CN113248415A - 一种abt-737关键中间体的制备方法以及abt-737的制备方法 - Google Patents

一种abt-737关键中间体的制备方法以及abt-737的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，提供了一种ABT‑737关键中间体的制备方法以及ABT‑737的制备方法。本发明以具有式I所示结构的化合物为起始原料，首先将式I所示结构的化合物中的羧基还原为羟基，之后与硫化剂进行硫化反应，再通过胺化、脱保护、缩合和羰基还原，得到具有式VI所示结构的ABT‑737关键中间体。具有式I所示结构的化合物以叔丁氧羰基为保护基，后续得到的含有叔丁氧羰基保护基的中间体稳定且易于脱保护，易于大批量合成，产物收率高，生产成本低，具有良好的工业化前景。

Description

一种ABT-737关键中间体的制备方法以及ABT-737的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种ABT-737关键中间体的制备方法以及ABT-737的制备方法。
背景技术
苯甲酰胺化合物ABT-737(化学名称为：4-[4-[(4'-氯[1,1'-联苯]-2-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[((R)-3-(二甲基氨基))-1-[((苯硫基)甲基]丙基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基]-苯甲酰；CASNo.852808-04-9)是一种新型有效的BCL-2家族蛋白抑制剂，对BCL-XL、BCL-2和BCL-w有高亲和性，而对同源性较低的BCL-B、MCL-1及A1没有亲和性，BCL-2家族蛋白对许多肿瘤细胞中细胞的存活和过表达是至关重要的。ABT-737具有在体外和体内对抗淋巴瘤、小细胞肺癌和骨髓瘤的单药活性。最近的研究表明，ABT-737可以有效的杀死急性髓性白血病细胞、祖细胞和干细胞，而保留了完整的造血细胞。ABT-737可以扰乱BCL-2/BAX复合体，并以BAK依赖，而非BIM依赖的方式激活内在的凋亡途径。
目前，现有技术中通常先制备ABT-737的关键中间体，然后通过缩合反应得到ABT-737。制备ABT-737的关键中间体的常用方法如下：以N-芴甲氧羰基-D-天冬氨酸-4-叔丁酯为起始原料，通过硼氢化钠还原、苯硫酚硫化、碱性条件下脱去FMOC保护，然后将脱保护产物与3-硝基-4-氟苯磺酰胺缩合，氢氧化锂水解后胺化，最后还原得到ABT-737关键中间体，具体路线如图1所示。
上述方案中以N-芴甲氧羰基为保护基，带有N-芴甲氧羰基保护基的中间体稳定性差，难以大批量合成，产物收率低。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种ABT-737关键中间体的制备方法以及ABT-737的制备方法。本发明以含有叔丁氧羰基保护基的起始原料合成ABT-737关键中间体，反应中间体稳定，易于大批量合成，产物收率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种ABT-737关键中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将具有式I所示结构的化合物与活化剂进行酯化反应，得到活性酯；将所述活性酯与第一还原剂进行还原反应，得到具有式II所示结构的化合物；
Figure BDA0003084186480000021
(2)将所述具有式II所示结构的化合物、硫化剂和有机膦进行硫化反应，得到具有式III所示结构的化合物；所述硫化剂包括苯硫酚金属盐和二苯二硫醚中的一种或几种；
Figure BDA0003084186480000022
式I～式III中，R为链烷基或环烷基；
(3)将所述具有式III所示结构的化合物在碱性条件下进行水解反应，将水解产物和二甲胺进行胺化反应，得到具有式IV所示结构的化合物；
Figure BDA0003084186480000023
(4)将所述具有式IV所示结构的化合物与脱保护试剂进行脱保护反应，将所得脱保护产物与3-硝基-4-卤代苯磺酰胺进行缩合反应，得到具有式V所示结构的化合物；
Figure BDA0003084186480000031
(5)将具有式V所示结构的化合物和第二还原试剂在酸性条件下进行羰基还原反应，得到ABT-737关键中间体，结构式如式VI所示；
Figure BDA0003084186480000032
优选的，所述活化剂包括N-羟基琥珀酰亚胺和/或氯甲酸异丁酯；所述具有式I所示结构的化合物和活化剂的摩尔比为1:(1～1.2)；
所述酯化反应的温度为-20～0℃，时间为20～25h。
优选的，所述酯化反应在催化剂的催化下进行，所述催化剂为有机胺；所述具有式I所示结构的化合物和催化剂的摩尔比为1:(1.05～1.5)。
优选的，所述步骤(1)中，第一还原试剂为硼还原剂；所述活性酯和第一还原试剂的摩尔比为1:(1.5～2)；
所述还原反应在混合溶剂中进行，所述混合溶剂包括四氢呋喃-水混合溶剂、四氢呋喃-甲醇混合溶剂和甲醇-水混合溶剂中的一种或几种；
所述还原反应的温度为-5～20℃，时间为5～20min。
优选的，所述具有式II所示结构的化合物与硫化剂的摩尔比为1:(1.2～2)；
所述有机膦包括三丁基膦、三苯基膦和三羧基乙基膦中的一种或几种；所述具有式II所示结构的化合物与有机膦的摩尔比为1:(1.2～2)；
所述硫化反应的温度为70～85℃，时间为15～20h。
优选的，所述步骤(3)中，所述碱性条件由无机碱提供；
所述具有式III所示结构的化合物和无机碱的摩尔比为1:(2～4)；
所述水解反应的温度为室温，时间为20～24h。
优选的，所述胺化反应在缩合剂和催化剂条件下进行，所述缩合剂包括二环己基碳二亚胺和/或1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐；所述催化剂包括4-二甲氨基吡啶和/或N,N-二异丙基乙胺；
所述水解产物、缩合剂和催化剂的摩尔比为1:(1.8～2.5):(2～2.2)；
所述水解产物和二甲胺的摩尔比为1：(1.5～2.5)；
所述胺化反应的温度为室温，时间为20～30h。
优选的，所述脱保护试剂为盐酸水溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液和三氟乙酸中的一种或几种；
所述脱保护反应的温度为室温，时间为2～5h。
优选的，所述脱保护产物和3-硝基-4-卤代苯磺酰胺的摩尔比为1:(1.05～1.3)；
所述缩合反应的温度为20～30℃，时间为20～30h。
优选的，所述步骤(5)中，第二还原试剂为硼还原剂；所述酸性条件由酸性试剂提供，所述酸性试剂包括盐酸和/或三氟乙酸；
所述羰基还原反应具体为：将具有式V所示结构的化合物和硼还原剂混合进行络合反应，得到硼络合物；将所述硼络合物和酸性试剂混合进行水解反应，得到具有式VI所示结构的化合物。
优选的，所述步骤(4)替换为步骤(4’)，步骤(5)替换为(5’)：
(4’)在第二还原试剂和酸性试剂的作用下，将所述具有式IV所示结构的化合物进行羰基还原反应，得到具有式V’所示结构的化合物；
Figure BDA0003084186480000051
(5’)在脱保护试剂作用下，将具有式V’所示结构的化合物进行脱保护反应，将所得脱保护产物与3-硝基-4-卤代苯磺酰胺进行缩合反应，得到ABT-737关键中间体。
本发明还提供了一种ABT-737的制备方法，包括以下步骤：
按照权利要求1～11任意一项所述的制备方法制备得到ABT-737关键中间体；
将所述ABT-737关键中间体与4-(4-((4’-氯-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸混合进行缩合反应，得到ABT-737，结构式如式VII所示；
Figure BDA0003084186480000052
本发明提供了一种ABT-737关键中间体的制备方法，本发明以具有式I所示结构的化合物为起始原料，首先将式I所示结构的化合物中的羧基还原为羟基，之后与硫化剂进行硫化反应，再通过胺化、脱保护、缩合和羰基还原，得到具有式VI所示结构的ABT-737关键中间体。具有式I所示结构的化合物以叔丁氧羰基为保护基，后续得到的含有叔丁氧羰基保护基的中间体稳定且易于脱保护，易于大批量合成，ABT-737关键中间体的收率高。
