达Fc受体(FcR)的非特异性细胞毒性细胞(例如天然杀伤(NK)细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)识别靶细胞上的结合抗体,并且随后引起靶细胞的裂解或吞噬作用。用于介导ADCC的主要细胞,NK细胞仅表达FcγRJII,而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。造血细胞上的FcR表达在Ravetch和Kinet,Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991)的第464页上的表3中进行概括。为了评价目的分子的ADCC活性,可以执行体外ADCC测定法,例如美国专利号5,500,362或5,821,337中所述的那种。用于此类测定法的有用的效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和天然杀伤(NK)细胞。可替代地或另外地,可以在体内,例如在动物模型如Clynes等人PNAS(USA) 95:652-656 (1998)公开的那种中,评价目的分子的ADCC活性。
“人效应细胞”是表达一种或多种FcR并执行效应功能的白细胞。优选地,细胞至少表达FcγRIII并执行ADCC效应子功能。介导ADCC的人白细胞的实例包括外周血单核细胞(PBMC)、天然杀伤(NK)细胞、单核细胞、细胞毒性T细胞和嗜中性粒细胞;其中PBMC和NK细胞是优选的。效应细胞可以从其天然来源分离,例如如本文所述的血液或PBMC中分离。
术语“Fc受体”或“FcR”用于描述与抗体的Fc区结合的受体。优选的FcR是天然序列人FcR。此外,优选的FcR是结合IgG抗体的FcR(γ受体),并且包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚类的受体,包括这些受体的等位基因变体和可变剪接形式。FcγRII受体包括FcγRIIA (“激活受体”)和FcγRIIB(“抑制受体”),其具有主要在其细胞质结构域中不同的相似氨基酸序列。激活受体FcγRIIA在其细胞质结构域中含有免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)。抑制受体FcγRIIB在其细胞质结构域中含有免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM) (参见Daëron,Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997)中的综述)。FcR在Ravetch和Kinet,Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991)中进行综述。其它FcR,包括未来待鉴定的那些,由本文中的术语“FcR”涵盖。该术语还包括新生儿受体FcRn,其负责将母体IgG转移至胎儿。
“补体依赖性细胞毒性”和“CDC”指分子在补体的存在下裂解靶的能力。补体激活途径通过补体系统的第一组分(C1q)与分子{例如抗体)的结合而开始,所述分子与同源抗原复合。为了评价补体激活,例如,如Gazzano-Santoro等人,J. Immunol. Methods 202:163 (1996)中所述的CDC测定法。
术语“同一性”或“同源性”应解释为意指在比对序列,并且在需要时引入缺口,以达到关于整个序列的最大同一性百分比之后,并且不考虑任何保守取代作为序列同一性的部分,在候选序列中等同于它与之比较的相应序列的残基的氨基酸残基的百分比。N末端或C末端的延伸或插入均不应解释为减少同一性或同源性。用于比对的方法和计算机程序是本领域众所周知的。可以使用序列分析软件(例如,Sequence Analysis SoftwarePackage,Genetics Computer Group,University of Wisconsin Biotechnology Center,1710 University Ave.,Madison,WI 53705)来测量序列同一性。这个软件通过对各种取代、缺失(消除)和其它修饰分配一定程度的同源性来匹配相似的序列。
关于抗体的多肽序列的术语“同源的”应该解释为相对于多肽序列,显示出至少70%、优选80%、更优选90%且最优选95%的序列同一性的抗体。关于核酸序列的该术语应该解释为相对于核酸序列,显示出至少85%、优选90%、更优选95%且最优选97%的序列同一性的核苷酸序列。
提供了本文描述的抗体的氨基酸序列的修饰。例如,可能期望改善抗体的结合亲和力和/或其它生物学性质。通过将适当的核苷酸变化引入抗体核酸内,或通过肽合成,来制备抗体的氨基酸序列变体。此类修饰包括例如抗体的氨基酸序列内的残基的缺失、和/或插入和/或取代。制备缺失、插入和取代的任何组合以得到最终构建体,条件是最终构建体具有所需特性。氨基酸变化还可以改变抗体中的翻译后过程,例如改变糖基化位点的数目或位置。
使用氨基酸取代修饰抗体的氨基酸序列的变体。此类变体是用不同的残基取代抗体分子中的至少一个氨基酸残基。对于取代诱变最有利的位点包括高变区或CDR,但也考虑了FR或Fc改变。保守取代显示于表1中的“优选取代”下。如果此类取代引起生物活性的改变,则可以进行进一步的实质改变,其在表A中表示为“示例性取代”,或者在描述氨基酸类别时,在下文更详细地描述的变化,并且还可以执行产物筛选。
在本说明书中可互换使用的术语“核酸”、“核酸序列(nucleic sequence)”、“核酸序列(nucleic acid sequence)”、“多核苷酸”、“寡核苷酸”、“多核苷酸序列”和“核苷酸序列”,意指核苷酸的精确序列,修饰或未修饰,决定核酸的片段或区域,含有或不包含非天然核苷酸,并且是双链DNA或RNA、单链DNA或RNA、或所述DNA的转录产物。
此处还应该包括本发明并不涉及处于其天然染色体环境中,即处于天然状态的核苷酸序列。本发明的序列已进行分离和/或纯化,即,它们例如通过拷贝直接或间接地进行取样,其环境已被至少部分地修饰。因此,此处还应该提到通过重组遗传学,借助于例如宿主细胞获得的分离的核酸,或通过化学合成获得的分离的核酸。
除非另有说明,否则提及核苷酸序列涵盖其互补体。因此,提及具有特定序列的核酸应该理解为涵盖其互补链及其互补序列的核酸。
术语“控制序列”指在特定宿主生物中,对于表达可操作地连接的编码序列所必需的DNA序列。适合于原核生物的控制序列例如包括启动子,任选地操纵子序列和核糖体结合位点。已知真核细胞利用启动子、聚腺苷酸化信号和增强子。
当核酸置于与另一种核酸序列的功能关系内时,它是“可操作地连接的”。例如,如果前序列或分泌前导序列的DNA表达为参与多肽分泌的前蛋白,则它与多肽的DNA可操作地连接;如果启动子或增强子影响序列的转录,则它与编码序列可操作地连接;如果核糖体结合位点这样定位以便促进翻译,则它与编码序列可操作地连接。一般地,“可操作地连接”意指待连接的DNA序列是邻接的,并且在分泌前导区的情况下,是邻接的并且处于阅读相中。然而,增强子不必是邻接的。
如本文使用的,术语“载体”指能够转运它已与之连接的另一种核酸的核酸分子。在一些实施方案中,载体是质粒,即另外的DNA区段可以连接到其内的环状双链DNA片。在一些实施方案中,载体是病毒载体,其中另外的DNA区段可以连接到病毒基因组内。在一些实施方案中,载体能够在它们引入其内的宿主细胞中自主复制(例如,具有细菌复制起始位点的细菌载体和附加型哺乳动物载体)。在进一步的实施方案中,载体(例如,非附加型哺乳动物载体)可以在引入宿主细胞内之后,整合到宿主细胞的基因组内,并且从而连同宿主基因一起复制。此外,某些载体能够指导它们与之可操作连接的基因的表达。此类载体在本文中称为“重组表达载体”(或简称为“表达载体”)。
如本文使用的,术语“重组宿主细胞”(或简称为“宿主细胞”)预期指重组表达载体已引入其内的细胞。本发明涉及宿主细胞,其可以包括例如上文描述的根据本发明的载体。本发明还涉及宿主细胞,其包含例如编码本发明结合分子的第一结合结构域和/或第二结合结构域的重链或其抗原结合部分的核苷酸序列、编码轻链或其抗原结合部分的核苷酸序列或两者。应该理解,“重组宿主细胞”和“宿主细胞”不仅预期指特定的受试细胞,而且还指此类细胞的后代。因为修饰可以由于突变或环境影响而在后续代中发生,因此,事实上,此类后代可能并不等同于亲代细胞,然而,此类细胞仍包括在如本文使用的术语“宿主细胞”的范围内。
术语“赋形剂”在本文中用于描述除本发明的化合物外的任何成分。
术语“由CD20介导的疾病或病症”指与CD20直接或间接相关的任何疾病或病症,包括疾病或病症的病因、发展、进展、持续或病理学。“治疗(Treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”指减轻或消除生物学病症和/或其伴随症状中的至少一种的方法。如本文使用的,“减轻”疾病、病症或状况意指减少疾病、病症或状况的症状的严重性和/或发生频率。进一步地,本文对“治疗”的提及包括对治愈性、姑息性和预防性治疗的提及。
在一个方面,治疗的受试者或患者是哺乳动物,优选人受试者。所述受试者可以是任何年龄的男性或女性。
术语“病症”意指将受益于用本发明化合物的治疗的任何状况。这意指慢性和急性病症或疾病,包括使哺乳动物易患所讨论的病症的那些病理状况。
术语“癌症”和“癌性”指生理状况或描述哺乳动物中的生理状况,其特征通常在于不受调控的细胞生长/增殖。该定义涵盖良性和恶性癌性疾病两者。癌性疾病的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。此类癌性疾病的更具体实例包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞状癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌包括胃肠道癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾脏癌或肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、黑色素瘤和各种头颈癌。
术语“免疫应答”、“自身免疫应答”和“自身免疫炎症”指例如淋巴细胞、抗原呈递细胞、吞噬细胞、粒细胞和由所述细胞或肝细胞产生的可溶性大分子(包括由于侵入病原体、由病原体感染的细胞或组织、癌细胞、或者在自身免疫或病理性炎症的情况下来自人体的正常细胞或组织的选择性损害、破坏或消除而产生的抗体、细胞因子和补体)的作用。
术语“免疫应答”、“自身免疫应答”和“自身免疫炎症”指例如淋巴细胞、抗原呈递细胞、吞噬细胞、粒细胞和由所述细胞或肝细胞产生的可溶性大分子(包括由于侵入病原体、由病原体感染的细胞或组织、癌细胞、或者在自身免疫或病理性炎症的情况下来自人体的正常细胞或组织的选择性损害、破坏或消除而产生的抗体、细胞因子和补体)的作用。
如本文使用的,术语“自身抗体”指针对自身抗原的抗体。自身抗原包括但不限于核酸(例如双链DNA或RNA、单链DNA或RNA或其组合)、核蛋白(例如SS-A (Ro)、SS-B(La)、Scl-70、着丝粒、Jo-1、组氨酰-tRNA合成酶、苏氨酰-tRNA合成酶、PM-1、Mi-2、组蛋白和染色质)、细胞受体(例如乙酰胆碱受体、促甲状腺激素受体)、细胞蛋白(例如心磷脂、β2GPl)、细胞膜蛋白(例如水通道蛋白、桥粒芯糖蛋白)、RNA蛋白复合物(例如RNP和Sm)、红细胞和血小板受体糖蛋白。
如本文使用的,术语“自身免疫性疾病”指由起于且针对个体自身的(自身)抗原和/或组织的非恶性疾病或病症。
该术语涵盖但不限于类风湿性关节炎、幼年型慢性关节炎、化脓性关节炎、莱姆骨关节炎、牛皮癣关节炎、反应性关节炎、脊椎关节病、系统性红斑狼疮、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、糖尿病、甲状腺炎、哮喘、过敏性疾病、牛皮癣、特应性皮炎、硬皮病、“移植物抗宿主”反应、器官移植排斥、与器官移植相关的急性或慢性免疫疾病、结节病、川崎病、格雷夫斯病、肾病综合征、慢性疲劳综合征、韦格纳氏肉芽肿病、过敏性紫癜、显微镜下肾血管炎、慢性活动性肝炎、uvenita、败血性休克、中毒性休克综合征、脓毒症综合征、恶病质、获得性免疫缺陷综合征、急性横贯性脊髓炎、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、中风、原发性胆汁性肝硬化、溶血性贫血、成人(急性)呼吸窘迫综合征、脱发、斑秃、血清阴性关节病、关节病、莱特氏病、与溃疡性结肠炎关节病相关的牛皮癣关节病、特应性变态反应、自身免疫性大疱性疾病、寻常型天疱疮、片状天疱疮、类天疱疮疾病、线性IgA、IgG相关疾病、自身免疫性溶血性贫血、库姆斯阳性溶血性贫血、恶性贫血、幼年性恶性贫血、颅巨动脉炎、关节炎、原发性硬化性甲型肝炎、隐源性自身免疫性肝炎、纤维化肺病、隐源性纤维化肺泡炎、炎症后间质性肺病、间质性肺炎、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、感染后间质性肺病、痛风性关节炎、自身免疫性肝炎、I型自身免疫性肝炎(经典的自身免疫性肝炎或狼疮样)、II型自身免疫性肝炎、骨关节炎、原发性硬化性胆管炎、牛皮癣、特发性白细胞减少症、自身免疫性嗜中性粒细胞减少症、肾NOS病、肾小球肾炎、显微镜下肾血管炎、盘状红斑狼疮、特发性或NOS男性不育[对精子的自身免疫性]、多发性硬化(所有亚型)、交感性眼炎、结缔组织病继发性肺动脉高压、古德帕斯丘综合征、结节性多关节炎的肺部表现、急性风湿热、类风湿性脊柱炎、强直性脊柱炎、斯蒂尔氏病、系统性硬皮病、局限性硬皮病、干燥综合征、干燥病、白塞氏病、强直性脊柱炎、脊柱关节炎、轴向附着点炎(axial enthesitis)、复发性多软骨炎、高安氏病、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少症、自身免疫性甲状腺病、自身免疫性胃炎、多腺体自身免疫性综合征、甲状腺功能亢进、桥本氏病、自身免疫性萎缩性甲状腺功能低下、原发性粘液水肿、晶状体源性葡萄膜炎(phacogenic uveitis)、原发性血管炎、白癜风、急性肝病、慢性肝病、变态反应、哮喘、精神病症(包括抑郁症和精神分裂症)、Th2型/Th1型介导的疾病、结膜炎、变应性接触性皮炎、变应性鼻炎、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、肌萎缩侧索硬化、贫血、囊性纤维化、与细胞因子疗法相关的病症、脱髓鞘疾病、皮炎、虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎、缺血再灌注损伤、缺血性中风、幼年型类风湿性关节炎、自身免疫性肠病、自身免疫性听力丧失、自身免疫性淋巴组织增生综合征、自身免疫性心肌炎、自身免疫性心肌病、柯萨奇病毒性心肌炎、德勒斯勒氏综合征、狼疮性肾炎、血管性水肿包括遗传性血管性水肿、荨麻疹、化脓性汗腺炎、扁平苔藓、硬化性苔藓、苔藓样糠疹、白癜风、艾迪森氏病、自身免疫性多内分泌腺病综合征、自身免疫性胰腺炎、乳糜泻、显微镜下结肠炎、抗磷脂综合征、自身免疫性淋巴组织增生综合征、冷凝集素病、原发性冷球蛋白血症、伊文氏综合征、恶性贫血、红细胞再生障碍、CREST综合征、嗜酸性筋膜炎、费尔蒂综合征、重叠综合征、慢性莱姆病、帕罗二氏综合征、复发性风湿病、风湿病、急性风湿热、腹膜后综合征、结节病、施尼茨勒氏综合征、未分化结缔组织病、皮肌炎、多肌炎、纤维肌痛、重症肌无力、神经性肌强直、急性播散性脑脊髓炎、格巴二氏综合征、德维克氏病、桥本脑病、兰伊二氏肌无力综合征、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、白细胞碎裂性血管炎、狼疮性血管炎、类风湿性血管炎、结节性多血管炎、自身免疫性卵巢早衰和睑缘炎。该抗体还可以治疗上述病症的任何组合。
