CN113166149A - 用于治疗ii型糖尿病的化合物 - Google Patents
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- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
Abstract
本发明涉及有机化学领域，特别是涉及新化合物，即式(I)的3‑氮杂双环[2.2.1]庚烷‑2‑甲腈的立体异构体的β‑氨基酸的酰胺或其药学上可接受的盐，其中，R1＝Н‑氢；С1‑5‑烷基；R2＝Н‑氢；С1‑5–烷基；被一个，两个或三个卤素原子(F)取代的苄基(С6Н5‑СН2)；R3＝Н‑氢；金刚烷基，其中每个碳可以具有选自以下的取代基：羟基(OH‑)；苄基(С6Н5‑СН2)，其中可能有取代基：羟基‑(OH‑)和一个卤素(F)。本发明还涉及式(II)的3‑(3‑氮杂双环[2.2.1]庚烷‑2‑基)‑1,2,4‑噁二唑的立体异构体的β氨基酸的酰胺和式(III)的5‑(3‑氮杂双环[2.2.1]庚烷‑2‑基)‑1,2,4‑噁二唑的立体异构体的β氨基酸的酰胺以及基于所述化合物的二肽基肽酶‑4抑制剂。技术效果：用于治疗II型糖尿病的二肽基肽酶‑4抑制剂的发明。技术结果：用于治疗II型糖尿病的二肽基肽酶‑4抑制剂的创建。
Description
技术领域
本发明涉及医药，即涉及用于治疗糖尿病的物质，所述物质是来自3-(3-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-1，2，4-噁二唑和3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈的N-酰基-β-氨基酸衍生物的酰胺基的DPP-4抑制剂。
背景技术
由于高患病率、迅速增加的发病率、高残疾率以及与该疾病的并发症的发展有关的持续高死亡率，糖尿病是最严重的医学和社会问题之一。糖尿病有两种类型。I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病，其中胰岛素是一种调节葡萄糖利用的激素，不产生或少量产生。非胰岛素依赖型II型糖尿病的特征在于事实上，它的血液水平与没有糖尿病的人相同或略高于没有糖尿病的人，但胰岛素在胰岛素敏感的组织中对葡萄糖代谢的刺激作用具有抵抗。原因不是胰岛素受体数量的减少，而是胰岛素与受体结合后的缺陷，这导致组织中胰岛素对葡萄糖利用的活化不足，以及胰岛素对脂肪组织脂解的抑制作用不足。
据WTO统计，在所有糖尿病患者中约90％检测到II型糖尿病(T2D)。在全球范围内，以前罕见的在儿童中的II型糖尿病病例数量显著增加。世卫组织预测，在2030年糖尿病将成为第七大死因。
目前，药品市场上有很多药物可以矫正经受II型糖尿病的人的病症。
双胍类药物，其抗高血糖作用是由于与通过β-细胞分泌胰岛素无关的作用机制。磺脲类药(SM)-SM制剂的主要作用机理是刺激胰岛素分泌。膳食调节剂(格列奈类药物)是短效药物，其可通过饭后急性刺激胰岛素分泌来显示其抗高血糖性质。α-葡萄糖苷酶抑制剂-该类药物包括与膳食碳水化合物竞争结合参与碳水化合物的裂解和吸收的胃肠道的酶中心的药剂。DPP-4抑制剂和肠促胰岛素类似物(incretin mimetics)-这些药物的作用机理与肠道激素的主要生物学作用密切相关，并且涉及增强葡萄糖依赖性胰岛素反应，同时抑制与血糖水平升高有关的葡萄糖依赖性胰高血糖素分泌。格列酮-PPAR-γ激动剂-这种药物属于一类新型口服抗高血糖药剂，其作用于过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARγ)的水平。
DPP-4抑制剂是治疗糖尿病症状的所需方法之一。
这些药物的作用机制以及肠促胰岛素类似物的作用机理与肠道激素的主要生物学作用密切相关，并且涉及增强葡萄糖依赖性胰岛素反应，同时抑制与血糖水平升高有关的葡萄糖依赖性胰高血糖素分泌。
由于大多数药物的给药都会伴有严重的副作用，如血糖过低、乳酸酸中毒、肝毒性、恶心、腹泻、心力衰竭、水肿、骨质疏松等，这严重损害了患者的生活质量，严重影响这种疾病的新的，更有效的，在病原学上证实有效的疗法的开发。
II型糖尿病发病机理的组成部分之一是肠促胰岛素-肠道激素的功能失调，所述肠促胰岛素-肠道激素在食物摄取过程中产生并增强胰岛素分泌(肠促胰岛素-肠促胰岛素-肠分泌的胰岛素)。人体中主要有两种肠促胰岛素：十二指肠和空肠的K细胞产生的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，也称为胃抑制肽(GIP)，以及由内分泌L细胞分泌的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。也就是说，两种激素均是由位于小肠上皮的内分泌细胞产生的，并且它们的释放通过其它肠道激素以相似的方式调节。胃肠道腔内物质浓度的增加(在这种情况下为葡萄糖)是激素分泌的触发因素。研究表明，不仅在T2D型患者中肠促胰岛素的定量含量受到损害，而且其作用机制也受到损害，这允许考虑开发一组影响肠促胰岛素水平的药物。与现有的抗糖尿病药物相比，此类药物的可获得性可以通过影响该疾病的其它病原组分来改善血糖控制。
血液通道中肠促胰岛素的作用降低是由于它们被迅速破坏并从体内排出。肠促胰岛素降解及其功能丧失的原因在于其结构，即N-末端第2位存在丙氨酸(Ala)残基。此类氨基酸序列是丝氨酸蛋白酶-二肽基肽酶-4(DPP-4)的底物。
阐明DPP-4在肠促胰岛素代谢中的作用是开发延长内源性GIP和GLP-1作用时间的药物的关键。这些药物是DPP-4抑制剂。在动物模型上的实验结果已经表明，在DPP-4抑制剂的影响下，血液中的肠促胰岛素浓度维持不变。对T2D型患者的血浆中的内源性肠促胰岛素浓度的测定证实了之前的结果，所述患者具有给药DPP-4抑制剂后降低水平的血糖。
因此，开发新药，即开发DPP-4拮抗剂具有重要的意义并具有获得高选择性DPP-4抑制剂的前景。
参考DPP-4抑制剂，RF专利2180901，2251544“N-取代的2-氰基吡咯烷”，申请US20130204012。
参考RF专利2286986“基于缩合的环丙基吡咯烷的DPP-4抑制剂及其使用方法”。
参考RF发明专利2443687，“新DPP-IV抑制剂，其制备方法及含有它们的药物制剂”。
参考RF专利2483716。
本发明属于医药产业，并涉及药物制剂，所述制剂包含DPP-4抑制剂，优选地1.5至20％的维达列汀和80至98.5％的二甲双胍。活性成分可以为该制剂的60％至98％。纤维素或其衍生物以1至20％的量范围用作的粘合剂。
已经合成了作为DPP-4抑制剂的新型吡咯烷的胺衍生物。
参考根据申请US20130023671 A1的发明，其要求保护用于沙格列汀制备的方法，即DPP-4抑制剂，所述抑制剂为吡咯烷衍生物。
沙格列汀是一种选择性、可逆的、竞争性二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4)。在患有II型糖尿病的患者中，给药沙格列汀导致抑制DPP-4酶活性24小时。
口服给药后，DPP-4抑制导致胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的浓度增加2-3倍，胰高血糖素浓度的降低和β细胞的葡萄糖依赖性反应的增强，其造成胰岛素和C肽浓度增加，并且分别导致空腹血糖和餐后血糖降低。
性质略有不同的西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀作为DPP-4抑制剂出现在药品市场上。
参考RU专利2628573，其中DPP-4抑制剂来自氨基酰基-2-氰基吡咯烷的N-酰基衍生物，代表以下物质：
对应于下列结构式的(R/S)-3-氨基-1-[(S)-5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-吡咯烷-1-基]-3-(4-氟苯基)-丙-1-酮：
其有效地治疗II型糖尿病，以及具有高效率，且其也具有高稳定性(原型)。
尽管市场上有商业抗糖尿病药剂-DPP-4抑制剂，但仍存在开发在自然人体条件下保留其化学和空间结构的二肽基肽酶-4抑制剂的需求。另外，即使该化合物作为抑制剂的活性不是很高，它也应该首先是稳定的。
发明详述
目前，仍然存有开发新的二肽基肽酶-4抑制剂以扩张现有二肽基肽酶-4抑制剂的范围以满足该药物需要的需求。
要求保护的发明的目标是开发对分子内环化具有抵抗，用于治疗II型糖尿病患者的二肽基肽酶-4抑制剂，和扩大现有二肽基肽酶-4抑制剂的范围。
该目标的实现是由于以下事实：
已经开发了通式(I)化合物，即3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(I)的立体异构体的β-氨基酸酰胺或其药学上可接受的盐。
其中：
R1＝H-氢；C1-5-烷基；
R2＝H-氢；C1-5-烷基；苄基(C6H5-CH2)，其被一个，两个或三个卤素原子(F)取代；
R3＝H-氢；金刚烷基，其中每个碳可以具有选自以下的取代基：羟基(OH-)；苄基(C6H5-CH2)，其中可能有取代基：羟基-(OH-)和卤素(F)；
此外，还合成了化合物，其中：
R1＝H，R2＝H，R3＝羟基金刚烷基-
外-3-[3-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]丙酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(12a)，或
R1＝H，R2＝H，R3＝羟基金刚烷基-
外-3-[3-[(10-羟基-1-金刚烷基)氨基]丙酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(12b)，或
R1＝H，R2＝H，R3＝羟基-金刚烷基-
内-3-[3-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]丙酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(13a)，或
R1＝H，R2＝H，R3＝羟基-金刚烷基-
内-3-[3-[(10-羟基-1-金刚烷基)氨基]丙酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(13b)，或
R1＝H，R2＝H，R3＝4-氟-3-羟基苄基-
外-3-[3-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基氨基]丙酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20a)，或
R1＝甲基，R2＝H，R3＝4-氟-3-羟基苄基-
外-3-[(3R)-3-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基氨基]丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20b)，或
R1＝H，R2＝甲基，R3＝4-氟-3-羟基苄基-
外-3-[(3S)-3-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基氨基]丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20c)，或
