WO2020067930A1 - Соединения для лечения сахарного диабета 2-го типа - Google Patents

Соединения для лечения сахарного диабета 2-го типа Download PDF

Info

Publication number
WO2020067930A1
WO2020067930A1 PCT/RU2019/000686 RU2019000686W WO2020067930A1 WO 2020067930 A1 WO2020067930 A1 WO 2020067930A1 RU 2019000686 W RU2019000686 W RU 2019000686W WO 2020067930 A1 WO2020067930 A1 WO 2020067930A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
azabicyclo
trifluorophenyl
amino
carbonitrile
heptane
Prior art date
Application number
PCT/RU2019/000686
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Владимир Михайлович ТРУХАН
Татьяна Витальевна Зиневич
Иван Олегович МАСЛОВ
Ольга Геннадьевна КИРИЧЕНКО
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Необиотек"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Необиотек" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Необиотек"
Priority to CN201980078861.2A priority Critical patent/CN113166149B/zh
Publication of WO2020067930A1 publication Critical patent/WO2020067930A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Definitions

  • the invention relates to medicine, namely to substances that are dipeptidyl peptidase-4 inhibitors from the group of beta-amino acid amides - N-acyl derivatives of 3- (3-azabicyclo [2.2.1] heptane-2-yl) -1,2,4 -oxadiazole and 3-azabicyclo [2.2.1] heptene-2-carbonitrile for the treatment of diabetes mellitus.
  • Diabetes mellitus is one of the most serious medical and social problems due to its high prevalence, rapid increase in morbidity, high incidence of disability and persistent high mortality due to the development of complications of this disease.
  • Type 1 diabetes mellitus or insulin-dependent in which insulin is a hormone that regulates glucose utilization, is not formed or is formed in small quantities.
  • Insulin-independent type 2 diabetes is characterized by the fact that its blood level is the same or slightly higher than in people without diabetes, however, there is resistance to the stimulating effect of insulin on glucose metabolism in insulin-sensitive tissues. The reason is not a decrease in the number of insulin receptors, but a defect following the binding of insulin to the receptor, which leads to insufficient activation of insulin utilization
  • type 2 diabetes mellitus (DM-2), in turn, was detected in ⁇ 90% of all patients with diabetes mellitus. Throughout the world, the number of previously rare cases of children with type 2 diabetes has increased significantly. According to WHO forecasts, diabetes will be the seventh leading cause of death in 2030,
  • Sulfonylurea (SM) preparations the main mechanism of action of SM drugs is to stimulate insulin secretion.
  • Prandial regulators glinides
  • A-glucosidase inhibitors this group of drugs includes drugs that compete with dietary carbohydrates for the binding centers of the enzymes of the gastrointestinal tract, which are involved in the breakdown and absorption of carbohydrates.
  • Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and incretin mimetics - the mechanism of action of these drugs is closely related to the main biological effects of the hormones of the gastrointestinal tract and consists in enhancing the glucose-dependent insulin response and simultaneously suppressing glucose-dependent secretion of glucagon against the background of an increase in blood glucose.
  • Glitazones - PPAR gamma agonists - drugs of this group belong to a new class of oral hypoglycemic agents, acting at the level of receptors activated by peroxisome proliferation (PPARy).
  • Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors are one of the popular approaches for treating symptoms of diabetes mellitus.
  • incretins hormones of the gastrointestinal tract, produced in response to food and causing stimulation of insulin secretion (incretin - from the English INCRETIN - INtestine seCRETion of INsulin).
  • incretin - from the English INCRETIN - INtestine seCRETion of INsulin.
  • glucose-dependent insulinotropic polypeptide also known as gastroinhibitory peptide (HIP) or gastric inhibitory peptide (GIP)
  • K cells of the duodenum and jejunum as well as glucagon-like peptide-1 (GLP-1) secreted by enteroendocrine L cells.
  • GLP-1 glucagon-like peptide-1
  • both hormones are produced by endocrine cells located in the epithelium of the small intestine, and their release is regulated in a similar way by other hormones of the gastrointestinal tract.
  • An increase in the concentration of the substance in the lumen of the gastrointestinal tract acts as a trigger for hormone secretion.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) the sequences are substrates for the dipeptidyl peptidase-4 serine protease (DPP-4).
  • DPP-4 in the metabolism of incretins was a key point in the development of drugs that increase the duration of action of endogenous HIP and GLP-1.
  • Such drugs are DPP-4 inhibitors.
  • the results of experiments on animal models have demonstrated the maintenance of the incretin concentration in the blood under the influence of DPP-4 inhibitors. Measurement of the concentration of endogenous incretins in blood plasma among patients with type 2 diabetes, in whom the use of DPP-4 inhibitors reduced the level of glycemia, confirmed the previously obtained results.
  • the invention relates to medicine and the pharmaceutical industry and relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, preferably vildagliptin from 1.5 to 20% and metformin from 80 to 98.5%.
  • the active ingredients make up from 60 to 98% of the composition.
  • cellulose or its derivatives are used in an amount of 1 to 20%.
  • a new amino derivative of pyrrolidine was synthesized as a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor.
  • the invention is known according to the application US N ° 20130023671 A1, in which a method for the production of saxagliptin - a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor derived from pyrrolidine is claimed.
  • Saxagliptin is a selective reversible competitive dipeptidyl peptidase-4 inhibitor (DPP-4).
  • DPP-4 dipeptidyl peptidase-4 inhibitor
  • DPP-4 After ingestion, inhibition of DPP-4 leads to a 2-3-fold increase in the concentration of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic peptide (HIP), a decrease in the concentration of glucagon and an increase in the glucose-dependent beta-cell response, which leads to an increase in the concentration of insulin and C-peptide and, accordingly, to reduce fasting and postprandial glycemia.
