CN113264931A

CN113264931A - 一种1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物的制备方法

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Publication number: CN113264931A
Application number: CN202110172607.8A
Authority: CN
Inventors: 李进; 李加文; 刘川; 窦登峰
Original assignee: Hitgen Inc
Current assignee: Hitgen Inc
Priority date: 2020-02-17
Filing date: 2021-02-09
Publication date: 2021-08-17
Anticipated expiration: 2041-02-09
Also published as: CN113264931B

Abstract

本发明涉及一种1,4,6,7‑四氢‑5H‑吡唑并[4,3‑c]吡啶衍生物的制备方法，属于有机合成技术领域。该反应通过水合肼构建吡唑环，再与邻氟苯腈进行芳香亲核取代反应得到5‑叔丁基‑3‑乙基‑1‑(2‑氰基苯基)‑1,4,6,7‑四氢‑5H‑吡唑并[4,3‑c]吡啶‑3,5‑二羧酸酯；5‑叔丁基‑3‑乙基‑1‑(2‑氰基苯基)‑1,4,6,7‑四氢‑5H‑吡唑并[4,3‑c]吡啶‑3,5‑二羧酸酯再通过钯碳、氢氧化锂、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺和碳酸氢钠作用下生成化合物1‑(2‑(((((9H‑芴‑9‑基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)苯基)‑5‑(叔丁氧基羰基)‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑并[4,3‑c]吡啶‑3‑羧酸。本发明制备方法所用原料易得、原子经济性高、成本低，反应易于控制、操作方便，易于工业化生产。

Description

一种1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种吡唑并哌啶中间体化合物的制备方法。

背景技术

蛋白PEX14和PEX5是葡萄糖传输至关重要的位点，二者结合方式是通过蛋白-蛋白直接相互作用。研究表明在蛋白PEX14缺失的情况下，葡萄糖对锥体虫是存在一定毒性的(PANS 99,2002,14177-14182)。因此能够阻断PEX14-PEX5蛋白配合物形成的化合物，可能成为使葡萄糖对锥体虫产生毒性而达到治疗昏睡症的药物。WO2016038045公开了一类吡唑并哌啶骨架结构的化合物，具有良好的阻断PEX14-PEX5蛋白形成的活性和抗锥体虫活性，并且该类化合物还有较好的安全性，有望成为下一代治疗昏睡症的药物。

已公开的此类化合物的合成方法较少，主要是通过苯肼类化合物与哌啶酮化合物关环，然后吡唑并哌啶化合物与碘代芳烃在铜催化下进行Ullmann反应等。虽然上述方法能构建吡唑吡啶类化合物，但是这些方法受到需要预先制备苯肼、使用碘代芳烃导致原子经济性低、需要高温、和底物适应性的限制，在实际使用时受到极大限制(WO2018167690、WO2016038045、EP2993174、WO2007036727)。因此，需要开发一种新的原料易得、易于控制、操作方便、总体收率合适的合成方法。

发明内容

针对上述存在的问题，本发明的目的是提供一种原料易得、易于控制、操作方便、高收率制备5-叔丁基-3-乙基-1-(2-氰基苯基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸酯及1-(2-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)苯基)-5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸的方法。

本发明提供的一种制备5-叔丁基-3-乙基-1-(2-氰基苯基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸酯方法，包括以下步骤：

步骤1，化合物1与草酸二乙酯在六甲基二硅基胺基锂作用下生成化合物2；

步骤2，化合物2与水合肼反应生成化合物3；

步骤3，化合物3与邻氟苯腈反应得到生成化合物4；

化学反应式如下：

优选地，所述步骤1是在溶剂中进行，步骤1在-78℃反应1～5小时，然后在25～50℃反应1～24小时；

所述步骤2是在溶剂中进行，步骤2在80～120℃反应1～12小时；

所述步骤3是在溶剂中进行，步骤3在80～120℃反应1～24小时。

所述步骤1中的溶剂选自四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚中的一种或几种。

所述步骤2中的溶剂选自醋酸、甲苯、三氟乙酸、二甲基亚砜中的一种或几种。

所述步骤3溶剂选自二甲基亚砜、乙腈、DMF、NMP中的一种或几种。

进一步地；所述步骤1是在四氢呋喃中进行，所述步骤1在-78℃反应1小时，然后在25℃反应12小时。

进一步地，所述步骤2是在醋酸中进行，所述步骤2在80℃反应1小时。

进一步地，所述步骤3是在二甲基亚砜中进行，所述步骤3在100℃反应12小时。

本发明还提供了一种通过5-叔丁基-3-乙基-1-(2-氰基苯基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸酯制备1-(2-((((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)苯基)-5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸的方法，该方法包括以下步骤：

步骤a，化合物4在钯碳和氢气作用下生成化合物5；

步骤b，化合物5在氢氧化锂作用下生成化合物6；

步骤c，化合物6在芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺和碳酸氢钠作用下生成化合物7；

化学反应式如下：

优选地，所述步骤a是在甲醇和氨水中进行，所述步骤a在25～50℃反应1～12小时；

所述步骤b是在四氢呋喃和水中进行，所述步骤b在25～50℃反应1～24小时。

所述步骤c是在四氢呋喃和水中进行，所述步骤c在25～50℃反应1～12小时。

进一步地，所述步骤a是在甲醇和氨水中进行，所述步骤a在25℃反应3小时。

进一步地，所述步骤b是在四氢呋喃和水中进行，所述步骤b在25℃反应12小时。

进一步地，所述步骤c是在四氢呋喃和水中进行，所述步骤c在25℃反应3小时。

通过本发明的方法，能够得到1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物，并且所用原料易得、原子经济性高、成本低，反应易于控制、操作方便，易于工业化生产。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。