“治疗有效量”预期指待施用的治疗剂的量,所述量在某种程度上减轻待治疗病症的一种或多种症状。
术语“长期”使用指与急性(瞬时)施用途径相反,药剂的持续(不间断)使用,以便长时间段维持初始疗效(活性)。
“间歇性”使用指没有无间断地连续进行,而是本质上是周期性的治疗。
如本文使用的,词语“包含(comprise)”、“具有(have)”、“包括(include)”,或者变化例如“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(includes)”或“包括(including)”,以及其所有语法变化应理解为暗示包括所述整数或整数组,但不排除任何其它整数或整数组。
本发明的公开内容
抗体
本发明涉及与CD20特异性结合的单克隆抗体。
在一个方面,本发明涉及单克隆抗体或其抗原结合片段,其与CD20特异性结合并且包括:
1)重链可变结构域,其包含氨基酸序列EVQLVQPGAEVVKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGRGLEWMGAIYPGNGDTSYNQKFKGRVTMTRDKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 2);
或者
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGRGLEWMGAIYPGNGDTSYNQKFKGRATLTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 6);
2)轻链可变结构域,其包含氨基酸序列QIVLSQSPAILSASPGERVTLTCRASSSVSYIHWFQQKPGKAPKPLIYATSNLASGVPSRFSGSGSGTDFSLTISRVEPEDFAVYYCQQWTSNPPTFGGGTKVEIK (SEQID NO: 4)
或者
QIVLSQSPATLSASPGERATMTCRASSSVSYIHWFQQKPGKAPKPLIYATSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFATYYCQQWTSNPPTFGGGTKVEIK (SEQ ID NO: 8)。
在一些实施方案中,单克隆抗体或其抗原结合片段包含:
1)重链可变结构域,其包含氨基酸序列EVQLVQPGAEVVKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGRGLEWMGAIYPGNGDTSYNQKFKGRVTMTRDKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 2);
2)轻链可变结构域,其包含氨基酸序列QIVLSQSPAILSASPGERVTLTCRASSSVSYIHWFQQKPGKAPKPLIYATSNLASGVPSRFSGSGSGTDFSLTISRVEPEDFAVYYCQQWTSNPPTFGGGTKVEIK (SEQID NO: 4)。
在一些实施方案中,单克隆抗体或其抗原结合片段包含:
1)重链可变结构域,其包含氨基酸序列QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGRGLEWMGAIYPGNGDTSYNQKFKGRATLTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 6);
2)轻链可变结构域,其包含氨基酸序列QIVLSQSPATLSASPGERATMTCRASSSVSYIHWFQQKPGKAPKPLIYATSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFATYYCQQWTSNPPTFGGGTKVEIK (SEQID NO: 8)。
在一些实施方案中,单克隆抗体包含:
1)重链,其包含氨基酸序列EVQLVQPGAEVVKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGRGLEWMGAIYPGNGDTSYNQKFKGRVTMTRDKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 1)
或者
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGRGLEWMGAIYPGNGDTSYNQKFKGRATLTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 5);
2)轻链,其包含氨基酸序列QIVLSQSPAILSASPGERVTLTCRASSSVSYIHWFQQKPGKAPKPLIYATSNLASGVPSRFSGSGSGTDFSLTISRVEPEDFAVYYCQQWTSNPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 3)
或者
QIVLSQSPATLSASPGERATMTCRASSSVSYIHWFQQKPGKAPKPLIYATSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFATYYCQQWTSNPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ IDNO: 7)。
在一些实施方案中,与CD20特异性结合的单克隆抗体是BCD132-077。
单克隆抗体BCD132-077包含:
1)重链,其包含氨基酸序列EVQLVQPGAEVVKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGRGLEWMGAIYPGNGDTSYNQKFKGRVTMTRDKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 1);
2)轻链,其包含氨基酸序列QIVLSQSPAILSASPGERVTLTCRASSSVSYIHWFQQKPGKAPKPLIYATSNLASGVPSRFSGSGSGTDFSLTISRVEPEDFAVYYCQQWTSNPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 3)。
在一些实施方案中,与CD20特异性结合的单克隆抗体是BCD132-L-028。
单克隆抗体BCD132-L-028包含:
1)重链,其包含氨基酸序列QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGRGLEWMGAIYPGNGDTSYNQKFKGRATLTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 5);
2)轻链,其包含氨基酸序列QIVLSQSPATLSASPGERATMTCRASSSVSYIHWFQQKPGKAPKPLIYATSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFATYYCQQWTSNPPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 7)。
在一些实施方案中,与CD20特异性结合的单克隆抗体是全长IgG抗体。
在一些实施方案中,单克隆抗体是人IgG1、IgG2、IgG3、IgG4同种型。
在一些实施方案中,单克隆抗体是人IgG1同种型。
核酸分子
本发明还涉及核酸分子,特别是编码根据本发明与CD20特异性结合的单克隆抗体的序列,如本文所述,其任选地包括与其连接的任何肽接头序列。
除非另有说明,否则提及核苷酸序列涵盖其互补体。因此,提及具有特定序列的核酸应该理解为涵盖其互补链及其互补序列的核酸。如本文使用的,术语“多核苷酸”意指长度为至少10个碱基的核苷酸、或核糖核苷酸、或脱氧核糖核苷酸、或任一类型核苷酸的修饰形式的聚合形式。该术语包括单链和双链形式。
在一个方面,本发明涉及核酸分子,其包含编码选自SEQ ID NO: 1-8的氨基酸序列的核苷酸序列。核酸分子还可以包含所述核苷酸序列的任何组合。
在一个方面,本发明涉及包含核苷酸序列的核酸分子,所述核苷酸序列编码与CD20特异性结合的单克隆抗体或其抗原结合片段,并且包含:
1)包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列的重链可变结构域;
2)包含SEQ ID NO: 4或SEQ ID NO: 8中所示的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在一些实施方案中,核酸分子包含编码单克隆抗体或其抗原结合片段的核苷酸序列,所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含:
1)包含SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列的重链可变结构域;
2)包含SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在一些实施方案中,核酸分子包含编码单克隆抗体或其抗原结合片段的核苷酸序列,所述单克隆抗体或其抗原结合片段包含:
1)包含SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列的重链可变结构域;
2)包含SEQ ID NO: 8中所示的氨基酸序列的轻链可变结构域。
在一些实施方案中,核酸分子包含编码单克隆抗体的核苷酸序列,所述单克隆抗体包含:
1)包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列的重链;
2)包含SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列的轻链。
在一些实施方案中,核酸分子包含编码单克隆抗体的核苷酸序列,所述单克隆抗体包含:
1)包含SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列的重链;
2)包含SEQ ID NO: 3中所示的氨基酸序列的轻链。
在一些实施方案中,核酸分子包含编码单克隆抗体的核苷酸序列,所述单克隆抗体包含:
1)包含SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列的重链;
2)包含SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列的轻链。
在任何上述实施方案中,核酸分子可以是分离的。
本发明的核酸分子可以从产生与CD20特异性结合的单克隆抗体的任何来源中分离。在某些实施方案中,本发明的核酸分子可以是合成的而不是分离的。
在一个实施方案中,借助于分别插入已经编码重链恒定(CH)或轻链恒定(CL)结构域的表达载体内,将编码VH (SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 6)或VL (SEQ ID NO: 4或SEQID NO: 8) 结构域的核酸分子沿着整个长度转化到抗体基因内,使得VH区段可操作地连接至载体内的CH区段,和/或VL区段可操作地连接至载体内的CL区段。在另一个实施方案中,使用标准分子生物学技术,借助于将编码VH和/或VL结构域的核酸分子连接(例如结合)至编码CH和/或CL结构域的核酸分子,将编码VH和/或VL结构域的核酸分子沿着抗体的整个长度转化到基因内。然后可以由它们已引入其内的细胞表达沿着整个长度编码重链和/或轻链的核酸分子。
核酸分子可以用于表达大量的与CD20特异性结合的重组单克隆抗体。
载体
在另一个方面,本发明涉及适合于表达本文描述的任何核苷酸序列的载体。
如本文所述,本发明涉及包含核酸分子的载体,所述核酸分子编码与CD20特异性结合的单克隆抗体或其一部分的任何氨基酸序列(例如,第一结合结构域的重链序列、和/或第二结合结构域的重链和/或轻链序列)。本发明进一步提供了包含核酸分子的载体,所述核酸分子编码融合蛋白、修饰的抗体、抗体片段。
在一些实施方案中,根据本发明与CD20特异性结合的单克隆抗体通过在表达载体中插入如上所述获得的DNA进行表达,所述DNA部分或完全编码第一结合结构域或第二结合结构域的序列(例如,轻链和重链序列,其中结合结构域包含轻链和重链序列),使得基因可操作地连接至必需的表达控制序列,例如转录和翻译控制序列。表达载体包括质粒、逆转录病毒、腺病毒、腺伴随病毒(AAV)、植物病毒、例如花椰菜花叶病毒、烟草花叶病毒、粘粒、YAC、EBV衍生的附加体等等。可以将DNA分子连接到载体中,使得载体内的转录和翻译控制序列发挥其预期的调节DNA转录和翻译的功能。表达载体和表达控制序列可以选择为与所使用的表达宿主细胞相容。可以将部分或完全编码第一结合结构域和第二结合结构域的序列(例如,重链和轻链序列,其中结合结构域包含重链和轻链序列)的DNA分子引入各个载体内。在一个实施方案中,将所述DNA分子的任何组合引入相同的表达载体内。可以通过标准方法(例如,抗体基因片段和载体上的互补限制性位点的连接,或者如果不存在限制性位点,则平端连接),将DNA分子引入表达载体内。
合适的载体是编码功能完整的人CH或CL免疫球蛋白序列的载体,具有改造的适当的限制性位点,使得如上所述,任何VH或VL序列都可以容易地插入且表达。此类载体中编码HC和LC的基因可以包含内含子序列,所述内含子序列可以通过稳定相应的mRNA导致增强的总抗体蛋白产率。内含子序列的侧翼为剪接供体和剪接受体位点,其决定了RNA剪接在何处发生。当使用多重内含子时,内含子序列的位置可以在抗体链的可变区或恒定区中、或者在可变区和恒定区两者中。聚腺苷酸化和转录终止可以在编码区下游的天然染色体位点处发生。重组表达载体还可以编码信号肽,其促进抗体链从宿主细胞中的分泌。可以将抗体链基因克隆到载体内,使得信号肽在框内连接至免疫球蛋白链的氨基末端。信号肽可以是免疫球蛋白信号肽或异源信号肽(即,来自非免疫球蛋白的信号肽)。
除抗体链基因之外,本发明的重组载体表达还可以携带调节序列,所述调节序列控制抗体链基因在宿主细胞中的表达。本领域技术人员将理解,表达载体的设计,包括调节序列的选择,可以取决于此类因素如待转化的宿主细胞的选择、所需蛋白质的表达水平等等。用于哺乳动物中的表达宿主细胞的优选控制序列包括确保在哺乳动物细胞中高水平的蛋白质表达的病毒元件,例如衍生自以下的启动子和/或增强子:逆转录病毒LTR、巨细胞病毒(CMV) (例如CMV启动子/增强子)、猿猴病毒40 (SV40) (例如SV40启动子/增强子)、腺病毒(例如主要晚期启动子腺病毒(AdMLP))、多瘤病毒和强哺乳动物启动子,例如天然免疫球蛋白启动子或肌动蛋白启动子。关于病毒控制元件及其序列的进一步描述,参见例如,美国专利号5,168,062、4,510,245和4,968,615。用于在植物中表达结合分子例如抗体的方法,包括启动子和载体的描述以及植物的转化,是本领域已知的。参见例如,美国专利号6,517,529。用于在细菌细胞或真菌细胞,例如酵母细胞中表达多肽的方法也是本领域众所周知的。