  • GLP-1 glucagon-like peptide-1
  • HIP glucose-dependent insulinotropic peptide
  • the pharmaceutical market includes: sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, which have slightly different properties.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) effective for the treatment of type 2 diabetes mellitus; along with high efficiency, it also has high stability (Prototype)
  • the objective of the invention is the creation of inhibitors of dipeptidyl peptidase-4, resistant to intramolecular cyclization, for the treatment of patients with type 2 diabetes and expanding the range of known inhibitors of dipeptidyl peptidase-4. This problem is solved due to the fact that
  • R 3 H is hydrogen; adamantyl, in which each carbon may have a substituent selected from: hydroxy (OH-); benzyl (C 6 Hs-CH 2 ), in which there may be substituents: hydroxy- (OH-) and one halogen (F); At the same time, compounds were synthesized where:
  • R 1 H
  • R 2 H
  • R 3 nwpoKCHaaaMaHTHH - exo-3- [3 - [(3-hydroxy-1-adamantyl) amino] propanoyl] -3-azabicyclo [2.2.1] heptene-2-carbonitrile (12a), or
  • R 1 H
  • R 2 H
  • R 3 raapoKCHa aMamrni- exo-3- [3 - [(10-hydroxy-1-adamantyl) amino] propanoyl] -3-azabicyclo [2.2.1] heptene-2- carbonitrile (126), or
  • R 1 H
  • R 2 H
  • R 3 THflpoKCHaflaMaHTHH-endo-3- [3 - [(3-hydroxy-1-adamantyl) amino] propanoyl] -3-azabicyclo [2.2.1] heptane-2-carbonitrile (13a), or
  • R 1 H
  • R 2 M emo
  • R 3 4-fluoro-3-hydroxybenzyl-exo-3 - [(38) -3 - [(4-fluoro-3-hydroxyphenyl) methylamino] butanoyl] -3- azabicyclo [2.2.1] heptane-2-carbonitrile (20c), or
  • R 1 isopropyl
  • R 2 H
  • R 3 4-fluoro-3-hydroxybenzyl-exo-3 - [(3 S) -3- [(4-fluoro-3-hydroxy-phenyl) methylamino] -4- methylphenanoyl] -3 - azabicyclo [2.2.1] heptane-2-carbonitrile (20e), or
  • R 1 H
  • R 2 H
  • R 3 4-fluoro-3-hydroxybenzyl-endo-3 - [3 - [(4-fluoro-3-hydroxyphenyl) methylamino] propanoyl] -3 - azabicyclo [2.2.1 ] heptane-2-carbonitrile (20g), or
  • R 1 H
  • R 2 MeTHn
  • R 3 4-fluorobenzyl-exo-3 - [(3 S) -3 - [(4-fluorophenyl) methylamino] butanoyl] -3-azabicyclo [2.2.1] heptane- 2-carbonitrile (20 °), or
  • R 1 H
  • R 2 2,4,5-tritifanobenzyl
  • R 3 H- 3K3 o-3 - [(3R) -3-amino-4- (2,4, 5-trifluorophenyl) butanoyl] -3 - azabicyclo [2.2.1] heptane-2-carbonitrile (17g), or
  • R 1 H
  • R 2: 2,4,5-tritylbenzyl
  • R 3 H- endo-3 - [( ⁇ R) -3-amino-4- (2,4,5-tertylbenzyl) butanoyl] -3 - azabicyclo [2.2L] geltan-2-carbonitrile (18g), or
  • R 1 H
  • R 2 4-ftopenzyl
  • R 3 H-exO ' 3 - [( ⁇ R) -3-amino-4- (4-fluorofenyl) butanoyl] -3-azabicyclo [2.2.1] heptane- 2-carbonitrile (17h), or
  • R 1 H
  • R 2 H
  • R 3 2,4,5-tritylbenzyl-exo-3- [3 - [(2,4,5-trifluorophenyl) methylamino] propanoyl] -3-azabicyclo [2.2.1 ] heptane-2-carbonitrile (17k), or
  • R 1 H
  • R 2 H
  • R 3 2,4,5-triptybenzyl-endo-3- [3 - [(2,4,5-trifluorophenyl) methylamino] propanoyl] -3-azabicyclo [2.2.1 ] heptane-2-carbonitrile (18k), or
  • R 1 H
  • R 2 2,4,5-trp-benzyl
  • R 3 H- exo- (2R) -3 - [( ⁇ R) -3-amino-4- (2,4,5-trp-phenyl) Bytanoyl] -3-azabicyclo [2.2.1] heptane-2-carbonitrile (17g-2), or
  • R 1 H
  • R 2: 3,5-diphenylbenzyl
  • R 3 H-exo- (2S) -3 - [( ⁇ R) -3-amino-4- (3,5-diphenyl) butanoyl] -3 - azabicyclo [2.2.1] heptane-2-carbonitrile (17i-1), or
  • R l H
  • R 2 H
  • R 3 2,4,5-tp and ft
  • R H is hydrogen
  • R 3 H is hydrogen
  • R 4 methyl, in which there may be three substituents selected from halogen (F); cyclopropyl, isopropyl in which each carbon independently may have one halogen substituent (F); phenyl (C 6 H5-).
  • R 1 H
  • R 2 2,4,5-trpftophenyl
  • R 3 H
  • R 4 phenyl-exo- ( ⁇ R) -3-amino-l - [(2S (R)) - 2- (5 phenyl-l, 2,4-okcadiazol-3-yl) -3-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl] -4- (2,4,5-trifluorophenyl) butan-1-one (26a) , or
  • R 1 H
  • R 2 2,4,5-trpftophenyl
  • R 3 H
  • R 4 2 ⁇ Toproonpomui- ekszo- ( ⁇ R) -3-amino-l - [(2S (R)) - 2- [5- (l-ftop-l-methyl-ethyl) -l, 2,4-okcadiazol-3-yl] -3-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl] -4- (2, 4,5-trifluorophenyl) butan-1-one (26g), or
  • R 1 H
  • R 2 2,4,5-trpftophenyl
  • R 3 H
  • R 4 phenyl-endo- (3R) -3-amino-l - [(2S (R)) - 2- (5 phenyl-l, 2,4-okcadiazol-3-yl) -3-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl] -4- (2,4,5-trifluorophenyl) butan-1-one (27a) , or
  • R 1 H
  • R 2 2,4,5-tp-ftophenyl
  • R 3 H
  • R 4 tp-ft-methyl-endo- ( ⁇ R) -3-amino-l - [(2S (R)) - 2- [5 - (triflumethyl) -l, 2,4-okcadiazol-3-yl] -3-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl] -4- (2,4,5-trifluorophenyl) butan-1-one ( 276), or
  • R 1 H
  • R 2 2,4,5-trpftophenyl
  • R 3 H
  • R 4 cyclopropyl-endo- (3R) -3-amino-l - [(2S (R)) - 2- (5 -cyclopropyl-l, 2,4-okcadiazol-3-yl) -3-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-yl] -4- (2,4,5-trifluorophenyl) butan-1-one (27c) , or
  • R 1 H is hydrogen
  • R 2 phenyl- (C 6 H 5 -) substituted with three halogen atoms (F);
  • R 3 H is hydrogen
  • R 4 cyclopropyl, isopropyl, phenyl, hetaryl (C 5 H 4 N-) substituted with two halogen atoms (F);
  • R 1 H
  • R 2 2,4,5-trifluorophenyl
  • R 3 H
  • R 1 H
  • R 2 2,4,5-trifluorophenyl
  • R 3 H, ⁇ emm-
  • a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus or metabolic syndrome is selected from compounds of the general formula I, or II, or III, or from their pharmaceutically acceptable salts.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) lies in their structure - the presence of an alanine residue (Ala) in the 2nd position from the N-terminus. Similar amino acid sequences are substrates for the serine protease - dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).
  • GLP-1 incretins and HIP are peptide hormones, the mature forms of which are the result of the cleavage of precursors in K- and L-cells of the small intestine.
  • HIP consists of 42 amino acids and is formed as a result of post-translational modification of pro-HIP by the 1/3 PC prohormone protease in enteroendocrine K cells.
  • the form of GUI is the only known active form of GUI in humans, rats, mice, pigs and cattle.
  • GLP-1 is the result of post-translational cleavage by the prohormone protease PC 1/3 of the proglucagon gene product in enteroendocrine L cells.
  • GLP-1 is the main form of biologically active circulating GLP-1 in the human body.
  • dipeptidyl peptidase-4 Another evidence of the role of dipeptidyl peptidase-4 in the pathogenesis of type 2 diabetes is the effect of the function of genes that regulate the expression of the DPP-4 gene.
