CN113234000A - 一种利用微通道反应装置连续制备α-酮硫酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利用微通道反应装置连续制备α‑酮硫酯的方法，以苯乙醛及苯硫酚为反应原料，在引发剂及溶剂的存在下，在微通道反应装置内连续反应，通过氧化偶联反应得到α‑酮硫酯Ⅲ；该方法提供了一种新的α‑酮硫酯制备方法，工艺操作高效、安全、简单，反应条件温和且易于实现放大。所述反应过程如反应式所示：
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种利用微通道反应装置连续制备α-酮硫酯的方法。
背景技术
α-酮硫酯类化合物是重要的C-S键衍生物，在有机合成的进一步转化中是关键的中间体及骨架，并具有潜在的生物学和药物活性。近年来，α-酮硫酯被用作合成高度有用的药物分子中间体，因此吸引了很多化学工作者的关注。
目前，α-酮硫酯的制备方法主要有：(1)四氢吡咯催化苯酮醛与苯硫酚的氧化偶联制备α-酮硫酯，可参见文献(J.Org.Chem.2015,80,11588-11592)；(2)四丁基碘化铵/过硫酸钾介导的苯乙酮与苯硫酚的氧化偶联制备α-酮硫酯，可参见文献(J.Org.Chem.2018,83,14978-14986)；(3)三苯基磷溴化氢介导的不饱和酮与二甲基亚砜的氧化偶联制备α-酮硫酯，可参见文献(Chem.Eur.J.2014,20,662–667)等。尽管目前制备α-酮硫酯的路线众多，但这些方法中存在一些缺陷：反应原料不易获得，反应时间冗长，且反应条件苛刻，限制了其工业化规模应用。
发明内容
发明目的：本发明要解决的技术问题是：克服传统反应体系中起始原料不易获得、反应流程周期长的问题，提供一种新型的α-酮硫酯的合成方法。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案是：
一种利用微通道反应装置连续制备α-酮硫酯的方法，以苯乙醛和苯硫酚为反应原料，在微通道反应装置内连续反应，得到α-酮硫酯；所述反应包括如下步骤：
(1)将苯乙醛溶于溶剂中，得到均相溶液A；将苯硫酚和引发剂溶于溶剂中，得到均相溶液B；
(2)将步骤(1)中得到的均相溶液A和B分别泵入微通道反应装置中的微混合器中混合后注入微通道反应器中进行反应；
(3)收集微通道反应器中流出反应液即得α-酮硫酯；
反应式如下：
步骤(1)中，所述引发剂为碘、N-碘代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、四丁基碘化铵和四丁基溴化铵的任意一种或几种，优选碘。
步骤(1)中，所述溶剂为二甲基亚砜、乙腈、甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺和二氯乙烷中的任意一种或几种，优选二甲基亚砜作为溶剂。
步骤(1)中，苯乙醛在均相溶液A中的浓度为0.1～0.3mmol/mL；苯硫酚的浓度在均相溶液B中的浓度为0.1～0.3mmol/mL；引发剂在均相溶液B中的浓度为0.05～0.4mmol/mL。
步骤(2)中，所述均相溶液A和B泵入微通道反应器的流速为0.1mL/min～1mL/min，优选0.4mL/min；所述反应的温度为60～120℃，优选90℃。
优选地，所述微反应装置，包括泵A、泵B、微混合器、微通道反应器和接收器，其中泵A和泵B以并联方式连接到微混合器上，微混合器、微通道反应器和接收器以串联方式连接，所述连接为通过管道连接。
优选地，所述的微通道反应器的反应体积为5ml～10ml，反应器的盘管内径为0.5mm～1mm；最优选的，所述的微通道反应器的反应体积为10ml，反应器的盘管内径为0.5mm。
优选地，所述泵A、泵B为注射泵。
有益效果：本发明采用微通道反应装置，反应时间从传统的数小时缩短至十几分钟，产物收率较高，显著的提高了反应效率；本发明起始原料廉价易得，操作简便；本发明通过注射泵及微通道反应装置连续反应，反应工艺易操作控制，安全性高，反应条件温和，具有更好的工业放大潜力。
本发明使用的微通道反应器是一种通道直径小、传热效率高的一种微通道反应器。利用微通道反应器快速合成α-酮硫酯，大大提高产率，减少了副反应，有利于放大反应，并且反应过程安全、高效、简便。此外，碘在反应瓶中易升华，从而降低反应效率；而微通道反应器是相对密闭的环境，可以有效减少碘的流失，使碘能充分利用。该微通道反应器是一种借助于特殊微加工技术以固定基质制造的可用于化学反应的三维结构元件。该微通道反应器含有很小的通道尺寸和通道多样性，流体在这些通道中流动、混合、反应，因此在这种微构造的化学设备中具有极大的比表面积(表面积/体积)，由此带来的优势是极大的传质和传热效率，即能实现对反应温度的精确控制和对反应物料以精确配比瞬间混合，这些都是提高收率、选择性、安全性，以及产品质量的关键。
附图说明
图1是本发明微通道反应装置流程示意图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
利用图1的装置图，按照下述步骤：(1)分别将按比例配置好的溶液A、溶液B、添加到注射泵a、b中；(2)通过注射泵按照一定比例注入到微通道反应装置中进行混合和反应；(3)微通道反应器的反应温度通过油浴锅控制；(4)收集流出反应液，加入饱和的硫代硫酸钠淬灭，加入乙酸乙酯萃取分离，以HPLC方法计算产物收率；通过高效液相测得产物收率，再经柱层析分离得到目标产物。
实施例1
将1mmol(0.120g)苯乙醛溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；将1.5mmol(0.165g)苯硫酚和1.5mmol(0.381g)碘溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液B，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.4mL/min；微通道反应器反应体积V＝10ml，反应时间12.5min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为90℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为84％，柱层析分离后得到α-酮硫酯。
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实施例2
将1mmol(0.120g)苯乙醛溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；将1mmol(0.110g)苯硫酚和1.5mmol(0.381g)碘溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液B，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.4mL/min；微通道反应器反应体积V＝10ml，反应时间12.5min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为90℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为76％，柱层析分离后得到α-酮硫酯。
实施例3