除抗体链基因和调节序列之外,本发明的重组表达载体还可以携带另外的序列,例如调节载体在宿主细胞中的复制的序列(例如复制起点)和可选择标记物基因。可选择标记物基因促进载体已引入其内的宿主细胞的选择(参见例如,美国专利号4,399,216、4,634,665和5,179,017)。例如,通常,可选择标记物基因对载体已引入其内的宿主细胞赋予针对药剂,例如G418、潮霉素或氨甲蝶呤的抗性。例如,可选择标记物基因包括二氢叶酸还原酶(DHFR)基因(用于在氨甲蝶呤选择/扩增期间在dhfr宿主细胞中使用)、neo基因(用于G418选择)和谷氨酸合成酶基因。
如本文使用的,术语“表达控制序列”预期指这样的多核苷酸序列,其是实现它们与之连接的编码序列的表达和加工所必需的。表达控制序列包括适当的转录起始、终止、启动子和增强子序列;有效的RNA加工信号,例如剪接和聚腺苷酸化信号;稳定细胞质mRNA的序列;增强翻译效率的序列(即,Kozak共有序列);增强蛋白质稳定性的序列;以及在需要时,增强蛋白质分泌的序列。此类控制序列的性质取决于宿主生物而不同;在原核生物中,此类控制序列一般包括核糖体结合位点的启动子和转录终止序列;在真核生物中,通常,此类控制序列包括启动子和转录终止序列。术语“控制序列”预期包括其存在对于表达和加工是必要的至少所有组分,并且还可以包括其存在是有利的另外组分,例如前导序列和融合配偶体序列。
宿主细胞
本发明的一个进一步方面涉及用于产生根据本发明与CD20特异性结合的单克隆抗体的方法。本发明的一个实施方案涉及用于产生如本文定义的,与CD20特异性结合的单克隆抗体的方法,其包括产生能够表达与CD20特异性结合的单克隆抗体的重组宿主细胞,在适合于与CD20特异性结合的单克隆抗体表达/产生的条件下,培养所述宿主细胞,并且分离所得到的与CD20特异性结合的单克隆抗体。通过在此类重组宿主细胞中的此类表达产生的与CD20特异性结合的单克隆抗体,在本文中被称为“与CD20特异性结合的重组单克隆抗体”。本发明还涉及来自此类宿主细胞的细胞后代,以及类似地产生的与CD20特异性结合的单克隆抗体。
编码根据本发明与CD20特异性结合的单克隆抗体的核酸分子和包含这些核酸分子的载体,可以用于转染合适的哺乳动物或其细胞,植物或其细胞,细菌或酵母宿主细胞。转化可以通过用于将多核苷酸引入宿主细胞内的任何已知技术。用于将异源多核苷酸施用到哺乳动物细胞内的方法是本领域众所周知的,包括右旋糖酐介导的转染、阳离子聚合物-核酸复合物转染、磷酸钙沉淀、聚凝胺介导的转染、原生质体融合、多核苷酸包封在脂质体中、以及DNA直接显微注射到核内。另外,可以通过病毒载体将核酸分子引入哺乳动物细胞内。用于转染细胞的方法是本领域众所周知的。参见例如,美国专利号4,399,216、4,912,040、4,740,461和4,959,455。用于转化植物细胞的方法是本领域众所周知的,包括例如农杆菌属(Agrobacterium)介导的转化、生物弹道转化、直接注射、电穿孔和病毒转化。转化细菌和酵母细胞的方法也是本领域众所周知的。
用作用于转化的宿主的哺乳动物细胞系是本领域众所周知的,并且包括多个可用的永生化细胞系。这些包括例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、NS0细胞、SP2细胞、HEK-293T细胞、FreeStyle 293细胞(Invitrogen)、NIH-3T3细胞、HeLa细胞、幼仓鼠肾(BHK)细胞、非洲绿猴肾细胞(COS)、人肝细胞癌细胞(例如Hep G2)、A549细胞和许多其它细胞系。通过测定哪些细胞系具有高表达水平并且提供产生的蛋白质的必需特性来选择细胞系。可以使用的其它细胞系是昆虫细胞系,例如Sf9或Sf21细胞。当将编码与CD20特异性结合的单克隆抗体的重组表达载体引入哺乳动物宿主细胞内时,通过将宿主细胞培养一段时间来产生抗体,所述时间段足以允许抗体在宿主细胞中表达,或更优选地,抗体分泌到宿主细胞在其中生长的培养基内。可以使用标准蛋白质纯化技术,从培养基中重构与CD20特异性结合的单克隆抗体。植物宿主细胞包括例如烟草属(Nicotiana)、拟南芥属(Arabidopsis)、浮萍、玉米、小麦、马铃薯等。细菌宿主细胞包括埃希氏菌属(Escherichia)和链霉菌属(Streptomyces)物种。酵母宿主细胞包括粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)和巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)。
此外,可以使用多种已知技术来增强来自生产细胞系的根据本发明与CD20特异性结合的单克隆抗体的生产水平。例如,谷氨酰胺合成酶基因表达系统(GS系统)是在某些条件下用于增强表达的常见方法。GS系统整体或部分与ЕР号0216846、0256055、0323997和0338841结合进行讨论。
与彼此相比,由不同细胞系或在转基因动物中表达的与CD20特异性结合的单克隆抗体很可能具有不同的糖基化谱。然而,由本文所述的核酸分子编码、或包含本文提供的氨基酸序列的与CD20特异性结合的单克隆抗体都是本发明的部分,而与结合分子的糖基化无关,并且一般而言,与翻译后修饰的存在或不存在无关。
抗体的制备
本发明还涉及用于产生与CD20特异性结合的单克隆抗体及其抗原结合片段的方法和过程。
单克隆抗体
可以使用首先由Kohler等人Nature 256,1975,第495页描述的杂交瘤方法,或可以使用重组DNA方法(US 4816567)来制备单克隆抗体。
在杂交瘤方法中,根据上文方法免疫小鼠或其它适当的宿主动物,例如仓鼠,以引发产生抗体或能够产生抗体的淋巴细胞,所述抗体与用于免疫的蛋白质特异性结合。根据另一个实施方案,可以通过体外免疫产生淋巴细胞。在免疫后,使用合适的融合剂例如聚乙二醇,将淋巴细胞与骨髓瘤细胞系融合,以产生杂交瘤细胞。
以上文方式产生的杂交瘤细胞可以在合适的培养基中培养,所述培养基优选含有一种或多种物质,其抑制未融合的亲代骨髓瘤细胞的生长或存活。例如,如果亲代骨髓瘤细胞缺少次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HGPRT或HPRT),则用于杂交瘤的培养基通常将包括次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸苷(HAT培养基),即阻止HGPRT缺陷细胞生长的物质。
用作用于骨髓瘤细胞融合的组分的优选细胞是这样的细胞,其有效地融合,支持抗体通过所选抗体产生细胞的稳定高水平产生,并且对在其中选择未融合的亲代细胞的培养基敏感。优选的骨髓瘤细胞系是鼠骨髓瘤系,例如可得自Salk Institute CellDistribution Center,San Diego,California,USA的衍生自MOPC-21和MPC-11小鼠肿瘤的那些,以及可得自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection),Rockville,Maryland,USA的SP-2或X63-Ag8-653细胞。还已描述了用于产生单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤细胞系(Kozbor,J. Immunol.,133,1984,第3001页)。
优选地,通过免疫沉淀或通过体外结合测定法,例如放射性免疫测定法(RIA)或酶联免疫吸附测定法(ELISA),来测定由杂交瘤细胞产生的单克隆抗体的结合特异性。
单克隆抗体的结合亲和力可以例如通过在Munson等人,Anal. Biochem.,107:220(1980)中描述的斯卡查德分析(Scatchard analysis)来测定。
一旦鉴定了产生所需特异性、亲和力和/或活性的抗体的杂交瘤细胞,克隆就可以通过有限稀释程序进行亚克隆,并且通过标准方法生长。用于这个目的的合适培养基包括例如D-MEM或RPMI-1640培养基。另外,杂交瘤细胞可以在动物中作为腹水肿瘤在体内生长,例如通过将细胞腹膜内(i.p.)注射到小鼠内。
可以通过常规抗体纯化技术,例如亲和层析(例如,使用蛋白A-或蛋白G-Sepharose)或离子交换层析、羟磷灰石层析、凝胶电泳、透析等,将由亚克隆分泌的单克隆抗体与培养基、腹水或血清分开。
编码单克隆抗体的DNA使用常规程序(例如,通过使用能够与编码鼠抗体的重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)容易地分离且测序。杂交瘤细胞充当此类DNA的优选来源。分离后,可以将DNA置于表达载体内,然后将所述表达载体转染到宿主细胞内,以获得单克隆抗体在重组宿主细胞中的合成,所述宿主细胞例如大肠杆菌细胞、猿猴COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或骨髓瘤细胞,所述细胞如果没有转染就不产生抗体蛋白。
在一个进一步实施方案中,使用McCafferty等人,Nature,348:552-554 (1990)中描述的技术,可以从生成的抗体噬菌体文库分离单克隆抗体或抗体片段。Clackson等人,Nature,352:624-628 (1991),以及Marks等人,J. Mol. Biol.,222:581-597 (1991),分别描述了使用噬菌体文库的鼠和人抗体分离。后续出版物描述了通过链改组的高亲和力(nM范围)人抗体的产生(Marks等人,Bio/Technology,10:779-783 (1992),以及组合感染和体内重组作为用于构建非常大型的噬菌体文库的策略(Waterhouse等人,Nucl. Acids. Res.21:2265-2266 (1993)。因此,这些技术是用于分离单克隆抗体的常规单克隆抗体杂交瘤技术的可行替代方案。
例如通过用重链和轻链(CH和CL)恒定区序列取代同源鼠序列(US 4816567和Morrison等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA:81:6851 (1984),或通过将免疫球蛋白编码序列与非免疫球蛋白多肽(异源多肽)的全部或部分编码序列共价融合,可以修饰编码抗体的DNA,例如以便产生嵌合或融合抗体多肽。非免疫球蛋白多肽序列可以取代抗体的恒定区,或者它们可以取代抗体的抗原结合中心的可变结构域,以产生包含对于抗原具有特异性的一个抗原结合位点、以及对于不同抗原具有特异性的另一个抗原结合位点的嵌合二价抗体。
基于噬菌体展示文库的人抗体和方法
目前可产生转基因动物(例如小鼠),其能够在免疫后全部产生各种人抗体,而无内源性免疫球蛋白产生。例如,已描述了在嵌合和种系突变小鼠中的抗体重链连接区(JH)基因的纯合性缺失,导致内源抗体产生的完全抑制。人种系免疫球蛋白基因阵列转移到此类种系突变小鼠内,导致在抗原攻击后人抗体的产生(US 5545806、5569825、5591669 (全部为GenPharm);5545807;和WO 97/17852)。
可替代地,噬菌体展示技术(McCafferty等人,Nature,348:552-553 (1990),可以用于从来自免疫供体机体的免疫球蛋白可变(V)区基因储库,在体外产生人抗体和抗体片段。根据这种技术,抗体V区基因与丝状噬菌体(例如M13或fd)的主要或次要外壳蛋白基因一起符合读框地克隆,并且在噬菌体颗粒的表面上作为功能性抗体片段展示。因为丝状颗粒含有噬菌体基因组的单链DNA拷贝,所以基于抗体的功能性质的选择也导致选择编码显示出所述性质的抗体的基因,因此,噬菌体模拟一些B细胞性质。噬菌体展示可以以各种形式执行。V基因区段的几个来源可以用于噬菌体展示。Clackson等人,Nature,352:624-628(1991),从衍生自免疫小鼠的脾的V基因的小型随机组合文库中,分离了各种各样的抗噁唑酮抗体。可以构建来自未免疫的人供体的V基因储库,并且可以基本上遵循由Marks等人,J.Mol. Biol. 222:581-597 (1991)描述的技术,分离针对各种各样的抗原(包括自身抗原)的抗体。
如上所述,人抗体也可以由体外活化的B细胞生成(参见US 5567610和5229275)。
抗体片段
在某些情况下,可建议使用抗体片段而不是完整抗体。片段的小尺寸促成其快速清除,并且可以促成更好地穿透到致密肿瘤内。
已开发了用于产生抗体片段的各种技术。常规地,这些片段经由完整抗体的蛋白酶解消化而衍生。然而,这些片段目前可以直接由重组宿主细胞产生。Fab、Fv和ScFv抗体片段可以在大肠杆菌中表达且由其分泌,因此允许促进大量这些片段的产生。可以从上文描述的抗体噬菌体文库中分离抗体片段。根据另一个实施方案,Fab'-SH片段可以直接从大肠杆菌中分离,并且化学偶联以形成F(ab')2片段(Carter等人,Bio/Technology 10:163-167(1992)。根据另一种方法,可以直接从重组宿主细胞培养物中分离F(ab')2片段。在US5869046中描述了具有增加的体内半衰期、保留表位结合受体残基的Fab和F(ab')2。用于产生抗体片段的其它技术对于本领域技术人员将是显而易见的。在其它实施方案中,选择的抗体是单链Fv片段(scFv) (参见WO 93/16185;US 5571894和US 5587458)。Fv和scFv是具有完整结合位点的唯一种类,其缺乏恒定区;结果,它们适合于在体内使用过程中减少非特异性结合。可以构建scFv融合蛋白,以在scFv的N末端或C末端处产生效应蛋白的融合。抗体片段也可以是例如如美国专利5641870中所述的“线性抗体”。此类线性抗体片段可以是单特异性或双特异性的。
药物组合物
在另一个方面,本发明提供了药物组合物,其包含与CD20特异性结合的单克隆抗体作为活性成分(或作为唯一的活性成分)。
药物组合物可以包括与CD20特异性结合的至少一种单克隆抗体,以及选自药学上可接受的和药理学上相容的赋形剂的至少一种组分。
药物组合物可以包括与CD20特异性结合的至少一种单克隆抗体、以及靶向一种或多种相应表面受体的一种或多种另外的结合分子(例如抗体)。在一些实施方案中,该组合物预期改善、预防或治疗可以与CD20相关的病症。
“药物组合物”意指组合物,其包含根据本发明与CD20特异性结合的单克隆抗体,以及选自药学上可接受的和药理学上相容的赋形剂的至少一种组分,例如填料、溶剂、稀释剂、载体、助剂、分配剂、递送剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、悬浮剂、增稠剂、延递送控制剂,其选择和比例取决于施用的类型和途径以及剂量。本发明的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员无疑是显而易见的。药物组合物应该优选遵照GMP(良好生产规范)要求进行制造。组合物可以包含缓冲剂组分、张度剂、稳定剂和增溶剂。组合物的延长作用可以通过减慢活性药物成分的吸收的药剂,例如单硬脂酸铝和明胶来实现。合适的载体、溶剂、稀释剂和递送剂的实例包括水、乙醇、多元醇及其混合物、油和用于注射的有机酯。
“药品(药物)” – 是以片剂、胶囊、粉末、冻干制剂、注射剂、输液剂、软膏和其它现成形式的化合物(或作为药物组合物的化合物的混合物),其预期用于恢复、改善或改变人和动物中的生理功能,以及用于疾病的治疗和预防,用于诊断、麻醉、避孕、美容及其它。本领域公认的用于施用肽、蛋白质或抗体的任何方法都可以适当地用于根据本发明与CD20特异性结合的单克隆抗体。
术语“药学上可接受的”指适合于在哺乳动物,优选人中施用的一种或多种相容的液体或固体组分。