  • the genes that reduce the expression of this gene are hepatic nuclear transcription factors l-a and l-b, members of the family of homeodomain-containing proteins.
  • DPP-4 inhibitors have another advantage over currently used hypoglycemic drugs. Since incretin-
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) indirect effects on the biosynthesis and release of insulin are glucose-dependent, with the use of DPP-4 inhibitors, the risk of hypoglycemia is significantly lower than with insulin, sulfonylureas or meglitinides. In addition, unlike these drugs, DPP-4 inhibitors do not cause an increase in body weight. Due to the peculiarities of their action, DPP-4 inhibitors are of particular interest in their use in the early stages of type 2 diabetes, both in the form of monotherapy and in combination with other drugs, since they can contribute to the protection of b-cells.
  • exopeptidase catalytic activity of zy-4 dipeptidyl peptide which cleaves certain N-terminal dipeptides containing Pro or Ala residues from the polypeptide chain in the 2nd and N-terminal positions, is determined by the structure of its active center.
  • GLP-1 and ISU provide from 60 to 70% of the total 1, 3 insulin response after a meal (incretin effect) in healthy people.
  • incretin effect the effect of incretin was present, but was significantly reduced compared with healthy people.
  • the insulin response was not only delayed in time, but also decreased.
  • DPP-4 inhibitors DPP-4 inhibitors
  • hydrophobic ring groups such as the tri-fluorobenzyl group of sitagliptin or benzonitrile alogliptin
  • potential inhibitors may contain various functional groups in order to enhance binding to DPP-4.
  • effective compounds of DPP-4 can be compounds, N-acylated alpha-amino acids derivatives of cyanopyrrolidine.
  • this group of substances in aqueous solutions at pH 7.4 is capable of intramolecular cyclization. This phenomenon leads in vivo to the functional inactivation of drugs - N-acylated alpha-amino acids of cyanopyrrolidine derivatives. The cyclization process of such cyanopyrrolidines is reflected below.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) The structures of candidate compounds were selected, first of all, for steric correspondences of structures providing interactions with the dipeptyl peptidase-4 molecule with the assumption of two key assumptions: (i) in the presence of a cyano group, covalent binding to Ser630 is expected and (ii) oxygen at double ligand bonds must form hydrogen bonds with protein atoms in the immediate vicinity of the ligand binding domain.
  • the present invention is the development of a number of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors from the group of beta-amino acid amides - N-acyl derivatives of stereoisomers of 3-azabicyclo [2.2.1] hepten-2-carbonitrile (I), stereoisomers of 5- (3-azabicyclo [2.2.1 ] heptan-2-yl) -1,2,4-oxadiazole (II) and stereoisomers of 3- (3-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-yl) -1,2,4-oxadiazole (III), combined general formulas:
  • the eluent was methylene chloride after extraction of aqueous ammonia in a ratio of 1:10 (100 ml of DCM was extracted with 10 ml of aqueous ammonia).
  • the desired product 7a (4.2 g) was obtained after the column as a yellowish oil.
  • the ⁇ -amino acids 11a, b, modified at the amino group were previously synthesized.
  • the synthesis of the target compounds 12a, b and 13a, b was carried out from racemic exo- and endo-isomers of 3-azabicyclo [2.2.1] heptane-2-carbonitriles 7a and 76, according to the scheme depicted below.
  • Synthesis of 126 (0.085 g, 25%) was carried out from 116 and 7a similarly to the procedure described for 12a.
  • Synthesis of 136 (0.188 g, 55%) was carried out from 116 and 76 similarly to the procedure described for 12a.
  • racemic mixtures 7a and 76 only one enantiomer of the initial reagent and one corresponding stereoisomeric product at each stage will be presented in the schemes.
  • Synthesis of 206 (0.056 g, 30%) was carried out from 176 and 19a similarly to the procedure described for 20a.
  • Synthesis of 203 (0.05 g, 25%) was carried out from 186 and 19a similarly to the procedure described for 20a.
  • Synthesis of 256 (0.10 g, 18%) was carried out from 16g and 236 similarly to the procedure given for 24a.
  • Synthesis of 316 (0.4 g, 28%) was carried out from 286 and 46 similarly to the procedure given for 306.
  • Synthesis of 346 (0.40 g, 59%) was carried out from 326 and 14 g similarly to the procedure described for 15 a, excluding the washing of the reaction mixture with a solution of citric acid.
  • Synthesis of 356 (0.26 g, 50%) was carried out from 336 and 14g similarly to the procedure described for 15a, excluding the washing of the reaction mixture with a solution of citric acid.
  • Table 1 presents the structures of the obtained compounds, their names, analytical characteristics and indicators of DPP-4 inhibitory activity (IC 50 ) of the target products.
  • the individual diastereomers 34a-1 and 34a-2 were obtained from the isomeric mixture 34a by column chromatography on silica gel in the eluent 1: 1-> 2: 1 E1 2 0 / n-hexane. Removal of the protective group (method B) in 34-1 and 34a-2 led to the desired diastereomerically pure products 36a-1 and 36a-2 (structures in table 2).
  • reaction mixture was diluted with 400 ml of a 10% solution of potash while cooling in an ice bath, extracted with ethyl acetate 3 times in 100 ml, the organic layer was dried with sodium sulfate and evaporated at a bath temperature not exceeding 30 ° C.
  • Column chromatography on silica gel in an ethyl acetate: petroleum firm 1: 10 system gave 8.1 g (0.0299 mol) of the pure fraction of exo-isomer 39. Yield 37.3%.
  • Exo-isomer 39 (8.1 g, 0.0299 mol) was dissolved in 200 ml of benzene, and tris (triphenylphosphine) rhodium chloride (0.405 g, 5% mass) was added. It was hydrogenated on a Parr apparatus at 20psi until hydrogen uptake ceased (about 4 hours). According to LCMS, the completeness of the hydrogenation was monitored. After the completion of the reaction, the solution was passed through a layer of silica gel, washing off the product with the ethyl acetate: petroleum ether 1: 4 system.
  • Triethylamine 3.45 ml (2.5 g) was added to a solution of the starting acid 4a-1 (5.42 g) in dry THF under cooling to -20 ° ⁇ in an argon atmosphere, then ethyl chloroformate (2.68 g, 0.0247 mol) was added dropwise over 10 min. The reaction mixture was kept under cooling for 40 minutes. Then ammonia was passed from the cylinder for 1 h. THF was evaporated, the residue was treated with a solution
  • the side derivative 15zh-1 (5.08 g) was suspended in 100 ml of acetonitrile and a twofold excess of toluenesulfonic acid hydrate (4.02 g, 0.0234 mol) was added. Stirred overnight at room temperature.
  • 36a-1, 366-1, 36b-1 and 36g-1 are from enantiomerically pure acid 4a-1.
  • Table 2 presents the structures of the obtained compounds, names, analytical characteristics and indicators of DPP-4 inhibitory activity (IC50) of the target products — individual diastereomers or enantiomers.
  • the structural element of the molecules of all the obtained DPP-4 inhibitors is the weakly basic functional amino group of the amino acid fragment.
