CN113181167A - 草质素在制备治疗心肌肥厚药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种草质素作为SGK1蛋白抑制剂的应用,具体涉及草质素在制备调节心肌氧化损伤药物中的应用和在制备预防和治疗心肌肥厚药物中的用途。实验证明草质素通过作为SGK1蛋白抑制剂对心肌肥厚疾病有良好的预防和治疗效果,为草质素预防和治疗心肌肥厚的临床应用提供了实验证据。同时草质素能够用于制备预防和治疗因SGK1蛋白活性过高引起的心肌肥厚的药物,具有良好的应用开发前景。
Description
技术领域
本发明属于中药药理技术领域,涉及一种草质素作为血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶1(SGK1)抑制剂的用途,具体涉及草质素在制备调节心肌氧化损伤的药物中的应用和制备治疗心肌肥厚药物中的应用。
背景技术
红景天系景天科、草本或亚灌木植物,生长于海拔3500-5000米左右的石灰岩、花岗岩山地、冰川地和山梁草地或山谷岩石上,藏语称其为“苏罗玛布”。由于红景天生长在极其恶劣而多变的自然环境条件下,经受了低氧、低温、干燥、强紫外线、昼夜温度大的环境,使其从遗传上适应了高寒多变的恶劣环境,因此孕育出其它植物所没有的特殊适应性物质,从而具有抗癌、抗氧化、抗缺氧、抗疲劳、延缓衰老等功效;同时,它对改善人的短时间记忆、提高人的血氧分压水平、降低心脏的前后负荷、改善心肺功能等均有明显疗效。
中国专利CN107074798B公开了一种红景天中提取草质素的方法,包括以下步骤:将药材用提取溶剂进行提取,再浓缩得到提取物浸膏;将提取物浸膏萃取,萃取后的水层再进行酸水解;将经酸水解后的溶液用有机溶剂萃取,合并萃取液,减压浓缩得到草质素萃取物;将草质素萃取物采用聚酰胺柱层析处理,收集含有草质素的流分,浓缩至干,得到草质素纯品。该方法利用酸水解、聚酰胺柱层析、反相硅胶柱层析以红景天药材为原料制备草质素,为后续探究红景天抗氧化、抗肿瘤等活性成分以及为草质素的开发利用提供坚实的物质基础。
心肌肥厚早期表现为心室壁增厚,心肌收缩能力异常。机体在长期的病理刺激下,心肌肥厚会随着收缩功能失调、间质纤维化异常、能量代谢紊乱及电生理结构异常等病理变化,引发心肌肥厚的症状。目前临床上对于心肌肥厚的发病机制尚不完全明确,且对于此病的治疗并无特效的方案。因此阐明心肌肥厚的致病机理,进而有针对性的进行预防和治疗就变得十分重要。
草质素(Herbacetin)是红景天中提取的活性成分之一,具有抗氧化、抗肿瘤活性等作用,但是其在防治心肌肥厚方面的作用尚无研究报道。草质素为黄色粉末,申请人在研究中发现草质素能够浓度依赖性地抑制SGK1的活性,结合现有研究表明过高的SGK1蛋白活性与如高血压、肥胖、心血管疾病、代谢综合症等疾病的发生发展密切相关,因此草质素作为SGK1蛋白的抑制剂具有良好的应用前景。
发明内容
为克服现有技术中的不足,本发明提供如下技术方案:
一种草质素在制备SGK1蛋白抑制剂中的应用。
其中,所述草质素的分子式为C15H10O7,结构式如式(I)所示:
本发明还提供一种草质素在制备调节心肌氧化损伤的药物中的应用。
进一步地,所述药物中草质素的质量百分含量为≥98%。
进一步地,所述药物中还包括医学上可接受的药物赋形剂或载体。
进一步地,所述药物赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂中的一种或几种,所述载体包括羧甲基纤维素钠、甘油、明胶和吐温-80中的一种或几种。
再进一步地,所述填充剂包括但不限于淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、葡萄糖、纤维素、无机盐类;所述粘合剂包括但不限于淀粉浆、聚乙烯吡络烷酮;所述崩解剂包括但不限于干淀粉、泡腾崩解剂、无水碳酸钠、甘氨酸、酒石酸、硅酸镁铝、微晶蜡、羧甲基纤维素钙、磷酸二氢钾;所述润滑剂包括但不限于滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁、微粉硅胶。
进一步地,所述药物的剂型包括片剂、颗粒、丸剂、乳剂、胶囊、注射剂、混悬剂或溶液剂。
进一步地,上述药物的给药途径包括静脉、口服、舌下、经肌肉或皮下、皮肤黏膜途径给药。
同时,本发明还提供一种草质素在制备预防和治疗心肌肥厚的药物中的应用。
进一步地,所述药物中草质素的质量百分含量为≥98%。
进一步地,所述药物中还包括医学上可接受的药物赋形剂或载体。
进一步地,所述药物赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂中的一种或几种,所述载体包括羧甲基纤维素钠、甘油、明胶和吐温-80中的一种或几种。
