CN113185568A - 一种预防动脉粥样硬化熊果酸衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种预防动脉粥样硬化的熊果酸衍生物及其制备方法，所述的制备方法包括：将熊果酸溶解于有机溶剂中，经氧化、羟基分子间脱水缩合形成醚键，最终得到熊果酸衍生物；病理实验表明，本发明的熊果酸衍生物能够通过减少动脉粥样硬化斑块内的脂质成分，进而达到减小动脉粥样硬化斑块面积以及预防或治疗动脉粥样硬化的目的，因此本发明的熊果酸衍生物为预防或治疗动脉粥样硬化或高血脂症的药物的开发和应用提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种预防动脉粥样硬化熊果酸衍生物及其制备方法。
背景技术
熊果酸又名乌苏酸或乌索酸，属于三萜类化合物，广泛存在于中草药、食物等。研究表明熊果酸可以预防动脉粥样硬化，主要表现为保护血管内皮、抑制血管平滑肌细胞增殖，降低血清中的抗氧化酶含量、改善氧化应激损伤。但是熊果酸不溶于水，使其在药物制剂制备方面造成困难，即使通过特殊方法将熊果酸制备成制剂，但也会因其溶解性差，使药物的生物利用度降低，使药物不能充分发挥药效，影响治疗，例如，熊果酸注射剂可能会因为药物溶解度小，药物在注射部位沉积，引起疼痛，对治疗造成困难。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种预防动脉粥样硬化熊果酸衍生物，其衍生物具有式(I)分子结构：
本发明的另一个目的在于提供了一种预防动脉粥样硬化熊果酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)熊果酸与有机溶剂的混合液中加入硼氢化钠/硫酸二甲酯，温度-18～0℃，回流反应10～20h，升温至室温，过滤浓缩得化合物1；
(2)将化合物1溶解于无水四氢呋喃中，惰性气体保护，冰浴条件下加入三苯基膦，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯，室温反应12～24h，过滤，用石油醚或乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、浓缩成浸膏，将浸膏经硅胶柱洗脱层析，收集洗脱液，无水氯化钙干燥、浓缩，即得熊果酸衍生物；
步骤(1)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、四氯化碳或甲苯；
所述硼氢化钠与所述硫酸二甲酯摩尔比为1:1～3；
步骤(2)中，所述硅胶柱洗脱液为二氯甲烷与甲醇混合液，所述混合液中二氯甲烷与甲醇体积比为5～20:1。
所述三苯基膦的用量为化合物1用量的3～5倍。
根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：
(1)将15g熊果酸溶解于无水四氢呋喃的溶液中，加入硼氢化钠/硫酸二甲酯，两者的摩尔质量比为1:1，温度为-5～0℃，回流反应15～20h，升温至室温，过滤、浓缩得化合物1；
(2)将14.6g化合物1溶解于无水四氢呋喃中，惰性气体保护，冰浴条件下加入73g三苯基膦，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯，室温反应12～15h，过滤，用石油醚或乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、浓缩成浸膏，将浸膏经硅胶柱洗脱(洗脱液V二氯甲烷:V甲醇＝5:1)，收集洗脱液，无水氯化钙干燥、浓缩，即得熊果酸衍生物。
本发明衍生物在预防动脉粥样硬化药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明所述的熊果酸衍生物是由熊果酸与大豆异黄酮通过分子间脱水缩合而成，新化合物结构稳定、新颖，还具有较好的水溶性；病理实验表明，熊果酸衍生物能够通过减少动脉粥样硬化斑块内的脂质成分，进而达到减小动脉粥样硬化斑块面积以及预防或治疗动脉粥样硬化的目的；所述的熊果酸衍生物制备方法简单易行，原料廉价易得，特备适合大规模的工业化生产，因而具有工业应用的价值。
附图说明