  • a mid-level specialist understands that all substances can be obtained both in the form of salt-free forms (free bases) and salt forms with counterions of an acidic nature - such as:
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) acetate, aspartate, benzyl sulfonate, benzoate, bicarbonate, tartrate, glutamate, glycolate, saccharinate, hexanoate, hexylresorcinate, mucate, napsilate, nitrate, octanoate, oleate, pamoate, pantothenate, phosphate / dihydrogen phosphate, ischlorate, cylsulfonate, isyl acetate, propionate, citrate, hydrochloride, lactate, salicylate, stearate, malate, decanoate, maleate, mesylate, sulfate, fumarate, maleate, tosylate, methyl sulfate, gluconate, etc.
  • Salt-free forms can be obtained by isolating the free base after neutralizing the salt forms resulting from the removal of the BOC-protecting group. Salt forms can be obtained as a result of:
  • the inhibitory activity of the synthesized samples against DPP-4 was performed by comparing the activity in the absence and presence in the system of the analyzed sample (substrate). Evaluation was performed by fluorescence using a certified reagent kit (Kit) "Dipeptidyl peptidase IV Inhibitor Screening Assay Kit (abl33081)." Bee manipulations were carried out in full accordance with the instructions for the kit. Each substance was analyzed in the concentration range from K) -4 to 10 11 M, in the fluorescence range of 450-465 nm.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
  • the objective of the claimed invention is the creation of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors resistant to intramolecular cyclization for the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus and the expansion of the line of known dipeptidyl peptidase-4 inhibitors is solved by creating a number of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors resistant to intramolecular cyclization introducing into the pyrrolidine fragment a steric factor that prevents cyclization, and introducing substituents in which cyclization is impossible.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым соединениям, представляющим собой амиды бета-аминокислот стереоизомеров 3-азабицикло[2.2.1]гептен-2- карбонитрила формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где Rl = Н - водород; С 1-5 - алкил; R2 = Н - водород; С 1-5 - алкил; бензил (С6Н5-СН2), замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена (F); R3 = Н - водород; адамантил, в котором каждый углерод может иметь заместитель, выбранный из: гидрокси (ОН-); бензил (С6Н5-СН2), в котором могут быть заместители: гидрокси- (ОН-) и один галоген (F). Также изобретение относится к амиду бета- аминокислот стереоизомеров 3-(3-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-1,2,4-оксадиазола формулы II и амиду бета- амин окисл от стереоизомеров 5-(3-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-1,2,4-оксадиазола формулы III и ингибитору дипептидилпептидазы-4 на основе указанных соединений. Технический результат: создание ингибиторов дипептидилпептидазы-4 для лечения больных сахарным диабетом 2-го типа.

Description

СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА
Область, к которой относится изобретение
Изобретение относится к медицине, а именно к веществам, являющимися ингибиторами дипептидилпептидазы-4, из группы амидов бета-аминокислот - N-ацильных производных 3-(3-азабицикло[2.2.1]гептан- 2-ил)-1,2,4-оксадиазола и 3-азабицикло[2.2.1]гептен-2-карбонитрила для лечения сахарного диабета.
Уровень техники
Сахарный диабет является одной из серьезнейших медико-социальных проблем в связи с высокой распространенностью, стремительным ростом заболеваемости, высокой частотой инвалидизации и сохраняющейся высокой летальностью из-за развития осложнений этого заболевания. Существуют две формы диабета. Сахарный диабет 1-го типа или инсулин-зависимый, в котором инсулин - гормон, регулирующий утилизацию глюкозы, не образуется или образуется в малых количествах. Инсулин-независимый диабет 2-го типа характеризуется тем, что его уровень в крови такой же или чуть выше, чем у людей, не страдающих диабетом, однако, при этом присутствует устойчивость к стимулирующему действию инсулина на метаболизм глюкозы в инсулин- чувствительных тканях. Причиной же является не снижение количества рецепторов к инсулину, а следующий за связыванием инсулина с рецептором дефект, который и приводит к недостаточности активации инсулином утилизации
1
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) в тканях глюкозы и неадекватному подавлению инсулином липолиза в жировой ткани.
По данным ВОЗ сахарный диабет 2-го типа (СД-2), в свою очередь выявлен у ~90% всех больных сахарным диабетом. Во всем мире значительно увеличилось количество ранее редких случаев заболевания детей диабетом 2-го типа. По прогнозам ВОЗ в 2030 году диабет станет седьмой по значимости причиной смерти,
В настоящее время на фармацевтическом рынке имеется ряд препаратов для коррекции состояния лиц, страдающих сахарным диабетом 2-го типа.
Бигуаниды, сахароснижающее действие которых обусловлено механизмами действия, не связанными с секрецией инсулина b-клетками. Препараты сульфонилмочевины (СМ) - основной механизм действия препаратов СМ заключается в стимуляции секреции инсулина. Прандиальные регуляторы (глиниды) - короткодействующие препараты, реализующие свои сахароснижающие свойства путем острой стимуляции секреции инсулина после принятия пищи. Ингибиторы a-глюкозидазы - к этой группе препаратов относятся средства, которые конкурируют с пищевыми углеводами за связывающие центры ферментов желудочно-кишечного тракта, участвующих в расщеплении и всасывании углеводов. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 и инкретиномиметики - механизм действия этих препаратов тесно связан с основными биологическими эффектами гормонов желудочно-кишечного тракта и состоит в усилении глюкозозависимого инсулинового ответа и одновременном подавлении глюкозозависимой секреции глюкагона на фоне повышения уровня глюкозы крови. Глитазоны - PPAR- гамма агонисты - препараты этой группы принадлежат к новому классу пероральных сахароснижающих агентов, действующих на уровне рецепторов, активируемых пролиферацией пероксисом (PPARy).
Одним из востребованных подходов для лечения симптомов сахарного диабета являются ингибиторы дипептидилпептидазы-4.
Механизм действия этих препаратов, как и действие инкретиномиметиков, тесно связан с основными биологическими эффектами гормонов желудочно- кишечного тракта и состоит в усилении глюкозозависимого инсулинового ответа
2
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) и одновременном подавлении глюкозозависимой секреции глюкагона на фоне повышения уровня глюкозы крови.
Поскольку прием большинства препаратов сопровождается серьезными побочными эффектами в виде гипогликемии, лактатацидоза, гепатотоксичности, тошноты, диареи, сердечной недостаточности, отечности, остеопороза и др., что существенно ухудшает качество жизни пациентов, особую актуальность приобретает разработка новых, более эффективных, патогенетически обоснованных подходов к терапии этого заболевания.
Одним из звеньев патогенеза СД 2-го типа является нарушение функции инкретинов - гормонов желудочно-кишечного тракта, вырабатываемых в ответ на приём пищи и вызывающих стимуляцию секреции инсулина (инкретин - от англ. INCRETIN - INtestine seCRETion of INsulin). В организме человека известны два основных инкретина: глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, также известный как гастроингибиторньй пептид (ГИП) или желудочный ингибиторный пептид (ЖИП), вырабатываемый К-клетками двенадцатиперстной и тощей кишок, а также глюкагон-подобный пептид- 1 (ГПП-1), секретируемый энтероэндокринньми L-клетками. То есть, оба гормона вырабатываются эндокринными клетками, расположенными в эпителии тонкой кишки, а их высвобождение регулируется аналогичным образом другими гормонами желудочно-кишечного тракта. Увеличение концентрации вещества в просвете желудочно-кишечного тракта (в данном случае, глюкозы) действует как триггер для секреции гормона. Исследования, свидетельствующие, что у больных СД 2-го типа нарушено не только количественное содержание инкретинов, но и механизм их действия, позволили задуматься о создании группы препаратов, влияющих на уровень инкретинов. Наличие подобных средств смогло бы улучшить гликемический контроль путём воздействия на иные патогенетические звенья данного заболевания, в отличие от существующих групп антидиабетических препаратов.