进一步的，传统方法制备ABT-737关键中间体时，在硫化反应中需要使用甲磺酰氯、苯硫酚等高毒试剂，操作难度大，而本发明在硫化过程中可以采用苯硫酚金属盐、二苯二硫醚为硫化试剂，均为低毒试剂，在常温常压下稳定，和传统方法相比，本发明能够避免有毒有害试剂的使用，操作更加简单，大大降低了生产成本，具有良好的工业化前景。
此外，传统方法中是在得到硫化产物后先进行脱保护，然后与3-硝基-4-卤代苯磺酰胺进行缩合，因为FMOC保护基在碱性条件下很容易脱去，所以需要优先生成稳定的产物，再进行胺化和羰基还原，而本发明所述方案中，选取了带BOC保护基的起始原料，BOC保护基在碱性条件下不敏感，先将原料进行还原和硫化，将硫化产物进行胺化，再进行脱保护、缩合和羰基还原，本发明通过合成路线的调整，在羧酸还原一步收率比FMOC保护基提高了两倍，且原料3-硝基-4-卤代苯磺酰胺基团极性大，反应后柱层析较困难，所以选择在最后一步或最后二步用到，能够大大减少层析溶剂使用量，降低成本。
进一步的，本发明所述的制备方法还可以先将胺化产物中的羰基还原，然后再进行脱保护和缩合反应，合成路线更加灵活，容易操作，还能够进一步提高产物收率。
进一步的，本发明提供的制备方法反应条件温和，使用的试剂成本低。
实施例结果表明，采用本发明的制备方法制备ABT-737关键中间体，由具有式I所示结构的化合物制备具有式II所示结构的化合物时，收率为61％以上，由具有式II所示结构的化合物制备具有式III所示结构的化合物时，收率为85％以上，由具有式III所示结构的化合物制备具有式IV所示结构的化合物和由具有式IV所示结构的化合物制备具有式V所示结构的化合物时，收率均为90％左右，由具有式V所示结构的化合物制备ABT-737关键中间体时，收率为68％以上；采用先还原羰基再进行脱保护和缩合的合成路线时，由具有式IV所示结构的化合物制备具有式V’所示结构的化合物时，收率为76％以上，由具有式V’所示结构的化合物制备ABT-737关键中间体时，收率为85％以上。
本发明还提供了一种ABT-737的制备方法，采用上述方案所述的方法制备得到ABT-737关键中间体，再通过缩合反应制备得到ABT-737，结构式如式VII所示。实施例结果表明，采用本发明的方法制备得到的产物纯度为99.1％以上，收率为55％以上。
附图说明
图1为本领域现有技术中合成ABT-737关键中间体的合成路线图。
具体实施方式
本发明提供了一种ABT-737关键中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将具有式I所示结构的化合物与活化剂进行酯化反应，得到活性酯；将所述活性酯与第一还原试剂进行还原反应，得到具有式II所示结构的化合物；
Figure BDA0003084186480000071
(2)将所述具有式II所示结构的化合物、硫化剂和有机膦进行硫化反应，得到具有式III所示结构的化合物；所述硫化剂包括苯硫酚金属盐和二苯二硫醚中的一种或几种；
Figure BDA0003084186480000072
式I～式III中，R为链烷基或环烷基，所述链烷基的C原子数优选不超过8个，更优选为1～6个，具体优选为甲基、乙基或异丁基；所述环烷基的碳原子数优选为5～8，所述环烷基具体优选为环戊基甲基、环己基甲基；
(3)将所述具有式III所示结构的化合物在碱性条件下进行水解反应，将水解产物和二甲胺进行胺化反应，得到具有式IV所示结构的化合物；
Figure BDA0003084186480000081
(4)将所述具有式IV所示结构的化合物与脱保护试剂进行脱保护反应，将所得脱保护产物与3-硝基-4-卤代苯磺酰胺进行缩合反应，得到具有式V所示结构的化合物；
Figure BDA0003084186480000082
(5)将具有式V所示结构的化合物和第二还原试剂在酸性条件下进行羰基还原反应，得到具有时VI所示结构的ABT-737关键中间体；
Figure BDA0003084186480000083
本发明将具有式I所示结构的化合物与活化剂进行酯化反应，得到活性酯。在本发明中，所述活化剂优选包括N-羟基琥珀酰亚胺和/或氯甲酸异丁酯，所述具有式I所示结构的化合物和活化剂的摩尔比优选为1:(1～1.2)，更优选为1:1.1；所述酯化反应用催化剂优选为有机胺，更优选为二环己基碳二亚胺、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或几种；所述具有式I所示结构的化合物和催化剂的摩尔比优选为1:(1.05～1.5)，更优选为1:(1.1～1.2)。在本发明中，所述酯化反应用溶剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或几种；本发明对所述酯化反应用溶剂的用量没有特殊要求，能够使酯化反应顺利进行即可。本发明对所述具有式I所示结构的化合物的来源没有特殊要求，采用市售产品或使用本领域技术人员熟知的方法制备均可，在本发明的具体实施例中，所述具有式I所示结构的化合物购买自上海毕得医药试剂公司。
在本发明中，所述酯化反应的温度优选为-20～0℃，更优选为-5～0℃，所述酯化反应的时间优选为20～25h，更优选为22～24h。
在本发明中，当所述活化剂为N-羟基琥珀酰亚胺时，所示活性酯的结构式如式i所示，当所述活化剂为氯甲酸异丁酯时，所述活性酯的结构式如式ii所示：
Figure BDA0003084186480000091
将羧基还原为醇基需要强还原剂，若直接进行还原，容易使式I所示结构的化合物中另一端的酯基也被还原，本发明通过酯化反应使式I所示结构的化合物生成活性酯，然后再进行还原反应，能够使还原反应迅速进行，同时减小对酯基的影响。
在本发明的具体实施例中，优选先将具有式I所示结构的化合物溶解于溶剂中，然后使用氮气置换，并将体系温度降至0℃以下，然后加入活性剂，之后将催化剂溶液滴加到反应体系中，在酯化反应温度下保温进行反应；所述催化剂溶液使用的溶剂优选为酯化反应使用的溶剂一致，在此不再赘述，所述催化剂溶液的浓度优选为0.19～0.3g/mL；所述酯化反应的时间自催化剂溶液滴加完毕开始计。在本发明的具体实施例中，优选通过TLC检测确认原料消失，即可认为反应完毕；所述TLC检测使用的试剂优选为二氯甲烷、甲醇和醋酸的混合试剂，所述二氯甲烷、甲醇和醋酸的体积比优选为4:0.2:0.1。
酯化反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到活性酯。在本发明中，所述后处理的方法优选为：将所得产物料过滤，滤液和饱和碳酸钠溶液混合后依次进行洗涤和分层，得到水层；将所述水层用有机溶剂萃取，将所得有机相依次进行饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤和旋干，得到活性酯；所述萃取用有机溶剂优选为乙酸乙酯。
得到活性酯后，本发明将所述活性酯与第一还原试剂进行还原反应，得到具有式II所示结构的化合物。在本发明中，所述第一还原试剂优选为硼还原剂，所述硼还原剂优选包括硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷和硼烷衍生溶液中的一种或几种，所述硼烷衍生溶液优选为硼烷四氢呋喃溶液，所述硼烷四氢呋喃溶液的浓度优选为1mol/L；本发明对所述硼烷四氢呋喃溶液的来源没有特殊要求，采用市售产品即可。在本发明中，述活性酯和第一还原试剂的摩尔比优选为1:(1.5～2)；当所述第一还原试剂为硼烷衍生溶液时，所述第一还原剂的摩尔量以溶液中溶质的摩尔量计。
在本发明中，所述还原反应在混合溶剂中进行，所述混合溶剂优选包括四氢呋喃-水混合溶剂、四氢呋喃-甲醇混合溶剂和甲醇-水混合溶剂中的一种或几种，更优选为四氢呋喃-水混合溶剂，所述四氢呋喃-水混合溶剂中四氢呋喃和水的体积比优选为(5～8):1，更优选为(7～7.5):1。本发明对所述混合溶剂的用量没有特殊要求，能够使还原反应顺利进行即可。
在本发明中，所述还原反应的温度优选为-5～20℃，更优选为0～10℃，所述还原反应的时间优选为5～20min，更优选为5～10min。
在本发明的具体实施例中，优选在冰浴条件下，将第一还原试剂加入还原反应用溶剂中，得到第一还原剂溶液，将所述活性酯溶解于有机溶剂中，得到活性酯溶液，然后将所述活性酯溶液滴加到所述第一还原剂溶液中，在还原反应温度下进行反应；所述溶解活性酯用有机溶剂优选为四氢呋喃；所述还原反应的时间自活性酯溶液滴加完毕开始计；本发明优选使用TLC检测确认活性酯反应结束，所述TLC检测使用的试剂优选为二氯甲烷-甲醇混合试剂或二氯甲烷-乙酸乙酯混合试剂；所述二氯甲烷-甲醇混合试剂中二氯甲烷和甲醇的体积比优选为20:1，所述二氯甲烷-乙酸乙酯混合试剂中二氯甲烷和乙酸乙酯的体积比优选为3:2。