将1mmol(0.120g)苯乙醛溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；将3mmol(0.330g)苯硫酚和1.5mmol(0.381g)碘溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液B，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.4mL/min；微通道反应器反应体积V＝10ml，反应时间12.5min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为90℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为75％，柱层析分离后得到α-酮硫酯。
实施例4
将1mmol(0.120g)苯乙醛溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；将1.5mmol(0.165g)苯硫酚和0.5mmol(0.127g)碘溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液B，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.4mL/min；微通道反应器反应体积V＝10ml，反应时间12.5min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为90℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为61％，柱层析分离后得到α-酮硫酯。
实施例5
将1mmol(0.120g)苯乙醛溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；将1.5mmol(0.165g)苯硫酚和2mmol(0.508g)碘溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液B，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.4mL/min；微通道反应器反应体积V＝10ml，反应时间12.5min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为90℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为82％，柱层析分离后得到α-酮硫酯。
实施例6
将1mmol(0.120g)苯乙醛溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；将1.5mmol(0.165g)苯硫酚和4mmol(1.015g)碘溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液B，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.4mL/min；微通道反应器反应体积V＝10ml，反应时间12.5min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为90℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为73％，柱层析分离后得到α-酮硫酯。
实施例7
将1mmol(0.120g)苯乙醛溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；将1.5mmol(0.165g)苯硫酚和1.5mmol(0.337g)N-碘代丁二酰亚胺溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液B，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.4mL/min；微通道反应器反应体积V＝10ml，反应时间12.5min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为90℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为70％，柱层析分离后得到α-酮硫酯。
实施例8
将1mmol(0.120g)苯乙醛溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；将1.5mmol(0.165g)苯硫酚和1.5mmol(0.267g)N-溴代丁二酰亚胺溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液B，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.4mL/min；微通道反应器反应体积V＝10ml，反应时间12.5min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为90℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为71％，柱层析分离后得到α-酮硫酯。
实施例9
将1mmol(0.120g)苯乙醛溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；将1.5mmol(0.165g)苯硫酚和1.5mmol(0.381g)碘溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液B，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.2mL/min；微通道反应器反应体积V＝10ml，反应时间25min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为90℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为75％，柱层析分离后得到α-酮硫酯。
实施例10
将1mmol(0.120g)苯乙醛溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；将1.5mmol(0.165g)苯硫酚和1.5mmol(0.381g)碘溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液B，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.1mL/min；微通道反应器反应体积V＝10ml，反应时间50min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为90℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为62％，柱层析分离后得到α-酮硫酯。
实施例11
将1mmol(0.120g)苯乙醛溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；将1.5mmol(0.165g)苯硫酚和1.5mmol(0.381g)碘溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液B，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.8mL/min；微通道反应器反应体积V＝10ml，反应时间6.25min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为90℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为67％，柱层析分离后得到α-酮硫酯。
