CN113244218A - 芒柄花黄素在制备治疗或/和预防抑郁症药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本申请属于生物医药技术领域，尤其涉及芒柄花黄素在制备治疗或/和预防抑郁症药物中的应用。本申请第一方面公开了芒柄花黄素在制备治疗或/和预防抑郁症药物中的应用；本申请第二方面公开了芒柄花黄素在制备治疗或/和预防中枢神经系统炎症药物中的应用。本申请的芒柄花黄素是一种安全性强、不良反应小的抗抑郁和抑制神经炎性反应的药物。

Description

芒柄花黄素在制备治疗或/和预防抑郁症药物中的应用

技术领域

本申请属于生物医药技术领域，尤其涉及芒柄花黄素在制备治疗或/和预防抑郁症药物中的应用。

背景技术

抑郁症是一种常见的精神系统疾病，与癌症、艾滋病并称三大疾病。在临床上，其以持续性疲乏、反应迟缓、情绪低落、食欲减退、话语减少和体质量减轻等，严重者从闷闷不乐到悲痛欲绝，甚至还会产生妄想、幻觉或做出不切实际的行为主要症状表现，并同时具有高发病率、死亡率及致残率的典型特征。随着经济社会的逐步发展，人们的生活节奏增加，人们承受的压力也越来越大，致使抑郁症的发病率逐年递增。

目前，关于抑郁症的病因和发病机制尚不清楚。流行病学研究表明，抑郁症患病的基因遗传因素大约占30 %至40 %。同时，社会环境、心理、生理等因素也会介入抑郁症的发生。抑郁症除了严重威胁人们的生命健康，还给国家和家庭带来了沉重的经济和社会负担，因此，如何有效的预防和治疗抑郁症己成为国内外学者共同关注的问题。

据估计，一半以上的重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）患者有相关合并症，在MDD患者中，已在脑脊液CSF或验尸组织中的细胞因子水平以及参与免疫应答的细胞水平分析了中枢免疫功能异常，也称为中枢神经系统炎症。一旦被诊断为抑郁症，患者就要及时按照医生建议服用药物进行治疗。一般可服用抗抑郁药，比如5-羟色胺再摄取抑制剂。这类药物主要有氟西汀、帕罗西汀以及舍曲林等，同时可根据情况加服去甲肾上腺素或者特异性5-羟色胺能抗抑郁药。但是这些药物的副作用比较显着。

可见，现有西药治疗方案缺少可有效治疗中枢神经系统炎症和抑郁症且毒副作用低的药物。

发明内容

有鉴于此，本申请提供了芒柄花黄素在制备治疗或/和预防抑郁症药物中的应用，提供了一种安全性强、不良反应小的抗抑郁和抑制神经炎性反应的药物。

本申请第一方面公开了芒柄花黄素在制备治疗或/和预防抑郁症药物中的应用；所述芒柄花黄素的分子结构式为：

。

另一实施例中，所述芒柄花黄素治疗或改善所述抑郁症相关的生理指标、抑郁样行为以及焦虑样行为变化。

另一实施例中，所述抑郁症相关的生理指标、抑郁样行为以及焦虑样行为包括体重减轻、糖水偏好、旷场运动量变化、强迫游泳时间量变化和高架十字迷宫运动量变化。

具体的，所述芒柄花黄素在制备治疗或/和预防抑郁症中枢神经系统炎药物中的应用。

本申请第二方面公开了芒柄花黄素在制备治疗或/和预防中枢神经系统炎症药物中的应用；所述芒柄花黄素的分子结构式为：

。

具体的，所述中枢神经系统炎症为抑郁症的中枢神经系统炎症。

另一实施例中，所述芒柄花黄素的治疗量为80~120 mg/kg。

另一实施例中，所述芒柄花黄素的制备方法为通过浸提、超声波、微波、超临界、亚临界水或加压法在天然植物中提取纯化得到，所述天然植物选自红三叶草、红色车轴草、黄芪或甘草。

本申请第三方面公开了一种抗抑郁药，包括芒柄花黄素和药学上可接受的一种或多种物质；

所述芒柄花黄素的分子结构式为：

。

另一实施例中，所述抗抑郁药的药物剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂和膜剂中的一种或多种。