还原反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到具有式II所示结构的化合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将饱和氯化铵水溶液加入还原反应液中，将反应淬灭，将所得产物料液用乙酸乙酯萃取，将所得有机相依次进行饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋干和柱层析，得到具有式II所示结构的化合物；所述萃取的次数优选为2次，将两次萃取所得有机相合并；所述柱层析用试剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述混合溶剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为3:1。
得到具有式II所示结构的化合物后，本发明将所述具有式II所示结构的化合物、硫化剂和有机膦进行硫化反应，得到具有式III所示结构的化合物。在本发明中，所述硫化剂包括苯硫酚金属盐和二苯二硫醚中的一种或几种，所述苯硫酚金属盐优选包括苯硫酚锂、苯硫酚钾和苯硫酚钠中的一种或几种，在本发明的具体实施例中，所述硫化剂最优选为二苯二硫醚；所述具有式II所示结构的化合物与硫化剂的摩尔比优选1:(1.2～2)；所述有机膦优选包括三丁基膦、三苯基膦和三羧基乙基膦中的一种或几种；所述具有式II所示结构的化合物与有机膦的摩尔比优选为1:(1.2～2)，更优选为1:1.5；所述硫化反应用溶剂优选为甲苯、乙腈、二氧六环和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，更优选为甲苯。
在本发明中，所述硫化反应的温度优选为70～85℃，更优选为78～82℃，所述硫化反应的时间优选为15～20h，更优选为18～20h。
在本发明的具体实施例中，优选将具有式II所示结构的化合物溶解于硫化反应用溶剂中，然后依次加入二苯二硫醚和有机膦，氮气置换后在油浴条件下保温进行硫化反应；所述硫化反应优选在密闭条件下进行。本发明优选采用TLC检测确认硫化反应完全，所述TLC检测使用的试剂优选为二氯甲烷-甲醇混合溶剂，所述混合溶剂中二氯甲烷和甲醇的体积比优选为20:1。
硫化反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到具有式III所示结构的化合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所得产物料液浓缩去除溶剂，将浓缩产物进行柱层析，得到具有式III所示结构的化合物；所述柱层析用试剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述混合溶剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为10:1。
得到具有式III所示结构的化合物后，本发明将所述具有式III所示结构的化合物在碱性条件下进行水解反应，将水解产物。在本发明中，所述碱性条件由无机碱提供，所述无机碱优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种或几种，在本发明的具体实施例中，所述氢氧化锂优选为一水氢氧化锂；所述具有式III所示结构的化合物和无机碱的摩尔比优选为1:(2～4)，更优选为1:3；所述水解反应用溶剂优选为甲醇；本发明对所述水解反应用溶剂的用量没有特殊要求，能够使水解反应顺利进行即可。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为室温，时间优选为20～24h，更优选为22～23h。
在本发明的具体实施例中，优选将具有式III所示结构的化合物溶解于水解反应用溶剂中，然后将无机碱加入所得溶液中进行水解反应。
水解反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到水解产物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所得产物料液和弱酸性溶液混合，使用乙酸乙酯对所得混合溶液进行萃取，得到有机相；将所述有机相依次进行饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥和旋干，得到水解产物。在本发明中，所述弱酸性溶液优选为0.1mol/L的稀盐酸水溶液、饱和磷酸二氢钠水溶液、0.5mol/L的醋酸水溶液或饱和磷酸二氢钾水溶液；本发明利用弱酸性溶液将水解反应中剩余的碱中和，并且通过控制溶液的酸性避免水解产物中保护基的脱落；在本发明中，所述萃取的次数优选为3次，将三次萃取所得有机相合并。
得到水解产物后，本发明将所述水解产物和二甲胺进行胺化反应，得到具有式IV所示结构的化合物。在本发明中，所述胺化反应优选在缩合剂和催化剂条件下进行，所述缩合剂优选包括二环己基碳二亚胺和/或1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐；所述催化剂优选包括4-二甲氨基吡啶和/或N,N-二异丙基乙胺；所述水解产物、缩合剂和催化剂的摩尔比优选为1:(1.8～2.5):(2～2.2)，更优选为1:2:2。在本发明中，所述水解产物和二甲胺的摩尔比优选为1:(1.5～2.5)；所述胺化反应用溶剂优选为二氯甲烷；本发明对所述胺化反应用溶剂的用量没有特殊要求，能够使胺化反应顺利进行即可。
在本发明中，所述胺化反应的温度优选为室温，时间优选为20～30h，更优选为24～25h。
在本发明的具体实施例中，优选将所得水解产物和二甲胺溶液混合，然后依次加入缩合剂、催化剂和胺化反应用溶剂进行胺化反应；所述二甲胺溶液的溶剂优选为四氢呋喃；本发明优选采用TLC监测至原料反应完全，所述TLC监测用试剂优选为二氯甲烷、甲醇和醋酸的混合溶剂，所述混合溶剂中二氯甲烷、甲醇和醋酸的体积比优选为4:0.2:0.1。
胺化反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到具有式IV所示结构的化合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所得产物料液依次用盐酸水溶液和饱和食盐水洗涤，将洗涤后的料液用无水硫酸钠干燥后依次进行过滤、浓缩和柱层析，得到具有式IV所示结构的化合物；所述盐酸水溶液的浓度优选为1mol/L；所述柱层析用试剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述混合溶剂中石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为2:1。
得到具有式IV所示结构的化合物后，本发明将所述具有式IV所示结构的化合物和脱保护试剂进行脱保护反应，得到脱保护产物。在本发明中，所述脱保护试剂优选为盐酸水溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液和三氟乙酸中的一种或几种；所述盐酸水溶液的浓度优选为4～10mol/L，更优选为4～5mol/L；所述氯化氢甲醇溶液的浓度优选为2mol/L；所述氯化氢乙酸乙酯溶液的浓度优选为2mol/L。所述具有式IV所示结构的化合物和脱保护试剂的摩尔比优选为1:(30～35)，所述脱保护试剂的摩尔量以溶质的摩尔量计。
在本发明中，所述脱保护反应用溶剂优选为二氧六环、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；本发明对脱保护反应用溶剂的用量没有特殊要求，能够使脱保护反应顺利进行即可。
在本发明中，所述脱保护反应的温度优选为室温，时间优选为2～5h，更优选为2～3h。
在本发明的具体实施例中，优选直接将具有式IV所示结构的化合物、脱保护反应用溶剂以及脱保护试剂混合进行脱保护反应。
脱保护反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到脱保护产物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所得产物料液和饱和碳酸钠水溶液混合，使用乙酸乙酯对所得混合溶液进行萃取，将所得有机相依次进行饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤和旋干，得到脱保护产物粗品，所得粗品无需进行进一步提纯，直接用于下一步反应；所述饱和碳酸钠水溶液的用量以使所得混合溶液的pH值为9～10为准；所述萃取优选进行多次，具体的萃取次数以TLC确认水相中无产物为止，将多次萃取所得有机相合并。
