CN113244449A - 速溶型聚乳酸微球的制备方法 - Google Patents

速溶型聚乳酸微球的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种速溶型聚乳酸微球的制备方法，包括以下步骤：步骤S01，得到速溶剂‑悬浮剂混合体系；步骤S02，将聚乳酸微球加入速溶剂‑悬浮剂混合体系中，得到聚乳酸微球‑速溶剂‑悬浮剂混合物，并将其灌装至西林瓶中；步骤S03，将灌装了聚乳酸微球‑速溶剂‑悬浮剂混合物的西林瓶进行冷冻干燥，然后进行灭菌得聚乳酸填充剂成品。速溶型聚乳酸微球的使用方法，向聚乳酸填充剂成品中加入注射水或生理盐水进行复溶，此时聚乳酸微球体系中的这些小分子易溶于水的原料遇水先溶解，速溶的时间仅需5～10min即可完全复溶。复溶时间控制在5～10分钟，即可达到完全复溶和分散均匀的状态，同时又没有引入一些毒性较大的化学试剂，从而彻底解决产品复溶问题。

Description

速溶型聚乳酸微球的制备方法
技术领域
本发明涉及聚乳酸制备领域，具体涉及一种速溶型聚乳酸微球的制备方法。
背景技术
聚乳酸(Polylactic acid，PLA)，又称聚丙交酯，是以乳酸单体为原料聚合而成的聚酯。聚乳酸是一种无毒、无刺激的合成高分子材料，具有优良的生物可降解性、相容性和吸收性。与传统塑料相比，能够通过微生物、光等降解为CO2和H2O。其降解产物无毒无害，不会对环境造成污染。相应地，聚乳酸在人体内可经过酸或酶水解生成乳酸。乳酸作为细胞的一种代谢产物，可以被机体内的酶进一步代谢，最终生成CO2和H2O排出体外。因此，聚乳酸对人体无毒、无害，具有较好的生物相容性和生物可吸收性，获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的认证，目前以聚乳酸及其共聚物为代表的生物降解高分子材料由于良好的生物相容性和生物降解性已经在可吸收医疗器械、组织工程、药物控释以及医疗美容领域得到了广泛地应用。
聚乳酸材料应用于医美整形领域仅有20多年的历史，但在短短的20多年中却获得了飞速的发展，这主要归因于聚乳酸材料的特殊“功效”：当将其植入体内后，一方面，聚乳酸材料通过异物刺激的作用可以刺激人体细胞分泌大量的以胶原蛋白为主的细胞外基质，形成支撑肌肤的弹性胶原蛋白支架；另一方面，聚乳酸在体内缓慢降解形成乳酸，在降解过程中，形成的乳酸可以持续刺激人体纤维细胞，诱发胶原蛋白增生。通过异物刺激和乳酸刺激的双重作用，从而达到有效刺激人体自身天然的胶原蛋白增生，形成较长时间的持续性修复的效果，达到较长时间美容的效果(2～3年)。
将聚乳酸应用于面部填充材料的产品最早于1999年面世，聚乳酸产品Sculptra作为医学美容疗程的注射式填充物在欧洲多国获广泛应用，2004年被美国FDA批准上市用于治疗人免疫缺陷病毒感染相关的面部脂肪萎缩，于2009年批准在鼻唇沟皱纹及其他真皮皱纹等方面应用，而在我国仍未批准上市。因此国内对聚乳酸填充剂的研究较少，而随着微球制剂类产品在医药和医美等领域的应用越来越广泛，对于微球类产品的使用便捷性也越来越受到关注。聚乳酸填充剂多采用聚乳酸与透明质酸钠(HA)或羧甲基纤维素钠(CMC)混合冻干得成品，因而在使用时需要重新加注射水(或生理盐水)进行复溶，混合均匀后使用。这就导致产品在使用时复溶时间过长(24h)，并且难以完全复溶，难以分散均匀，注射时可能会堵塞针头，因此在使用时增大了医师的操作难度，也不利于消费者的体验。这就要求对聚乳酸填充剂的制备工艺进行优化，以改善产品的使用便捷性。
