CN104055761A - 1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯作为制备治疗动脉粥样硬化药物的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用方法。应用1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯制备治疗动脉粥样硬化的药物，制成的药物能明显降低血脂、并抑制斑块进展，效果显著。

Description

1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯作为制备治疗动脉粥样硬化药物的应用

技术领域

本发明涉及1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯的应用方法，尤其是在制备治疗动脉粥样硬化药物中的应用方法。

背景技术

1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯（1’-acetoxychavicol acetate），CAS登录号：108147-21-3，分子式C13Hl404，结构式如下：

研究表明，1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯具有抗肿瘤、抗溃疡等多种药理活性。

动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）是动脉硬化中最常见和重要的类型；是动脉壁细胞、细胞外基质、血液成分（特别是单核细胞、血小板、和低密度脂蛋白）、局部血流动力学、环境和遗传等诸多因素综合作用的结果；是许多心、脑血管缺血性疾病的病理学基础和主要病因。

AS的病理特点是受累动脉内膜有类脂质沉着，复合糖类积聚，既而纤维组织增生和钙沉着，并伴有动脉中层病变。主要累及大中型肌弹力动脉，常导致管腔闭塞或管壁破裂、出血等严重后果。发病机制目前尚未完全清楚，主要有脂肪浸润学说、损伤应答学说，炎症感染学说等。

AS是严重危害人类健康的常见病、多发病之一。我国近年有明显增长趋势，并随年龄增长而增，例如在40-49的人群中，检出率分别为58.36%和88.31%。

高脂血症是指血浆TC和/或TG水平升高,实际是某一类或某几类脂蛋白异常的表现，包括LDL-C的升高和HDL-C水平过低；HDL-C中胆固醇酯与极低密度脂蛋白内的TG交换增多，使HDL-C下降，从而使HDL-C与高脂血症呈负相关，故HDL-C比重降低时会促进AS病变发展。病理学研究发现AS斑块主要由脂质积聚而成,诸多研究也表明，控制AS、降低狭窄率的首要目标就是改善血脂。NO是体内最重要的血管舒张因子之一，具有强大的扩张血管作用，可抑制血小板聚集、血管平滑肌细胞增殖、单核细胞黏附和黏附分子表达，从而防止AS的发生和血栓形成，是衡量内皮细胞功能的一个重要指标。各种原因导致的内皮功能损伤均可导致NO分泌能力下降，NO/ET-1平衡失调，加速AS的发展。ET-1是目前已知的由血管内皮细胞分泌的最强的血管收缩因子，是NO的反向调节物，能促进血小板、炎细胞的积聚，是血栓形成、炎症发生的重要细胞因子。研究表明：血浆ET-1水平与AS的严重程度呈明的正相关关系。当ET-1增高到一定程度时，引起冠状动脉痉挛从而损害内皮细胞，促进AS的形成，并通过刺激平滑肌细胞增殖的作用，进一步加重AS的发展。

现有技术中尚未有1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯作为制备治疗动脉粥样硬化药物的应用披露。

发明内容

本发明要解决的技术问题就是应用1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯制备治疗动脉粥样硬化的药物，制成的药物能显著降低血脂，抑制斑块进展。

为了解决上述技术问题，本发明采用下列技术方案：

1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯作为制备治疗动脉粥样硬化药物的应用。

所述的1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯作为唯一活性成分。

所述药物可以是口服或非口服制剂。

所述口服制剂的剂型为散剂、颗粒剂、口服液、片剂、胶囊、滴丸中的一种。

本发明用于制备治疗动脉粥样硬化药物时，其口服或非口服给药均是安全有效的。口服给药可以制成任何常规剂型，如：散剂、颗粒、胶囊、片、口崩片、滴丸、软胶囊等；非口服给药，可制成各种常规剂型，如注射液等。

本发明用于制备治疗动脉粥样硬化药物时，其辅料及制备方法可选用任何药学可接受的形式。

本发明的剂量可根据服用方式、病人的年龄、病情严重程度等因素而改变，成人口服剂量为1-200mg/日，成人注射剂量为1-50mg/日。

本发明用于制备治疗动脉粥样硬化药物时，可以与具有降血脂作用的西药或中药联用。

1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯治疗动脉粥样硬化的效果，是通过下列试验体现的：

试验例：1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯对实验性动脉粥样硬化兔的影响

1、材料

动物：健康新西兰兔，体重2.0 -2.5 kg，雌雄各半，5月龄。

药物与试剂：1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯，从红豆蔻中提取，纯度为99.8%。辛伐他汀片，广州南新制药有限公司。甘油三酯(TG)测定试剂盒、总胆固醇(TC)测定试剂盒、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)测定试剂盒、NO测定试剂盒，南京建成生物工程研究所；ET-1测定试剂盒，北京东亚免疫技术研究所。