术语“赋形剂”在本文中用于描述除本发明的上述成分外的任何成分。这些是无机或有机性质的物质,其用于药物制造中,以便给予药物产品必要的物理化学性质。
术语“缓冲液”、“缓冲剂组分”,“缓冲剂”指这样的溶液,其能够通过其酸碱共轭组分的作用而抵抗pH变化,并且允许与CD20特异性结合的单克隆抗体药物抵抗pH变化。一般地,药物组合物优选具有在4.0至8.0范围内的pH。所使用的缓冲液的实例包括但不限于乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、组氨酸、琥珀酸盐等缓冲溶液。
如本文使用的,术语“张度剂(tonic agent)”、“渗透物”或“渗透剂”指可以增加液体抗体制剂的渗透压的赋形剂。“等渗”药物是具有与人血相当的渗透压的药物。等渗药物通常具有约250至350 mOsm/kg的渗透压。使用的等渗剂包括但不限于多元醇、糖和蔗糖、氨基酸、金属盐例如氯化钠等。
“稳定剂”指提供活性剂的物理和/或化学稳定性的赋形剂、或者两种或更多种赋形剂的混合物。稳定剂包括氨基酸,例如但不限于精氨酸、组氨酸、甘氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸;表面活性剂,例如但不限于聚山梨醇酯20 (商品名称:Tween 20)、聚山梨醇酯80 (商品名称:Tween 80)、聚乙烯-聚丙二醇及其共聚物(商品名称:泊洛沙姆、普流尼克、十二烷基硫酸钠(SDS);抗氧化剂,例如但不限于甲硫氨酸、乙酰半胱氨酸、抗坏血酸、单硫代甘油、亚硫酸盐等;螯合剂例如但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、柠檬酸钠等。
如果在指定的贮存温度例如2–8℃下,在指定的贮存期限过程中,活性剂保持其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物活性,则药物组合物是“稳定的”。优选地,活性剂保留物理和化学稳定性两者、以及生物活性。基于在加速或天然老化条件下的稳定性测试结果,来调整贮存期限。
本发明的药物组合物可以以现成制剂形式的单一单位剂量或多个单一单位剂量的形式制造,包装或广泛销售。如本文使用的,术语“单一单位剂量”指离散量的含有预定量的活性成分的药物组合物。活性成分的量通常等于待在受试者中施用的活性成分的剂量,或此类剂量的方便部分,例如此类剂量的一半或三分之一。
根据本发明的药物组合物通常适合于作为无菌制剂肠胃外施用,其预期借助于注射、输注和植入绕过胃肠道,通过皮肤和粘膜屏障中的破裂而在人体中施用。例如,肠胃外施用尤其包括皮下、腹膜内、肌内、胸骨内、静脉内、动脉内、鞘内、心室内、尿道内、颅内、滑膜内、经皮注射或输注;和肾透析输液技术。还可以采用肿瘤内递送,例如肿瘤内注射。还提供了区域灌注。优选的实施方案包括静脉内和皮下途径。本领域公认的用于施用肽或蛋白质的任何方法,都可以适当地用于根据本发明与CD20特异性结合的单克隆抗体。
可注射制剂可以以单位剂量形式(而无限制)制备、包装或销售,例如在安瓿瓶、小瓶、塑料容器、预填充注射器、自动注射装置中。用于肠胃外施用的制剂尤其包括悬浮液、溶液、在油性或水性基质中的乳状液、糊剂等等。
在另一个实施方案中,本发明提供了用于肠胃外施用的组合物,其包含以干燥(即粉末或颗粒)形式提供的药物组合物,用于在施用前由合适的基质(例如灭菌无热原水)重构。此类制剂可以通过例如冻干过程进行制备,所述冻干过程在本领域中称为冷冻干燥,并且涉及将产物冷冻,随后为从冷冻材料中去除溶剂。
根据本发明与CD20特异性结合的单克隆抗体还可以单独或作为具有合适的药学上可接受的赋形剂的混合物,鼻内施用或通过从吸入器(例如加压气溶胶容器、泵、喷射器、喷雾器或雾化器)吸入施用,其中使用或不使用合适的推进剂,或者作为滴鼻剂或喷雾剂施用。
用于肠胃外施用的剂型可以配制为立即释放或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序释放。
根据本发明与CD20特异性结合的单克隆抗体的治疗用途
在一个方面,根据本发明与CD20特异性结合的单克隆抗体,可用于治疗与CD20活性相关(由其介导)的病症。
在一个方面,受试者是哺乳动物,优选人受试者。所述受试者可以是任何年龄的男性或女性。
在肿瘤(例如癌症)的情况下,治疗有效量的抗体或其片段(例如与CD20特异性结合的抗体或其片段)可以减少癌细胞的数量;减少初始肿瘤的大小;抑制(即,在一定程度上减慢并优选停止)癌细胞浸润到周围器官内;抑制(即,在一定程度上减慢并优选停止)肿瘤转移;在一定程度上抑制肿瘤生长;和/或在一定程度上减轻与病症相关的一种或多种症状。抗体或其片段可以在一定程度上阻止生长和/或杀死现有的癌细胞,它可以具有细胞生长抑制性的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗,例如,可以通过评价存活、肿瘤进展时间(TTP)、对治疗的肿瘤应答率(RR)、应答持续时间和/或生活质量来测量体内功效。
如本文使用的,提及与CD20特异性结合的单克隆抗体和一种或多种不同治疗剂的术语“共施用”、“共施用的”和“与……组合”,预期意指下述、提及下述或包括下述:
1)根据本发明与CD20特异性结合的单克隆抗体和治疗剂的此类组合同时施用于需要治疗的患者,此时此类组分一起配制成单一剂型,所述单一剂型在基本上相同的时间将所述组分释放给所述患者,
2)根据本发明与CD20特异性结合的单克隆抗体和治疗剂的此类组合同时施用于需要治疗的患者,此时此类组分彼此分开配制成分开的剂型,所述分开的剂型在基本上相同的时间由所述患者服用,随即所述组分在基本上相同的时间释放给所述患者,
3)根据本发明与CD20特异性结合的单克隆抗体和治疗剂的此类组合序贯施用于需要治疗的患者,此时此类组分彼此分开配制成分开的剂型,所述分开的剂型在连续的时间由所述患者服用,其中在每次施用之间具有显著的时间间隔,随即所述组分在基本上不同的时间释放给所述患者;和
4)根据本发明与CD20特异性结合的单克隆抗体和治疗剂的此类组合序贯施用于需要治疗的患者,此时此类组分一起配制成单一剂型,所述单个剂型以受控方式释放所述组分,随即它们在相同和/或不同的时间同时、连续或联合释放给所述患者,其中每个部分可以通过相同或不同途径施用。
根据本发明与CD20特异性结合的单克隆抗体可以无需进一步治疗性治疗,即作为独立疗法进行施用。此外,通过根据本发明与CD20特异性结合的单克隆抗体的治疗,可以包括至少一种另外的治疗性治疗(组合疗法)。在一些实施方案中,与CD20特异性结合的单克隆抗体,可以与另一种药品/制剂联合进行施用或配制,用于治疗癌症或自身免疫性疾病。
如本文使用的,术语“细胞毒性剂”指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞破坏的物质。该术语预期包括放射性同位素(例如,At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32和Lu的放射性同位素),化学治疗剂和毒素,例如小分子毒素或细菌、真菌、植物或动物来源的酶促活性毒素,包括其片段和/或变体。
“化学治疗剂”是可用于癌症治疗中的化学化合物。化学治疗剂的实例包括烷化剂,例如噻替哌和环磷酰胺(CYTOXAN®);烷基磺酸盐,例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡;氮丙啶,例如苯并多巴、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和脲多巴(uredopa);乙烯亚胺和甲基三聚氰胺,包括六甲蜜胺、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三甲基三聚氰胺;乙酸原化合物(acetogenin)(例如,布拉他辛和布拉他辛酮);δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚 MARINOL®);β-拉帕酮;拉帕醇;秋水仙碱;白桦脂酸;喜树碱(包括合成类似物拓扑替康(HYCAMTIN®)、CPT-11(伊立替康、CAMPTOSAR®)、乙酰喜树碱、东茛菪素(scopolectin)和9-氨基喜树碱);苔藓抑素;callystatin;CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物);鬼臼毒素;鬼臼酸;替尼泊苷;念珠藻素(例如念珠藻素1和念珠藻素8);多拉司他汀;多卡米星(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1);艾榴塞洛素(eleutherobin);pancratistatin;sarcodictyin;海绵抑素;氮芥,例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、甲氯乙胺、盐酸氧化氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶芥末;亚硝基脲,例如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫斯汀、尼莫斯汀和雷莫斯汀;抗生素,例如烯二炔抗生素(例如加利车霉素,例如加利车霉素γII和加利车霉素ω II(参见例如,Agnew,Chem. Intl. Ed. Engl.,33: 183-186(1994));达内霉素,包括达内霉素A;埃波霉素;以及新制癌菌素生色团和相关的色蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素、放线菌素D、氨茴霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、carabicin、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括ADRIAMYCIN®吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯代-多柔比星、多柔比星HCl脂质体注射剂(DOXOL®)、多柔比星脂质体TLC D-99(MYOCETCA®)和聚乙二醇化(peglylated)多柔比星脂质体(CAELYX®)和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素如丝裂霉素C、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星;抗代谢物,例如氨甲蝶呤、吉西他滨(GEMZAR®)、替加氟(UFTORAL®)、卡培他滨(XELODA®)、埃博霉素和5-氟尿嘧啶(5-FU);叶酸类似物,例如二甲叶酸、氨甲蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙;嘌呤类似物,例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤;嘧啶类似物,例如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟鸟苷、依诺他滨、氟尿苷;抗肾上腺素,例如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦;叶酸补充剂,例如亚叶酸;乙酰葡醛酯;醛磷酰胺糖苷;氨基酮戊酸;恩尿嘧啶;安吖啶;bestrabucil;比生群;依达曲沙;地磷酰胺;地美可辛;地吖醌;依氟鸟氨酸;依利醋铵;依托格鲁;硝酸镓;羟基脲;香菇多糖;氯尼达明;美登木素生物碱,例如美登素和安丝菌素;米托胍腙;米托蒽醌;莫哌达醇;硝氨丙吖啶;喷司他丁;蛋氨氮芥;吡柔比星;洛索蒽醌;2-乙基酰肼;丙卡巴肼;PSK®多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR);雷佐生;根霉素;西索菲兰;锗螺胺;细交链孢菌酮酸;三亚胺醌;2,2',2"-三氯三乙胺;单端孢霉烯(例如T-2毒素、疣孢菌素A、杆孢菌素A和蛇形菌素);尿烷;达卡巴嗪;甘露莫司汀;二溴甘露醇;二溴卫矛醇;哌泊溴烷;gacytosine;阿糖胞苷("Ara-C");噻替哌;类紫杉烷,例如紫杉醇(TAXOL®)、白蛋白改造的紫杉醇纳米制剂(ABRAXANETM)和多西他赛(TAXOTERE®);苯丁酸氮芥;6-硫鸟嘌呤;巯基嘌呤;氨甲蝶呤;铂药剂,例如顺铂、奥沙利铂和卡铂;长春花素,其防止微管蛋白聚合形成微管,包括长春碱(VELBAN®)、长春新碱(ONCOVIN®)、长春地辛(ELDISINE®)、FILDESIN®)和长春瑞滨(NAVELBINE®);依托泊苷(VP16);异环磷酰胺;米托蒽醌;甲酰四氢叶酸;诺肖林;依达曲沙;道诺霉素;氨甲蝶呤;伊班膦酸盐;拓扑异构酶抑制剂RFS 2000;二氟甲基鸟氨酸(DMFO);类维A酸,例如视黄酸,包括贝沙罗汀(TARGRETIN®);双膦酸盐,例如氯膦酸盐(例如BONEFOS®或OSTAC®)、依替膦酸盐(DIDROCAL®)、NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐(ZOMETA®)、阿仑膦酸盐(FOSAMAJX®)、帕米膦酸盐(AREDIA®)、替鲁膦酸盐(SKELID®)或利塞膦酸盐(ACTONEL®);曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物);反义寡核苷酸,特别是抑制牵涉异常细胞增殖的信号传导途径中的基因表达的那些,例如PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R);疫苗,例如THERATOPE®疫苗和基因治疗疫苗,例如ALLOVECTIN®、LEUVECTIN®疫苗和VAXID®疫苗;拓扑异构酶1抑制剂(例如LURTOTECAN®);rmRH (例如ABARELIX®);BAY439006(索拉非尼;Bayer);SU-11248(Pfizer);哌立福新、COX-2抑制剂(例如塞来昔布或依托昔布)、蛋白体抑制剂(例如PS341);硼替佐米(VELCADE®);CCI-779;替匹法尼(Rl1577);orafenib、ABT510;Bcl-2抑制剂,例如奥利默森钠(GENASENSE®);匹克生琼;EGFR抑制剂(参见下文定义);酪氨酸激酶抑制剂(参见下文定义);以及上述任何的药学上可接受的盐、酸或衍生物;以及上述两种或更多种的组合,例如CHOP,关于环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙的组合疗法的缩写,以及FOLFOX,关于用与5-FU和甲酰四氢叶酸组合的奥沙利铂(ELOXATINTM)的治疗方案的缩写。
这个定义中还包括的是抗激素剂,其作用于调节或抑制激素对肿瘤的作用,例如具有混合的激动剂/拮抗剂概况的抗雌激素,包括他莫昔芬(NOLVADEX®)、4-羟基他莫昔芬、托瑞米芬(FARESTON®)、艾多昔芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬(EVTSTA®)、曲沃昔芬、雷洛昔芬和选择性雌激素受体调节剂(SERM),例如SERM3;没有激动剂特性的纯抗雌激素,例如氟维司群(FASLODEX®)和EM800(此类药剂可以阻断雌激素受体(ER)二聚化,抑制DNA结合,增加ER转换率,和/或压制ER水平);芳香酶抑制剂,包括甾体芳香酶抑制剂,例如福美坦和依西美坦(AROMASIN®),以及非甾体芳香酶抑制剂,例如阿那曲唑(AREVIIDEX®)、来曲唑(FEMARA®)和氨鲁米特),以及其它芳香酶抑制剂包括伏氯唑(RIVISOR®)、乙酸甲地孕酮(MEGASE®)、法曲唑、咪唑;促黄体生成激素释放激素激动剂,包括亮丙瑞林(LUPRON®和ELIGARD®)、戈舍瑞林、布舍瑞林和曲普瑞林;性类固醇,包括孕激素,例如乙酸甲地孕酮和乙酸甲羟孕酮;雌激素,例如己烯雌酚和普力马;以及雄激素/类维A酸,例如氟甲睾酮;全反式视黄酸和芬维A胺;奥那斯酮;抗孕激素;雌激素受体下调剂(ERD);抗雄激素,例如氟他胺、尼鲁米特和比卡鲁胺;睾内酯;以及上述任何的药学上可接受的盐、酸或衍生物;以及上述两种或更多种的组合。