目前针对聚乳酸微球产品复溶时间较长和难以完全复溶的解决方法主要有：一、直接将聚乳酸微球和透明质酸钠做成混合凝胶的形式，从根本上避开了产品的复溶问题而直接使用(CN 104258470)；二、将聚乳酸微球做成较小粒径的形式(5微米左右)，这样仅使用少量的HA或CMC悬浮剂即可达到较好的分散效果，从而大幅降低了产品的复溶时间；三、将聚乳酸微球和悬浮剂体系分开包装，做成组合包装体系，即聚乳酸微球做成冻干粉，而悬浮剂体系配成一定浓度的溶液。当使用时，直接将悬浮剂体系加入聚乳酸微球中进行复溶，也可达到较快的复溶效果，但将聚乳酸产品拆分成“微球+悬浮剂”的组合方式进行最终的产品申报时，将会对产品的报批带来极大的困难，增加了产品申报时的工作量和难度，不利于实际操作。四、将聚乳酸微球与透明质酸通过EDC(碳二亚胺)和ADH(己二酸二酰肼)进行化学反应得到不溶于水的固体聚乳酸改性颗粒复合凝胶(CN102911380)，同样规避了复溶问题。但使用这些方法解决聚乳酸微球的复溶问题，产品总是会带来一定的缺陷，而且对于残留的交联剂和溶剂的去除不能达标。因此需要一种能正面解决产品复溶时间过长，复溶不够完全的方法，同时又不会引入一些毒性较大的化学试剂，从而彻底解决产品复溶问题，改善产品的使用性能。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种速溶型聚乳酸微球的制备方法，解决目前聚乳酸微球产品复溶时间较长、难以完全复溶的问题。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
第一方面：
提供一种速溶型聚乳酸微球的制备方法，包括以下步骤：
步骤S01，将易溶于水的小分子速溶剂加入到悬浮剂中至速溶剂全部溶解，得到速溶剂-悬浮剂混合体系；
步骤S02，将聚乳酸微球加入速溶剂-悬浮剂混合体系中，搅拌至聚乳酸微球与速溶剂-悬浮剂体系混合均匀，得到聚乳酸微球-速溶剂-悬浮剂混合物，并将其灌装至西林瓶中；
步骤S03，将灌装了聚乳酸微球-速溶剂-悬浮剂混合物的西林瓶进行冷冻干燥，然后进行灭菌得聚乳酸填充剂成品。
进一步的，在步骤S01中，所述速溶剂与悬浮剂比例为：1:1～10:1。
进一步的，在步骤S02中，聚乳酸微球与速溶剂-悬浮剂混合物比例为1:1～1:2.4。
进一步的，在步骤S02中，聚乳酸微球-速溶剂-悬浮剂混合物的浓度控制在10％～40％。
进一步的，所述小分子速溶剂采用甘氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、蔗糖、乳糖、海藻糖、木糖醇、聚乙二醇中的一种或多种组合。
进一步的，所述悬浮剂采用明胶、黄原胶、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、透明质酸钠中的一种或多种组合。
第二方面：
提供一种上述速溶型聚乳酸微球的使用方法，
向聚乳酸填充剂成品中加入注射水或生理盐水进行复溶，此时聚乳酸微球体系中的这些小分子易溶于水的原料遇水先溶解，溶解后在体系中原先易溶于水的小分子物质所占据的位置形成大量的孔洞，再继续溶解时这些孔洞会相互贯穿，以加速水分子往聚乳酸微球体系中进行渗透，随着溶解的加剧，渗透作用也在加剧，进而加速溶解，以缩短整个体系的溶剂时间，达到速溶的效果，仅需5～10min即可完全复溶，形成均匀的聚乳酸微球悬浮液。
本发明的有益效果是：
相比于传统的将聚乳酸微球填充剂做成凝胶的形式避免带来复溶困难的情况，本发明则直面复溶时间过长的问题进行解决，通过往聚乳酸微球填充剂中加入速溶剂进而大幅降低聚乳酸微球的复溶时间，并且可以达到完全复溶的效果。
相比于传统的将聚乳酸微球粒径做成较小粒径的形式来缩小复溶时间，本发明在不改变现有聚乳酸微球形态和大小的前提下即可实现复溶效果，避免了因粒径过小带来的聚乳酸微球因被巨噬细胞吞噬而相互融合，形成异物肉芽肿情况的发生。
相比于将聚乳酸微球和悬浮剂体系分开包装做成组合包装体系的做法，本发明所述方法直接将聚乳酸微球和悬浮剂体系混合在一起，做成最终冻干粉的形式，使用时直接加注射水或生理盐水复溶即可。因此在进行产品的最终申报时，仅需提供一份聚乳酸微球产品的申报材料，与“聚乳酸微球+悬浮剂体系”组合产品相比，极大减轻了工作量。同时由于是将悬浮剂做成冻干粉的形式，产品的水分含量很低，因此还避免了产品在运输和储藏过程中染菌的风险。本发明所使用的速溶剂均为现行药典规定的安全药用原料，具有无毒无害的特点，没有引入有害的化学试剂。作为聚乳酸微球填充剂的辅助速溶剂来使用，进入人体后不会引发其他症状反应。
附图说明
下面结合附图对本发明进一步说明。
图1是本发明速溶型聚乳酸微球制备方法原理图；