得到脱保护产物后，本发明将所述脱保护产物与3-硝基-4-卤代苯磺酰胺进行缩合反应，得到具有式V所示结构的化合物。在本发明中，所述3-硝基-4-卤代苯磺酰胺优选为3-硝基-4-氟苯磺酰胺；所述脱保护产物和3-硝基-4-卤代苯磺酰胺的摩尔比优选为1:(1.05～1.3)，更优选为1:1.2。
在本发明中，所述缩合反应用溶剂优选为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯中的一种或几种，更优选为N,N-二甲基甲酰胺；本发明对所述缩合反应用溶剂的用量没有特殊要求，能够使缩合反应顺利进行即可。
在本发明中，所述缩合反应优选在碱性试剂作用下进行，所述碱性试剂优选为N,N-二异丙基乙胺和/或三乙胺；所述脱保护产物和碱性试剂的摩尔比优选为1:(2.2～2.5)，更优选为1:(2.3～2.4)。
在本发明的具体实施例中，优选将上述方案所得脱保护产物粗品溶解于缩合反应用溶剂中，然后加入碱性试剂和3-硝基-4-卤代苯磺酰胺进行缩合反应；本发明优选采用TLC监测反应完全，所述TLC监测用试剂优选为乙酸乙酯。
缩合反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到具有式V所示结构的化合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所得产物料液和水混合后过滤，得到滤饼；将所述滤饼水洗后旋干，得到干燥固体；将所述干燥固体碾碎后加入乙酸乙酯打浆，将所得浆料过滤，收集固体，得到具有式V所示结构的化合物。在本发明中，所述打浆的温度优选为室温，时间优选为2h。
得到具有式V所示结构的化合物后，本发明将具有式V所示结构的化合物和第二还原试剂在酸性条件下进行羰基还原反应，得到ABT-737关键中间体，结构式如式VI所示。在本发明中，所述第二还原试剂优选为硼还原剂，所述硼还原剂优选为硼氢化钠、硼氢化钾、三氟化硼、三氟化硼-硼氢化钠络合物、硼烷二甲硫醚和硼烷四氢呋喃溶液中的一种或几种，所述硼烷四氢呋喃溶液的浓度优选为1mol/L；在本发明中，所述硼烷优选为市售产品或自行制备，当自行制备时，优选通过以下方法制备：将硼氢化钠和无水四氢呋喃混合，在氮气保护下滴加三氟化硼四氢呋喃溶液，滴加结束后反应30min，得到硼烷料液，所得硼烷料液无需进行任何处理，直接使用即可。在本发明中，所述硼烷四氢呋喃溶液优选为市售产品。在本发明中，所述具有式V所示结构的化合物和第二还原试剂的摩尔比优选为1:(1.5～2)，更优选为1:(1.7～1.8)。
在本发明中，酸性条件由酸性试剂提供，所述酸性试剂优选包括盐酸和/或三氟乙酸，所述酸性试剂的酸浓度优选为4～10mol/L，更优选为6～10mol/L；所述酸性试剂的用量与所述具有式V所示结构的化合物优选为(2～3):1。
在本发明中，所述羰基还原反应具体为：将具有式V所示结构的化合物和硼还原剂混合进行络合反应，得到硼络合物；将所述硼络合物和酸性试剂混合进行水解反应，得到具有式VI所示结构的化合物；所述络合反应的温度优选为室温，时间优选为20～24h；所述水解反应的温度优选为70～90℃，更优选为80℃，时间优选为3～5h，更优选为4h。在本发明的具体实施例中，在络合反应结束后，优选加入甲醇将络合反应淬灭，然后再加入盐酸进行水解反应；在络合反应过程中，具有式V所示结构的化合物和硼还原剂进行配位键结合，得到硼氧烷基自由基中间体，然后在酸性条件下，得到氢离子，离去硼氧基团得到胺化合物，从而实现酰胺羰基还原。
羰基还原反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到ABT-737关键中间体(记为中间体A)。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所得产物料液冷却至室温后，加入饱和碳酸钠溶液将所得产物料液的pH值调节至9～10，之后采用乙酸乙酯萃取，将所得有机相依次进行饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、旋干和柱层析，得到ABT-737关键中间体；在本发明中，所述萃取的次数优选为2次，将两次萃取所得有机相合并；所述柱层析用试剂优选为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，所述混合溶剂中二氯甲烷和甲醇的体积比优选为20:1。
本发明还提供了另一种合成ABT-737关键中间体的路线，步骤(1)～(3)和上述方案相同，仅在得到具有式IV所示结构的化合物后，先进行羰基还原反应，再进行脱保护反应和缩合反应，具体为将上述步骤(4)替换为步骤(4’)，步骤(5)替换为(5’)：
(4’)将所述具有式IV所示结构的化合物与第二还原试剂在酸性条件下进行羰基还原反应，得到具有式V’所示结构的化合物；
Figure BDA0003084186480000161
(5’)将具有式V’所示结构的化合物和脱保护试剂进行脱保护反应，将所得脱保护产物与3-硝基-4-卤代苯磺酰胺进行缩合反应，得到具有式VII所示结构的ABT-737关键中间体。
本发明将所述具有式IV所示结构的化合物与第二还原试剂在酸性条件下进行羰基还原反应，得到具有式V’所示结构的化合物。在本发明中，所述酸性条件由酸性试剂提供，所述第二还原试剂和酸性试剂的种类和上述方案一致，在此不再赘述；所述羰基还原反应的条件和操作方法和上述方案一致，在此不再赘述；所述具有式IV所示结构的化合物和第二还原剂的摩尔比优选为1:(1.5～2)；所述酸性试剂与式IV所示结构的化合物摩尔比优选为(2～3):1。
羰基还原反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到具有式V’所示结构的化合物；所述后处理的方法和上述方案步骤(5)中羰基还原反应的后处理方法一致，在此不再赘述。
得到具有式V’所示结构的化合物后，本发明将具有式V’所示结构的化合物和脱保护试剂进行脱保护反应，将所得脱保护产物与3-硝基-4-卤代苯磺酰胺进行缩合反应，得到ABT-737关键中间体。在本发明中，所述脱保护试剂的种类和上述方案一致，在此不再赘述；所述脱保护反应的条件以及具体操作方法和上述方案一致，在此不再赘述；所述具有式V’所示结构的化合物和脱保护试剂的摩尔比优选为1:(30～35)，所述脱保护试剂的摩尔量以溶质的摩尔量计。
脱保护反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到脱保护产物；所述后处理的方法优选和上述方案步骤(4)中脱保护反应完成后的后处理方法一致，在此不再赘述。
在本发明中，所述3-硝基-4-卤代苯磺酰胺的具体种类优选和上述方案一致，在此不再赘述；所述缩合反应的条件以及具体操作方法和上述方案一致，在此不再赘述；缩合反应完成后的后处理方法和上述方案步骤(4)中缩合反应完成后的后处理方法一致，在此不再赘述。
本发明还提供了一种ABT-737的制备方法，包括以下步骤：
按照上述方案所述的制备方法制备得到ABT-737关键中间体；
将所述ABT-737关键中间体与4-(4-((4’-氯-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸混合进行缩合反应，得到ABT-737，结构式如式VII所示；
Figure BDA0003084186480000181
在本发明中，所述缩合反应优选在缩合剂和催化剂作用下进行，所述缩合剂优选为二环己基碳二亚胺和/或1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐；所述催化剂优选为包括4-二甲氨基吡啶和/或N,N-二异丙基乙胺；所述ABT-737关键中间体(具有式VI所示结构的化合物)、缩合剂和催化剂的摩尔比优选为1:(2～2.5):(2～2.5)，更优选为1:2.1:2.1。
在本发明中，所述ABT-737关键中间体与4-(4-((4’-氯-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸的摩尔比优选为1:(1.05～1.1)。
在本发明中，所述缩合反应用溶剂优选为二氯甲烷、1，2二氯乙烷、N,N二甲基甲酰胺，更优选为二氯甲烷；所述缩合反应用溶剂与ABT-737关键中间体的重量比优选为(100～600):1，更优选为(300～500):1。