在上述自身免疫性疾病或有关的自身免疫性状况的治疗中,与不同的治疗剂(例如免疫压制剂、抗炎药、全身性激素药、抗肿瘤药和免疫调节药或其它)组合的,如本文提供的与CD20特异性结合的单克隆抗体可以使用多种药物方案在患者中进行施用。与CD20特异性结合的单克隆抗体可以与不同的治疗剂同时、序贯或交替施用,或者在显示对不同疗法的抗性之后施用。与本领域中使用的剂量相比,可以以相同或更低的剂量来施用不同的治疗剂。当选择优选的不同治疗剂时,应该考虑许多因素,包括待治疗的疾病类型和患者的病历。
如本文使用的,在附加疗法中使用的术语“免疫压制剂”指直接压制或掩蔽患者的免疫系统的物质。此类药剂可以是抑制细胞因子产生,下调或压制自身抗原表达或掩蔽主要组织相容性复合物(MHC)抗原的物质。此类药剂的实例包括类固醇,例如糖皮质激素,例如泼尼松、甲泼尼龙和地塞米松;2-氨基-6-芳基-5-取代的嘧啶(参见US 4665077),硫唑嘌呤(或在针对硫唑嘌呤的不良反应的情况下,环磷酰胺);溴隐亭;戊二醛(如US 4120649中所述,其掩蔽MHC抗原);针对MHC抗原和MHC片段的抗独特型抗体;环孢霉素A;细胞因子和细胞因子受体拮抗剂,包括干扰素-γ、-β或-α抗体;抗肿瘤坏死因子抗体;抗白细胞介素2抗体和抗IL-2受体抗体;抗L3T4抗体,异源抗淋巴细胞球蛋白,泛T抗体,优选抗CD3或抗CD4/CD4a抗体;含有LFA-3结合结构域的可溶性肽(WO 90/08187,1990年6月26日公开);链激酶;TGF-p;链道酶;宿主DNA/RNA;FK506;RS-61443;脱氧精胍菌素;雷帕霉素;T细胞受体(US5114721);T细胞受体片段(Offner等人,Science 251:430-432 (1991);WO 90/11294;和WO91/01133);和T细胞受体抗体(ЕР340109),例如T10B9。
在类风湿性关节炎的治疗中,可以向患者施用单独或与下述药物中的一种或多种组合的、根据本发明与CD20特异性结合的单克隆抗体:DMARD (碱性抗炎药(例如氨甲蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶)、NSAID (非甾体抗炎药,例如环氧合酶抑制剂)、皮质类固醇(例如泼尼松龙、布地奈德)。用于RA治疗中的通常DMARD为羟氯喹、柳氮磺吡啶、氨甲蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、D-青霉胺、基于金的制剂(经口)、基于金的制剂(肌内)、米诺环素、环孢菌素、通过蛋白A免疫吸附获得的葡萄球菌。用于RA治疗的常规方法例如在J. A. Singh等人,2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment ofRheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 68,1-25 (2016)中进行描述。
根据本发明与CD20特异性结合的单克隆抗体意欲可以用于如上所述的治疗方法中,可以用于如上所述的治疗中,和/或可以制造用于如上所述的治疗的药品。
施用剂量和途径
根据本发明与CD20特异性结合的单克隆抗体将以有效治疗所讨论的状况的量施用,即以达到所需结果所需要的剂量和持续时间段。治疗有效量可以根据因素而变,所述因素例如待治疗的特定状况,患者的年龄、性别和重量,以及与CD20特异性结合的单克隆抗体是作为独立治疗施用、还是与一种或多种另外的药物或治疗组合施用。
可以调整剂量方案以提供最佳应答。例如,可以施用单次推注,可以随着时间过去施用几个分开剂量,或者可以如由治疗情况的紧急程度指示的,按比例减少或增加剂量。以单位剂型配制肠胃外组合物是尤其有利的,用于施用的容易性和剂量的均匀性。如本文使用的,单位剂型预期指适于作为用于待治疗的患者/受试者的单位剂量的物理上离散的单位;每个单位含有预定量的活性化合物,所述预定量计算为与所需药物载体结合产生所需疗效。本发明的单位剂型的规格通常由以下因素决定,并直接取决于以下:(a)化学治疗剂的独特特性和待实现的特定治疗或预防效应,以及(b)配制用于治疗受试者中的敏感性的此类活性化合物的领域中固有的局限性。
因此,基于本文提供的公开内容,技术人员将了解,根据治疗领域中众所周知的方法来调整剂量和剂量方案。即,可以容易地测定最大可耐受剂量,并且还可以测定向患者提供可检测的疗效的有效量,以及施用每种药剂以向患者提供可检测的疗效的时间要求。因此,尽管本文例示了某些剂量和施用方案,但这些实例绝不限制在实践本发明的实施方案中可以提供给患者的剂量和施用方案。
应注意,剂量值可以随着待缓解的状况的类型和严重性而变,并且可以包括单一剂量或多重剂量。此外,应理解,对于任何特定受试者,应该根据个体需要和施用组合物或监督组合物施用的医学专业人员的判断,随着时间过去调整具体的剂量方案,并且本文阐述的剂量范围仅是示例性的,并不预期限制请求保护的组合物的范围或实践。此外,本发明组合物的施用方案可以基于各种因素,包括疾病的类型,患者的年龄、重量、性别、医学状况,状况的严重性,施用途径,以及所采用的与CD20特异性结合的特定单克隆抗体。因此,剂量方案可以广泛改变,但可以使用标准方法照常规确定。例如,可以基于药代动力学或药效学参数来调整剂量,所述药代动力学或药效学参数可以包括临床效应,例如毒性效应和/或实验室值。因此,本发明涵盖由本领域技术人员确定的患者内剂量递增。用于确定适当剂量和方案的方法是本领域众所周知的,并且一旦提供了本文公开的构想,本领域技术人员就会理解。
上文提供了合适的施用方法的实例。
认为根据本发明与CD20特异性结合的单克隆抗体的合适剂量将在0.1-200 mg/kg的范围内,优选0.1-100 mg/kg,包括约0.5-50 mg/kg,例如约1-20 mg/kg。与CD20特异性结合的单克隆抗体可以例如以至少0.25 mg/kg的剂量施用,例如至少0.5mg/kg,包括至少1mg/kg,例如至少1.5 mg/kg,例如至少2 mg/kg,例如至少3 mg/kg,包括至少4 mg/kg,例如至少5 mg/kg;以及例如直到多达50 mg/kg,包括直到多达30 mg/kg,例如直到多达多20mg/kg,包括直到多达15 mg/kg。通常以适当的时间间隔重复施用,例如每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次,并持续由主治医生认为适当的时间长度,在一些情况下,主治医生可以在必要时增加或减少剂量。
诊断用途和组合物
根据本发明的与CD20特异性结合的单克隆抗体也用于诊断过程中(例如在体外、离体)。例如,根据本发明与CD20特异性结合的本文单克隆抗体可以用于检测或测量得自患者的样品(例如组织样品或体液样品,例如炎性渗出物、血液、血清、肠液、唾液或尿)中的CD20水平。用于检测和测量的合适方法包括免疫测定法,例如流式细胞术、酶联免疫吸附测定法(ELISA)、化学发光测定法、放射性免疫测定法和免疫组织学。本发明进一步包括试剂盒,例如,包含本文所述的与CD20特异性结合的单克隆抗体的诊断试剂盒。
提供下述实施例用于更好地理解本发明。这些实施例仅出于说明目的,而不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文。尽管前述发明已通过说明和实例的方式略微详细地进行描述用于清楚理解的目的,但根据本发明的教导,对于本领域的普通技术人员显而易见的是,可以对其进行某些改变和修改,而不背离所附实施方案的精神或范围。
实施例
提供下述实施例用于更好地理解本发明。这些实施例仅出于说明目的,而不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文。尽管前述发明已通过说明和实例的方式略微详细地进行描述用于清楚理解的目的,但根据本发明的教导,对于本领域的普通技术人员显而易见的是,可以对其进行某些改变和修改,而不背离所附实施方案的精神或范围。
材料和一般方法
关于人免疫球蛋白轻链和重链的核苷酸序列的一般信息在以下中给出:Kabat,E.A.等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,Public HealthService,National Institutes of Health,Bethesda,MD (1991)。抗体链的氨基酸根据EU编号进行编号并提及(Edelman,G.M.等人,Proc. Natl. Acad. Sci. Natl. Acad. Sci.USA 63 (1969) 78-85;Kabat,E.A.等人,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,第5版,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD,(1991)。
重组DNA技术
如Sambrook,J.等人,Molecular cloning:A laboratory manual;Cold SpringHarbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York,1989中所述,使用标准方法来操纵DNA。分子生物学试剂根据制造商的说明书使用。
基因合成
从通过化学合成制备的寡核苷酸制备所需的基因区段。侧翼为单个限制性位点的300-4000 kb长的基因区段,通过退火和寡核苷酸的连接包括PCR扩增进行组装,并且随后经由所示的限制性位点进行克隆。通过DNA测序确认亚克隆基因片段的DNA序列。
DNA序列测定
通过桑格测序测定DNA序列。
DNA和蛋白质序列分析和序列数据管理
Infomax的Vector NT1 Advance套件版本8.0用于序列创建,绘图,分析,注释和说明。
表达载体
对于所述抗体和抗原的表达,应用预期用于在原核细胞(大肠杆菌)中表达,在真核细胞中(例如在CHO细胞中)瞬时表达的表达质粒的变体。除了抗体表达盒以外,载体还含有:复制起点,其允许所述质粒在大肠杆菌中复制,在大肠杆菌中赋予对各种抗生素(例如,氨苄青霉素和卡那霉素)的抗性的基因。
如下文所述的包含所述抗体链的融合基因通过PCR和/或基因合成生成,并且用已知的重组方法和技术,通过连接相应的核酸区段,例如使用相应载体中的独特限制性位点进行组装。通过DNA测序验证亚克隆的核酸序列。对于瞬时转染,通过来自转化的大肠杆菌培养物的质粒制备物来制备较大量的质粒。
实施例1. 在哺乳动物细胞悬浮培养中产生重组对照抗体
具有公开序列的抗体,利妥昔单抗用作对照。合成抗体的重链/轻链可变结构域的基因,并且分别克隆到载体pEE-HC、pEE-CK的SalI/NheI和SalI/BstWI限制性位点内(图1、2),所述载体预期用于哺乳动物细胞中的蛋白质产生。
所需量的质粒在大肠杆菌细胞中进行培养,并且使用Qiagen试剂盒进行纯化。
在得自中国仓鼠卵巢细胞的建立细胞系(CHO-T系)的细胞中产生对照抗体。使用补充有8 mM L-谷氨酰胺和1 g/l普流尼克68的无血清培养基(HyCell TransFx-C),在定轨培养箱振荡器上的烧瓶中进行悬浮培养。对于瞬时表达,借助于线性聚乙烯亚胺(PEI MAX,Polysciences)转染细胞(2-2,2×106个细胞/ml)。DNA/PEI比为1:3-1:10。在转染后9天内,通过经由0.5/0.22 µm深层滤器的过滤,将培养液与细胞分开。通过用蛋白A (细菌蛋白)的亲和HPLC,从培养液中分离靶蛋白。
通过还原和非还原SDS凝胶电泳,来评估所获得的蛋白质溶液的纯度。
实施例2. 首次用于实验的人抗体FAB-文库MeganLibTM的构建
根据建议的方案(QIAGEN),使用RNeasy Mini Kit,分离了来自一千多个个别人供体的血液样品的B淋巴细胞的总RNA。使用Nanovue试剂盒(GE Healthcare)执行RNA浓度测定法,借助于1.5%琼脂糖凝胶电泳来检查分离的RNA的质量。
根据推荐的方案,使用MMLV RT试剂盒(Evrogen),用MMuLV逆转录酶和随机六聚体寡核苷酸作为引物,来进行逆转录反应。
逆转录产物在两阶段聚合酶链反应中用作基质,以产生侧翼为限制性位点的可变结构域的基因;根据通过[J Biol Chem. 1999 Jun 25;274 (26):18218-30]的方案,使用寡核苷酸试剂盒,来执行反应。
用NheI/Eco91I限制性核酸内切酶处理所得到的DNA制备物VL-CK-VH (图4),并且连接到原始噬菌粒pH5内(图5)。将连接产物转化到根据方案[Methods Enzymol. 2000;328:333-63.]制备的SS320电感受态细胞内。组合噬菌体Fab展示文库MeganLibTM的储库是1011个转化体。Fab文库噬菌体产物根据先前描述的程序[J Mol Biol. 1991 Dec 5;222(3):581-97]进行制备。
实施例3. 通过噬菌体展示选择FAB文库
特异性的抗CD20人噬菌体Fab抗体得自组合噬菌体Fab展示文库MeganLibTM。通过噬菌体展示[Nat Biotechnol. 1996 Mar;14 (3):309-14;J Mol Biol.1991 Dec 5;222(3):581-97],对表达人CD20的真核细胞执行生物淘选,但使用磁珠和KingFisher Flex装置,因为该技术允许同时执行至多96种不同的生物淘选方案和变型。
在生物淘选过程中,通过使细胞与珠一起在旋转器上温育20分钟,将生物素化的真核细胞固定到链霉抗生物素蛋白磁珠的表面上。然后将珠用PBS (pH 7.4)洗涤,然后将珠用2%脱脂乳的PBS (pH 7.4)溶液封闭1小时。然后,将与抗原阴性细胞一起在补充有2%脱脂乳的PBS (pH 7.4)中预温育的噬菌体溶液,加入具有结合细胞的磁珠中。使混合物在搅拌下温育40分钟。通过用补充有0.1% Tween-20的PBS (pH 7.4)溶液洗涤磁珠的几个循环,去除未结合的噬菌体。洗涤循环的次数逐轮增加(第一轮中10个洗涤循环,而第二轮和第三轮中30个洗涤循环)。在搅拌下,用100 mM Gly-HCl溶液(pH 2.2),从珠中洗脱与磁珠的表面上的抗原结合的噬菌体15分钟,然后用1M Tris-HCl (pH 7.6)中和该溶液。用所得到的噬菌体感染大肠杆菌TG1细菌,将噬菌体在细菌中培养,分离并用于下一轮选择。在三-四轮后,从噬菌体中分离DNA (噬菌粒),并且将抗体可变结构域基因克隆到表达载体内(图6),用于在大肠杆菌细胞中的Fab生产。
实施例4. 文库筛选
初步筛选
根据标准技术产生Fab:用含有Fab基因的表达载体转化细菌细胞,而在所得的转化体的培养过程中,触发lac操纵子转录的诱导剂随后加入培养基中诱导Fab的表达。
然后,我们进行了ELISA,用于Fab与底物固定的CD20肽的结合。使用抗人Fab HRP缀合的二抗(Pierce-ThermoScientific),来检测结合抗原的Fab。