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步的说明。这些附图均为简化的示意图仅以示意方式说明本发明的基本结构，因此其仅显示与本发明有关的构成。
如图1所示，一种速溶型聚乳酸微球的制备方法，包括以下步骤：
步骤S01，在搅拌状态下(500～800rpm)将易溶于水的小分子速溶剂加入到悬浮剂中至速溶剂全部溶解，得到速溶剂-悬浮剂混合体系；
步骤S02，在搅拌状态下(400～600rpm)，将聚乳酸微球加入速溶剂-悬浮剂混合体系中，搅拌至聚乳酸微球与速溶剂-悬浮剂体系混合均匀，得到聚乳酸微球-速溶剂-悬浮剂混合物，并将其灌装至西林瓶中；
步骤S03，将灌装了聚乳酸微球-速溶剂-悬浮剂混合物的西林瓶进行冷冻干燥，然后进行灭菌得聚乳酸填充剂成品。
可选的，在步骤S01中，所述速溶剂与悬浮剂比例为：1:1～10:1。
可选的，在步骤S02中，聚乳酸微球与速溶剂-悬浮剂混合物比例为1:1～1:2.4。
可选的，在步骤S02中，聚乳酸微球-速溶剂-悬浮剂混合物的浓度控制在10％～40％。
可选的，所述小分子速溶剂采用甘氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、蔗糖、乳糖、海藻糖、木糖醇、聚乙二醇中的一种或多种组合。
本实施例中，聚乙二醇为聚乙二醇300、聚乙二醇400中的一种。
可选的，所述悬浮剂采用明胶、黄原胶、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、透明质酸钠中的一种或多种组合。
上述速溶型聚乳酸微球的使用方法，向聚乳酸填充剂成品中加入注射水或生理盐水进行复溶，此时聚乳酸微球体系中的这些小分子易溶于水的原料遇水先溶解，溶解后在体系中原先易溶于水的小分子物质所占据的位置形成大量的孔洞，再继续溶解时这些孔洞会相互贯穿，以加速水分子往聚乳酸微球体系中进行渗透，随着溶解的加剧，渗透作用也在加剧，进而加速溶解，以缩短整个体系的溶剂时间，达到速溶的效果，仅需5～10min即可完全复溶，形成均匀的聚乳酸微球悬浮液。
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作出进一步的说明。
实施例1
在搅拌状态下(500rpm)，将易溶于水的小分子速溶剂(丝氨酸)加入到悬浮剂(透明质酸钠)中搅拌30min至速溶剂全部溶解，得到速溶剂-悬浮剂混合体系，其中速溶剂与悬浮剂比例为1:1。在搅拌状态下400rpm，将聚乳酸微球按照1:1的比例加入速溶剂-悬浮剂混合体系中，搅拌20min至聚乳酸微球与速溶剂-悬浮剂体系混合均匀，得到聚乳酸微球-速溶剂-悬浮剂混合物，并将其浓度控制在10％，并将其灌装至西林瓶中。将灌装了聚乳酸微球-速溶剂-悬浮剂混合物的西林瓶按照常规方法进行冷冻干燥，然后进行灭菌得聚乳酸填充剂成品。复溶时间测试表明，完全复溶所需时间为10min。
实施例2
在搅拌状态下(800rpm)，将易溶于水的小分子速溶剂(乳糖)加入到悬浮剂(羧甲基纤维素钠)中搅拌60min至速溶剂全部溶解，得到速溶剂-悬浮剂混合体系，其中速溶剂与悬浮剂比例为10:1。在搅拌状态下600rpm，将聚乳酸微球按照1:2.4的比例加入速溶剂-悬浮剂混合体系中，搅拌40min至聚乳酸微球与速溶剂-悬浮剂体系混合均匀，得到聚乳酸微球-速溶剂-悬浮剂混合物，并将其浓度控制在40％，并将其灌装至西林瓶中。将灌装了聚乳酸微球-速溶剂-悬浮剂混合物的西林瓶按照常规方法进行冷冻干燥，然后进行灭菌得聚乳酸填充剂成品。复溶时间测试表明，完全复溶所需时间为5min。
实施例3
在搅拌状态下(600rpm)，将易溶于水的小分子速溶剂(海藻糖)加入到悬浮剂(羟丙甲纤维素)中搅拌50min至速溶剂全部溶解，得到速溶剂-悬浮剂混合体系，其中速溶剂与悬浮剂比例为5:1。在搅拌状态下500rpm，将聚乳酸微球按照1:2的比例加入速溶剂-悬浮剂混合体系中，搅拌30min至聚乳酸微球与速溶剂-悬浮剂体系混合均匀，得到聚乳酸微球-速溶剂-悬浮剂混合物，并将其浓度控制在30％，并将其灌装至西林瓶中。将灌装了聚乳酸微球-速溶剂-悬浮剂混合物的西林瓶按照常规方法进行冷冻干燥，然后进行灭菌得聚乳酸填充剂成品。复溶时间测试表明，完全复溶所需时间为6.5min。