另一实施例中，所述抗抑郁药的给药方式包括口服、注射、植入、外用、喷雾或吸入中的一种或多种。

本申请第四方面提供了一种中枢神经系统炎症药物，包括芒柄花黄素和药学上可接受的一种或多种物质；

所述芒柄花黄素的分子结构式为：

。

另一实施例中，所述中枢神经系统炎症药物的药物剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂和膜剂中的一种或多种。

另一实施例中，所述中枢神经系统炎症药物的给药方式包括口服、注射、植入、外用、喷雾或吸入中的一种或多种。

本申请公开了芒柄花黄素的新用途，即芒柄花黄素在制备抗抑郁药物或中枢神经系统炎症药物中的应用，具有如下的效果：

1、本申请的芒柄花黄素对抑郁症、神经炎症有良好的功效，无不良反应，可减缓LPS诱导的小鼠抑郁症，为治疗、缓解或改善抑郁症提供良好的应用前景；

2、本申请提供的芒柄花黄素可缓解抑郁症相关的生理指标及行为学变化，包括体重减轻、糖水偏好、旷场运动量、强迫游泳时间、高架十字迷宫运动。此外，本申请的芒柄花黄素容易被患者接受，且毒副作用小、价格低廉、来源广泛、容易获取，还便于了解患者对药物的反应。

3、相较于西药抗抑郁药，本申请的芒柄花黄素具有安全性强，不良反应小的特点，抑制神经炎性反应相关疾病。

4、本申请的芒柄花黄素来源中药及天然药物，提取原料具有安全性，成本低、更环保，具有广泛应用的潜力。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为本申请实施例提供的芒柄花黄素的分子结构式；

图2为本申请实施例提供的Control组、LPS组和LPS+F组大鼠的体重变化图；

图3为本申请实施例提供的Control组、LPS组和LPS+F组大鼠的糖水偏好变化；

图4为本申请实施例提供的Control组、LPS组和LPS+F组大鼠的旷场运动总距离（厘米）；

图5为本申请实施例提供的Control组、LPS组和LPS+F组大鼠的旷场运动轨迹图；

图6为本申请实施例提供的Control组、LPS组和LPS+F组大鼠的强迫游泳不动时间（秒）；

图7为本申请实施例提供的Control组、LPS组和LPS+F组大鼠的高架十字迷宫开放臂进入次数；

图8为本申请实施例提供的Control组、LPS组和LPS+F组大鼠的高架十字迷宫封闭臂停留时间百分比（%）；

图9为本申请实施例提供的Control组、LPS组和LPS+F组大鼠的高架十字迷宫运动轨迹图。

具体实施方式

本申请提供了芒柄花黄素在制备治疗或/和预防抑郁症药物中的应用，用于解决现有技术中的技术缺陷。

下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

其中，以下实施例所用原料或试剂均为市售或自制。

以下实施例用药选取芒柄花黄素，其分子结构式如图1所示，其购置于成都麦德生科技有限公司，溶液采用无菌水配置。

以下实施例所用健康雄性SD大鼠的动物许可证号为：SYXK（粤）2017-0174，购自济南朋悦实验动物繁育有限公司。

实施例1

本申请实施例提供了大鼠不同造模处理，具体包括：

选取健康雄性SD大鼠30只，周龄为6周左右，体重在（200±20）g之间。于清洁级动物房，室温（21±2）℃，相对湿度30%-40%，光照明暗12小时，光照时间为早7时到晚19时，黑暗时间为晚19时到第二天早上7时。大鼠适应性喂养一周，称量体重后进行随机实验分组。

以LPS腹腔注射干预的方法制备抑郁样行为动物模型，将LPS使用无菌水溶解配置，注射量为1 mg/mL，于造模第一天早上9点开始灌服，连续两天。脂多糖LPS＋芒柄花黄素给药组的芒柄花黄素给药量为30 mg/kg·d，灌胃容积为1 mL/100g体重。

实验大鼠随机分为3组，正常对照组（简称Control组）10只、脂多糖LPS组（简称LPS组）10只、脂多糖LPS＋芒柄花黄素给药组（简称LPS+F组）10只。正常组自由进食进水，给予生理盐水灌胃干预。LPS组自由进食饮水，腹腔注射LPS诱导抑郁模型，注射量为1mg/mL，于造模第一天早上9点开始注射，连续两天。LPS+F组自由进食饮水，造模前三天预防性灌服芒柄花黄素，持续3天，之后进行LPS腹腔注射，注射剂量时间同LPS组，之后三组进行同样喂养处理。