插入表达质粒pLL内的利妥昔单抗Fab序列用作阳性对照(图6)。
作为初步筛选的结果,我们选择了能够与靶CD20肽结合的克隆。将该材料转移用于二次筛选。
二次筛选
二次筛选旨在选择这样的Fab产生克隆,其与CD20肽相互作用,且不与其它抗原IL6R-Fc、PCSK9-VG-FE、PD-1-Fc相互作用。
根据标准技术产生Fab。然后,我们根据标准程序进行了ELISA,用于Fab与各种底物固定的抗原的结合。
作为二次筛选的结果,选择了仅特异性结合靶CD20肽的Fab产生克隆。
实施例5. 先导候选物的优化
对选择的候选物进行优化,以增加人源化。使用来自YLab软件包(由Biocad开发)的Humanizer工具选择取代点。来自各个生物物种的种系功能V、D、J区段从IMGT数据库获得,并且用作数据来源。人区段用作阳性参考,而来自大鼠和小鼠的区段用作阴性参考。基于此数据,该工具提议了待取代的位置。
对于进一步选择,我们生成了具有所选择的取代集合的多个子集的1000个候选物。基于初始候选物-靶CD20复合物的晶体结构,对所得到的候选物进行建模。使用BENDER(由Biocad开发)和BioLuminate (来自Schrodinger Suite软件,由Schrodinger开发)软件生成模型。通过使用OPLS 2005力场沿着100 ns分子动力学轨迹计算平均值MM-GBSA,来评估所得到的模型。使用Desmond (Schrodinger Suite,由Schrodinger开发)获得分子动力学轨迹。在所获得的结果中,我们清楚地区分了133个候选物簇,其被提议连同对照候选物一起用于进一步合成。
实施例6. 以IgG1形式的全长抗体的制备
使用来自Ylab软件包(BIOCAD)的OligoDesigner工具,CHO细胞对于所制备的133个候选物进行密码子优化。从头合成重链/轻链可变结构域的优化序列,并且分别在Sal1/Nhe1和Sal1/BsiW1限制性位点处克隆到载体pEE-HC、pEE-CK (IgG1形式)内(图1、2)。IgG1形式的示意图在图3中给出。
所得到的遗传构建体用于转化CHO-T细胞系。如实施例1中所述,通过在细菌蛋白A上的亲和层析,根据标准方法来分离且纯化蛋白质。在变性7.5% PAGE中执行电泳。22个候选物的生产性能低于阈值水平(50 mg/l);因此,它们并非分离且纯化的。
实施例7. 高亲和力克隆的测序
在Applied Biosystems 3130 Genetic Analyzer (Applied Biosystems)上,根据标准方案,对阳性克隆的可变结构域基因进行测序,并进行分析。
实施例8. 在Forte Bio Octert RED 384上确定全长抗体的亲和力
在Forte Bio Octet RED 384上确定所得到的全长候选物的KD值。
SAX生物传感器和生物素修饰的CD20肽(Sigma Aldrich)用于该研究。抗体利妥昔单抗用作对照。将SAX生物传感器浸泡到含有浓度为20 μg/ml的生物素化CD20肽的溶液内,所述肽在其中进行固定。使用含有0.1% Tween 20和0.1% BSA的PBS作为工作缓冲液,在30℃下进行进一步分析。
在缓冲溶液中的基线记录后,将传感器浸入含有浓度为10 μg/ml抗体溶液的孔内150秒,复合物在所述孔中结合。然后检测在缓冲液中的复合物解离300秒。
在扣除参考信号后,使用1:1相互作用模型,根据标准程序,使用Octet DataAnalysis软件(版本9.0),来分析结合曲线。
116个候选物被转移用于分析。其中67个并未显示与肽的任何结合。剩余49个候选物以纳摩尔和微摩尔的亲和力与肽相互作用(图7和表1)。
表1
基于上文分析的结果,选择了候选物BCD132L-026、BCD132L-028、BCD132L-075和BCD132L-077。
实施例9. 使用Forte Bio Octert RED 384,确定最终候选物在瞬时产生后对于CD20的亲和力
SAX生物传感器和生物素修饰的CD20肽(Sigma Aldrich)用于该研究。抗体利妥昔单抗用作对照。将SAX生物传感器浸泡到含有浓度为20 μg/ml的生物素化CD20肽的溶液内,所述肽在其中进行固定。使用含有0.1% Tween 20和0.1% BSA的PBS作为工作缓冲液,在30℃下进行进一步分析。
在缓冲溶液中的基线记录后,将传感器浸入具有浓度为10 μg/ml抗体溶液的孔内210秒,复合物在所述孔中结合。然后检测在缓冲液中的复合物解离100秒。
在扣除参考信号后,使用1:1相互作用模型,根据标准程序,使用Octet DataAnalysis软件(版本9.0),来分析结合曲线(参见图8-11)。
BCD132L-026 | 0.5411 | 3.99E-08 | 6.98E+05 | 2.79E-02 | 0.9795 |
BCD132L-028 | 0.4703 | 6.28E-08 | 4.17E+05 | 2.62E-02 | 0.9924 |
BCD132L-075 | 0.8719 | 6.23E-08 | 3.30E+05 | 2.06E-02 | 0.9969 |
BCD132L-077 | 0.4774 | 2.76E-08 | 6.36E+05 | 1.75E-02 | 0.9413 |
基于上文分析的结果,选择了候选物BCD132L-028和BCD132L-077。
实施例10. 稳定产生以IgG1形式的抗体的细胞系的制备
基于上文测定法的结果,BCD132-L-028、BCD132-L-077显示了最佳性能。将它们的重链序列和轻链序列克隆到载体pSX的HindIII、XbaI位点内(图24)。所得到的质粒在大肠杆菌细胞中进行培养,使用BenchPro分离600-700 μg。质粒通过PvuI核酸内切酶线性化过夜,然后用乙醇重新沉淀,并且使最终浓度达到900-1100 ng/μl。
在S.3.87 MM培养基(由BIOCAD开发的无FBS合成培养基) + 6 mM谷氨酰胺中培养CHO-K1-S细胞系。根据制造商的方案,通过使用Nucleofector™ (Lonza)的电穿孔,来执行用包含BCD132-L-028、BCD132-L-077候选物链的编码序列的基因构建体的转染。
在转染后的第二天,通过向培养基中添加嘌呤霉素(最终浓度为7.2 μg/ml)、潮霉素B (最终浓度为640 μg/ml),使转染的培养物处于选择下24天。将所选择的细胞群体克隆。考虑到生长速率、群体同质性和形态变化的不存在,基于靶蛋白水平/结构同质性的分析结果,选择分别表达BCD132-L-028、BCD132-L-077的细胞克隆,而将候选物BCD132-L-026和BCD-132-L-075排除。
实施例11. 在Forte Bio Octert RED 384上,确定在稳定细胞系中培养的最终候选物对于CD20的亲和力
SAX生物传感器和生物素修饰的CD20肽(Sigma Aldrich)用于该研究。抗体利妥昔单抗用作对照。将SAX生物传感器浸泡到含有浓度为20 μg/ml的生物素化CD20肽的溶液内,所述肽在其中进行固定。使用含有0.1% Tween 20和0.1% BSA的PBS作为工作缓冲液,在30℃下进行进一步分析。
在缓冲溶液中的基线记录后,将传感器浸入含有浓度为10 μg/ml抗体溶液的孔内150秒,复合物在所述孔中结合。然后检测在缓冲液中的复合物解离300秒。
在扣除参考信号后,使用1:1相互作用模型,根据标准程序,使用Octet DataAnalysis软件(版本9.0),来分析结合曲线(图12-15)。
BCD132L-028 | 0.2717 | 7.57E-08 | 9.05E+05 | 6.85E-02 | 0.9754 |
BCD132L-077 (1,2) | 0.4031 | 7.39E-08 | 6.41E+05 | 4.74E-02 | 0.9846 |
BCD132L-077 (3,4) | 0.2913 | 7.49E-08 | 8.47E+05 | 6.34E-02 | 0.9776 |
BCD132L-077 (5,6) | 0.5857 | 6.71E-08 | 9.52E+05 | 6.39E-02 | 0.9682 |
实施例12. 在Forte Bio Octert RED 384上,确定在稳定细胞系中培养的最终候选物对于FcγRIIIa-158F的亲和力
SAX生物传感器和生物素修饰的FcγRIIIa-158F蛋白(Sigma Aldrich)用于该研究。将SAX生物传感器浸泡到含有浓度为5 μg/ml的生物素化蛋白质的溶液内,所述蛋白质在其中固定至0.5 nm的信号水平。使用含有0.1% Tween 20和0.1% BSA的PBS作为工作缓冲液,在30℃下进行进一步分析。
在基线记录后,将传感器浸泡到含有以各种浓度的抗体溶液的孔内90秒,复合物在所述孔中结合。然后检测在缓冲液中的复合物解离150秒。
在扣除参考信号后,使用1:1相互作用模型,根据标准程序,使用Octet DataAnalysis软件(版本9.0),来分析结合曲线(图16-19)。
BCD132L-028 | 5.93E-08 | 7.273E05 | 4.316E-02 | 0.9946 |
BCD132L-077 (1,2) | 4.47E-08 | 7.658E05 | 3.423E-02 | 0.9976 |
BCD132L-077 (3,4) | 5.41E-08 | 8.084E05 | 4.375E-02 | 0.991 |
BCD132L-077 (5,6) | 4.17E-08 | 9.231E05 | 3.845E-02 | 0.9954 |
实施例13. 在Forte Bio Octert RED 384上,确定在稳定细胞系中培养的最终候选物对于FcγRIIIa-158V的亲和力
SAX生物传感器和生物素修饰的FcγRIIIa-158V蛋白(Sigma Aldrich)用于该研究。将SAX生物传感器浸泡到含有浓度为5 μg/ml的生物素化蛋白质的溶液内,所述蛋白质在其中固定至0.5 nm的信号水平。使用含有0.1% Tween 20和0.1% BSA的PBS作为工作缓冲液,在30℃下进行进一步分析。
在基线记录后,将传感器浸泡到含有以各种浓度的抗体溶液的孔内90秒,复合物在所述孔中结合。然后检测在缓冲液中的复合物解离150秒。
在扣除参考信号后,使用1:1相互作用模型,根据标准程序,使用Octet DataAnalysis软件(版本9.0),来分析结合曲线(图20-23)。
BCD132L-028 | 1.78E-08 | 6.385E05 | 1.139E-02 | 0.9963 |
BCD132L-077 (1,2) | 2.38E-08 | 6.563E05 | 1.564E-02 | 0.9942 |
BCD132L-077 (3,4) | 1.66E-08 | 6.906E05 | 1.149E-02 | 0.9961 |
BCD132L-077 (5,6) | 2.27E-08 | 7.311E05 | 1.659E-02 | 0.9952 |
实施例14. 使用流式细胞术,测量BCD-132-L-028和BCD-132-L-077与WIL2-S细胞系上的CD20受体的特异性结合。
MabThera (利妥昔单抗)用作对照抗体。将样品和对照抗体稀释至200 μg/ml的浓度,在染色缓冲液 (PBS、0.5% BSA、0.1% NaN3)中以增量4进行滴定。使浓度为1×106个细胞/ml的WIL2-S (ATCC® CRL8885)细胞悬浮液与滴定浓度的标准溶液和测试样品一起温育。将悬浮液搅拌并在冰中温育30分钟。在温育时间后,将板离心,收集上清液,加入100 μl的染色缓冲液,将混合物重悬浮并离心。收集上清液,将沉淀物重悬浮于染色缓冲液中的缀合的荧光抗人Fc-PE抗体(Jackson Immunoresearch,109-115-098)溶液中。使板在黑暗中在冰中温育30分钟。在温育时间后,将板离心,收集上清液,加入100 μl的染色缓冲液,将混合物重悬浮并离心。收集上清液,将沉淀物重悬浮于150 μl的染色缓冲液中,并且通过流式细胞仪Guava12HT (Merck Millipore)进行测定。使用guavaSoft 3.1.1软件的InCyte模块来分析数据。
测试抗体BCD-132-L-028和BCD-132-L-077与WIL2-S细胞系上的CD20受体的特异性结合水平与MabThera (利妥昔单抗)等同。结果显示于图25中。
实施例15. 测量BCD-132-L-028和BCD-132-L-077的补体依赖性细胞毒性。
WIL2-S (ATCC® CRL-8885™)细胞系用于补体依赖性细胞毒性测定法。
该测定法在补充有2 mM谷氨酰胺、0.1%牛血清白蛋白、50 μg/ml庆大霉素的RPMI-1640中进行。测试抗体BCD-132-L-028、BCD-132-L-077和MabThera (利妥昔单抗),从50 μg/ml的浓度起进行系列稀释。将所得到的溶液以50μl/孔加入96孔板中。制备以1 × 106个细胞/ml的WIL2-S细胞悬浮液,并且以50 μl/孔加入板孔中。制备补体(Quidel,A113)的工作溶液,并且以50 μl/孔加入培养板中。
使板在37℃、5% CO2下温育2小时。在温育时间后,将15 μl/孔的Alamar蓝色染料加入板孔中,使板在37℃、5% CO2下温育,直至观察到梯度染色。使用Infinite M200Pro板阅读器,在544/590 nm的激发/发射波长下测量荧光。
BCD-132-L-028和BCD-132-L-077的补体依赖性细胞毒性水平与MabThera (利妥昔单抗)等同。结果显示于图26、图27中。
实施例16. 使用报告系Jurkat-NFAT-CD16,测量BCD-132-L-028和BCD-132-L-077的抗体依赖性细胞毒性。
WIL-2S (ATCC® CRL-8885™)用作测量抗体依赖性细胞毒性的靶系。作为效应细胞,我们采用了报告系Jurkat-NFAT-CD16 High (CD16的高亲和力同种异型,V158)和Jurkat-NFAT-CD16 Low (CD16的低亲和力同种异型,F158),其稳定表达细胞表面FcγRIIIa (CD16a)受体,并且携带处于NFAT应答元件的控制下的萤光素酶编码基因。
我们在补充有2mM L-Gln、4% (v/v)低IgG FBS和5 μg/ml庆大霉素的RPMI1640中,制备了以0,5 × 106个细胞/ml的WIL-2S细胞悬浮液。将25 μl/孔的靶细胞悬浮液加入具有白色壁的培养板中。
我们添加从5 μg/ml起,以增量5的滴定浓度的BCD-132-L-028或BCD-132-L-077和MabThera (利妥昔单抗)(25 μl/孔),以及以3×106个细胞/ml的报告系Jurkat-NFAT-CD16High或Low的悬浮液(25 μl/孔)。将板搅拌并在37℃、5% СО2下温育4-8小时。
在温育时间后,我们添加75 μl/孔的Bio-Glo萤光素酶测定法试剂(Promega),并且使用Infinite M200Pro在100 ms积分时间下测量发光。
与MabThera相比,BCD-132-L-028和BCD-132-L-077显示了明显更高的ADCC活性:当使用具有CD16的高亲和力同种异型的报告系时,该活性是3-4倍,并且当使用具有CD16的低亲和力同种异型的报告系时,该活性是12-16倍。结果显示于图28中;图29显示了具有CD16的低亲和力同种异型的报告系的结果,而图30、图31显示了具有CD16的高亲和力同种异型的报告系的结果。