再进一步地,所述填充剂包括但不限于淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、葡萄糖、纤维素、无机盐类;所述粘合剂包括但不限于淀粉浆、聚乙烯吡络烷酮;所述崩解剂包括但不限于干淀粉、泡腾崩解剂、无水碳酸钠、甘氨酸、酒石酸、硅酸镁铝、微晶蜡、羧甲基纤维素钙、磷酸二氢钾;所述润滑剂包括但不限于滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁、微粉硅胶。
进一步地,所述药物的剂型包括片剂、颗粒、丸剂、乳剂、胶囊、注射剂、混悬剂或溶液剂。
进一步地,上述药物的给药途径包括静脉、口服、舌下、经肌肉或皮下、皮肤黏膜途径给药。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
本发明首次公开了草质素作为SGK1蛋白抑制剂的用途,SGK1蛋白活性过高会引起小鼠心肌肥厚的症状,实验证明草质素对SGK1具有显著的抑制作用,从而可以对SGK1活性过高引起的心肌肥厚疾病具有良好的预防和治疗效果,为草质素在预防和治疗心肌肥厚的临床应用提供了实验证据。
附图说明
图1为不同浓度草质素对SGK1蛋白抑制作用的量效图。
图2为草质素对心肌细胞肥大模型的作用结果图;其中(A)为草质素抑制PE诱导的SGK1活化,(B)为草质素抗心肌细胞肥大结果图,(C)为草质素降低肥大标志物ANP和BNP在mRNA水平的表达,(D)为草质素抗心肌细胞内活性氧堆积结果图;其中,##p<0.01vs Con组;**p<0.01vs PE组。
图3为草质素对心肌肥厚小鼠的治疗作用结果图;其中(A)为草质素抑制ISO诱导的小鼠心肌组织中SGK1的活化,(B)为草质素对心肌肥厚小鼠心功能的改善作用,(C)为Masson染色检测草质素对小鼠胶原纤维面积的影响;其中,##p<0.01vs Con组;*p<0.05,**p<0.01vs ISO组。
图4为不同浓度EMD638683对SGK1蛋白抑制作用的量效图。
图5为不同浓度红景天素对SGK1蛋白抑制作用的量效图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解,下面结合具体实施例,进一步阐明本发明,但下述实施例仅为本发明的优选实施例,并非全部。基于实施方式中的实施例,本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例,都属于本发明的保护范围。
原料草质素购买自上海源叶生物科技有限公司,化合物纯度≥98%。其他原料均为普通市售产品。
实施例1(草质素对SGK1蛋白抑制作用)
取50μL质谱探针CKRPRAASFAE(半胱氨酸-赖氨酸-精氨酸-脯氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸-丝氨酸-苯丙氨酸-丙氨酸-谷氨酸)(终浓度为25μM),25μL SGK1(终浓度为0.25μg/mL),不同浓度草质素(终浓度分别为195、391、781、1560、3130、6250、12500、25000nM),以50mM Tris-HCl(pH=7.5,含10mM MgCl2、400μM ATP,2mM DTT,5mMβ-Glycerophosphate)补齐至100μL,30℃孵育1h后加200μL甲醇(含0.1%TFA)终止反应,溶液涡旋、离心,取上清用于进样分析。
分析条件为:Agient1100液相-1946D单四极杆质谱联用仪;色谱柱,Zorbax SBC18(4.6mm×250mm,5μm);流动相为0.1%三氟乙酸-水(A)和0.1%三氟乙酸-乙腈(B);流速0.6mL/min;洗脱梯度为0-15min,13-28%B;15-16min,28-100%B;进样量,30μL。柱温30℃。
结果如图1所示,草质素能够浓度依赖性地抑制SGK1的活性,草质素的IC50=752.1nM。
实施例2(草质素抗心肌细胞肥大实验)
利用去氧肾上腺素(PE)促进SGK1活性,进而诱导心肌细胞肥大模型。分离原代乳鼠心肌细胞,接种于96孔黑色透明板/6孔板中,贴壁24h后换成无血清基础培养液,饥饿24h备用。弃去培养液,对照组(Con)加入新培养液,模型组(PE)加入50μM PE,给药组加入草质素(50μM)以及50μM PE共同干预48h,对草质素的抗心肌细胞肥大作用进行研究。
实验结果如图2(A)-(D)所示,草质素可显著降低PE诱导的SGK1活化,抑制SGK1活性过大诱导的心肌细胞肥大,降低肥大标志物ANP和BNP在mRNA水平的表达,减少心肌细胞内活性氧的堆积。
实施例3(草质素治疗心肌肥厚小鼠实验)
雄性C57BL/6小鼠按照体重随机分为3组,分别为空白对照组(Con)、心肌肥厚模型组(ISO)和草质素给药组(10mg/kg/天)。每组各10只,ISO组和草质素组采用连续皮下注射去甲肾上腺素(ISO,5mg/kg/天)3周的方法建立小鼠心力衰竭模型;Con组皮下注射相应剂量的生理盐水,草质素给药组同时给予草质素进行干预。小鼠每天称重一次,并根据体重的变化及时调整给药体积。建模结束后进行超声心动检测,超声检测指标包括:左心室射血分数(EF,%)、左室短轴缩短率(FS,%)、舒张末期及收缩末期左室容积(LV Vol,d;LV Vol,s)。实验结束后,取小鼠心肌组织进行包埋,切片,Masson染色。