Снижение эффекта инкретинов, находящихся в кровеносном русле, является следствием их быстрого разрушения и выведения из организма. Причина деградации инкретинов и потери их функции кроется в их структуре - наличии остатка аланина (Ala) во 2-м с N-конца положении. Подобные аминокислотные
3
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) последовательности являются субстратами для сериновой протеазы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).
Раскрытие роли ДПП-4 в метаболизме инкретинов явилось ключевым моментом в создании препаратов, увеличивающих время действия эндогенных ГИП и ГПП-1. Такими препаратами являются ингибиторы ДПП-4. Результаты экспериментов на животных моделях продемонстрировали сохранение концентрации инкретинов в крови под влиянием ингибиторов ДПП-4. Измерение концентрации эндогенных инкретинов в плазме крови среди пациентов с СД 2-го типа, у которых приём ингибиторов ДПП-4 снижал уровень гликемии, подтвердило ранее полученные результаты.
Таким образом, разработка новых лекарственных препаратов, являющихся антагонистами ДПП-4, имеет высокую значимость и перспективу получения высокоселективных ингибиторов дипептидилпептидазы-4.
Известны ингибиторы дипептидилпептидазы-4, патенты РФ Ns 2180901, Ns 2251544 «N-замещенные 2-цианопирролидины», заявка US
20130204012.
Известен патент РФ Ns 2286986 «Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 на основе конденсированных циклопропилпирролидинов и способ их применения».
Figure imgf000006_0001
Известен патент РФ на изобретение Ns 2443687, «Новые ингибиторы дипептидилпептидазы IV, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции».
4
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000007_0001
Известен патент РФ 2483716.
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается фармацевтического состава, включающего ингибитор дипептидилпептидазы-4, предпочтительно, вилдаглиптин от 1.5 до 20% и метформин от 80 до 98.5%. При этом активные ингредиенты составляют от 60 до 98% композиции. В качестве связующего вещества используются целлюлоза или ее производные в количестве от 1 до 20%. Синтезировано новое аминопроизводное пирролидина в качестве ингибитора дипептидилпептидазы-4.
Figure imgf000007_0002
Известно изобретение по заявке US N° 20130023671 А1, в котором заявлен способ производства саксаглиптина - ингибитора дипептидилпептидазы-4, являющегося производным пирролидина.
5
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000008_0001
Саксаглиптин - селективный обратимый конкурентный ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). У пациентов с сахарным диабетом 2 типа приём саксаглиптина приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 в течение 24 часов.
После приёма внутрь ингибирование ДПП-4 приводит к 2-3 кратному увеличению концентрации глюкагоноподобного пептида- 1 (ГПП -1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП), уменьшению концентрации глюкагона и усилению глюкозозависимой ответной реакции бета-клеток, что приводит к повышению концентрации инсулина и С- пептида и, соответственно, к снижению гликемии натощак и постпрандиальной гликемии.
В качестве ингибиторов дипептидилпептидазы-4 на фармацевтическом рынке представлены: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, обладающие несколько отличающимися свойствами.
Известен патент, RU 2628573, в котором ингибитор дипептидилпептидазы-4 из группы N-ацильных производных аминоацил-2- цианопирролидина, представляет вещество: (К/8)-3-амино-1-[(8)-5-фенил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-пирролидин-1- ил]-3-(4-фторфенил)-пропан-1-он, соответствующее структурной формуле:
б
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000009_0001
эффективно для лечения сахарного диабета 2 типа, обладает наряду с высокой эффективностью также высокой стабильностью (Прототип)
Несмотря на наличие на рынке коммерческих противодиабетических средств - ингибиторов ДПП-4, есть необходимость в создании новых ингибиторов дипептидилпептидазы-4, сохраняющих свою химическую и пространственную структуру в естественных условиях человеческого организма. При этом соединение должно быть в первую очередь стабильным, даже при не очень высокой его активности, как ингибитора.
Раскрытие изобретения
В настоящее время сохраняется необходимость в создании новых ингибиторов дипептидилпептидазы-4 для расширения линейки известных ингибиторов дипептидилпептидазы-4 с целью удовлетворения потребности в данном препарате.
Задачей заявляемого изобретения является создание ингибиторов дипептидилпептидазы-4, устойчивых к внутримолекулярной циклизации, для лечения больных сахарным диабетом 2-ого типа и расширение линейки известных ингибиторов дипептидилпептидазы-4. Указанная задача решается за счет того, что
Созданы соединения общей формулы (I) - амиды бета-аминокислот стереоизомеров 3- азабицикло[2.2.1]гептен-2-карбонитрила (I) или их фармацевтически приемлемые соли.