实施例2

本实施例提供了实施例1的Control组、LPS组和LPS+F组的一般状态与体重变化，具体包括：

每日观察大鼠的精神状态、皮毛色泽、自主活动度等。从造模前1天开始，每天进行大鼠体重的称量并记录，观察比较各组大鼠体重的变化，重点评价造模前1天，造模第5天大鼠体重的变化情况。

造模前1天，各组大鼠精神状态均良好，皮毛色黑柔顺、动作灵活、粪便呈球状且干湿适中。造模第5天，LPS组大鼠精神状态较差，毛发凌乱、色泽发黄、活动减少。LPS+F组大鼠精神状态尚可，毛发较整齐，动作灵敏、活泼好动。大鼠的体重分析如图1所示：造模第5天，与Control组相比，LPS组大鼠体重低于Control组，差异具有统计学意义（P＜0.01）。LPS+F组大鼠体重整体大于LPS组，但差异不具有显著性（P＞0.05），图2为本申请实施例提供的Control组、LPS组和LPS+F组大鼠的体重变化图。

实施例3

本实施例提供了实施例1的Control组、LPS组和LPS+F组的糖水偏好试验，具体包括：

观察实施例1的Control组、LPS组和LPS+F组实验动物的抑郁样行为。在安静环境下开始实验过程。试验提前两天开始训练，第一天给予大鼠一瓶糖水（1%蔗糖）以及一瓶纯水，第二天给予大鼠两瓶纯水。第三天禁食禁水24小时之后，将大鼠置于放有一瓶糖水（1%蔗糖）以及一瓶纯水的笼中，计算大鼠在4小时之内饮用糖水以及纯水的量并统计其糖水偏好率。糖水偏好率=饮用糖水的量/（饮用糖水的量+饮用纯水的量）×100%。

造模第五天，与Control组相比，LPS组大鼠糖水偏好率明显低于Control组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。LPS+F组糖水偏好则显著高于LPS组（P＜0.01）。结果如图3所示，图3为本申请实施例提供的Control组、LPS组和LPS+F组大鼠的糖水偏好变化。

实施例4

本实施例提供了实施例1的Control组、LPS组和LPS+F组的旷场实验，具体包括：

观察实施例1的Control组、LPS组和LPS+F组实验动物在新异环境中的自主行为、探究行为与紧张度。在安静环境下开始实验过程。将动物放入箱内底面中心，同时进行摄像和计时。观察时间5 min。清洗箱体及底部从而避免上次遗留动物的信息干扰下次测试。重复之前步骤。检测指标：运用国际上公认的荷兰Noldus公司的行为学分析软件（EthoVision14.0软件分析系统）分析各组大鼠在旷场中的总运动距离。

造模第五天，与Control组相比，LPS组大鼠运动总距离明显低于Control组，差异具有统计学意义（P＜0.001）。LPS+F组运动总距离高于LPS组，差异不具有统计学意义（P＞0.05）。轨迹图结果显示与正常组相比，LPS组大鼠在旷场中活动范围主要集中在外周区域，较少穿越中央区，运动探索欲望较低。而LPS+F组大鼠活动范围较广，运动区域包括中央区，探索欲望较高。结果如图4和图5所示，图4为本申请实施例提供的Control组、LPS组和LPS+F组大鼠的旷场运动总距离（厘米），图5为本申请实施例提供的Control组、LPS组和LPS+F组大鼠的旷场运动轨迹图。

实施例5

本实施例提供了实施例1的Control组、LPS组和LPS+F组的强迫游泳实验，具体包括：

将实施例1的Control组、LPS组和LPS+F组大鼠放分别单独放置于水中（水平面约40 cm）。在6分钟内记录每只大鼠的不动时间。动物起初会为克服不正常体位而挣扎活动，但活动一段时间后，会停止挣扎运动，显示失望状态。当大鼠没有显示任何身体运动，被动地漂浮并且完全不动时，大鼠被认为是不动的。测量在最后4分钟内悬浮大鼠的不动时间。检测指标：运用Etho Vision14.0软件分析系统分析各组大鼠在最后4分钟内的不动时间。