实施例17. 使用来自健康供体的全血,测量通过由BCD-132-L-028和BCD-132-L-077诱导的CD19+的B细胞耗竭。
使用来自健康供体的全血,离体测量测试样品的活性,所述健康供体具有CD16a受体同种异型:FF (低亲和力受体)、FV (杂合子)、VV (高亲和力受体)。
MabThera (利妥昔单抗)用作对照抗体。对照抗体和测试抗体一式三份地在96孔板中进行滴定。将来自健康供体的血液收集到具有Li-肝素的真空管中。使管在室温下温育30分钟。将10 μl制备的抗体溶液和190 μl全血加入具有侧槽的96孔板中(Eppendorf)。将5ml的DPBS加入96孔板的侧槽中。将板在定轨振荡器(2 mm)上以600 rpm搅拌2分钟,然后在CO2培养箱中培养22小时。
在温育时间后,将样品用针对CD45的荧光标记的抗体,CD3/CD19 (BDPharmingen)染色1小时。我们将细胞固定,并且使用BD Pharmingen裂解缓冲液裂解红细胞,在染色缓冲液(DPBS、0.1% NaN3、0.5% BSA)中,从裂解缓冲液中洗涤两次,并测量СD45+CD3+和СD45+CD19+事件的数目(在门CD45+内的至少10,000个事件)。使用guavaSoft3.1.1软件的InCyte模块来分析数据。
使用不含抗体的点的B/T细胞比测量相对B细胞耗竭(B细胞的数目被视为100% =0% B细胞耗竭)。使用下式计算B/T细胞比:
使用下式计算B细胞耗竭的百分比:
具有扩展包drc的统计环境R用于绘制四参数曲线。
与MabThera (利妥昔单抗)相比,测试抗体BCD-132-L-028和BCD-132-L-077显示了明显更高的活性。因此,当使用同种异型FF的捐献血液时,BCD-132-L-028和BCD-132-L-077诱导约50%的CD19+细胞耗竭,而MabThera (利妥昔单抗)诱导约20%的耗竭。当使用CD16同种异型FV和VV的捐献血液时,MabThera (利妥昔单抗)的ED50值显著高于BCD-132-L-028和BCD-132-L-077。BCD-132-L-028和BCD-132-L-077的B细胞耗竭水平并不依赖于供体CD16同种异型。结果显示于图32中。
实施例18. 使用人外周血单核细胞(PBMC),抗CD20抗体候选物对于Ramos细胞系的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)活性测定法。
表达CD-20的Ramos细胞系和来自健康供体的PBMC用于ADCC测定法。Ramos细胞在补充有10% FBS (胎牛血清)的RPMI-1640培养基中,在37℃ 5% CO2下进行培养,细胞用荧光染料钙黄绿素AM进行染色,所述荧光染料只能从细胞壁受损的细胞中逸出。在补充有10%FBS的RPMI-1640培养基中,制备密度为105个细胞/ml的细胞悬浮液。
通过Ficoll密度梯度分离(1.077 g/cm3),从来自健康供体的静脉血中分离PBMC。在补充有10% FBS的RPMI-1640培养基中,制备密度为5*106个细胞/ml的细胞悬浮液。
将一系列抗体稀释物以50 μl/孔加入96孔板的孔中,用于ADCC测定法。向其中添加100 μl/孔的Ramos悬浮液和50 μl/孔的PBMC悬浮液。使板在37℃下与5% CO2温育4小时。在温育结束前30分钟,将10 μl/孔的10% Tryton X-100加入最大裂解孔中。在温育之后,转移100 μl/孔的细胞流体,而不将细胞转移到新板上。在485/538 nm的激发/发射波长下测量荧光。
ADCC功效使用下式进行计算:
基于作为抗体浓度的函数的ADCC,我们使用GraphPad Prism 6.0软件包确定了通过4参数等式描述的依赖性,并且计算了半数最大有效浓度(EC50)。
根据ADCC测定法,抗CD20抗体候选物BCD-132-L-028和BCD-132-L-077显示了比利妥昔单抗更好的性能。结果显示于图33中。
实施例19. 在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型上,在食蟹猴(食蟹猕猴)中的重复静脉内施用之后,研究BCD132-L-077单克隆抗体产品的活性。
该研究在食蟹猴(食蟹猕猴)的雄性中执行。总共12只动物参与实验,每组包括4只猴。我们在实验中使用两种产品剂量:5 mg/kg;22 mg/kg,对照组中的动物接受安慰剂产品。关于动物实验组的数据在表2中给出。
表2. 动物组。
为了在食蟹猕猴中诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎,使用了修改的技术,其已在许多出版物中进行描述。为了使灵长类动物致敏,我们使用了来自JSC «BIOKAD»的重组蛋白,其是人髓磷脂少突胶质细胞蛋白的细胞外结构域(rhMOG,氨基酸1-125)。
每只动物用乳状液注射三次,所述乳状液含有在400 μl磷酸盐缓冲盐水中与400μl弗氏完全佐剂混合的400 μg蛋白质。紧在rhMOG第一次施用后,向猴注射热灭活的百日咳博德特氏菌(B. pertussis)疫苗。
rhMOG的第一次施用
为了制备乳状液,将10 mg的rhMOG溶解于10 ml的磷酸盐缓冲盐水中。将10 ml弗氏完全佐剂加入所得到的溶液中。通过以8个点的100 μl注射皮下施用所得到的乳状液(每只猴的总施用体积为800 μl):
在脊柱区域内的4次注射(在肩胛骨之间,在脊髓的右侧上的2次以及在左侧上的2次);
在腹股沟区域内的2次注射(在右侧上的1次以及在左侧上的1次);
在腋窝内的2次注射(在右侧上的1次以及在左侧上的1次);
在rhMOG的第一次施用之后,静脉内施用1010个灭活的百日咳博德特氏菌颗粒。
第一次免疫和第二次免疫之间的间隔为28天。
rhMOG的第二次施用
为了制备乳状液,将10 mg的rhMOG溶解于10 ml的磷酸盐缓冲盐水中。将10 ml弗氏完全佐剂加入所得到的溶液中。通过以8个点的100 μl注射皮下施用所得到的乳状液(每只猴的总施用体积为800 μl):
在脊柱区域内的4次注射(在肩胛骨之间,在脊髓的右侧上的2次以及在左侧上的2次);
在腹股沟区域内的2次注射(在右侧上的1次以及在左侧上的1次);
在腋窝内的2次注射(在右侧上的1次以及在左侧上的1次);
第二次免疫和第三次免疫之间的间隔为14天。
rhMOG的第三次施用
为了制备乳状液,将10 mg的rhMOG溶解于10 ml的磷酸盐缓冲盐水中。将10 ml弗氏完全佐剂加入所得到的溶液中。通过以8个点的100 μl注射皮下施用所得到的乳状液(每只猴的总施用体积为800 μl):
在脊柱区域内的4次注射(在肩胛骨之间,在脊髓的右侧上的2次以及在左侧上的2次);
在腹股沟区域内的2次注射(在右侧上的1次以及在左侧上的1次);
在腋窝内的2次注射(在右侧上的1次以及在左侧上的1次);
BCD132-L-077产品对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型的功效评价
为了测量产品活性,进行脑和脊髓组织的组织学检查。根据表3在三点量表上,对脊髓和脑组织中的炎症反应严重程度进行评分。
表3. 炎症反应严重程度量表
评分 | 炎症严重程度 |
0 | 无炎性体征; |
1 | 罕见的(每个切片1-3个)血管周围浸润灶; |
2 | 中度频率的(每个切片4-10个)血管周围浸润灶;脑膜的可能炎症; |
3 | 普遍存在的血管周围浸润灶和神经组织的炎症细胞浸润。 |
如表4中所示,对灵长类动物的脊髓和脑组织中的退行性改变的严重程度进行评分。
表4. 脊髓/脑组织脱髓鞘严重程度量表
评分 | 脱髓鞘严重程度 |
0 | 无脱髓鞘体征; |
1 | 罕见的(每个切片1-3个)脱髓鞘灶; |
2 | 中度频率的(每个切片4-10个)脱髓鞘灶; |
3 | 普遍存在的脱髓鞘,具有大融合灶。 |
炎症严重程度的测量结果显示于图34中。已显示了与对照组(假对照)相比,对于研究中使用的5.0 mg/kg和22.0 mg/kg剂量的施用,存在组总评分的下降。检测到的变化并不可靠。此外,实验组之间也不存在显著差异。因此,可以说抗炎效应功效对于两种测试的产品剂量是可比较的。
神经组织中的退行性改变的严重程度的测量结果显示于图35中。当使用最低剂量为5.0 mg/kg的测试产品BCD132-L-077时,与对照相比,观察到脱髓鞘评分中的显著下降。
接受剂量为22.0 mg/kg的产品的动物组也显示了所讨论的参数值的下降,但它并不可靠。实验组之间的值不存在显著差异;因此,可以得出结论,两种剂量的活性水平是可比较的。
研究显示了,以5.0 mg/kg和22.0 mg/kg剂量的产品显示了在功效方面可比较的抗炎效应,并且将实验灵长类动物的神经组织中的脱髓鞘水平降低至类似的程度。基于上述数据,可以将5.0 mg/kg的剂量确认为药理学活性剂量(FAD)。
实施例20. 在食蟹猴(食蟹猕猴)中的多重皮下施用之后,研究BCD132-L-077的毒性和主要药代动力学参数(毒物动力学)。
该研究在食蟹猴(食蟹猕猴)的雄性中执行。在检疫后,根据待施用的产品剂量,将动物分成四个实验组,每组包括三只雄性;体重用作分配组中的猴的标准。我们在实验中使用了三种产品剂量:44 mg/kg;88 mg/kg;176 mg/kg,对照组中的动物接受安慰剂产品。动物的状况、死亡动物的数目及其死亡的时间用作评估标准。动物在注射后观察8小时,然后每天一次共42天。
关于动物实验组和产品剂量的数据在表5中给出:
表5. BCD132-L-077产品的功效研究中的动物组
动物的状况、死亡动物的数目及其死亡的时间用作评估标准。
在研究的范围内,在注射后8小时执行临床检查,然后每天一次;此外,我们评估了下述:
∙ 动物重量;
∙ 体温;
∙ 尿分析;
∙ 关于下述参数的全血分析:红细胞数目、白血细胞数目、血红蛋白浓度;
∙ 关于下述参数的血清生化分析:乳酸脱氢酶、总胆红素、总蛋白、葡萄糖、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶;
∙ 血清中的产品浓度。
根据该研究,在单次静脉内施用之后,受试产品并不诱导食蟹猕猴的死亡,实验动物良好地耐受施用过程。根据所讨论的参数,该产品并未显示对整体毒性指标和器官功能状态的任何作用。在选择的剂量范围内,该产品显示出线性药代动力学。
实施例21. 在食蟹猴(食蟹猕猴)中BCD132-L-077产品的重复静脉内施用四周,随后为两周恢复期之后,研究药代动力学和免疫原性。
使用22.0、44.0和88.0 mg/kg的剂量,研究了在重复静脉内施用之后的药代动力学和免疫原性。总共18只性成熟的猴,年龄4至7岁的9只雌性猴和9只雄性猴(食蟹猕猴)参与研究。基于待施用的产品剂量,将动物分成3组。
表6. 动物组。
通过酶联免疫吸附测定法,来测量灵长类的动物血清中的BCD132-L-077水平。在研究过程中,为了确认产品结合抗体的形成对药代动力学参数的可能作用,测量了BCD132-L-077产品的免疫原性。另外,我们根据比率AUCss168 (336-504) : AUC0-168计算了累积因子。
为了计算AUC0-168值,紧在第一次产品施用前,然后在施用后0.25、24、72和168小时后获取血清;为了计算AUCss168 (336-504)值,紧在第四次产品施用前,然后在施用后0.25、24、72和168小时获取血清。仅基于来自其中未检测到BAb的那些动物的数据,来计算药代动力学参数。因此,来自显示对产品的免疫应答的动物的数据从药代动力学参数的计算中排除。产品累积通过累积指数进行测量;为此,确定了AUC0-168和AUCss(336-504)值,并且通过下式计算指数:
其中AUCss168 (336-504)是在重复施用下,在对应于剂量间隔(168小时)的时期内,产品浓度-时间曲线下面积的平衡值;
AUC0-168是从产品引入体内的时刻到第一次施用之后168小时的产品浓度-时间曲线下面积。
为了分析结合BCD132-L-077产品的抗体水平,我们使用了灵长类动物的血清。在第一次施用之前,然后在实验的4和7周,获取用于研究的样品。
实施例22. 在渐增剂量(22.0 mg/kg、44.0 mg/kg、88.0 mg/kg)的BCD132-L-077产品的重复静脉内施用下,药代动力学参数的比较。
图36显示了关于灵长类动物的血清的平滑的BCD132-L-077产品浓度-时间曲线。表7显示了关于各组的主要药代动力学参数的平均值。
表7. 在渐增剂量的BCD132-L-077产品的施用下,关于主要药代动力学参数的比较数据(稳态(ss)值使用对应于剂量间隔(168小时)的336-504小时的时期进行计算。
在产品施用之后336-504小时(168小时)的给药期内,使用稳态AUC值来计算BCD132-L-077产品的药代动力学参数。以第一个给药间隔(1-168小时)计算的初始AUC与所使用的剂量直接相关。在最小剂量组中,该参数为13,435.59±11,150.80 (μg/ml)小时;在平均剂量组中:该参数为13,301.04±8,719.10 (μg/ml)小时;而在最大剂量组中:该参数为34,145.90±16,765.50 (μg/ml)小时。在稳态状态(336-504小时)下计算的AUC也依赖于所使用的剂量。AUCss168 (336-504)在接受剂量为22 mg/kg的产品的动物组中为26,227.47±16,819.40 (μg/ml)小时,该值在平均剂量组中为22,366.93±10,370.60 (μg/ml)小时,而在最大剂量组中为97,088.33±94,675.60 (μg/ml)小时。半衰期值(T1/2)在接受剂量为22 mg/kg的产品的动物组中为94.76±50.30小时,在平均剂量组中为155.38±111.20,而在最大剂量组中为471.00±782,50小时。清除率在最小剂量组中为0.00924±0.004 l/小时,在平均剂量组中为0.01873±0.015 l/小时,而在最大剂量组中为0.01228±0.005 l/小时。产品的平均停留时间(MRT)在最小剂量组中为66.37±13.60小时,在平均剂量组中为68.30±17.50小时,以及71.51±9.20小时。在最小剂量组、平均剂量组和最大剂量组中,稳态分布体积(Vdss)分别为521.65±186.90 ml/kg、1,639.68±1,170.50 ml/kg、2,384.08±2,213.30 ml/kg。在最小剂量组、平均剂量组和最大剂量组中,平均稳态浓度(Css)分别为156.12±100.10 μg/ml、133.14±61.70 μg/ml、577.91±563.50 μg/ml。最大稳态浓度(Cssmax)为326.89±241.70 μg/ml、427.03±266.50 μg/ml、1,212.72±830.90μg/ml。最小稳态浓度(Cssmin)为82.64±75.20 μg/ml、84.58±63.90 μg/ml、162.88±74.70μg/ml。所获得的数据指示了,灵长类动物的血清中的产品浓度与实验中使用的BCD132-L-077剂量直接相关。
对于接受以22.0 mg/kg的最小剂量的产品的动物组,累积指数(R)为1.95。对于接受以44.0 mg/kg的平均剂量的BCD-132的动物组,累积指数R为1.68。对于接收以最大剂量(88.0 mg/kg)的产品的动物组,指数R为2.84。所获得的实验数据指示了,累积指数值并不依赖于所使用的剂量。