在本发明中，所述缩合反应的温度为室温，时间优选为40～60h，更优选为48～50h。
在本发明的具体实施例中，优选先将ABT-737关键中间体、4-(4-((4’-氯-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸和溶剂混合，然后在搅拌条件下依次加入缩合剂和催化剂进行缩合反应。
缩合反应结束后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到ABT-737。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所得产物料液和饱和氯化铵溶液混合后进行分层，将所得有机层依次进行饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、干燥和柱层析，得到粗品；将所述粗品用二氯甲烷溶解，将所得溶液滴加到甲基叔丁醚中，使固体产物析出，将析出体系搅拌30min后过滤，将所得固体产物干燥，得到ABT-737。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
以具有式I(R为-CH3)所示结构的化合物为起始原料，具体合成步骤如下：
1)具有式II(R为-CH3)所示结构化合物的制备
在三口瓶中加入81.7g(0.33mol)具有式I所示结构的化合物和1600mL乙酸乙酯进行溶解，氮气置换后将体系降至0℃以下，敞口加入N-羟基琥珀酰亚胺41.8g(0.363mol)，然后滴加二环己基碳二亚胺的乙酸乙酯溶液(75g(0.363mol)二环己基碳二亚胺溶于250mL乙酸乙酯中)，保持温度在-5～0℃，体系浑浊，室温反应24h，TLC确认原料消失(二氯甲烷:甲醇：醋酸＝4ml:0.2ml：0.1ml)；将所得产物料液用硅藻土过滤，滤液加入800mL饱和的碳酸钠水溶液洗涤，分层，水层用300mL乙酸乙酯萃取一次，将有机相用500mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，制得活性酯。
反应瓶中加入720mL四氢呋喃和96mL水，冰浴条件下，加入硼氢化钠20g(0.529mol)，搅拌，得到硼氢化钠溶液；将所得活性酯溶解于200mL THF中，滴加到制得的硼氢化钠溶液中，控温0℃～10℃，滴加结束后，反应5min，TLC(使用的试剂为二氯甲烷-甲醇混合溶剂，二氯甲烷和甲醇的体积比为20:1)确认活性酯反应结束后，加入300mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，然后使用500mL乙酸乙酯萃取产物料液二次，合并有机相，将有机相用300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠后旋干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得具有式II所示结构的化合物51g，收率66％。
2)具有式III所示结构化合物的制备
反应瓶中加入具有式II所示结构的化合物51g(0.219mol)和1.2L甲苯溶解，然后依次加入二苯二硫醚71.6g(0.329mol)和三丁基膦66g(0.329mol)，氮气置换，80℃油浴反应18h，密闭反应。TLC(使用的试剂为二氯甲烷-甲醇混合溶剂，二氯甲烷和甲醇的体积比为20:1)确认反应完全，浓缩掉甲苯，将浓缩产物进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得具有式III所示结构的化合物62g，收率87.7％。
3)具有式IV所示结构化合物的制备
反应瓶中依次加入式III化合物62g(0.191mol)，900mL四氢呋喃，300mL甲醇，300mL水，溶清后加入一水氢氧化锂32g(0.572mol)，室温搅拌24h。TLC(使用的试剂为石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为2:1)确认反应结束后，将反应液倒入2L饱和的磷酸二氢钠水溶液中，然后使用500mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，将有机相用500mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得水解产物。
向旋干的水解产物中加入2mol/L二甲胺四氢呋喃溶液170g(0.381mol)，再加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐73g(0.381mol)和4-二甲氨基吡啶23.3g(0.191mol)，然后加入二氯甲烷60mL，室温反应24h，TLC确认(二氯甲烷:甲醇：醋酸＝4ml:0.2ml：0.1ml)原料反应完全后，向产物料液中加入1mol/L的盐酸水溶液300mL(0.3mol)洗涤，再用300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，将浓缩产物进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)，得具有式IV所示结构的化合物60g，收率92.5％。
4)具有式V所示结构化合物的制备
在三口瓶中，加入具有式IV所示结构化合物60g(0.177mol)，1.5L二氧六环和1.5L4mol/L的盐酸，室温反应2h，确认原料反应完全后，将反应液倒入3L饱和的碳酸钠水溶液中，测得pH值为9～10的混合液，将混合液用1L乙酸乙酯萃取多次直至TLC确认水相中无产物，合并有机相，然后用2L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤旋干得粗品。
将制得的粗品加入500mLN,N-二甲基甲酰胺溶解，随后加入N,N-二异丙基乙胺57g(0.443mol)和3-硝基-4-氟苯磺酰胺46.8g(0.213mol)，室温反应24h，TLC(乙酸乙酯)确认反应完全后，将反应液倒入3L的水中，过滤，水洗滤饼，收集固体，旋干，将得到的干燥固体碾碎后，加入300mL乙酸乙酯室温搅拌打浆2h，过滤，收集产品，得式V化合物68g，收率87.5％。
5)具有式VI所示结构化合物(中间体A)的制备
在反应瓶中加入硼氢化钠3.1g(0.082mol)，加入无水四氢呋喃100mL，氮气保护，滴加三氟化硼四氢呋喃溶液16g(0.114mol)，滴加结束后反应30min，再滴加具有式V所示结构的化合物的四氢呋喃的溶液(20g(0.046mol)具有式V所示结构的化合物溶于100mL四氢呋喃中)，过程产生大量气泡，而后将反应置于25℃油浴反应24h。原料反应完全后，加入30mL甲醇淬灭反应，，待无气泡后，加入30mL浓盐酸，升温至80℃回流4h，冷却至室温，加入200mL饱和碳酸钠调节pH值至9～10，然后使用200mL乙酸乙酯萃取二次，有机相用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后依次进行过滤、旋干和柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，收集产物(ABT-737关键中间体，具有式VI所示结构化合物)15g，收率77％。
6)具有式VII所示结构化合物的制备
反应瓶中加入具有式VI所示结构的化合物10g(23.6mmol)，4-(4-((4’-氯-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸10.5g(25.8mmol)，然后加入二氯甲烷5000mL，搅拌条件下，加入4-二甲氨基吡啶6g(49.1mmol)，搅拌溶清后，再加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐9.48g(49.5mmol)，室温反应48h，反应结束后向体系加入1000mL饱和氯化铵洗涤，分层，1000mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤拉干，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得粗品12g。
将所得粗品加入120mL二氯甲烷溶解，然后慢慢滴加到120mL甲基叔丁基醚中，固体析出，搅拌30min后，过滤，收集固体，干燥得到具有式VII所示结构的化合物10.5g，纯度99.1％，收率55％。
实施例2