R1＝甲基，R2＝甲基，R3＝4-氟-3-羟基苄基-
外-3-[3-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基氨基]-3-甲基-丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20d)，或
R1＝异丙基，R2＝H，R3＝4-氟-3-羟基苄基-
外-3-[(3S)-3-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基氨基]-4-甲基-戊酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20e)，或
R1＝H，R2＝异丙基，R3＝4-氟-3-羟基苄基-
外-3-[(3R)-3-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基氨基]-4-甲基-戊酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20f)，或
R1＝H，R2＝H，R3＝4-氟-3-羟基苄基-
内-3-[3-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基氨基]丙酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20g)，或
R1＝甲基，R2＝H，R3＝4-氟-3-羟基苄基-
内-3-[(3R)-3-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基氨基]丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20h)，或
R1＝H，R2＝甲基，R3＝4-氟-3-羟基苄基
内-3-[(3S)-3-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基氨基]丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20i)，或
R1＝甲基，R2＝甲基，R3＝4-氟-3-羟基苄基-
内-3-[3-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基氨基]-3-甲基-丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20k)，或
R1＝甲基，R2＝H，R3＝4-氟苄基-
外-3-[(3R)-3-[(4-氟苯基)甲基氨基]丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20l)，或
R1＝甲基，R2＝H，R3＝4-氟苄基-
内-3-[(3R)-3-[(4-氟苯基)甲基氨基]丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20m)，或
R1＝H，R2＝甲基，R3＝4-氟苄基-
内-3-[(3S)-3-[(4-氟苯基)甲基氨基]丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20n)，或
R1＝H，R2＝甲基，R3＝4-氟苄基-
内-3-[(3S)-3-[(4-氟苯基)甲基氨基]丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20o)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苄基，R3＝H-
外-3-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(17g)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苄基，R3＝H-
内-3-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(18g)，或
R1＝H，R2＝4-氟苄基，R3＝H-
外-3-[(3R)-3-氨基-4-(4-氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(17h)，或
R1＝H，R2＝4-氟苄基，R3＝H-
内-3-[(3R)-3-氨基-4-(4-氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(18h)，或
R1＝H，R2＝3，5-二氟苄基，R3＝H，
外-3-[(3R)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(17i)，或
R1＝H，R2＝3，5-二氟苄基，R3＝H-
内-3-[(3R)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(18i)，或
R1＝H，R2＝H，R3＝2，4，5-三氟苄基-
外-3-[3-[(2，4，5-三氟苯基)甲基氨基]丙酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(17k)，或
R1＝H，R2＝H，R3＝2，4，5-三氟苄基-
内-3-[3-[(2，4，5-三氟苯基)甲基氨基]丙酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(18k)，或
对映体纯的化合物：
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苄基，R3＝H-
外-(2S)-3-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(17g-1)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苄基，R3＝H-
外-(2R)-3-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(17g-2)，或
R1＝H，R2＝4-氟苄基，R3＝H-
外-(2S)-3-[(3R)-3-氨基-4-(4-氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(17h-1)，或
R1＝H，R2＝3，5-二氟苄基，R3＝H-
外-(2S)-3-[(3R)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(17i-1)，或
R1＝H，R2＝H，R3＝2，4，5-三氟苄基
外-(2S)-3-[3-[(2，4，5-三氟苯基)甲基氨基]丙酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(17k-1)。
已经开发了通式(II)化合物，即3-(3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-1，2，4-噁二唑的立体异构体的β氨基酸酰胺或其药学上可接受的盐。
其中：
R1＝H-氢；
R2＝苯基-(C6H5-)，其取代有三个卤素原子(F)；
R3＝H-氢；
R4＝甲基，其中可以有三个可以选自卤素(F)的取代基；环丙基、异丙基，其中每一个碳可以独立地具有一个卤素取代基(F)；苯基(C6H5-)。
此外，还合成了化合物，其中：
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝苯基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(26a)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝三氟甲基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-[5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(26b)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝环丙基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(26c)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝2-氟-异丙基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(26g)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝异丙基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(26d)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝苯基-
内-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(27a)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝三氟甲基-
内-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(27b)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝环丙基-
内-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(27c)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝2-氟-异丙基-
内-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(27g)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝异丙基-
内-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(27d)，或
对映体纯的化合物，其中：
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝苯基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(26a-1)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝环丙基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(26c-1)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝2-氟-异丙基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S)-2-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(26g-1)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝异丙基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(5-异丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(26d-1)。