在研究过程中,为了确认产品结合抗体的形成对药代动力学参数的可能作用,测量了BCD132-L-077产品的免疫原性。实验数据指示了,在参与研究的所有动物的11.11%中的BAb存在。没有发现性别依赖性;在一只雄性和一只雌性中观察到BAb。在来自每组的仅一只动物中,在平均剂量组和最大剂量组中发现了产品结合抗体。可以在所有动物组中评估药代动力学参数,条件是从加工中排除对于其已确认结合抗体的存在的动物的实验数据。
实施例23. 在食蟹猴(食蟹猕猴)中BCD132-L-077产品的重复静脉内施用四周,随后为两周恢复期之后,研究毒性和局部刺激效应。
总共30只食蟹猴(食蟹猕猴),年龄4至7岁,15只雄性和15只雌性参与实验。每组包括6只猴。在重复施用下的产品毒性以22 mg/kg、44 mg/kg和88 mg/kg的剂量进行研究。根据待施用的产品剂量和实施安乐死的时间,将动物分成5组:
以22 mg/kg的最低剂量的BCD132-L-077产品(3只雌性和3只雄性);
以44 mg/kg的平均剂量的BCD132-L-077产品(3只雌性和3只雄性);
以88 mg/kg的最大剂量的BCD132-L-077产品,在施用结束后实施安乐死(3只雌性和3只雄性);
以88 mg/kg的最大剂量的BCD132-L-077产品,在恢复期结束后实施安乐死(3只雌性和3只雄性);
假对照(3只雌性和3只雄性)。
关于动物实验组的数据显示于表8中。
表8. 动物组。
在研究的范围内,每天执行临床检查;此外,我们检查了下述:
∙ 动物重量;
∙ 体温;
∙ 尿分析;
∙ ECG;
∙ 止血参数:活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原浓度、凝血酶原时间;
∙ 关于下述参数的全血分析:红细胞数目、白血细胞数目、血红蛋白浓度、淋巴细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞;
∙ 关于下述参数的血清生化分析:乳酸脱氢酶、总胆红素、总蛋白、葡萄糖、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、胆固醇、甘油三酯、尿素、肌酐、钠、钾、碱性磷酸酶;
∙ 病理形态学和组织学研究。
基于检查数据和组织学检查的结果来评估局部刺激效应。选择在施用部位处的组织和引流淋巴结用于组织学检查。
根据组织学检查,测试产品并未显示局部刺激效应。
由JSC «BIOKAD»生产的BCD132-L-077治疗性单克隆抗体产品的毒性研究中获得的数据指示了,在重复每周一次静脉内施用4周后,测试产品对实验动物的主要器官和器官系统并未显示出毒性作用。如这项研究中确认的未观察到不良作用水平(NOAEL)对应于测试产品BCD132-L-077的最大剂量,并且达到88 mg/kg。
实施例24. 在使用Raji人淋巴瘤细胞系的皮下异种移植物模型上,在用人NK细胞人源化的免疫缺陷型hIL15-NOG小鼠中,在重复腹膜内施用之后,研究BCD132-L-028产品的抗肿瘤活性。
在该研究中,我们计划使用7组免疫缺陷型转基因hIL15-NOG小鼠,其组成型表达人IL-15,且称重为15.0-25.0 g。总共84只雌性动物参与实验。关于各组的数据显示于表9中。
表9. 动物组。
在肿瘤细胞系施用之前,然后在实验自始至终每周2次,对动物进行称重。
在肿瘤细胞施用之后,在实验自始至终每周2次,测量肿瘤结节。
肿瘤结节的体积通过下式进行计算:
V = π/6×L×W×H,其中L、W、H是肿瘤线性尺度。
通过肿瘤生长抑制(TGI)指数相对于肿瘤生长指数(I),来评价测试产品的功效。指数通过下式进行计算:
实施例25. 在食蟹猴(食蟹猕猴)中的单次静脉内施用之后,研究BCD132-L-028单克隆抗体产品的毒性和主要药代动力学参数(毒物动力学)
在该研究中,我们计划使用食蟹猴的四个实验组,每组包括三只雄性。猴被保持在个别笼内,具有根据实验指示的动物数目。
使用体重作为标准,根据待施用物质的剂量,将动物随机分配至组。
表10. 动物组。
产品计划作为无菌等渗盐水溶液在尺静脉内进行静脉内施用。使用与实验组中使用的相同的体积和方法,向对照组的动物施用等渗盐水(安慰剂)。
在研究的范围内,每天执行临床检查;此外,我们检查了下述:
1. 动物重量;
2. 体温;
3. 尿分析;
4. 关于下述参数的全血分析:红细胞数目、白血细胞数目、血红蛋白浓度;
5. 关于下述参数的血清生化分析:乳酸脱氢酶、总胆红素、总蛋白、葡萄糖、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶;
6. 研究血清中的产品浓度,计算主要药代动力学参数,并评估药代动力学线性。
实施例26. 在食蟹猴(食蟹猕猴)中BCD132-L-028单克隆抗体产品的重复静脉内施用13周,随后为30天恢复期之后,研究药代动力学和免疫原性。
在重复静脉内施用13周,随后为30天恢复期之后的药代动力学和免疫原性研究中,我们计划使用18只食蟹猴(9只雄性和9只雌性)。
根据待施用物质的剂量,将动物分配至3组(表11),每组包括3只雌性和3只雄性:最小剂量组(6 mg/kg)、中等剂量组(20 mg/kg)、最大剂量组(60 mg/kg)。
表11. 动物组。
在研究中,我们计划:
1. 评估实验动物的血清中的测试产品浓度;
2. 评估在渐增剂量的施用下的测试产品累积;
3. 在测试产品的重复静脉内施用下,评估结合抗体的水平。
实施例27. 在食蟹猴(食蟹猕猴)中BCD132-L-028单克隆抗体产品的重复静脉内施用13周,随后为30天恢复期之后,研究毒性和局部刺激效应。
在该研究中,我们计划使用5个食蟹猴实验组,每组包括3只雄性和3只雌性:最小剂量组(6 mg/kg,无尸检)、中等剂量组(20 mg/kg,无尸检)、卫星最大剂量组(60 mg/kg,在产品施用期结束后尸检)、主要最大剂量组(60 mg/kg,在恢复期结束后尸检)、以及假对照组(在恢复期结束后尸检)。
表12. 动物组(*-来自卫星组的动物)
每天执行每只动物的临床检查;此外,我们评估了下述:
∙ 动物重量;
∙ 体温(在施用前,然后每周一次,直到实验终止);
∙ 使用Poly-Spectr心电图仪,对心血管系统的作用;
∙ 尿分析;
∙ 关于下述参数的全血分析:红细胞数目、白细胞数目、血红蛋白浓度、淋巴细胞数目、单核细胞数目、嗜中性粒细胞数目、嗜酸性粒细胞数目、嗜碱性粒细胞数目;
∙ 关于下述参数评估对凝血系统的作用:活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原浓度、凝血酶原时间;
∙ 关于下述参数的血清生化分析:钠、钾、肌酐、尿素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、总胆红素、总蛋白、葡萄糖、甘油三酯、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、总胆固醇;
在产品施用期结束时(第14周),我们计划对来自每个动物组的三只雄性和三只雌性实施安乐死。在恢复期结束时(第18周),对每组中剩余的两只雄性和两只雌性实施安乐死。基于尸检数据和组织学检查的结果来评估局部刺激效应。对于组织学检查,我们选择尺静脉的区段、在施用部位处的组织和引流淋巴结。
Claims (36)
1.一种与CD20特异性结合的单克隆抗体或其抗原结合片段,其包含:
1)包含SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列的重链可变结构域;
2)包含SEQ ID NO: 4或SEQ ID NO: 8中所示的氨基酸序列的轻链可变结构域。
2.根据权利要求1的单克隆抗体或其抗原结合片段,其中
1)所述重链可变结构域包含SEQ ID NO: 2中所示的氨基酸序列;
2)所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO: 4中所示的氨基酸序列。
3.根据权利要求1的单克隆抗体或其抗原结合片段,其中
1)所述重链可变结构域包含SEQ ID NO: 6中所示的氨基酸序列;
2)所述轻链可变结构域包含SEQ ID NO: 8中所示的氨基酸序列。
4.根据权利要求1的单克隆抗体,其包含:
1)包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列的重链;
2)包含SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列的轻链。
5.根据权利要求4的单克隆抗体,其包含:
1)包含SEQ ID NO: 1中所示的氨基酸序列的重链;
2)包含SEQ ID NO: 3中所示的氨基酸序列的轻链。
6.根据权利要求4的单克隆抗体,其包含:
1)包含SEQ ID NO: 5中所示的氨基酸序列的重链;
2)包含SEQ ID NO: 7中所示的氨基酸序列的轻链。
7.根据权利要求1的单克隆抗体,其中与CD20特异性结合的所述抗体是全长IgG抗体。
8.根据权利要求7的单克隆抗体,其中所述全长IgG抗体涉及人IgG1、IgG2、IgG3、IgG4同种型。
9.根据权利要求8的单克隆抗体,其中所述完整的IgG抗体涉及人IgG1同种型。
10.一种核酸,其编码根据权利要求1-9中任一项的抗体或其抗原结合片段。
11.根据权利要求10的核酸,其中所述核酸是DNA。
12.一种表达载体,其包含根据权利要求10-11中任一项的核酸。
13.一种用于产生宿主细胞的方法,所述宿主细胞用于产生根据权利要求1-9中任一项的抗体或其抗原结合片段,所述方法包括用根据权利要求12的载体转化细胞。
14.一种用于产生根据权利要求1-9中任一项的抗体或其抗原结合片段的宿主细胞,其包含根据权利要求10-11中任一项的核酸。
15.一种用于产生根据权利要求1-9中任一项的抗体或其抗原结合片段的方法,其包括在足以产生所述抗体或其抗原结合片段的条件下,在培养基中培养根据权利要求14的宿主细胞,必要时,随后分离和纯化所产生的抗体或其抗原结合片段。
16.一种用于预防或治疗由CD20介导的疾病或病症的药物组合物,其包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合的根据权利要求1-9中任一项的抗体或其抗原结合片段。
17. 根据权利要求16的用于预防或治疗的药物组合物,其中所述疾病或病症选自:
a)肿瘤疾病或病症,或
b)自身免疫性疾病或病症。
18.根据权利要求17的药物组合物,其中所述肿瘤疾病或病症选自:B细胞淋巴瘤或白血病。
19.根据权利要求18的药物组合物,其中所述B细胞淋巴瘤选自:非霍奇金淋巴瘤(NHL)或霍奇金氏病(霍奇金氏淋巴瘤)。
20.根据权利要求18的药物组合物,其中所述白血病选自:慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。
21.根据权利要求17的药物组合物,其中所述自身免疫性疾病或病症选自:类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎(斯蒂尔氏病)、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、溃疡性结肠炎、韦格纳氏病、炎性肠病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性血小板减少症、多发性硬化、牛皮癣、IgA肾病、IgM多发性神经病、重症肌无力、血管炎、ANCA血管炎、实质器官移植物排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、糖尿病、雷诺氏综合征、干燥综合征和肾小球肾炎。
22.一种用于预防或治疗由CD20介导的疾病或病症的药物组合,其包含根据权利要求1-9中任一项的抗体或其抗原结合片段、以及至少一种不同的治疗活性化合物。
23.根据权利要求22的药物组合,其中不同的治疗活性抗肿瘤化合物选自化学治疗剂、抗体或抗激素剂。
24.一种用于抑制需要此类抑制的受试者中CD20的生物活性的方法,其包括施用有效量的根据权利要求1-9中任一项的抗体或其抗原结合片段。
25.一种用于治疗由CD20介导的疾病或病症的方法,其包括在需要此类治疗的受试者中,以治疗有效量施用根据权利要求1-9中任一项的抗体或其抗原结合片段、或者根据权利要求16的药物组合物。
26. 根据权利要求25的用于治疗疾病或病症的方法,其中所述疾病或病症选自:
a)肿瘤疾病或病症,或
b)自身免疫性疾病或病症。
27.根据权利要求26的用于治疗疾病或病症的方法,其中所述肿瘤疾病或病症选自:B细胞淋巴瘤或白血病。
28.根据权利要求27的用于治疗疾病或病症的方法,其中所述B细胞淋巴瘤选自:非霍奇金淋巴瘤(NHL)或霍奇金氏病(霍奇金氏淋巴瘤)。
29.根据权利要求27的用于治疗疾病或病症的方法,其中所述白血病选自:慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。
30.根据权利要求26的用于治疗疾病或病症的方法,其中所述自身免疫性疾病或病症选自:类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎(斯蒂尔氏病)、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、溃疡性结肠炎、韦格纳氏病、炎性肠病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性血小板减少症、多发性硬化、牛皮癣、IgA肾病、IgM多发性神经病、重症肌无力、血管炎、ANCA血管炎、实质器官移植物排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、糖尿病、雷诺氏综合征、干燥综合征和肾小球肾炎。
31.根据权利要求1-9中任一项的抗体或其抗原结合片段、或者根据权利要求16的药物组合物用于治疗需要此类治疗的受试者中由CD20介导的疾病或病症的用途。
32. 根据权利要求27的抗体或其抗原结合片段的用途,其中所述疾病或病症选自:
a)肿瘤疾病或病症,或
b)自身免疫性疾病或病症。
33.根据权利要求32的抗体或其抗原结合片段的用途,其中所述肿瘤疾病或病症选自:B细胞淋巴瘤或白血病。
34.根据权利要求33的抗体或其抗原结合片段的用途,其中所述B细胞淋巴瘤选自:非霍奇金淋巴瘤(NHL)或霍奇金氏病(霍奇金氏淋巴瘤)。
35.根据权利要求33的抗体或其抗原结合片段的用途,其中所述白血病选自:慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)。
36.根据权利要求32的抗体或其抗原结合片段的用途,其中所述自身免疫性疾病或病症选自:类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎(斯蒂尔氏病)、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、溃疡性结肠炎、韦格纳氏病、炎性肠病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、自身免疫性血小板减少症、多发性硬化、牛皮癣、IgA肾病、IgM多发性神经病、重症肌无力、血管炎、ANCA血管炎、实质器官移植物排斥、移植物抗宿主病(GvHD)、糖尿病、雷诺氏综合征、干燥综合征和肾小球肾炎。
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