草质素溶于生理盐水(含1%DMSO)后腹腔注射,剂量为10mg/kg/天,给药21天。
实验结果如图3(A)-(C)所示,草质素可显著降低ISO诱导的SGK1活化,改善心肌肥厚小鼠的心功能,降低心肌组织中胶原纤维面积。
对比例1(EMD638683对SGK1蛋白抑制作用)
与实施例1的不同仅在于,将实施例1中草质素替换为EMD638683,其他步骤与参数均与实施例相同。
实验结果:EMD638683是商品化的SGK1抑制剂,其IC50=728nM,如图4所示。草质素与EMD638683抑制SGK1的效果相差不大。
对比例2(红景天素对SGK1蛋白抑制作用)
与实施例1的不同仅在于,将实施例1中草质素替换为红景天素,红景天素为草质素的糖苷形式,其他步骤与参数均与实施例相同。
实验结果:红景天素的IC50=6.623μM,如图5所示。
对比例3(卡托普利对SGK1蛋白抑制作用的探究实验)
与实施例1的不同仅在于,将实施例1中草质素替换为卡托普利,其他步骤与参数均与实施例相同。
实验结果:卡托普利对SGK1蛋白无抑制活性。
对比例4(EMD638683抗心肌细胞肥大实验)
与实施例2不同仅在于,将实施例2中所述草质素替换为EMD638683,其他测试步骤与参数均与实施例2相同。EMD638683浓度为50μM。
测试结果:EMD638683可降低肥大标志物ANP和BNP在mRNA水平的表达,减少心肌细胞内活性氧的堆积,但对心肌细胞肥大面积无显著抑制效果。
对比例5(红景天素抗心肌细胞肥大实验)
与实施例2不同仅在于,将实施例2中所述草质素替换为红景天素,其他测试步骤与参数均与实施例2相同。红景天素浓度为50μM。
测试结果:红景天素可显著降低心肌细胞肥大面积,降低肥大标志物ANP和BNP在mRNA水平的表达,减少心肌细胞内活性氧的堆积。
对比例6(卡托普利抗心肌细胞肥大实验)
与实施例2不同仅在于,将实施例2中所述草质素替换为卡托普利,其他测试步骤与参数均与实施例2相同。卡托普利浓度为50μM。
测试结果:卡托普利可显著降低心肌细胞肥大面积,降低肥大标志物ANP和BNP在mRNA水平的表达。
对比例7
与实施例3不同仅在于,将实施例3中所述草质素替换为红景天素,其他测试步骤与参数均与实施例3相同。红景天素溶于生理盐水(含1%DMSO)后腹腔注射,剂量为10mg/kg/天,给药21天。
测试结果:红景天素对心肌肥厚小鼠的心功能无改善作用。
对比例8
与实施例3不同仅在于,将实施例3中所述草质素替换为卡托普利,其他测试步骤与参数均与实施例3相同。卡托普利溶于生理盐水后腹腔注射,剂量为10mg/kg/天,给药21天。
测试结果:卡托普利对心肌肥厚小鼠的心功能无改善作用。
最后应当说明的是,以上内容仅用以说明本发明的技术方案,而非对本发明保护范围的限制,本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换,均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.草质素在制备SGK1蛋白抑制剂中的应用。
2.草质素在制备调节心肌氧化损伤的药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用,其特征在于,所述药物中草质素的质量百分含量为≥98%。
4.如权利要求3所述的应用,其特征在于,所述药物中还包括医学上可接受的药物赋形剂或载体。
5.如权利要求4所述的应用,其特征在于,所述药物赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂中的一种或几种,所述载体包括羧甲基纤维素钠、甘油、明胶和吐温-80中的一种或几种。
6.草质素在制备预防和治疗心肌肥厚的药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用,其特征在于,所述药物中草质素的质量百分含量为≥98%。
8.如权利要求7所述的应用,其特征在于,所述药物中还包括医学上可接受的药物赋形剂或载体。
9.如权利要求8所述的应用,其特征在于,所述药物赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂中的一种或几种,所述载体包括羧甲基纤维素钠、甘油、明胶和吐温-80中的一种或几种。
10.如权利要求2-9任一项所述的应用,其特征在于,所述药物的剂型包括片剂、颗粒、丸剂、乳剂、胶囊、注射剂、混悬剂或溶液剂。
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