已经开发了通式(III)化合物，即5-(3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-1，2，4-噁二唑的立体异构体的β氨基酸酰胺或其药学上可接受的盐。
其中：
R1＝H-氢；
R2＝苯基-(C6H5-)，其取代有三个卤素原子(F)；
R3＝H-氢；
R4＝环丙基、异丙基、苯基、取代有两个卤素原子(F)的杂芳基(C5H4N-)；
此外，还合成了化合物，其中：
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝苯基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(36a)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝3，5-二氟-2-吡啶基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-[3-(3，5-二氟-2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(36b)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝异丙基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(36c)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝3，5-环丙基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(36g)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝苯基-
内-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(37a)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝3，5-二氟-2-吡啶基
内-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-[3-(3，5-二氟-2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(37b)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝异丙基-
内-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(37c)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝环丙基-
内-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(37g)，或
对映体纯的化合物，其中：
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝苯基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(36a-1)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝苯基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2R)-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(36a-2)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝3，5-二氟-2-吡啶基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S)-2-[3-(3，5-二氟-2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(36b-1)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝异丙基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(36c-1)，或
R1＝H，R2＝2，4，5-三氟苯基，R3＝H，R4＝3，5-环丙基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S)-2-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(36g-1)。
还已经开发了选自上述化合物的药学上可接受的盐的化合物。
根据权利要求1-7的用于治疗II型糖尿病或代谢综合症的二肽基肽酶-4抑制剂选自通式I或II或III的化合物，或选自它们药学上可接受的盐。
发明的实施方案
众所周知，在T2D型患者中，不仅肠促胰岛素(GLP-1和GIP)的定量含量受损，而且其作用机制也受损，因此，开发一组影响肠促胰岛素水平的药物的需求是显而易见的。与其它现有的抗糖尿病药物相比，此类药物的可获得性通过影响该疾病的其它病原组分来改善血糖控制。
二肽基肽酶-4的作用。血液通道中肠促胰岛素的作用降低是由于它们被迅速破坏并从体内排出。肠促胰岛素降解及其功能丧失的原因在于其结构，即N-末端第2位存在丙氨酸(Ala)残基。此类氨基酸序列是丝氨酸蛋白酶-二肽基肽酶-4(DPP-4)的底物(substances)。
肠促胰岛素GLP-1和GIP是肽激素，其成熟形式是小肠的K和L细胞中前体裂解的结果。GIP由42个氨基酸组成，且其形成是通过肠内分泌K细胞中激素源蛋白酶PC1/3对pro-GIP进行翻译后修饰的结果。GIP形式是人类、大鼠、小鼠、猪和牛中唯一已知的活性GIP形式。GLP-1是通过肠内分泌L细胞中胰高血糖素原基因产物的激素源蛋白酶PC1/3进行翻译后裂解的结果。GLP-1是人体中具有生物活性的循环GLP-1的主要形式。在对GLP-1和GIP进行蛋白水解处理后，在其序列的第2个N端位置发现了丙氨酸残基。获得的结构是二肽基肽酶-4底物，其从N末端的2-位上含有Pro或Ala残基的多肽链上裂解N末端的二肽。
二肽基肽酶-4在II型糖尿病发病机理中作用的另一个证据是影响调节DPP-4基因表达的基因。降低该基因表达的基因是肝核转录因子1-核和1-β，其是含同源结构域的蛋白质家族的成员。降低任何这些基因的功能并因此增加DPP-4表达水平的突变的存在，导致了糖尿病的发展。
理解DPP-4在肠促胰岛素的代谢中的作用引起了延长了内源性GIP和GLP-1-DPP-4抑制剂的作用时间的药物的开发。动物模型的实验结果已经证明，在DPP-4抑制剂的影响下，血液中的肠促胰岛素浓度维持不变。
相比于目前使用的抗高血糖药物，DPP-4抑制剂具有另一个优势。当使用DPP-4抑制剂时，由于肠促胰岛素介导的对胰岛素生物合成和释放的作用是葡萄糖依赖性的，因此低血糖的风险显著低于使用胰岛素、磺脲类药物或美格列奈。此外，不同于这些药物，DPP-4抑制剂不会导致体重增加。由于其作用的特点，DPP-4抑制剂作为单一疗法和与其它药物组合使用在II型糖尿病的早期阶段的用途都特别有意义，因为它们可以促进β细胞保护。
二肽基肽酶-4的外肽酶催化活性由其活性中心的结构决定，所述二肽基肽酶-4从N-末端的2-位含有Pro或Ala残基的多肽链裂解某些N-末端二肽。
在健康人群中，GLP-1和GIP提供了饮食后总体的1、3胰岛素反应(肠促胰岛素作用效应)的60％至70％。肠促胰岛素作用存在于II型糖尿病患者的临床研究中，但与健康人相比显著降低。口服葡萄糖后，这些患者的胰岛素反应不仅时间延迟，而且降低。
抑制DPP-4的催化活性的药物(DPP-4抑制剂)和与其活性中心的相互作用应满足以下标准：
-通过在催化酶中心中的Ser630残基和相邻氨基酸形成的亚结构通常结合疏水环状基团，例如西格列汀的三氟苄基或苄腈阿格列汀；
-通过抑制剂的氨基在DPP-4结合位点中稳定两个酸残基-Glu205和Glu206-是必须的；
-除了这些必需的相互作用外，潜在的抑制剂可能还包含不同的官能团，以增强与DPP-4的结合。
根据上述标准，具有α-氨基酸的N-酰化的氰基吡咯烷衍生物可能是有效的DPP-4的抑制剂。但是，这组物质在pH 7.4的水溶液中可能会经历分子内环化。这种现象引发了在人体自然条件下具有α-氨基酸的药物-N-酰化的氰基吡咯烷衍生物的功能失活。此类氰基吡咯烷的环化过程描述如下。
由于氰基片段与Ser630羟基共价结合形成相应的亚氨酸酯，因此大多数所描述的氰基吡咯烷类药物是高度有效的。然而，抑制剂分子中α-氨基酸片段的存在产生了分子内环化的可能性，从而导致了相应的哌嗪二酮的产生和活性的丧失。
N-酰基氰基吡咯烷的顺式形式的分子内环化如下呈现。
在生理条件下，N-酰基氰基吡咯烷的分子内环化过程表明必须防止这种氰基吡咯烷衍生物的性质以维持潜在药物的化学结构。例如，在氰基吡咯烷的酰基部分包含空间大的基团，以防止快速环化或将大基团的存在与脂族链的增加结合起来，所述脂族链将氰基吡咯烷键合到参与配体结合域的氨基官能团上，从而使环化是热力学受阻的。
选择预配制的候选化合物的结构时，首先要考虑到提供与二肽基肽酶-4分子相互作用的结构的空间对应关系，这有两个关键假设：(i)在存在氰基的情况下，预期与Ser630共价结合；以及(ii)在配体双键的情况下，氧必须在配体结合域的直接环境中与蛋白质原子形成氢键。
关键的解决方案是每个氮原子的乙炔碳与氧Ser630之间形成共价键的可能性(如维格列汀结合时发生的情况，以及当与DPP-4结合时，配体基团N-(C＝O)-C与参与氢键的羰基氧的空间布局。对于所有提出的配体，(C≡N)-C-N-(C＝O)-C键序列的几何结构(geometry)对应于与维格列汀分子中的此类序列。
本发明为来自3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(I)的立体异构体的N-酰基-β-氨基酸衍生物的酰胺基、5-(3-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-1，2，4-噁二唑(II)的立体异构体的N-酰基-β-氨基酸衍生物的酰胺基和3-(3-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-1，2，4-噁二唑(III)的立体异构体的N-酰基-β-氨基酸衍生物的酰胺基的大量二肽基肽酶-4抑制剂的开发，组合成下列通式：
实施例1
根据下面给出的开发的合成方案合成了关键的初始试剂外-和内-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-3-腈7a，b。外-和内-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-3-腈7a，b以外消旋混合物获得。