以具有式I(R为-CH3)所示结构的化合物为起始原料，具体合成步骤如下：
1)具有式II所示结构化合物的制备
三口瓶中，加入35g(0.121mol)具有式I所示结构的化合物和700mL乙酸乙酯溶解，氮气保护，降至0℃左右，然后加入N-羟基琥珀酰亚胺15.3g(0.133mol)，开始滴加二环己基碳二亚胺27.4g(0.133mol)溶于140mL乙酸乙酯的溶液，控温-5～0℃，撤掉冰浴，室温反应24h，TLC确认原料消失后，将所得产物料液用硅藻土过滤，滤饼乙酸乙酯淋洗，滤液中加入300mL饱和的碳酸钠水溶液洗涤，200mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，将有机相用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤旋干，制得活性酯粗品。
另取一反应瓶，加入300mL四氢呋喃和40mL水，冰浴条件下，加入硼氢化钠7.3g(0.194mol)，搅拌，得到硼氢化钠溶液；将制得的活性酯粗品溶解于100mL THF中，滴加到制得的硼氢化钠溶液中，滴加结束后，低温搅拌10min，确认活性酯反应结束后，加入100mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，然后使用200mL乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，将有机相用200mL饱和食盐水洗涤，然后依次进行无水硫酸钠、旋干和柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到具有式II所示结构的化合物20.4g，收率61.2％。
2)具有式III所示结构的化合物的制备
在反应瓶中加入具有式II所示结构的化合物20g(0.073mol)和800mL甲苯溶解，然加入二苯二硫醚23.8g(0.109mol)，三丁基膦22g(0.109mol)，氮气置换，80℃油浴反应18h。TLC(二氯甲烷:甲醇＝20：1)确认反应完全，将所得产物料液浓缩，将所得浓缩产物进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得具有式III所示结构的化合物22.8g，收率85.5％。
3)具有式IV所示结构的化合物的制备
在反应瓶中依次加入具有式III所示结构的化合物22g(0.06mol)，400mL乙醇，200mL水，溶清后加入氢氧化钠9.6g(0.24mol)，室温搅拌24h。反应结束后，将反应液倒入500L饱和的磷酸二氢钠水溶液中，使用300mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，将有机相用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得水解产物。
向旋干的水解产物中，加入2mol/L二甲胺四氢呋喃溶液60mL(0.12mol)，再加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐23g(0.12mol)和4-二甲氨基吡啶7.3g(0.06mol)，然后加入二氯甲烷20mL，室温反应24h，TLC确认(二氯甲烷:甲醇：醋酸的体积比为4:0.2：0.1)原料反应完全后，向产物料液中加入1mol/L的盐酸的水溶液100mL(0.1mol)洗涤，然后使用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，将浓缩产物进行柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)，得具有式IV所示结构的化合物18.4g，收率90.8％。
4)具有式V所示结构化合物的制备
在三口瓶中，加入具有式IV所示结构的化合物15g(0.044mol)，375mL二氧六环和375mL 4mol/L的盐酸，室温反应2h，确认原料反应完全后，将反应液倒入800mL饱和的碳酸钠水溶液中，测得pH为9～10，使用300mL乙酸乙酯萃取多次直至TLC确认水相中无产物，将所得有机相用800mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗品。
将以上制得的粗品加入130mLN,N-二甲基甲酰胺溶解，随后加入N,N-二异丙基乙胺14.2g(0.11mol)和3-硝基-4-氟苯磺酰胺11.7g(0.053mol)，室温反应24h，TLC(乙酸乙酯)确认反应完全后，将反应液倒入800mL的水中，过滤，水洗滤饼，收集固体，旋干，将得到的干燥固体碾碎后，加入100mL乙酸乙酯室温搅拌2h，过滤，收集产品，得具有式V所示结构的化合物17.2g，收率89％。
5)中间体A的制备
反应瓶中加入具有式V所示结构的化合物10g(0.023mol)，氮气保护，用针筒向体系内打入40mL 1mol/L的硼烷四氢呋喃溶液，而后将反应置于25℃油浴反应24h。原料反应完全后，加入15mL甲醇淬灭反应，待无气泡后，加入10mL浓盐酸，升温至80℃回流4h，冷却至室温，加入100mL饱和碳酸钠调节PH值至9-10，然后使用100mL乙酸乙酯萃取二次，100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤旋干、柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)收集产物(ABT-737关键中间体，具有式VI所示结构化合物)，6.58g，收率68％。
6)具有式VII所示结构化合物的制备
反应瓶中加入具有式VI所示结构的化合物5.6g(13.2mmol)，4-(4-((4’-氯-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸5.9g(14.5mmol)，然后加入二氯甲烷2800mL，搅拌条件下，加入4-二甲氨基吡啶3.38g(27.7mmol)，搅拌溶清后，再加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐5.31g(27.7mmol)，室温反应48h，反应结束后向体系加入800mL饱和氯化铵洗涤，分层，800mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤拉干，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得粗品6.5g。
将所得粗品加入70mL二氯甲烷溶解，然后慢慢滴加到70mL甲基叔丁基醚中，固体析出，搅拌30min后，过滤，收集固体，干燥得式(VII)所示化合物6.2g，纯度99.2％，收率58％。
实施例3
以具有式I(R为-CH3)所示结构的化合物为起始原料，具体合成步骤如下：
1)具有式II(R为-CH3)所示结构化合物的制备
三口瓶中，加入55g(0.22mol)具有式I所示结构的化合物和1000mL乙酸乙酯溶解，氮气置换，体系降至0℃以下，敞口加入N-羟基琥珀酰亚胺27.9g(0.242mol)，然后滴加二环己基碳二亚胺50g(0.242mol)溶于160mL乙酸乙酯的溶液，保持温度在-5～0℃，体系浑浊，结束后室温反应24h，TLC确认原料消失(二氯甲烷:甲醇：醋酸＝4:0.2：0.1)，将所得产物料液用硅藻土过滤，滤液加入500mL饱和的碳酸钠水溶液洗涤，200mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，将有机相用400mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，制得活性酯。
反应瓶中加入480mL四氢呋喃和65mL水，冰浴条件下，加入硼氢化钠13.6g(0.36mol)，搅拌，将制得的活性酯溶解于150mL THF中，滴加到制得的硼氢化钠溶液中，控温0℃～10℃，滴加结束后，反应5分钟，TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1或二氯甲烷:乙酸乙酯＝3:2)确认中间态反应结束后，加入200mL饱和氯化铵水溶液淬灭，然后300mL乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，将有机相用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠，旋干，柱层析，得到具有式II所示结构的化合物33.7g，收率65％。