7
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000010_0001
I
Где:
R1= H - водород; Cl-5 - алкил; R2 = H - водород; С1-5 - алкил; бензил (С6Н5-СН2), замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена (F);
R3 = Н - водород; адамантил, в котором каждый углерод может иметь заместитель, выбранный из: гидрокси (ОН-); бензил (C6Hs-CH2), в котором могут быть заместители: гидрокси- (ОН- ) и один галоген (F); При этом синтезированы соединения, где:
R1=H, R2=H, R3=nwpoKCHaaaMaHTHH - экзо-3-[3-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]пропаноил]-3-азабицикло[2.2.1]гептен- 2-карбонитрил (12а), или
R1=H, R2=H, R3=raapoKCHa aMamrni- экзо-3-[3-[( 10-гидрокси- 1 -адамантил)амино]пропаноил]-3- азабицикло[2.2.1]гептен-2-карбонитрил (126), или
R1= Н, R2=H, R3=THflpoKCHaflaMaHTHH- эндо-3-[3-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]пропаноил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (13а), или
Ri= Н, R2=H, R3=rHapoKCHaaaMaHTHH- эндо-3-[3-[(10-гидрокси-1-адамантил)амино]пропаноил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (136), или
R1=H, R2=H, R3=4-(j)Top-3-raapoKCH6eH3ffii-
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) экзо-3-[3-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метиламино]пропаноил]-3- азабицикло [2.2.1 ]гептан-2-карбонитрил (20а), или
R1= метил, R2=H, R3= 4-фтор-З -гидроксибензил- экзо-3 - [(3 R)-3 - [(4-фтор-З -гидроксифенил)метиламино]бутаноил] -3 - азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (206), или
R1= Н, R2=Memo, R3= 4-фтор-З -гидроксибензил- экзо-3-[(38)-3-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метиламино]бутаноил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (20в), или
R1= метил, R2=мetил, R3= 4-фтор-З-гидроксибензил- экзо-3-[3-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метиламино]-3-метил-бутаноил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (20г), или
R1= изопропил, R2=H, R3= 4-фтор-З -гидроксибензил- экзо-3 - [(3 S)-3- [(4-фтор-3-гидрокси-фенил)метиламино]-4-метил-лентаноил]-3 - азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (20д), или
Rl= Н, R2= изопропил, R3= 4-фтор-З -гидроксибензил- экзо-3 - [(3 R)-3 - [(4-фтор-З -гидроксифенил)метиламино] -4-метил-пентаноил] -3 - азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (20е), или
R1= Н, R2=H, R3= 4-фтор-З-гидроксибензил- эндо-3 -[3 -[(4-фтор-З -гидроксифенил)метиламино]пропаноил]-3 - азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (20ж), или
R1= метил, R2=H, R3= 4-фтор-З-гидроксибензил- эндо-3 - [(3R)-3 -[(4-фтор-З -гидроксифенил)метиламино]бутаноил]-3 - азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (20з), или
Figure imgf000011_0001
-фтор-З-гидроксибензил
эндо-3-[(38)-3-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метиламино]бутаноил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (20и), или
R = метил, R =метил, R = 4-фтор-З -гидроксибензил- эндо-3-[3-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метиламино]-3-метил-бутаноил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (20к), или
R1= метил, R2=H, R3= 4-фторбензил- экзо-3 - [(3 R)-3 - [(4-фторфени л)метил амино] бутаноил ] -3 -азабицикло [2.2.1] гептан-2- карбонитрил (20л), или
R1= метил, R2=:H, R3= 4-фторбензил-
9
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) эндо-3-[(ЗК)-3-[(4-фторфенил)метиламино]бутаноил]-3-азабицикло[2.2.1]гептан-
2-карбонитрил (20м), или
R1= Н, Пометил, R3= 4-фторбензил- эндо-3-[(38)-3-[(4-фторфенил)метиламино]бутаноил]-3-азабицикло[2.2.1]гептан-
2-карбонитрил (20н), или
R1= Н, R2=MeTHn, R3= 4-фторбензил- экзо-3 -[(3 S)-3 -[(4-фторфенил)метиламино]бутаноил] -3-азабицикло [2.2.1 ]гептан-2- карбонитрил (20о), или
R1= Н, R2=2,4,5-tpиftopбeнзил, R3=H- 3K3o-3-[(3R)-3 -амино-4-(2,4, 5 -трифторфенил)бутаноил] -3 - азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (17ж), или
R1= Н, R2:=2,4,5-tpиftopбeнзил, R3=H- эндo-3-[(ЗR)-3-aминo-4-(2,4,5-tpиftopfeнил)бytaнoил]-3- азабицикло[2.2Л]гелтан-2-карбонитрил (18ж), или
R1= Н, R2=4-ftopбeнзил, R3= Н- эkзO'3-[(ЗR)-3-aминo-4-(4-ftorfeнил)бytaнoил]-3-aзaбициkлo[2.2.1]гeptaн-2- карбонитрил ( 17з) , или
R1= Н, R2=4^Top6eroHH, R3= Н- эндo-3-[(ЗR)-3-aминo-4-(4-ftopfeнил)бytaнoил]-3-aзaбициkлo[2.2.1]гeptaн-2- карбонитрил (18з), или
R1== Н, R2=3 , 5 -дифторбензил, R3= Н,
эkзo-3-[(ЗR)-3-aминo-4-(3,5-диftopfeнил)бytaнoил]-3-aзaбициkлo[2.2.1]гeptaн-2- карбонитрил (17и), или
R1= Н, R2=3, 5 -дифторбензил, R3= Н- эндo-3-[(ЗR)-3-aминo-4-(3,5-диftopfeнил)бytaнoил]-3-aзaбициkлo[2.2.1]гeptaн-2- карбонитрил (18и), или
R1= Н, R2=H, R3=2,4,5-tpиftopбeнзил- экзо-3-[3-[(2,4,5-трифторфенил)метиламино]пропаноил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (17к), или
R1= Н, R2=H, R3=2,4,5-tpиftopбeнзил- эндо-3-[3-[(2,4,5-трифторфенил)метиламино]пропаноил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (18к), или
энантиомерно чистые соединения:
10
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) R1= H, К2=2,4,5-трифторбензил, R3=H- экзо-(28)-3-[(ЗК)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил]-3- азабицикло [2.2.1] гептан-2-карбонитрил (17ж-1), или
R1== Н, R2=2,4,5-tpиftopбeнзил, R3=H- эkзo-(2R)-3-[(ЗR)-3-aминo-4-(2,4,5-tpиftopfeнил)бytaнoил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (17ж-2), или
R1= Н, R2=4^Top6eH3ffii, R3= Н- эkзo-(2S)-3-[(ЗR)-3-aминo-4-(4-ftopfeнил)бytaнoил]-3-aзaбициkлo[2.2.1]гeptaн-2- карбонитрил (17з-1), или
R1= Н, R2:=3,5-диftopбeнзил, R3= Н- эkзo-(2S)-3-[(ЗR)-3-aминo-4-(3,5-диftopfeнил)бytaнoил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (17и-1), или
Rl= Н, R2=H, R3=2,4,5-tpиftopбeнзил
3K30-(2S)-3 - [3 - [(2,4, 5 -трифторфенил)метил амино]пропаноил] -3 - азабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбонитрил ( 17к- 1 ).
Созданы также соединения общей формулы (И) - амиды бета-аминокислот стереоизомеров 3-(3-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-1,2,4-оксадиазола, или их фармацевтически приемлемые соли.
Figure imgf000013_0001
Где:
R = Н -водород;
11
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) R2 = фенил- (C6H5-), замещенный тремя атомами галогена (F);
R3 = Н -водород;
R4 = метил, в котором может быть три заместителя, выбранных из галогена (F); циклопропил, изопропил в котором каждый углерод независимо может иметь один заместитель галогена (F); фенил (С6Н5-).