2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-3-甲腈7a，b的合成过程。
外/内-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸乙酯(1a，b)
在19-20℃的温度，向饱和氯化铵溶液(39.3g)和在甲苯中的乙醛酸乙酯溶液(50％，150g)的混合物中分批加入64.7g新鲜蒸馏的环戊二烯。将反应混合物在室温搅拌12小时，然后通过MTBE∶PE 1∶3混合液进行萃取，用NaOH溶液(50％)碱化至pH 8-9，用MTBE萃取，通过无水Na2SO4干燥。在溶剂蒸馏后获得67g(53％)的产物-1a，b混合物，其为黄色稠油状。
(R/S)-外-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2，3-二甲酸-2-叔丁基-3-乙基酯(2a)和((R/S)-内-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2，3-二甲酸-2-叔丁基-3-乙基酯(2b)。
向2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸乙酯1a，1b在THF(200ml)的溶液中逐滴加入在THF(200ml)中的BOC酸酐(55g)。将反应混合物搅拌过夜(在室温)，然后蒸发残留物，并将其溶解在PE∶EtOAc 1∶1的混合物中，并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并在柱上分离外-和内-异构体。洗脱剂-PE→PE∶EtOAc 30％。分离出20g纯内-异构体2b后，获得65g外-和内-异构体的混合物，将后者进行进一步分离，并分离出17g外-异构体2a。异构体混合物的总产率为77％。
(R/S)-外-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酸-2-叔丁基-3-乙基酯(3a)
在55-60℃，以及于45PSI压力下，将17g初始羧酸酯2a在乙醇溶液中，在0.8g 10％Pd/C的存在下，氢化1.5小时。将获得的反应混合物通过硅藻土过滤，以除去10％Pd/C，并在旋转溶剂蒸发仪上在减压下蒸发溶剂。获得作为黄色油状的3a(14.8g，86％)。
(R/S)-内-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酸-2-叔丁基-3-乙基酯(3b)
在55-60℃的温度，于45-50PSI下，将26g起始甲酸酯2b在乙酸乙酯溶液中，0.5gPd/C的情况下氢化1.5小时。将获得的反应混合物通过硅藻土过滤，以除去10％Pd/C，并在旋转溶剂蒸发仪上在减压下蒸发溶剂。获得作为黄色油状的3b(23g，87％)。
(R/S)-外-2-(叔丁氧基羰基1)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烯-3-甲酸(4a)
将起始醚3a的水/甲醇乳液(14.8g)与碱锂(一水合物，6.58g)混合。在室温搅拌过夜，反应通过TLC检测没有完成。加入额外的1.5当量的碱锂，将反应在40-50℃加热2小时。然后蒸馏掉甲醇，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，然后用柠檬酸酸化水层至pH＝4，用亚甲基氯萃取。用硫酸钠干燥并除去溶剂后，获得11.9g(89％)目标酸4a。
(R/S)-内-2-(叔丁氧基羰基1)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸(4b)
沸腾中，将Boc-氨基醚3b的水-甲醇乳液(15.7g)与碱锂(7g)搅拌3小时。它的处理方式与外-异构体4a相似。获得12.6g内-酸4b(89％)。
(R/S)-外-3-氨基甲酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(5a)
在氩气气氛下，冷却至20℃，将三乙胺(6.54ml，4.75g)加入到母体酸4a(10.3g)在干燥THF的溶液中。然后在10分钟过程中，逐滴加入氯甲酸乙酯(5.10g)。将反应混合物在冷却下保持40分钟，并在冷却下逐滴加入氨水溶液(8.36g)。1小时后，蒸发THF，将残留物用柠檬酸溶液处理至pH＝4，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯萃取物用苏打溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。获得10g无色晶体5a残留物。定量的产率。
(R/S)-内-3-氨基甲酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(5b)
冷却至-20℃向初始内-酸4b(12.3g)在干燥THF的溶液中加入TEA(8mL)，并逐滴加入氯甲酸乙酯(6.1g)。在冷却下保持一小时后，用氨水溶液(10g)处理混合物。该反应的实施和处理与外-异构体5a相似。获得11.8g无色晶体5b残留物。定量的产率。
(R/S)-外-3-氰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(6a)
在不超过4℃的温度，在10分钟过程中，向母体酰胺5a(10.3g)在干燥THF的悬浮液中加入三氟乙酸酐(14.4g)。TLC显示为初始化合物(initial one)，加入另一份9g三氟乙酸酐。将反应混合物在冷却下保持3小时，然后在冷却下分批向该反应混合物中加入碳酸氢铵(45g)。将反应混合物负载在硅胶上，并在色谱柱上分离。洗脱剂-混合物
EtOAc 4∶1。获得了呈浅黄色稠油状物质的8.3g(87％)的目标腈6a。
(R/S)-内-3-氰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(6b)
该反应的实施与外-异构体6a相似。初始酰胺5b(11.8g)、三氟乙酸酐(16.5g+10.7g)，碳酸氢铵-51g，在色谱柱上纯化后得到作为淡黄色油状的6g(54％)腈6b。
(R/S)-外-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲腈(7a)
向在30mL乙腈中的起始BOC-腈6a(7g)加入2倍过量的对甲苯磺酸(p-TSA)，并搅拌过夜。蒸馏掉乙腈，将残留物用二乙基醚研制(3-4次处理并滗出(decantation))。蒸发乙醚，将残留物溶解在亚甲基氯中，并用气球中的氨饱和。过滤掉絮凝的p-TSA的铵盐。蒸发滤液，将残留物用色谱法处理。用氨水按1∶10的比例萃取后(100ml的DCM用10ml的氨水萃取)，洗脱剂为亚甲基氯。过柱后获得黄褐色的目标产物7a(4.2g)。
(R/S)-内-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲腈(7b)
它从BOC-腈6b(6g)、p-TSA(10.3g)中，以相似于外-异构体7a的方式获得。色谱法处理后，获得黄褐色的3.4g目标胺(7b)。
初步合成了被氨基修饰的β-氨基酸11a，b，其用于目标化合物的合成。
实施例：
合成3-(3-羟基-金刚烷-1-基-氨基)-丙酸。
3-(3-羟基-金刚烷-1-基-氨基)-丙酸11a的合成过程
向3-氨基-金刚烷-1-醇8a游离碱16.7g(0.1mol)加入在100ml二噁烷中的57g(0.5mol)丙烯酸乙酯。将该混合物在50℃加热并维持24小时。加热后，将混合物蒸发至干，再次加入100mL二噁烷，在真空下，于旋转蒸发仪中再次将混合物蒸发至干。将获得的残留物溶解在1∶1水/甲醇混合物(150mL)中。向该溶液中加入氢氧化钠6g(0.15mol)，并将混合物在室温搅拌12小时。然后将混合物浓缩至75ml，并用含0.15M HCl在水中的滴定溶液中和。3-(3-羟基金刚烷-1-基-氨基)-丙酸11a的产率等于16.1g(67％)。
由8b合成13b(10g，55％)酸，其类似于11a所描述的过程。
根据下图所示的方案，目标化合物12a，b和13a，b由3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈7a和7b的外-和内-异构体合成：
目标产物12a，b和13a，b的合成过程。
向在10mL二氯甲烷中的酸11a 0.239g(1mmol)加入BOP(0.534g，1.2mmol)和外消旋的胺7a(0.122g，1mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将其用10％钾碱溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪上蒸发至干。将获得的残留物在4∶1乙酸乙酯-正己烷体系进行柱色谱层析。获得12a-0.123g(36％)。
由11b和7a合成12b(0.085g，25％)，其类似于12a所描述的过程。
由11a和7b合成13a(0.154g，45％)，其类似于12a所描述的过程。
由11b和7b合成13b(0.188g，55％)，其类似于12a所描述的过程。
为了简化下文，在所有使用外消旋混合物7a和7b的情况下，该方案在每个阶段将仅显示初始试剂的一种对映异构体和一种相应的立体异构产物。
根据下图所示的方案，目标化合物20a-o由外消旋的3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈7a，b的外-和内-异构体合成。
根据下图所示的方案，目标化合物20g-k由外消旋的3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈7a，b的外-和内-异构体合成。
根据下图所示的方案，目标化合物26、27a-e和36、37a-d由外消旋的3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈7a，b的外-和内-异构体合成。
目标产物17、18g-k和20a-o的合成过程
向在DCM(20mL)中的酸14a 0.19g(1mmol)加入DIPEA(0.13g，1mmol)、BOP(0.44g，1mmol)和外消旋的胺7a(0.12g，1mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。将其用5％的柠檬酸水溶液(3x10ml)和10％的NaHCO3水溶液(3x10ml)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥。在旋转蒸发仪上蒸发溶剂。将残留物溶于CHCl3中，并在硅胶上通过柱色谱进行纯化(洗脱剂1-5％MeOH/CHCl3)。获得15a-0.21g(65％)。
由14b和7a合成15b(0.18g，60％)，其类似于15a所描述的过程。
由14b和7a合成15b(0.19g，62％)，其类似于15a所描述的过程。
由14d和7a合成15d(0.22g，70％)，其类似于15a所描述的过程。
由14e和7a合成15d(0.19g，58％)，其类似于15a所描述的过程。
由14f和7a合成15f(0.18g，55％)，其类似于15a所描述的过程。
由14g和7a合成15g(0.30g，70％)，其类似于15a所描述的过程。