2)具有式III所示结构化合物的制备
反应瓶中加入具有式II所示结构的化合物30g(0.129mol)和750mL甲苯溶解，然后依次加入二苯二硫醚42g(0.193mol)和三丁基膦39g(0.193mol)，氮气置换，80℃油浴反应18h，尽量密闭反应。TLC(二氯甲烷:甲醇＝20：1)确认反应完全，浓缩掉甲苯，然后柱层析纯化，得到具有式III所示结构的化合物37.2g，收率89％。
3)具有式IV所示结构化合物的制备
反应瓶中依次加入具有式III所示结构的化合物31g(0.095mol)，450mL四氢呋喃，150mL甲醇，150mL水，溶清后加入一水氢氧化锂16g(0.286mol)，室温搅拌24h。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)反应结束后，反应液倒入500L饱和的磷酸二氢钠水溶液中，300mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，将有机相用300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得水解产物。
向旋干的水解产物中，加入2mol/L二甲胺四氢呋喃溶液85g(0.191mol)，再加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐36.5g(0.191mol)和4-二甲氨基吡啶11.6g(0.095mol)，然后加入二氯甲烷30mL，室温反应24h，TLC确认(二氯甲烷:甲醇：醋酸＝4:0.2：0.1)原料反应完全后，然后加入1mol/L的盐酸水溶液150mL(0.3mol)洗涤，200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析得式IV化合物29.3g，收率91％。
4)具有式V’所示结构化合物的制备
反应瓶中加入硼氢化钠5g(0.133mol)，加入无水四氢呋喃200mL，氮气保护，开始滴加三氟化硼四氢呋喃溶液25.9g(0.185mol)，滴加结束后反应30min，再滴加具有式IV所示结构的化合物25g(0.074mol)溶于100mL四氢呋喃的溶液，过程产生大量气泡，而后将反应置于25℃油浴反应24h。原料反应完全后，加入40mL甲醇淬灭反应，待无气泡后，加入40mL浓盐酸，升温至80℃回流4h，冷却至室温，加入300mL饱和碳酸钠调节pH值至9～10，然后使用300mL乙酸乙酯萃取二次，有机相合并，用300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析收集具有式V’所示结构化合物18.8g，收率78.5％。
5)具有式VI所示结构化合物的制备
三口瓶中，加入具有式V’所示结构的化合物18.8g(0.058mol)，470mL二氧六环和470mL 4mol/L的盐酸，室温反应2h，确认原料反应完全后，将反应液倒入700mL饱和的碳酸钠水溶液中，测得pH为9～10，将产物料液用300mL乙酸乙酯萃取多次直至TLC确认水相中无产物，将有机相用800mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗品。
将以上制得的粗品氨加入170mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，随后加入N,N-二异丙基乙胺18.7g(0.145mol)和3-硝基-4-氟苯磺酰胺15.4g(0.07mol)，室温反应24h，TLC(乙酸乙酯)确认反应完全后，将反应液倒入700mL的水中，300mL乙酸乙酯萃取产品两次，300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，拉干柱层析，得到具有式VI所示结构的化合物(中间体A)21.1g，收率85.8％。
6)具有式VII所示结构化合物的制备
反应瓶中加入具有式VI所示结构的化合物20g(0.047mol)，4-(4-((4’-氯-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸21g(0.052mol)，然后加入二氯甲烷1000mL，搅拌条件下，加入4-二甲氨基吡啶12g(0.098mol)，搅拌溶清后，再加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐19.2g(0.1mol)，室温反应48h，反应结束后向体系加入500mL饱和氯化铵洗涤，分层，500mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤拉干，柱层析，得粗品26g。
将所得粗品加入260mL二氯甲烷溶解，然后慢慢滴加260mL甲基叔丁基醚，固体析出，搅拌30min后，过滤，收集固体，干燥得具有式VII所示结构的化合物20g，纯度99.1％，收率52.3％。
实施例4
以具有式I(R为
Figure BDA0003084186480000261
)所示结构的化合物为起始原料，具体合成步骤如下：
1)具有式II(R为
Figure BDA0003084186480000262
)所示结构化合物的制备
三口瓶中加入5g(0.017mol)具有式I所示结构的化合物和100mL乙酸乙酯溶解，氮气保护，降至0℃左右，然后加入N-羟基琥珀酰亚胺2.2g(0.019mol)，滴加二环己基碳二亚胺3.9g(0.019mol)溶于20mL乙酸乙酯的溶液，控温-5～0℃，撤掉冰浴，室温反应24h，TLC确认原料消失后，硅藻土过滤，滤饼乙酸乙酯淋洗，然后往滤液加入50mL饱和的碳酸钠水溶液洗涤，50mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，将有机相用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，制得活性酯粗品。
另取一反应瓶，加入45mL四氢呋喃和6mL水，冰浴条件下，加入硼氢化钠1.04g(0.028mol)，搅拌，得到硼氢化钠溶液；将制得的活性酯粗品溶解于15mL THF中，滴加到制得的硼氢化钠溶液中，滴加结束后，控温0℃～10℃，搅拌10min，确认活性酯反应结束后，加入20mL饱和氯化铵水溶液淬灭，然后50mL乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，将有机相用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠，旋干，柱层析，得到具有式II所示结构的化合物2.9g，收率63％。
2)具有式III所示结构化合物的制备
反应瓶中加入具有式II所示结构的化合物2g(0.0073mol)和80mL甲苯溶解，然加入二苯二硫醚2.4g(0.01mol)，三丁基膦2.2g(0.01mol)，氮气置换，80℃油浴反应18h；TLC(二氯甲烷:甲醇＝20：1)确认反应完全，浓缩，柱层析得具有式III所示结构的化合物2.2g，收率82％。
3)具有式IV所示结构化合物的制备
反应瓶中依次加入具有式III所示结构化合物2.2g(0.006mol)，40mL乙醇，20mL水，溶清后加入氢氧化钠0.96g(0.024mol)，室温搅拌24h。反应结束后，将反应液倒入50mL饱和的磷酸二氢钠水溶液中，30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得中间体。
向旋干的中间体中，加入2mol/L二甲胺四氢呋喃溶液6mL(0.012mol)，再加入-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐2.3g(0.012mol)和4-二甲氨基吡啶0.73g(0.006mol)，然后加入二氯甲烷2mL，室温反应24h，TLC确认(二氯甲烷:甲醇：醋酸的体积比为4:0.2：0.1)原料反应完全后，然后加入1mol/L的盐酸水溶液10mL(0.01mol)洗涤，10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析得式IV化合物1.77g，收率87.2％。
4)具有式V’所示结构化合物的制备