实施例12
将1mmol(0.120g)苯乙醛溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；将1.5mmol(0.165g)苯硫酚和1.5mmol(0.381g)碘溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液B，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为1mL/min；微通道反应器反应体积V＝10ml，反应时间5min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为90℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为59％，柱层析分离后得到α-酮硫酯。
实施例13
将1mmol(0.120g)苯乙醛溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；将1.5mmol(0.165g)苯硫酚和1.5mmol(0.381g)碘溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液B，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.4mL/min；微通道反应器反应体积V＝10ml，反应时间12.5min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为60℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为71％，柱层析分离后得到α-酮硫酯。
实施例14
将1mmol(0.120g)苯乙醛溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；将1.5mmol(0.165g)苯硫酚和1.5mmol(0.381g)碘溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液B，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.4mL/min；微通道反应器反应体积V＝10ml，反应时间12.5min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为120℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为73％，柱层析分离后得到α-酮硫酯。
实施例15
将1mmol(0.120g)苯乙醛溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；将1.5mmol(0.165g)苯硫酚和1.5mmol(0.381g)碘溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液B，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.4mL/min；微通道反应器反应体积V＝5ml，反应时间6.25min；微通道反应器内径为0.5mm；微通道反应器温度为90℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为77％，柱层析分离后得到α-酮硫酯。
实施例16
将1mmol(0.120g)苯乙醛溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液A，添加到注射泵a中；将1.5mmol(0.165g)苯硫酚和1.5mmol(0.381g)碘溶于10mL二甲基亚砜中，得到均相溶液B，添加到注射泵b中；注射泵a、b的注射流速均为0.4mL/min；微通道反应器反应体积V＝10ml，反应时间12.5min；微通道反应器内径为1mm；微通道反应器温度为90℃；在微通道反应器反应历经一个周期后，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为67％，柱层析分离后得到α-酮硫酯。
对比例1
将1mmol(0.120g)苯乙醛，1.5mmol(0.165g)苯硫酚，1.5mmol(0.381g)碘和20mL二甲基亚砜依次加入100mL茄型瓶中，在温度为90℃下搅拌10h，收集反应液体，以HPLC的方法计算产物收率为52％，柱层析分离后得到α-酮硫酯。
Claims (7)
1.一种利用微通道反应装置连续制备α-酮硫酯的方法，其特征在于，以苯乙醛和苯硫酚为反应原料，在微通道反应装置内连续反应，得到α-酮硫酯；所述反应包括如下步骤：
(1)将苯乙醛溶于溶剂中，得到均相溶液A；将苯硫酚和引发剂溶于溶剂中，得到均相溶液B；
(2)将步骤(1)中得到的均相溶液A和B分别泵入微通道反应装置中的微混合器中混合后注入微通道反应器中进行反应；
(3)收集微通道反应器中流出反应液即得α-酮硫酯；
反应式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述引发剂为碘、N-碘代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、四丁基碘化铵和四丁基溴化铵的任意一种或几种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为二甲基亚砜、乙腈、甲苯、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、二氯乙烷中的任意一种或几种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，苯乙醛在均相溶液A中的浓度为0.1～0.3mmol/mL；苯硫酚的浓度在均相溶液B中的浓度为0.1～0.3mmol/mL；引发剂在均相溶液B中的浓度为0.05～0.4mmol/mL。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述均相溶液A和B泵入微通道反应器的流速为0.1mL/min～1mL/min；所述反应的温度为60～120℃。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于，所述微反应装置，包括泵A、泵B、微混合器、微通道反应器和接收器，其中泵A和泵B以并联方式连接到微混合器上，微混合器、微通道反应器和接收器以串联方式连接，所述连接为通过管道连接。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的微通道反应器的反应体积为5mL～10mL，反应器的盘管内径为0.5mm～1mm。
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| CN106928120A (zh) * | 2017-03-09 | 2017-07-07 | 南京工业大学 | 一种利用微通道反应装置连续制备双羰基吲哚类化合物的方法 |
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