由14h和7a合成15h(0.30g，70％)，其类似于15a所描述的过程。
由14i和7a合成15i(0.28g，68％)，其类似于15a所描述的过程。
由14i和7a合成15k(0.34g，80％)，其类似于15a所描述的过程。
由14a和7b合成16a(0.17g，57％)，其类似于15a所描述的过程。
由14b和7b合成16b(0.17g，48％)，其类似于15a所描述的过程。
由14c和7b合成16c(0.18g，59％)，其类似于15a所描述的过程。
由14d和7b合成16d(0.19g，60％)，其类似于15a所描述的过程。
由14e和7b合成16e(0.19g，57％)，其类似于15a所描述的过程。
由14f和7b合成16f(0.18g，55％)，其类似于15a所描述的过程。
由14g和7b合成16g(0.26g，60％)，其类似于15a所描述的过程。
由14h和7b合成16h(0.25g，62％)，其类似于15a所描述的过程。
由14i和7b合成16i(0.24g，60％)，其类似于15a所描述的过程。
由14k和7b合成16k(0.26g，75％)，其类似于15a所描述的过程。
方法A。
将化合物15a(0.21g，0.65mmol)溶于DCM(20mL)中，并加入TFA(0.5mL)。将该混合物在室温搅拌过夜。将溶剂在旋转蒸发仪中蒸发。向残留物中加入Et2O(20ml)。滤出获得的沉淀，并在真空中干燥。获得作为TFA盐的17a，0.18g(90％)。
由15b合成17b(0.16g，85％)，其类似于17a所描述的过程。
由15c合成17b(0.18g，90％)，其类似于17a所描述的过程。
由15d合成17d(0.18g，80％)，其类似于17a所描述的过程。
由15e合成17e(0.18g，90％)，其类似于17a所描述的过程。
由15f合成17f(0.18g，91％)，其类似于17a所描述的过程。
由16a合成18a(0.16g，84％)，其类似于17a所描述的过程。
由16b合成18b(0.15g，81％)，其类似于17a所描述的过程。
由16c合成18c(0.18g，90％)，其类似于17a所描述的过程。
由16d合成18d(0.18g，80％)，其类似于17a所描述的过程。
由16e合成18e(0.18g，90％)，其类似于17a所描述的过程。
由16f合成18f(0.18g，91％)，其类似于17a所描述的过程。
方法B。
将化合物15g(0.30g，0.69mmol)溶于乙腈(20mL)中，并加入对甲苯磺酸(2当量)。将该混合物在室温搅拌过夜。滤出获得的沉淀，用Et2O洗涤，并在真空中干燥。获得化合物17g，其为p-TSA盐，为0.30g(85％)。
由15h合成17h(0.23g，65％)，其类似于17a所描述的过程。
由15i合成17i(0.22g，67％)，其类似于17a所描述的过程。
由15k合成17k(0.21g，53％)，其类似于17a所描述的过程。
由15g合成17g(0.25g，82％)，其类似于17a所描述的过程。
由16h合成18h(0.22g，74％)，其类似于17a所描述的过程。
由16i合成18i(0.19g，67％)，其类似于17a所描述的过程。
由16k合成18k(0.24g，64％)，其类似于17a所描述的过程。
向17a 0.18g(0.58mmol)在DCM(20mL)的溶液中加入醛19a(2当量)和STAB(5当量)。将混合物在室温搅拌过夜，在旋转蒸发仪上蒸发至约3-4mL，并负载在硅胶柱上。通过柱色谱法(洗脱剂10-50％MeOH/CHCl3)进行纯化。获得20a-0.06g(30％)。
由17b和19a合成20b(0.056g，30％)，其类似于20a所描述的过程。
由17b和19a合成20b(0.05g，29％)，其类似于20a所描述的过程。
由17c和19a合成20c(0.06g，31％)，其类似于20a所描述的过程。
由17d和19a合成20d(0.05g，28％)，其类似于20a所描述的过程。
由17e和19a合成20e(0.05g，25％)，其类似于20a所描述的过程。
由17f和19a合成20f(0.06g，31％)，其类似于20a所描述的过程。
由18g和19a合成20g(0.06g，29％)，其类似于20a所描述的过程。
由18b和19a合成20h(0.05g，25％)，其类似于20a所描述的过程。
由18c和19a合成20i(0.06g，30％)，其类似于20a所描述的过程。
由18d和19a合成20k(0.06g，31％)，其类似于20a所描述的过程。
由17b和19b合成201(0.06g，30％)，其类似于20a所描述的过程。
由18b和19b合成20m(0.05g，26％)，其类似于20a所描述的过程。
由18c和19b合成20n(0.06g，31％)，其类似于20a所描述的过程。
由17b和19b合成20o(0.06g，31％)，其类似于20a所描述的过程。
目标产物26-27a-e的合成过程
将NH2OHxHCl(0.5g，7mmol)和K2CO3(0.7g，5mmol)加入到在EtOH(20mL)中的15j腈(0.43g，1mmol)里。将该混合物在65-70℃的温度搅拌过夜。将其冷却至室温。加入DCM(50mL)。滤出残留物。将母液在旋转蒸发仪中蒸发至干。残留物(21)无需纯化即进一步使用。
向在DCM(20mL)中的23a(0.13g，1.1mmol)酸加入DIC(0.26g，2.5当量)。将该混合物在室温搅拌1小时。加入化合物21。继续搅拌另一1小时，在旋转蒸发仪上蒸发溶剂。向残留物中加入吡啶(25mL)。将混合物在110℃的温度搅拌过夜。将其冷却至室温。在旋转蒸发仪上蒸发溶剂至干。向残留物中加入DCM(30mL)。将其用5％的柠檬酸水溶液(3x10mL)和10％的NaHCO3水溶液(3x10mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥。将溶剂在旋转蒸发仪上蒸发。将残留物溶于DCM中，并在硅胶上通过柱色谱进行纯化(洗脱剂0-20％Et2O/DCM)。获得24a-0.2g(第3阶段为37％)。
由15g和23b合成24b(0.11g，20％)，其类似于24a所描述的过程。
由15g和23c合成24b(0.21g，40％)，其类似于24a所描述的过程。
由15g和23d合成24d(0.15g，27％)，其类似于24a所描述的过程。
由15g和23f合成24e(0.16g，30％)，其类似于24a所描述的过程。
由16g和23a合成25a(0.19g，35％)，其类似于24a所描述的过程。
由16g和23b合成25b(0.10g，18％)，其类似于24a所描述的过程。
由16g和23c合成25c(0.19g，36％)，其类似于24a所描述的过程。
由16g和23d合成25d(0.13g，23％)，其类似于24a所描述的过程。
由16g和23e合成25e(0.14g，26％)，其类似于24a所描述的过程。
方法B。
向24a(0.2g，0.36mmol)化合物加入在二噁烷中的4M HCl(15mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂在旋转蒸发仪上蒸发。向残留物中加入Et2O(20ml)。滤出获得的沉淀，并在真空中干燥。获得的为HCl-盐的26a是0.16g(93％)。
由24b合成26b(0.09g，93％)，其类似于26a所描述的过程。
由24c合成26c(0.17g，92％)，其类似于26a所描述的过程。
由24d合成26d(0.12g，94％)，其类似于26a所描述的过程。
由24e合成26e(0.12g，90％)，其类似于26a所描述的过程。
由25a合成27a(0.15g，91％)，其类似于26a所描述的过程。
由25b合成27b(0.08g，93％)，其类似于26a所描述的过程。
由25c合成27c(0.15g，90％)，其类似于26a所描述的过程。
由25d合成27d(0.10g，91％)，其类似于26a所描述的过程。
由25e合成27e(0.11g，93％)，其类似于26a所描述的过程。
目标产物36-37a-e的合成过程。
将NH2OHxHCl(1.38g，20mmol)和K2CO3(2.05g，15mmol)加入到在EtOH(20mL)中的15g腈(0.5g，5mmol)里。将该混合物在65-70℃的温度搅拌过夜。将其冷却至室温。加入DCM(50mL)。滤出残留物。将母液在旋转蒸发仪中蒸发至干。残留物(29a)无需纯化即进一步使用。
向在DCM(50mL)中的4a(0.9g，4mmol)酸加入DIC(1.17g，2.5当量)。将该混合物在室温搅拌1小时。加入化合物29a。继续搅拌另一1小时，在旋转蒸发仪上蒸发溶剂。向残留物中加入吡啶(40mL)。将混合物在110℃的温度搅拌过夜。将其冷却至室温。在旋转蒸发仪上蒸发溶剂至干。向残留物中加入DCM(30mL)。将其用5％的柠檬酸水溶液(3x10mL)和10％的NaHCO3水溶液(3x10mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥。将溶剂在旋转蒸发仪上蒸发。将残留物溶于CHCl3中，并在硅胶上通过柱色谱进行纯化(洗脱剂-CHCl3)。获得30a-0.7g(第3阶段为55％)。
由28b和4a合成30b(0.5g，35％)，其类似于20a所描述的过程，采用较小的修改。在吡啶(40mL)中进行酸活化和29b半完成产物酰化。将该混合物在室温搅拌2小时。然后将其加热至110℃，并继续搅拌过夜。将其冷却至室温。将溶剂在旋转蒸发仪上蒸发至干。向残留物中加入DCM(5mL)。将残留物溶于CHCl3中，并在硅胶上通过柱色谱法进行纯化(洗脱剂-0-5％EtOH/CHCl3)。
由28c和4a合成30c(0.7g，61％)，其类似于30a所描述的过程。
由28d和4a合成30d(0.74g，66％)，其类似于30a所描述的过程。
由28a和4b合成31a(0.6g，47％)，其类似于30a所描述的过程。
由28a和4b合成31b(0.4g，28％)，其类似于30b所描述的过程。
由28c和4b合成31c(0.6g，52％)，其类似于30a所描述的过程。
由28d和4d合成31d(0.65g，57％)，其类似于30a所描述的过程。
由30a合成32a(0.55g，96％)，其类似于26a所描述的(方法B)过程。
由30b合成32b(0.40g，86％)，其类似于26a所描述的(方法B)过程。所述产物作为二盐酸盐获得。(x2HCl)。
由30c合成32c(0.48g，86％)，其类似于26a所描述的(方法B)过程。
由30d合成32d(0.52g，89％)，其类似于26a所描述的(方法B)过程。
由31a合成33a(0.41g，84％)，其类似于26a所描述的(方法B)过程。
由31b合成33b(0.31g，83％)，其类似于26a所描述的(方法B)过程。所述产物作为二盐酸盐获得。(x2HCl)。
由31c合成33c(0.44g，92％)，其类似于26a所描述的(方法B)过程。
由31d合成33d(0.46g，89％)，其类似于26a所描述的(方法B)过程。
由32a和14g合成34a(0.8g，73％)，其类似于15a所描述的过程。通过柱色谱法在洗脱剂0-20％Et2O/DCM中进行纯化。
由32b和14g合成34b(0.40g，59％)，其类似于15a所描述的过程，排除用柠檬酸溶液冲洗反应混合物。
由32c和14g合成34c(0.69g，67％)，其类似于15a所描述的过程。通过柱色谱法在洗脱剂0-20％Et2O/DCM中进行纯化。