实施例4
在搅拌状态下(600rpm)，将易溶于水的小分子速溶剂(聚乙二醇300)加入到悬浮剂(明胶)中搅拌40min至速溶剂全部溶解，得到速溶剂-悬浮剂混合体系，其中速溶剂与悬浮剂比例为7:1。在搅拌状态下400rpm，将聚乳酸微球按照1:1.8的比例加入速溶剂-悬浮剂混合体系中，搅拌35min至聚乳酸微球与速溶剂-悬浮剂体系混合均匀，得到聚乳酸微球-速溶剂-悬浮剂混合物，并将其浓度控制在25％，并将其灌装至西林瓶中。将灌装了聚乳酸微球-速溶剂-悬浮剂混合物的西林瓶按照常规方法进行冷冻干燥，然后进行灭菌得聚乳酸填充剂成品。复溶时间测试表明，完全复溶所需时间为8min。
上述具体实施例的复溶时间测试：将聚乳酸微球填充剂准备好，从加完注射水开始计时，至整个体系全部溶解为止停止计时，计算整个溶解过程所需要时间。
在使用时，加入注射水或生理盐水复溶时，此时聚乳酸微球体系中的这些小分子易溶于水的原料遇水先溶解，溶解后就会在体系中原先易溶于水的小分子物质所占据的位置形成大量的孔洞，再继续溶解时这些孔洞会相互贯穿，从而加速水分子往聚乳酸微球体系中进行渗透，随着溶解的加剧，这种渗透作用也在加剧，从而加速整个体系的溶剂时间，达到速溶的效果，仅需5～10min即可完全复溶，形成均匀的聚乳酸微球悬浮液。
本发明的速溶型聚乳酸微球的制备方法，所制得的聚乳酸填充剂成品复溶时间控制在5～10分钟，即可达到完全复溶和分散均匀的状态，同时又没有引入一些毒性较大的化学试剂，从而彻底解决产品复溶问题，改善了产品的使用性能。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (7)

1.一种速溶型聚乳酸微球的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
步骤S01，将易溶于水的小分子速溶剂加入到悬浮剂中至速溶剂全部溶解，得到速溶剂-悬浮剂混合体系；
步骤S02，将聚乳酸微球加入速溶剂-悬浮剂混合体系中，搅拌至聚乳酸微球与速溶剂-悬浮剂体系混合均匀，得到聚乳酸微球-速溶剂-悬浮剂混合物，并将其灌装至西林瓶中；
步骤S03，将灌装了聚乳酸微球-速溶剂-悬浮剂混合物的西林瓶进行冷冻干燥，然后进行灭菌得聚乳酸填充剂成品。
2.根据权利要求1所述的速溶型聚乳酸微球的制备方法，其特征是，
在步骤S01中，所述速溶剂与悬浮剂比例为：1:1～10:1。
3.根据权利要求1所述的速溶型聚乳酸微球的制备方法，其特征是，
在步骤S02中，聚乳酸微球与速溶剂-悬浮剂混合物比例为1:1～1:2.4。
4.根据权利要求1所述的速溶型聚乳酸微球的制备方法，其特征是，
在步骤S02中，聚乳酸微球-速溶剂-悬浮剂混合物的浓度控制在10％～40％。
5.根据权利要求1所述的速溶型聚乳酸微球的制备方法，其特征是，
所述小分子速溶剂采用甘氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、蔗糖、乳糖、海藻糖、木糖醇、聚乙二醇中的一种或多种组合。
6.根据权利要求1所述的速溶型聚乳酸微球的制备方法，其特征是，
所述悬浮剂采用明胶、黄原胶、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、透明质酸钠中的一种或多种组合。
7.一种采用权利要求1-6任一项所述速溶型聚乳酸微球的使用方法，其特征是：
向聚乳酸填充剂成品中加入注射水或生理盐水进行复溶，此时聚乳酸微球体系中的这些小分子易溶于水的原料遇水先溶解，溶解后在体系中原先易溶于水的小分子物质所占据的位置形成大量的孔洞，再继续溶解时这些孔洞会相互贯穿，以加速水分子往聚乳酸微球体系中进行渗透，随着溶解的加剧，渗透作用也在加剧，进而加速溶解，以缩短整个体系的溶剂时间，达到速溶的效果，仅需5～10min即可完全复溶，形成均匀的聚乳酸微球悬浮液。
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