图1：实施例1为预防动脉粥样硬化熊果酸衍生物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
实施例1
(1)将15g熊果酸溶解于无水四氢呋喃的溶液中，加入硼氢化钠/硫酸二甲酯，两者的摩尔质量比为1:1，温度为-5～0℃，回流反应15～20h，升温至室温，过滤、浓缩得化合物1；
(2)将14.6g化合物1溶解于75mL无水四氢呋喃中，惰性气体保护，冰浴条件下加入73g三苯基膦，缓慢滴加43.8g偶氮二甲酸二异丙酯，室温反应12～15h，过滤，用石油醚或乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、浓缩成浸膏，将浸膏经硅胶柱洗脱(洗脱液V二氯甲烷:V甲醇＝5:1)，收集洗脱液，无水氯化钙干燥、浓缩，即得熊果酸衍生物，产率为50.63％。
核磁共振氢谱检测：
将样品放入样品管中，用注射器取0.5mL CDCL3(氘代氯仿)注入样品管，使样品充分溶解。要求样品与试剂充分混合，溶液澄清、透明、无悬浮物或其他杂质，经核磁共振鉴定，得到核磁共振氢谱图，结果见如图1。
实施例2本发明化合物的水溶性测试
称取0.1g实施例1化合物于试管中，加入纯化水10.0mL，室温下每隔5min振摇30秒，30min后观察溶解情况，记录溶剂用量，将实验结果折算为标准溶解度(25℃)，测试结果见表1。
表1实施例1化合物溶解度与收率
结果表明，与熊果酸相比，熊果酸衍生物的水溶性有显著提高，由此说明，通过本发明的方法可获得水溶性较好的熊果酸衍生物。
实施例3本发明化合物预防动脉粥样硬化的效果
受试动物：健康新西兰兔，雌雄各半，体重(2.0±0.3)kg；
实验方法：选取健康兔子，每日添喂饲料1周后，随机选取一定数量，将其分为正常对照组(对照组1)，用普通饲料喂养，其余为高脂模型组，添喂高脂饲料，12周后，高脂模型组随机选取2只实验动物将其处死，光镜下观察主动脉内膜明显增厚，并伴有大量泡沫细胞，内皮细胞排列紊乱，不连续，大量平滑肌细胞迁移内膜，视为造模成功。将高脂模型组的兔子随机分组为模型组(对照组2)、辛伐他丁对照组(对照组3，灌喂给药辛伐他丁片)、熊果酸对照组(对照组4，灌喂给药熊果酸)、大豆素对照组(对照组5，灌喂给药大豆素)、实验组(灌喂给药熊果酸衍生物)。模型组和正常组给予等量的生理盐水。每天灌喂给药1次，连续给药8周，第8次给药后所有动物空腹静脉取血5mL，测试兔子血清中TC、TG、LDL、HDL、ET-1。取血结束后处死所有兔子，取出主动脉根部至主动脉脉穿膈肌处动脉段为标本，清除外膜附着组织，沿动脉长轴剪开，取斑块最显著部位动脉段1cm，置于福尔马林溶液中浸泡固定修剪成一定的比例的组织块，用于病理学观察。
检测指标及测定方法：采用酶法测定血清TC、TG、LDL、HDL含量；NO测定采用硝酸还原酶法；ET-1采用放射免疫分析法。测量斑块面积：病理组织块经切片按4μm的厚度切割，采用HE染色制作病理切片，计算斑块面积占整条主动脉面积的百分比。测试结果见表2、表3。
按以下规定进行病变分级：0级：无病变；Ⅰ级：病变占1～25％；Ⅱ级：病变占26～50％；Ⅲ级：病变占51～75％；Ⅳ级：病变占76～100％。计分方法：0级计0分；Ⅰ级计1分；Ⅱ级计2分；Ⅲ级计3分；Ⅳ级计4分。测试结果见表4。
表2本发明化合物对动脉粥样硬化兔血脂的影响
| 组别 | TC(mmol/L) | TG(mmol/L) | LDL(mmol/L) | HDL(mmol/L) |
| 对照组1 | 5.31±1.21 | 2.03±0.48 | 4.57±0.52 | 1.49±0.14 |
| 对照组2 | 22.00±3.10 | 5.60±0.71 | 14.30±2.24 | 0.47±0.16 |
| 对照组3 | 14.81±2.43 | 3.53±0.70 | 7.48±2.09 | 0.82±0.14 |
| 对照组4 | 15.26±2.57 | 5.02±0.68 | 10.04±2.32 | 0.53±0.13 |
| 对照组5 | 17.10±3.08 | 5.38±0.70 | 11.46±2.30 | 0.50±0.11 |
| 实验组 | 13.05±2.60 | 3.25±0.81 | 7.21±2.02 | 0.82±0.16 |