由32d和14g合成34d(0.71g，63％)，其类似于15a所描述的过程。通过柱色谱法在洗脱剂0-20％Et2O/DCM中进行纯化。
由33a和14g合成35a(0.51g，61％)，其类似于15a所描述的过程。通过柱色谱法在洗脱剂0-20％Et2O/DCM中进行纯化。
由33b和14g合成34b(0.26g，50％)，其类似于15a所描述的过程，排除用柠檬酸溶液冲洗反应混合物。
由33c和14g合成35c(0.51g，55％)，其类似于15a所描述的过程。通过柱色谱法在洗脱剂0-20％Et2O/DCM中进行纯化。
由33d和14g合成35d(0.57g，58％)，其类似于15a所描述的过程。通过柱色谱法在洗脱剂0-20％Et2O/DCM中进行纯化。
表1展示了获得的化合物的结构、其名称、分析特征和目标产物的DPP-4抑制活性的指标(IC50)。
表1.
测试条件：柱-Onix C18 50x4.6mm；洗脱剂1-0.1％的TFA于水中；洗脱剂2-0.1％的TFA于乙腈中，梯度-洗脱剂1-2.9分钟，洗脱剂2-0.2分钟，洗脱剂1-洗涤，流速3.75ml/min，检测-UV(254nm)和质谱。
还开发了制备目标化合物的单一非对映异构体的方法。
方法G(结晶)
通过从DCM/Et2O混合物中连续5倍结晶，从异构体混合物15g中获得单一的非对映异构体15g-1和15g-2。除去15g-1和15g-2中的保护基(方法B)，获得目标非对映异构纯的产物17g-1和17g-2(结构在表2中)。
方法E(硅胶柱色谱法)。
通过硅胶柱色谱法，使用1∶1-＞2∶1 Et2O/正己烷作为洗脱剂，从异构体混合物34a获得单一的非对映异构体34a-1和34a-2。除去36a-1和36a-2(表2中的结构)中的保护基团(方法B)，获得目标非对映异构纯的产物34a-1和34a-2。
方法F(立体特异性(specific)合成对映体纯的外-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈7a-1。
根据下述方案，合成对映体纯的(S)-外-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈7a-1：
(S)-外-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈7a-1的的合成过程
(2S，3S)-3-(1-苯基乙基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯(39)
将50％乙醛酸乙酯(19.6mL，0.096mol)在甲苯中的溶液、甲苯(300mL)和苄基胺38(10.3mL，0.08mol)置于1升烧瓶中，搅拌2小时直至水释放，然后用硫酸钠除去水，并蒸发溶剂。将获得的残留物溶于二甲基甲酰胺(100mL)中，在冰浴中冷却期间，加入三氟乙酸(6.12mL，0.08mol)在二甲基甲酰胺中的溶液。将反应混合物在室温搅拌约1小时。然后在冰浴中冷却期间，将新鲜蒸馏的环戊二烯(10.6g，0.16mol)一批加入。将反应混合物在室温静置24小时。
24小时后，将反应混合物用400ml 10％钾碱溶液稀释，同时在冰浴中冷却，用乙酸乙酯萃取3次，每次100ml，有机层用硫酸钠干燥，并在不超过30℃的浴温蒸发。在体系乙酸乙酯∶石油醚1∶10中的硅胶柱色谱分离出8.1g(0.0299mol)纯级分的外-异构体39。产率37.3％。
(2S)-3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯(3a-1)。
将外-异构体39(8.1g，0.0299mol)溶于200mL苯中，并加入三(三苯基膦)氯化铑(0.405g，5wt％)。在Parr装置上以20psi氢化直至氢吸收停止(约4小时)。根据LCMS数据，监测氢化的完成。反应结束后，将溶液通过硅胶层，用体系乙酸乙酯∶石油醚1∶4洗涤产物。蒸发获得的溶液，加入200mL乙醇、5％Pd碳(0.8g)和Boc酸酐(6.9g，0.0316mol)。然后在Parr装置上以20psi氢化。通过LCMS方法监测反应的完成。获得的反应混合物即用于下一步。
(2S)-3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(4a-1)
氢化完成后，将来自前一阶段的外-异构体3a-1的Boc-醚的乙醇溶液从催化剂中过滤出来，并向其中加入50ml(0.075mol)氢氧化钠水溶液。将获得的溶液在60℃加热并持续1小时。所述醚完全转化后(TLC监测)，蒸发乙醇，将残留物溶于水中，将溶液用2M盐酸酸化至pH3，将产物用乙酸乙酯萃取，将有机萃取物用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。将产物从己烷中重结晶。我们获得5.42g(0.022mol)的外-酸4a-1。产率为90％。该产物无需额外纯化即可进一步使用。
(2S)-外-3-氨基甲酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(5a-1)
将三乙胺3.45mL(2.5g)加入到起始酸4a-1(5.42g)在干燥THF的溶液中，同时在氩气气氛中冷却至-20℃，然后在10分钟过程中逐滴加入氯甲酸乙酯(2.68g，0.0247mol)。将反应混合物在冷却下保持40分钟。然后将氨从气球中通过1小时。蒸发THF，将残留物用柠檬酸溶液处理至pH＝4，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯萃取物用苏打溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。我们获得了5.29g无色晶体残留物5a-1。定量的产率。
(2S)-外-3-氰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(6a-1)
在不超过4℃的温度，向起始酰胺5a-1(5.29g)在无水THF中的悬浮液中，在10分钟过程中加入两当量的三乙胺(6.13ml，4.45g)、三氟乙酸酐(6.93g，0.033mol)，TLC监测反应进程。将反应混合物在冰箱中保持3小时。蒸发反应混合物，负载在硅胶上，并在色谱柱上进行分离。洗脱剂-石油醚∶乙酸乙酯4∶1的混合物。我们获得了4.29g(87％)的目标腈6a-1，其处于浅黄色稠油状物质形式。
(2S)-外-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲腈(7a-1)
将两倍过量的对甲苯磺酸(6.54g，0.038mol)加入到30ml乙腈中的起始BOC-腈6a-1(4.29g，0.019mol)中，并搅拌过夜。蒸出乙腈，将残留物用乙醚研制(3-4次处理并滗出)。蒸发所述醚。我们获得了4.58g晶体目标物质7a-1。
N-[(1R)-3-[(2S)-2-氰基-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-3-氧代-1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(15g-1)(从3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈7a-1的对映异构纯的(S)-外-异构体获得，类似于7a)。
将BOP(8.27g，0.0187mol)和三乙胺(4.74ml，0.0468mol，3当量)加入到酸14g(5.19g，0.0156mol)在60ml二氯甲烷的溶液中。在室温15分钟后，加入对甲苯磺酰胺7a-1(4.57g，0.0156mol)。2小时后，LCMS显示完全转化。蒸发二氯甲烷，将残留物溶于乙酸乙酯中，并用10％钾碱溶液洗涤，然后用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。向残留物中加入少量石油醚，并滤出结晶产物。我们获得了5.08g 15g-1的晶体。产率75％。
(2S)-3-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(17g-1)
为了除去BOC，将boc衍生物15g-1(5.08g)悬浮在100mL乙腈中，并加入两倍过量的甲苯磺酸水合物(4.02g，0.0234mol)。在室温搅拌过夜。滤出沉淀并用少量乙腈洗涤。我们获得了5.18g 17g-1的甲苯磺酸酯，产率87％
以下非对映异构体(或对映异构体)纯的目标化合物(表2中的结构)的合成类似于17g-1进行：
17g-1、17h-1、17i-1-由3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈7a-1的对映异构纯的(S)-外-异构体获得。
17k-1-由3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈7a-1的对映异构纯的(S)-外-异构体获得。
17g-2，由3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈7a-2的对映异构纯的(R)-外-异构体获得。
26a-1、26v-1、26g-1和26d-1-由非对映异构纯的15g-1获得。
36a-1、36b-1、36c-1和36g-1-由对映异构纯的酸4a-1获得。
表2展示了获得的化合物的结构、名称、分析特征和目标产物-单一非对映异构体或对映异构体的DPP-4抑制活性的指标(IC50)。
表2
测试条件：柱-Onix C18 50x4.6mm；洗脱剂1-0.1％的TFA于水中；洗脱剂2-0.1％的TFA于乙腈中，梯度洗脱剂1-2.9分钟，洗脱剂2-0.2分钟，洗脱剂1-洗涤，流速3.75ml/min，检测-UV(254nm)和质谱。
所有获得的DPP-4抑制剂的分子的结构元素是氨基酸片段的弱碱性官能氨基基团。本领域技术人员将理解所有物质都可以无盐形式(游离碱)和用酸性抗衡离子的盐形式获得-如：
乙酸盐、天冬氨酸盐、苄基磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、糖精酸盐、己酸盐、己基苯间二酚盐、粘酸盐、萘磺酸酯、硝酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二氢磷酸盐、碳酸盐、camsylurethone propionate、柠檬酸盐、盐酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、苹果酸盐、癸酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐、硫酸甲酯、葡萄糖酸盐等。
通过中和由BOC保护基去除而得到的盐形式后，通过分离游离碱可以得到无盐形式。
可以通过以下方式获得盐形式：
-通过以下方式除去BOC保护基团：
-有机溶剂中的对甲苯磺酸，
-酒精或水性介质中的盐酸，
-氯化氢(HCl)在二噁烷中的溶液，
-有机溶剂中的三氟乙酸；
-向上面列举的游离碱(无盐形式)中加入酸；
-上面列举的酸的盐交换。
研究合成的化合物的DPP-4抑制活性。