При этом синтезированы соединения, где:
R1=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R4=feнил- эkзo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S(R))-2-(5-feнил-l,2,4-okcaдиaзoл-3-ил)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1 -он (26а), или
R1=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R4=Tpm{)TopMeTHn- эkзo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S(R))-2-[5-(tpиftopмetил)-l,2,4-okcaдиaзoл-3-ил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан- 1 -он (266), или
R1=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R4=циkлoppopил- 3K30-(3R)-3-aMHHO-l-[(2S(R))-2-(5-nn onponHn-l,2,4-OKca iHa3on-3-Hn)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (26в), или
R1=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R4=2^Top-roonpomui- эkзo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S(R))-2-[5-(l-ftop-l-мetил-эtил)-l,2,4-okcaдиaзoл-3-ил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1 -он (26г), или
Ri=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R4=roonponM- 3K30-(3R)-3-aMHH0- 1 -[(2S(R))-2-(5-H3onporarn- 1 ,2,4-оксадиазол-3-ил)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан- 1 -он (26д), или
R1=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R4=feнил- эндo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S(R))-2-(5-feнил-l,2,4-okcaдиaзoл-3-ил)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (27а), или
R1=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R4=tpиftopмetил- эндo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S(R))-2-[5-(tpиftopмetил)-l,2,4-okcaдиaзoл-3-ил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторофенил)бутан-1-он (276), или
R1=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R4=циkлoppopил- эндo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S(R))-2-(5-циkлoppopил-l,2,4-okcaдиaзoл-3-ил)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1 -он (27в), или
R1=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R4=2-ftop-изoppopил-
12
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) эндо-(ЗК)-3-амино-1-[(28(К))-2-[5-(1-фтор-1-метил-этил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-
3 -азабицикло [2.2.1 ]гептан-3 -ил] -4-(2 ,4,5 -трифторфени л)бутан- 1 -он (27г) , или
R1=H, R2=2,4 , 5 -трифторфенил , R3=H, R4=H3onpomwi- 3Hflo-(3R)-3 -амино- 1 - [(2S(R))-2-(5-H3onponnn- 1 ,2,4-оксадиазол-З -ил)-3 - азабицикло [2.2.1] гептан-3 -ил] -4-(2,4, 5 -трифторфенил)бутан- 1 -он (27д), или
энантиомерно чистые соединения, где:
R1=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R'^eHHa- 3K30-(3R)-3-aMHH0-l -[(28)-2-(5-фенил-1 ,2,4-оксадиазол-3-ил)-3- азабицикл о [2.2.1] гептан-3 -ил] -4-(2,4, 5 -трифторфенил)бутан- 1 -он (26а-1), или R1==H, R2=2 ,4 ,5 -трифторфенил , R3=H, R4=HHKJionponmi- эkзo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S)-2-(5-циkлoppopил-l,2,4-okcaдиaзoл-3-ил)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (26в-1), или RI=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3==H, R4=2-ftop-изoppopил- эkзo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S)-2-[5-(l-ftop-l-мetил-эtил)-l,2,4-okcaдиaзoл-3-ил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (26г-1), или RI=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R4=H3onponHH- 3K3o-(3R)-3-aMHHO-l-[(2S)-2-(5-H30onponM-l,2,4-oKcaflHa3on-3-Hn)-3- азабицикло [2.2.1 ]гептан-3 -ил] -4-(2,4, 5 -трифторфенил)бутан- 1 -он (26 д- 1 ) .
Созданы также соединения общей формулы (III) - амиды бета-аминокислот стереоизомеров 5-(3-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-1,2,4-оксадиазола или их фармацевтически приемлемые соли.
Figure imgf000015_0001
III
13
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Где:
R1 = Н -водород;
R2 = фенил- (С6Н5-), замещенный тремя атомами галогена (F);
R3 = Н - водород;
R4 = циклопропил, изопропил, фенил, гетарил (C5H4N-), замещенный двумя атомами галогена (F);
При этом синтезированы соединения, где:
R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R'^emui- экзо-^)-3-амино-1-[(28^))-2-(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1 -он (36а), или
R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=3 , 5 -дифтор-2-пиридил- 3K3o-(3R)-3-aMHHo-l-[(2S(R))-2-[3-(3,5-,ZH^Top-2-nHpH;Hui)-l ,2,4-oKcaHHa3on-5-Hn]- 3-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1 -он (366), или R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=H3onponHn- 3K30-(3R)-3 -амино- 1 - [(2S(R))-2-(3 -изопропил- 1 ,2,4-оксадиазол-5 -ил)-3 - азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1 -он (36в), или
R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=3,5-4HKnonponHn- 3K30-(3R)-3 -амино- 1-[(28( ))-2-(3-циклопропил- 1 ,2,4-оксадиазол-5-ил)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторофенил)бутан-1-он (36г), или
R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=feнил- эндo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S(R))-2-(3-feнил-l,2,4-okcaдиaзoл-5-ил)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (37а), или
R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=3,5-диftop-2-pиpидил
эндo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S(R))-2-[3-(3,5-диftop-2-pиpидил)-l,2,4-okcaдиaзoл-5-ил]- 3 -азабицикло [2.2.1 ]гептан-3 -ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан- 1 -он (376), или R1==H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=:изoppopил- эндo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S(R)) 2-(3-изoppopил-l,2,4-okcaдиaзoл-5-ил)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (37в), или
R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=HHKJionponHH- эндo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S(R)) 2-(3-циkлoppopил-l,2,4-okcaдиaзoл-5-ил)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1 -он (37г), или
14
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) энантиомерно чистые соединения, где:
R‘=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3-H, К^фенил- экзо-(3 R)-3 -амино- 1 - [(2 S)-2-(3 -фенил- 1 ,2 ,4-оксадиазол- 5 -и л)-3 - азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1 -он (36а-1), или
R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, ^emm-
Figure imgf000017_0001
азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1 -он (36а-2), или
R^H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=3,5-диftop-2-pиpидил- эkзo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S)-2-[3-(3,5-диftop-2-pиpидил)-l,2,4-okcaдиaзoл-5-ил]-3- азабицикл о [2.2.1] гептан-3 -ил] -4-(2 ,4, 5 -трифторфенил)бутан- 1 -он (366-1), или
R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=H3onponra-
3K3o-(3R)-3-aMHHO-l-[(2S)-2-(3-H3onpomm-l,2,4-OKcaaHa30H-5-nn)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1 -он (36в-1), или
R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=3,5-4muionponffii- 3K30-(3R)-3-aMHHO-l-[(2S)-2-(3-nHioionponHn-l,2,4-oKcaziHa30H-5-mi)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1 -он (36г-1).
Созданы также соединения, выбранные из фармацевтически приемлемых солей соединений перечисленных выше.
При этом ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа или метаболического синдрома выбирают из соединений, общей формулы I, или II, или III, или из их фармацевтически приемлемых солей.
Реализация изобретения
Известно, что у больных СД 2-го типа нарушено не только количественное содержание инкретинов (ГПП-1 и ГИП), но и механизм их действия, поэтому очевидна необходимость создания группы препаратов, влияющих на уровень инкретинов. Наличие подобных средств улучшает гликемический контроль путём воздействия на иные патогенетические звенья данного заболевания, в отличие от других существующих групп антидиабетических препаратов.
Влияние дипептидилпептидазы-4. Снижение эффекта инкретинов, находящихся в кровеносном русле, является следствием их быстрого разрушения и выведения из организма. Причина деградации инкретинов и потери их функции
15
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) кроется в их структуре - наличии остатка аланина (Ala) во 2-м с N-конца положении. Подобные аминокислотные последовательности являются субстратами для сериновой протеазы - дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).
Инкретины ГПП-1 и ГИП представляют собой пептидные гормоны, зрелые формы которых являются результатом расщепления предшественников в К- и L- клетках тонкого кишечника. ГИП состоит из 42 аминокислот и образуется в результате посттрансляционной модификации про-ГИП прогормон-протеазой PC 1/3 в энтероэндокринных К-клетках. Форма ГИП является единственной известной активной формой ГИП у человека, крысы, мыши, свиньи и крупного рогатого скота. ГПП-1 представляет собой результат посттрансляционного расщепления прогормон-протеазой PC 1/3 продукта гена проглюкагона в энтероэндокринных L-клетках. ГПП-1 является основной формой биологически активного циркулирующего ГПП-1 в организме человека. В результате протеолитической обработки ГПП-1 и ГИП во 2-м N-концевом положении их последовательностей появляется остаток аланина. Получающиеся структуры являются субстратами для дипептидилпептидазы-4, отщепляющей от полипептидной цепи N-концевые дипептиды, содержащие остатки Pro или Ala во 2-м с N-конца положении.