造模第五天，与Control组相比，LPS组大鼠在强迫游泳实验中的不动时间明显高于Control组，差异具有统计学意义（P＜0.001）。LPS+F组大鼠强迫游泳的不动时间则显著低于LPS组，差异具有统计学意义（P＜0.05），结果图6所示，图6为本申请实施例提供的Control组、LPS组和LPS+F组大鼠的强迫游泳不动时间（秒）。

实施例6

本实施例提供了实施例1的Control组、LPS组和LPS+F组的高架十字迷宫实验，具体包括：

将实施例1的Control组、LPS组和LPS+F组的大鼠分别放入迷宫中央区，头朝开臂，将之确定为每只老鼠放置的固定位置。同时开启摄像监控器记录5 min内实验动物开臂和闭臂的进入次数及进入各臂的时间。记录结束后利用75%的酒精清理迷宫，处理遗留粪便等，之后进行下一只动物的测量实验。检测指标：运用Etho Vision14.0软件分析系统分析各组大鼠进入封闭臂与开放臂的次数、时间、百分比与进入中央区的次数、时间以及运动总距离。

如图7及图8所示，图7为本申请实施例提供的Control组、LPS组和LPS+F组大鼠的高架十字迷宫开放臂进入次数，图8为本申请实施例提供的Control组、LPS组和LPS+F组大鼠的高架十字迷宫封闭臂停留时间百分比（%）。造模第五天，与Control组相比，LPS组大鼠开放臂进入次数明显低于Control组，差异具有统计学意义（P＜0.001）。LPS+F组开放臂的进入次数则高于LPS组，差异不具有统计学意义（P＞0.05）。造模第五天，与Control组相比，LPS组大鼠在封闭臂停留的时间占比明显高于Control组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。LPS+F组封闭臂的停留时间占比则显著低于LPS组，差异具有统计学意义（P＜0.01）。轨迹结果也显示，与Control组相比，LPS组大鼠活动范围主要集中在封闭臂，结果如图9所示，图9为本申请实施例提供的Control组、LPS组和LPS+F组大鼠的高架十字迷宫运动轨迹图。

综上所述，本申请实施例证实了芒柄花黄素可以缓解抑郁症相关的生理指标及行为学变化，包括体重减轻、糖水偏好、旷场运动量、强迫游泳时间、高架十字迷宫运动。此外，本申请的芒柄花黄素对于患者来说，不仅容易接受，且毒副作用小、价格低廉、来源广泛、容易获取，还便于了解患者对药物的反应。

以上所述仅是本申请的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本申请的保护范围。

Claims (10)

1.芒柄花黄素在制备治疗或/和预防抑郁症药物中的应用；所述芒柄花黄素的分子结构式为：

。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述芒柄花黄素治疗或/和预防所述抑郁症相关的生理指标及行为学变化。

3.芒柄花黄素在制备治疗或/和预防中枢神经系统炎症药物中的应用；所述芒柄花黄素的分子结构式为：

。

4.根据权利要求1~3任一项所述的应用，其特征在于，所述芒柄花黄素的治疗量为80~120 mg/kg。

5.根据权利要求1~3任一项所述的应用，其特征在于，所述芒柄花黄素的制备方法为通过浸提、超声波、微波、超临界、亚临界水或加压法在天然植物中提取纯化得到，所述天然植物选自红三叶草、红色车轴草、黄芪或甘草。

6.一种抗抑郁药，其特征在于，包括芒柄花黄素和药学上可接受的一种或多种物质；

所述芒柄花黄素的分子结构式为：

。

7.根据权利要求6所述的抗抑郁药，其特征在于，所述抗抑郁药的药物剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂和膜剂中的一种或多种。

8.根据权利要求6所述的抗抑郁药，其特征在于，所述抗抑郁药的给药方式包括口服、注射、植入、外用、喷雾或吸入中的一种或多种。

9.一种中枢神经系统炎症药物，其特征在于，包括芒柄花黄素和药学上可接受的一种或多种物质；

所述芒柄花黄素的分子结构式为：

。

10.根据权利要求9所述的中枢神经系统炎症药物，其特征在于，所述中枢神经系统炎症药物的药物剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、气雾剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、注射剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、露剂和膜剂中的一种或多种。

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