合成样品对DPP-4的抑制活性是通过比较体系中不存在和存在被分析样品(底物)时的活性来进行的。使用合格的试剂盒(Kit-s)“二肽基肽酶IV抑制剂筛选测定试剂盒(ab133081)”，通过荧光法进行评价。完全按照试剂盒的说明进行所有过程。分析每种物质的浓度范围为10-4至10-11，荧光范围为450-465nm。
所要求保护的发明的任务-创建对分子内环化具有抗性的二肽基肽酶-4抑制剂，用于治疗患有II型糖尿病的患者，并且通过创建许多二肽基肽酶-4抑制剂解决了已知的二肽基肽酶-4抑制剂系列的扩展问题，这些抑制剂由于在吡咯烷片段中引入了防止环化的空间因子，以及引入了无法环化的取代基，因此对分子内环化具有抗性。
通过合成和研究表1和2中列出的化合物来完成此任务。作为研究的结果，其发现所有化合物均对DPP-4表现出抑制作用，其中活性最高的化合物为：外-(2S)-3-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(17g-1)、外-(3R)-3-氨基-1-[(2S)-2-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(26a-1)和外-(3R)-3-氨基-1-[(2S)-2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(36a-1)。
通过合成和分析所得物质的实例，已经证明并确认了工业实用性。
缩写列表：
DM-糖尿病
DM-磺脲
DPP-4-二肽基肽酶-4
GIP-抑胃肽
GIP-抑胃肽
GSPP-1-胰高血糖素样肽-1
Ala-丙氨酸
STAB-三乙酰氧基硼氢化钠
DCM-二氯甲烷(亚甲基氯)
MeOH-甲醇
EtOH-乙醇
CHCl3-氯仿
p-TSC-对甲苯磺酸
NH2OHxHCl-羟胺盐酸盐
K2CO3-碳酸钾(钾碱)
HCl-氯化氢
MTBE-甲基叔丁基醚
NaOH-氢氧化钠
PE-石油醚
EtOAc-乙酸乙酯
THF-四氢呋喃
THA-三乙胺
Pd/C-钯碳
DIC-二异丙基碳二亚胺
Et2O-二乙基醚
TFA-三氟乙酸
NaHCO3-碳酸氢钠
DIPEA-二异丙基乙胺
Na2SO4-硫酸钠
BOP-苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
TLC-薄层色谱
LC/MS-带质量检测的高效液相色谱
NMR-核磁共振
DMSO-二甲基亚砜
MW-分子量
IC50-相应的体外生物过程被抑制50％的抑制剂浓度
br.-宽峰
s-单峰
d-双峰
m-多重峰
Claims (8)
1.通式(I)化合物，其为3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(I)的立体异构体的β-氨基酸酰胺或其药学上可接受的盐，
其中：
R1＝Н-氢；С1-5–烷基；
R2＝Н-氢；С1-5–烷基；苄基(С6Н5-СН2)，其被一个，两个或三个卤素原子(F)取代；
R3＝Н-氢；金刚烷基，其中每个碳可以具有选自以下的取代基：羟基(OH-)；苄基(С6Н5-СН2)，其中可以有取代基：羟基-(OH-)和一个卤素(F)。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1＝Н，R2＝H，R3＝羟基金刚烷基–
外-3-[3-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]丙酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(12a)，或
R1＝Н，R2＝H，R3＝羟基金刚烷基-
外-3-[3-[(10-羟基-1-金刚烷基)氨基]丙酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(12b)，或
R1＝Н，R2＝H，R3＝羟基金刚烷基-
内-3-[3-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]丙酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(13a)，或
R1＝Н，R2＝H，R3＝羟基金刚烷基-
内-3-[3-[(10-羟基-1-金刚烷基)氨基]丙酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(13b)，或
R1＝Н，R2＝H，R3＝4-氟-3-羟基苄基-
外-3-[3-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基氨基]丙酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20a)，或
R1＝甲基，R2＝H，R3＝4-氟-3-羟基苄基-
外-3-[(3R)-3-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基氨基]丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20b)，或
R1＝Н，R2＝甲基，R3＝4-氟-3-羟基苄基-
外-3-[(3S)-3-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基氨基]丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20c)，或
R1＝甲基，R2＝甲基，R3＝4-氟-3-羟基苄基-
外-3-[3-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基氨基]-3-甲基-丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20c)，或
R1＝异丙基，R2＝H，R3＝4-氟-3-羟基苄基-
外-3-[(3S)-3-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基氨基]-4-甲基-戊酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20d)，或
R1＝H，R2＝异丙基，R3＝4-氟-3-羟基苄基-
外-3-[(3R)-3-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基氨基]-4-甲基-戊酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20e)，或
R1＝H，R2＝H，R3＝4-氟-3-羟基苄基-
内-3-[3-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基氨基]丙酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20g)，或
R1＝甲基，R2＝H，R3＝4-氟-3-羟基苄基-
内-3-[(3R)-3-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基氨基]丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20h)，或
R1＝Н，R2＝甲基，R3＝4-氟-3-羟基苄基
内-3-[(3S)-3-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基氨基]丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20i)，或
R1＝甲基，R2＝甲基，R3＝4-氟-3-羟基苄基-
内-3-[3-[(4-氟-3-羟基苯基)甲基氨基]-3-甲基-丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20k)，或
R1＝甲基，R2＝H，R3＝4-氟苄基-
外-3-[(3R)-3-[(4-氟苯基)甲基氨基]丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20l)，或
R1＝甲基，R2＝H，R3＝4-氟苄基-
内-3-[(3R)-3-[(4-氟苯基)甲基氨基]丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20l)，或
R1＝Н，R2＝甲基，R3＝4-氟苄基-
内-3-[(3S)-3-[(4-氟苯基)甲基氨基]丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20n)，或
R1＝Н，R2＝甲基，R3＝4-氟苄基-
内-3-[(3S)-3-[(4-氟苯基)甲基氨基]丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(20o)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苄基，R3＝H-
外-3-[(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(17g)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苄基，R3＝H-
内-3-[(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(18g)，或
R1＝H，R2＝4-氟苄基，R3＝H-
外-3-[(3R)-3-氨基-4-(4-氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(17h)，或
R1＝H，R2＝4-氟苄基，R3＝H-
内-3-[(3R)-3-氨基-4-(4-氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(18h)，或
R1＝H，R2＝3,5-二氟苄基，R3＝H,
外-3-[(3R)-3-氨基-4-(3,5-二氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(17i)，或
R1＝H，R2＝3,5-二氟苄基，R3＝H-
内-3-[(3R)-3-氨基-4-(3,5-二氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(18i)，或
R1＝H，R2＝H，R3＝2,4,5-三氟苄基-
外-3-[3-[(2,4,5-三氟苯基)甲基氨基]丙酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(17k)，或
R1＝H，R2＝H，R3＝2,4,5-三氟苄基-
内-3-[3-[(2,4,5-三氟苯基)甲基氨基]丙酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(18k)，或
对映体纯的化合物：
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苄基，R3＝H-
外-(2S)-3-[(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(17g-1)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苄基，R3＝H-