仪器：LX20自动生化分析仪；酶标仪，日本BIO-ROD550；石蜡切片机，德国莱卡LD2150。

2、方法

家兔AS模型的建立：取健康新西兰兔只，雌雄各半，颗粒饲料平衡喂养1周后，随机取10只作为正常对照组，用普通饲料喂养，其余为高脂造模组，给予高脂饲料喂养（按1%胆固醇、5%猪油、10%蛋黄粉、84%普通饲料比例制作），各组每兔每天进食总量相等，限制为150g，自由饮水。12周后高脂造模组取2只实验家兔处死，光镜下观察主动脉内膜明显增厚，伴有大量泡沫细胞，内皮细胞排列紊乱、不连续，大量平滑肌细胞迁移内膜，视为造模成功。

动物分组及给药：将高脂造模组家兔随机分组，每组10只：模型组、1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯高剂量组、中剂量组、低剂量组、阳性对照组。除正常对照组仍然喂养普通饲料外，其余各组喂养上述高脂饲料。1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯组分别灌胃给予1.0、2.0、4.0mg/Kg；辛伐他汀组灌胃给予辛伐他汀2.2mg/Kg；其余组给予相应量生理盐水。所有动物自由饮水，每天给药1次给药共8周。所有动物在给药8周后空腹抽取耳静脉血5mL，供检测各组家兔血清TC、TG、LDL、HDL、NO、ET-1使用；抽血结束后以空气栓塞法处死所有实验动物，无菌取出主动脉根部至主动脉穿膈肌处动脉段作为标本，清除外膜附着组织，沿动脉长轴剪开，取斑块最显著部位动脉段1cm，置于10%福尔马林溶液中浸泡固定后修剪成约1cm×0.15cm×0. 15cm的组织块，用于病理组织学观察。

检测指标及测定方法：采用酶法测定血清TC、TG、LDL、HDL水平；。测量斑块面积：病理组织块经切片机按4μm的厚度切割，采用HE染色制作病理切片，计算斑块面积占整条主动脉面积的百分比。

按以下规定进行病变分级：①0级：无病变；②Ⅰ级：病变占1~25%；③Ⅱ级：病变占26~50%；④Ⅲ级:病变占51~75%；⑤Ⅳ级：病变占76~100%。记分方法：①0级：计0分；②Ⅰ级：计1分；③Ⅱ级：计2分；④Ⅲ级：计3分；⑤Ⅳ级：计4分.

4、结果

4.1 对AS模型兔血脂的影响

试验结果见表1，结果表明，与空白组相比，模型组的TC、TG、LDL明显升高（P<O.01）、HDL明显降低（P<O.01），表明造模成功。与模型组相比，阳性对照组、1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯各剂量组能显著降低AS模型兔血中TC、TG、LDL水平（P<0.05、O.01）；升高AS模型兔血中HDL水平（P<0.05、O.01）。

4.2 对AS模型兔动脉斑块的影响

试验结果见表2，结果表明，与模型组相比，阳性对照组、1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯各剂量组能显著降低AS模型兔斑块面积（P<0.05、O.01）。

综上所述，1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯能明显降低血脂，并抑制斑块进展，上述作用是其治疗动脉粥样硬化的药理学基础。

具体实施方式

实施例1

片剂：1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯25g，淀粉175g，制粒，压片制成1000片。服用方法：成人一次1片，一日2次。

实施例2

胶囊：1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯25g，微晶纤维素175g，混匀，制成1000粒。服用方法：成人一次1粒，一日2次。

Claims (4)

1.1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯作为制备治疗动脉粥样硬化药物的应用。

2.根据权利要求1所述1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯作为作为制备治疗动脉粥样硬化药物的应用，其特征在于所述的1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯作为唯一活性成分。

3.根据权利要求1所述1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯作为制备治疗动脉粥样硬化药物的应用，其特征在于所述药物可以是口服或非口服制剂。

4.根据权利要求3所述1’-乙酰基胡椒酚乙酸酯作为制备治疗动脉粥样硬化药物的应用，其特征在于所述口服制剂的剂型为散剂、颗粒剂、口服液、片剂、胶囊、滴丸中的一种。