结果表明，模型组兔子与正常组兔子相比，血清TC、TG、LDL水平显著升高、HDL水平显著下降，出现了血脂异常情况；与模型组相比，各给药组兔子血清的血脂水平均由不同程度的改善，其中实验组与辛伐他丁组兔子血脂水平改善更加显著，说明本发明的化合物具有与辛伐他丁片具有相近的降血脂的活性。
表3本发明化合物对动脉粥样硬化模型兔NO、ET-1影响
| 组别 | NO(nmol/L) | ET-1(ng/L) |
| 对照组1 | 97.03±25.35 | 80.32±24.60 |
| 对照组2 | 40.60±26.90 | 180.03±34.48 |
| 对照组3 | 91.92±28.77 | 100.56±24.46 |
| 对照组4 | 70.19±24.19 | 67.27±23.67 |
| 对照组5 | 53.31±24.25 | 70.04±24.61 |
| 实验组 | 89.76±24.22 | 103.53±25.03 |
结果表明，与模型组相比，各给药组兔子的NO、ET-1水平均由不同程度的改变，其中，实验组和辛伐他丁组兔子的NO、ET-1水平的变化程度更加显著，说明本发明化合物与辛伐他丁对抗动脉粥样硬化疾病方面具有相近的预防机理。
表4本发明化合物对动脉粥样硬化模型兔斑块的影响
| 组别 | 斑块计分 |
| 对照组1 | － |
| 对照组2 | 3.6±0.83 |
| 对照组3 | 1.5±0.85 |
| 对照组4 | 2.3±0.93 |
| 对照组5 | 2.7±0.91 |
| 实验组 | 1.8±0.90 |
结果表明，与模型组相比，各给药组兔子的主动脉病变程度得到不同程度的控制，斑块面积均出现不同程度的缩小，其中，实验组与辛伐他丁组兔子主动脉斑块面积缩小程度更加显著，说明本发明的化合物具有与辛伐他丁片在抑制主动脉病变方面具有相近的生物活性。
Claims (4)
1.一种预防动脉粥样硬化熊果酸衍生物，其特征在于，所述的衍生物具有式(I)分子结构：
2.一种预防动脉粥样硬化熊果酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)熊果酸与有机溶剂的混合液中加入硼氢化钠/硫酸二甲酯，温度-18～0℃，回流反应10～20h，升温至室温，过滤浓缩得化合物1；
(2)将化合物1溶解于无水四氢呋喃中，惰性气体保护，冰浴条件下加入三苯基膦，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯，室温反应12～24h，过滤，用石油醚或乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、浓缩成浸膏，将浸膏经硅胶柱洗脱层析，收集洗脱液，无水氯化钙干燥、浓缩，即得熊果酸衍生物；
步骤(1)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、四氯化碳或甲苯；
所述硼氢化钠与所述硫酸二甲酯摩尔比为1:1～3；
步骤(2)中，所述硅胶柱洗脱液为二氯甲烷与甲醇混合液，所述混合液中二氯甲烷与甲醇体积比为5～20:1。
所述三苯基膦的用量为化合物1用量的3～5倍。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将15g熊果酸溶解于无水四氢呋喃的溶液中，加入硼氢化钠/硫酸二甲酯，两者的摩尔质量比为1:1，温度为-5～0℃，回流反应15～20h，升温至室温，过滤、浓缩得化合物1；
(2)将14.6g化合物1溶解于无水四氢呋喃中，惰性气体保护，冰浴条件下加入73g三苯基膦，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯，室温反应12～15h，过滤，用石油醚或乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥、浓缩成浸膏，将浸膏经硅胶柱洗脱(洗脱液V二氯甲烷:V甲醇＝5:1)，收集洗脱液，无水氯化钙干燥、浓缩，即得熊果酸衍生物。
4.权利要求1所述衍生物在预防动脉粥样硬化药物中的应用。
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