外-(2R)-3-[(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(17g-2)，或
R1＝H，R2＝4-氟苄基，R3＝H-
外-(2S)-3-[(3R)-3-氨基-4-(4-氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(17h-1)，或
R1＝H，R2＝3,5-二氟苄基，R3＝H-
外-(2S)-3-[(3R)-3-氨基-4-(3,5-二氟苯基)丁酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(17i-1)，或
R1＝H，R2＝H，R3＝2,4,5-三氟苄基
外-(2S)-3-[3-[(2,4,5-三氟苯基)甲基氨基]丙酰基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(17k-1)。
3.通式(II)化合物，其为3-(3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,4-噁二唑的立体异构体的β氨基酸酰胺或其药学上可接受的盐，
其中：
R1＝Н-氢；
R2＝苯基-(C6H5-)，其取代有三个卤素原子(F)；
R3＝Н-氢；
R4＝甲基，其中可以有三个选自卤素(F)的取代基；环丙基、异丙基，其中每一个碳可以独立地具有一个卤素取代基(F)；苯基(C6H5-)。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中：
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝苯基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(26а)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝三氟甲基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-[5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(26b)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝环丙基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(26c)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝2-氟-异丙基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(26g)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝异丙基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(26d)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝苯基-
内-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(27a)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝三氟甲基-
内-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(27b)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝环丙基-
内-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(27c)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝2-氟-异丙基-
内-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(27g)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝异丙基-
内-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(27d)，或
对映体纯的化合物，其中：
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝苯基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(26а-1)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝环丙基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(5-环丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(26c-1)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝2-氟-异丙基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S)-2-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(26g-1)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝异丙基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(5-异丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(26d-1)。
5.通式(III)化合物，其为5-(3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-1,2,4-噁二唑的立体异构体的β氨基酸酰胺或其药学上可接受的盐，
其中：
R1＝Н-氢；
R2＝苯基-(C6H5-)，其取代有三个卤素(F)；
R3＝Н-氢；
R4＝环丙基、异丙基、苯基、取代有两个卤素原子(F)的杂芳基(C5H4N-)。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中：
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝苯基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(36а)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝3,5-二氟-2-吡啶基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-[3-(3,5-二氟-2-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(36b)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝异丙基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(36c)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝Н，R4＝3,5-环丙基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(36g)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝苯基-
内-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(37a)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝3,5-二氟-2-吡啶基
内-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-[3-(3,5-二氟-2-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(37b)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝异丙基-
内-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(37c)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝环丙基-
内-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(37g)，或
对映体纯的化合物，其中：
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝苯基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(36а-1)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝苯基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2R)-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(36а-2)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝3,5-二氟-2-吡啶基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S)-2-[3-(3,5-二氟-2-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(36b-1)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝H，R4＝异丙基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S(R))-2-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(36c-1)，或
R1＝H，R2＝2,4,5-三氟苯基，R3＝Н，R4＝3,5-环丙基-
外-(3R)-3-氨基-1-[(2S)-2-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮(36g-1)。
7.根据前述权利要求中任一项的化合物和其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1-7的用于治疗II型糖尿病或代谢综合征的二肽基肽酶-4的抑制剂，其选自通式I或II或III的化合物，或选自它们药学上可接受的盐。
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