反应瓶中加入硼氢化钠0.3g(0.008mol)，加入无水四氢呋喃20mL，氮气保护，滴加三氟化硼四氢呋喃溶液1.68g(0.012mol)，滴加结束后反应30min，再滴加具有式IV所示结构的化合物1.56g(4.6mmol)溶于10mL四氢呋喃的溶液，过程产生大量气泡，而后将反应置于25℃油浴反应24h。原料反应完全后，加入2.5mL甲醇淬灭反应，待无气泡后，加入2.5mL浓盐酸，升温至80℃回流4h，冷却至室温，加入20mL饱和碳酸钠调节pH值至9～10，然后使用30mL乙酸乙酯萃取二次，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析收集具有式V’所示结构的化合物1.13g，收率76％。
5)具有式VI所示结构化合物的制备
三口瓶中，加入具有式V’所示结构的化合物1g(3.1mmol)，25mL二氧六环和25mL4mol/L的盐酸，室温反应2h，确认原料反应完全后，将反应液倒入50mL饱和的碳酸钠水溶液中，测得pH为碱性(9～10)，30mL乙酸乙酯萃取多次直至TLC确认无产物，然后用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗品。
将以上制得的粗品氨加入10mLN,N-二甲基甲酰胺溶解，随后加入N,N-二异丙基乙胺1g(7.75mmol)和3-硝基-4-氟苯磺酰胺0.82g(3.72mol)，室温反应24h，TLC(乙酸乙酯)确认反应完全后，将反应液倒入50mL的水中，30mL乙酸乙酯萃取产品两次，30mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，拉干柱层析，得到具有式VI所示结构的化合物(中间体A)1.16g，收率88％。
6)具有式VII所示结构化合物的制备
反应瓶中加入具有式VI所示结构的化合物1g(2.36mmol)，4-(4-((4’-氯-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸1.04g(2.56mmol)，然后加入二氯甲烷50mL，搅拌条件下，加入4-二甲氨基吡啶0.6g(4.92mmol)，搅拌溶清后，再加入1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐0.94g(4.92mmol)，室温反应48h，反应结束后向体系加入20mL饱和氯化铵洗涤，分层，20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤拉干，过柱，得粗品1.3g。
将所得粗品加入15mL二氯甲烷溶解，然后慢慢滴加15mL甲基叔丁基醚，固体析出，搅拌30min后，过滤，收集固体，干燥，得到具有式VII所示结构的化合物1.1g，纯度99.2％，收率59％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (12)

1.一种ABT-737关键中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将具有式I所示结构的化合物与活化剂进行酯化反应，得到活性酯；将所述活性酯与第一还原剂进行还原反应，得到具有式II所示结构的化合物；
Figure FDA0003084186470000011
(2)将所述具有式II所示结构的化合物、硫化剂和有机膦进行硫化反应，得到具有式III所示结构的化合物；所述硫化剂包括苯硫酚金属盐和二苯二硫醚中的一种或几种；
Figure FDA0003084186470000012
式I～式III中，R为链烷基或环烷基；
(3)将所述具有式III所示结构的化合物在碱性条件下进行水解反应，将水解产物和二甲胺进行胺化反应，得到具有式IV所示结构的化合物；
Figure FDA0003084186470000013
(4)将所述具有式IV所示结构的化合物与脱保护试剂进行脱保护反应，将所得脱保护产物与3-硝基-4-卤代苯磺酰胺进行缩合反应，得到具有式V所示结构的化合物；
Figure FDA0003084186470000021
(5)将具有式V所示结构的化合物和第二还原试剂在酸性条件下进行羰基还原反应，得到ABT-737关键中间体，结构式如式VI所示；
Figure FDA0003084186470000022
2.根据权利要求1所示的制备方法，其特征在于，所述活化剂包括N-羟基琥珀酰亚胺和/或氯甲酸异丁酯；所述具有式I所示结构的化合物和活化剂的摩尔比为1:(1～1.2)；
所述酯化反应的温度为-20～0℃，时间为20～25h。
3.根据权利要求1或2所示的制备方法，其特征在于，所述酯化反应在催化剂的催化下进行，所述催化剂为有机胺；所述具有式I所示结构的化合物和催化剂的摩尔比为1:(1.05～1.5)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，第一还原试剂为硼还原剂；所述活性酯和第一还原试剂的摩尔比为1:(1.5～2)；
所述还原反应在混合溶剂中进行，所述混合溶剂包括四氢呋喃-水混合溶剂、四氢呋喃-甲醇混合溶剂和甲醇-水混合溶剂中的一种或几种；
所述还原反应的温度为-5～20℃，时间为5～20min。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式II所示结构的化合物与硫化剂的摩尔比为1:(1.2～2)；
所述有机膦包括三丁基膦、三苯基膦和三羧基乙基膦中的一种或几种；所述具有式II所示结构的化合物与有机膦的摩尔比为1:(1.2～2)；
所述硫化反应的温度为70～85℃，时间为15～20h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述碱性条件由无机碱提供；
所述具有式III所示结构的化合物和无机碱的摩尔比为1:(2～4)；
所述水解反应的温度为室温，时间为20～24h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述胺化反应在缩合剂和催化剂条件下进行，所述缩合剂包括二环己基碳二亚胺和/或1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐；所述催化剂包括4-二甲氨基吡啶和/或N,N-二异丙基乙胺；
所述水解产物、缩合剂和催化剂的摩尔比为1:(1.8～2.5):(2～2.2)；
所述水解产物和二甲胺的摩尔比为1：(1.5～2.5)；
所述胺化反应的温度为室温，时间为20～30h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护试剂为盐酸水溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液和三氟乙酸中的一种或几种；
所述脱保护反应的温度为室温，时间为2～5h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护产物和3-硝基-4-卤代苯磺酰胺的摩尔比为1:(1.05～1.3)；
所述缩合反应的温度为20～30℃，时间为20～30h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，第二还原试剂为硼还原剂；所述酸性条件由酸性试剂提供，所述酸性试剂包括盐酸和/或三氟乙酸；
所述羰基还原反应具体为：将具有式V所示结构的化合物和硼还原剂混合进行络合反应，得到硼络合物；将所述硼络合物和酸性试剂混合进行水解反应，得到具有式VI所示结构的化合物。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)替换为步骤(4’)，步骤(5)替换为(5’)：
(4’)在第二还原试剂和酸性试剂的作用下，将所述具有式IV所示结构的化合物进行羰基还原反应，得到具有式V’所示结构的化合物；
Figure FDA0003084186470000041
(5’)在脱保护试剂作用下，将具有式V’所示结构的化合物进行脱保护反应，将所得脱保护产物与3-硝基-4-卤代苯磺酰胺进行缩合反应，得到ABT-737关键中间体。
12.一种ABT-737的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
按照权利要求1～11任意一项所述的制备方法制备得到ABT-737关键中间体；
将所述ABT-737关键中间体与4-(4-((4’-氯-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸混合进行缩合反应，得到ABT-737，结构式如式VII所示；
Figure FDA0003084186470000051
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