M或N：摩尔每升。

实施例1、本发明化合物合成方法

步骤1、化合物2的合成

100mL三口瓶，氮气保护下加入LiHMDS(1M,39mL,1.3当量)，将体系充分冷却至 -78℃，将化合物1(5.97g,30mmol)溶于60mL四氢呋喃中，并逐滴加入至反应瓶中。保持-78℃反应1小时；将草酸二乙酯(5.69g,39mmol,1.3当量)滴加至反应体系中，滴加完毕自然升温至室温反应过夜；向反应体系中加入30mL水，并缓慢滴加1N盐酸溶液至反应体系呈中性，减压除去四氢呋喃，水相用乙酸乙酯(3X30mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到化合物2(6.74g,75％)，LCMS(ESI) [M+H]:300。

步骤2、化合物3的合成

100mL反应瓶，氮气保护下加入化合物2(4.49g,15mmol)，水合肼(18mmol,1.2 当量),醋酸(30mL)，80℃搅拌反应1小时，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯30mL，饱和碳酸钠溶液洗涤，水相用乙酸乙酯(3X30mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到化合物3(3.55g,80％)，LCMS(ESI)[M+H]:296。

步骤3、化合物4的合成

将化合物3(0.89g,3mmol)、邻氟苯腈(0.44g,3.6mmol)、碳酸钾(0.50g,3.6mmol)，和二甲基亚砜(5.0mL)加入反应瓶中，100℃下搅拌反应12小时，停止反应后冷却至室温，加入5mL水,用乙酸乙酯(3X10mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为乙酸乙酯/石油醚＝1:100～1:5，减压蒸除溶剂后得到化合物4，收率为(1.14g,96％)，LCMS(ESI)[M+H]:397。

步骤4、化合物5的合成

100mL反应瓶中加入化合物4(1.14g,2.88mmol)，甲醇(15mL)，氨水(2mL)，钯碳(100mg)，反应体系用氢气置换，保持一个大气压氢气氛围，25℃搅拌反应3小时，过滤除去钯碳，甲醇洗涤(2X10mL)，滤液旋干得到化合物5(1.14g,99％)，LCMS(ESI) [M+H]:401。

步骤5、化合物6的合成

100mL反应瓶中加入化合物5(1.14g,2.85mmol)，四氢呋喃(20mL)，水(10mL)，一水合氢氧化锂(1.2g,28.5mmol)，25℃搅拌反应过夜，用1N盐酸溶液将体系pH值调至6-7，得到化合物6，无需进一步纯化，直接用于下一步反应，LCMS(ESI)[M+H]:373。

步骤6、化合物7的合成

向上述步骤5反应体系中加入碳酸氢钠(710.6mg,8.46mmol,3当量)，将Fmoc-OSu(1.05g,3.1mmol,1.1当量)溶于10mL四氢呋喃中，并缓慢滴加至反应体系中，25℃搅拌反应3小时，用1N盐酸溶液将体系pH值调至4-5，减压除去四氢呋喃，水相用乙酸乙酯(3X30mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为二氯甲烷/甲醇＝30:1～10:1，减压除去溶剂得到化合物7(1.55g, 93％)。

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ1.49(s,9H),2.42-2.54(m,2H),3.57-3.66(m,2H),4.06(s, 2H),4.17(t,J＝6.4Hz,1H),4.33(d,J＝6.8Hz,2H),4.68(s,2H),7.27-7.34(m,3H),7.39(t, J＝7.2Hz,2H),7.43-7.55(m,3H),7.62(d,J＝7.2Hz,2H),7.78(d,J＝7.6Hz,2H)；¹³C NMR(100MHz,CD₃OD)δ27.3,39.9,47.1,47.7,47.9,66.3,80.3,117.1,119.5,124.7,126.7, 126.9,127.4,127.9,129.1,129.9,136.3,136.7,141.2,143.8；LCMS(ESI)[M+H]:595 。

Claims

1.一种制备5-叔丁基-3-乙基-1-(2-氰基苯基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸酯的方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：

步骤2，化合物2与水合肼反应生成化合物3；

步骤3，化合物3与邻氟苯腈反应得到生成化合物4；

化学反应式如下：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1是在溶剂中进行，步骤1在-78℃反应1～5小时，然后在25～50℃反应1～24小时。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤1中的溶剂选自四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2是在溶剂中进行，步骤2在80～120℃反应1～12小时。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤2中的溶剂选自醋酸、甲苯、三氟乙酸、二甲基亚砜中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤3是在溶剂中进行，所述步骤3在80～120℃反应1～24小时；所述溶剂选自二甲基亚砜、乙腈、DMF、NMP中的一种或几种。

7.一种制备1-(2-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)甲基)苯基)-5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸的方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：

步骤a，化合物4在钯碳和氢气作用下生成化合物5；

步骤b，化合物5在氢氧化锂作用下生成化合物6；

化学反应式如下：

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述步骤a是在甲醇和氨水中进行，所述步骤a在25～50℃反应1～12小时。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述步骤b是在四氢呋喃和水中进行，所述步骤b在25～50℃反应1～24小时。

10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述步骤c是在四氢呋喃和水中进行，所述步骤c在25～50℃反应1～12小时。