Еще одним доказательством роли дипептидилпептидазы-4 в патогенезе сахарного диабета 2-го типа является влияние функции генов, регулирующих экспрессию гена ДПП-4. Генами, снижающими экспрессию указанного гена, являются печёночные ядерные транскрипционные факторы l-a и l-b, члены семейства гомеодомен-содержащих белков. Наличие мутаций, снижающих функцию любого из этих генов и, соответственно, повышающих уровень экспрессии ДПП-4, приводит к развитию сахарного диабета.
Понимание роли ДПП-4 в метаболизме инкретинов дало основание для создания препаратов, увеличивающих время действия эндогенных ГИП и ГПП-1 - ингибиторов ДПП-4. Результаты экспериментов на животных моделях продемонстрировали сохранение концентрации инкретинов в крови под влиянием ингибиторов ДПП-4.
Ингибиторы ДПП-4 имеют и другое преимущество перед применяющимися в настоящее время гипогликемическими препаратами. Так как инкретин-
16
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) опосредованные эффекты на биосинтез и высвобождение инсулина являются глюкозозависимыми, при применении ингибиторов ДПП-4 риск возникновения гипогликемии значительно ниже, чем при применении инсулина, препаратов сульфонилмочевины или меглитинидов. Кроме того, в отличие от указанных препаратов, ингибиторы ДПП-4 не вызывают прибавку массы тела. Благодаря особенностям их действия, ингибиторы ДПП-4 представляют особый интерес в применении их на ранних стадиях СД 2-го типа, как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами, так как они могут способствовать протекции b-клеток.
Экзопептидазная каталитическая активность дипептидилпептид зы-4, отщепляющей от полипептидной цепи определенные N-концевые дипептиды, содержащие остатки Pro или Ala во 2-м с N-конца положении, определяется строением её активного центра.
ГПП-1 и ГИП обеспечивают от 60 до 70% общего 1, 3 инсулинового ответа после приёма пищи (эффект инкретина) у здоровых людей. В клинических исследованиях пациентов с сахарным диабетом 2 типа эффект инкретина присутствовал, но был значительно снижен по сравнению со здоровыми людьми. У таких пациентов после перорального введения глюкозы инсулиновый ответ был не только отсрочен во времени, но и снижен.
Лекарственные средства, ингибирующие каталитическую активность ДПП-4 (ингибиторы ДПП-4) и взаимодействующие с её активным центром, должны отвечать следующим критериям:
- субструктуры, образованные остатком Ser630 в каталитическом центре фермента и соседние аминокислоты, как правило, связывают гидрофобные кольцевые группы, такие как три-фторбензил группа ситаглиптина или бензонитрил алоглиптина;
- обязательна стабилизация двух кислотных остатков - Glu205 и Glu206 - в сайте связывания ДПП-4 аминогруппой ингибитора;
- в дополнение к этим обязательным взаимодействиям, потенциальные ингибиторы могут содержать различные функциональные группы с целью усиления связывания с ДПП-4.
17
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Согласно указанным выше критериям, эффективными ингибиторами ДПП-4 могут быть соединения, N-ацилированные альфа-аминокислотами производные цианопирролидина. Однако данная группа веществ в водных растворах при pH 7,4 способна к внутримолекулярной циклизации. Этот феномен приводит в естественных условиях человеческого организма к функциональной инактивации лекарственных средств - N-ацилированных альфа-аминокислотами производных цианопирролидина. Процесс циклизации таких цианопирролидинов отражён ниже.
Большинство описанных препаратов класса цианопирролидинов обладает высокой эффективностью за счет ковалентного связывания циано-фрагмента с гидрокси-группой Ser630 с образованием соответствующего имидата. Однако присутствие в молекуле ингибитора a-аминокислотного фрагмента создает вероятность внутримолекулярной циклизации с получением соответствующего дикетопиперазина и, как следствие, потерю активности. Ниже представлена внутримолекулярная циклизация из цис-формы N- ацилцианопирролидина .
Figure imgf000020_0001
rans-
Процесс внутримолекулярной циклизации N-ацилцианопирролидина в физиологических условиях говорит о том, что для сохранения химической структуры потенциального лекарственного средства необходимо предотвратить данное свойство подобных производных цианопирролидина. Например, включать в ацильную часть цианопирролидина пространственно объёмные группы, препятствующие быстрой циклизации или совмещать наличие объемных групп с увеличением алифатической цепи, связывающей цианопирролидин с амино-функцией, участвующей в связывании в домене связывания лиганда таким образом, чтобы циклизация оказалась термодинамически затруднена.
18
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Структуры соединений - кандидатов-претендентов отбирались, прежде всего, на стерические соответствия структур, обеспечивающих взаимодействия с молекулой дипептилпептидазы-4, с предположением двух ключевых допущений: (i) при наличии циано-группы ожидается ковалентное связывание с Ser630 и (ii) кислород при двойной связи лиганда должен образовывать водородные связи с атомами белка в ближайшем окружении домена связывания лиганда.
Ключевым решением явилась возможность образования ковалентной связи между углеродом с тройной связью на атом азота и кислородом Ser630 (так, как происходит при связывании вилдаглиптина, а также сходного с вилдаглиптином пространственного размещения группы лиганда N-{C=0)-C с карбонильным кислородом, вовлеченным в водородные связи при связывании с DPP-4. Для всех предложенных лигандов геометрия последовательности связей (C^N)-C-N- (С=0)-С соответствует такой последовательности в молекуле вилдаглиптина.
Figure imgf000021_0001
Настоящее изобретение представляет собой разработку ряда ингибиторов дипептидилпептидазы-4 из группы амидов бета-аминокислот - N-ацильных производных стереоизомеров 3-азабицикло[2.2.1]гептен-2-карбонитрила (I), стереоизомеров 5-(3-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-1,2,4-оксадиазола (II) и стереоизомеров 3-(3-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-1,2,4-оксадиазола (III), объединенных общими формулами:
19
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000022_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Пример 1
Синтез ключевых исходных реагентов экзо- и эндо- 2-аза- бицикло[2.2.1]гептан-3-карбонитрилов 7а, б производился по разработанной синтетической схеме, приведенной ниже. Экзо- и эндо-3-азабицикло[2.2.1]гептан- 2-карбонитрилы 7а, б были получены в виде рацемических смесей.
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
21
ЗАМЕНЯ ЮЩИ Й Л ИСТ (П РАВИЛО 26)
Figure imgf000024_0001
7a (Sf^-эюо-
22
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000025_0001
76: (ffS)-3W>
Процедура синтеза 2-аза-бицикло[2.2.1]гептан-3-карбонитрила 7a, б.
Экзо/эндо-этил-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3-карбоксилат (la, б).
К смеси насыщенного раствора хлорида аммония (39.3 г) и толуольного раствора этилглиоксилата (50%, 150 г) при температуре 19-20 °С порциями добавили свежеперегнанный циклопентадиен 64.7 г. Реакционную массу перемешивали 12 часов при комнатной температуре, затем подвергали экстракции смесью МТБЕ:ПЭ 1 :3, подщелачивали до pH 8-9 раствором NaOH (50%), экстрагировали МТБЕ, сушили над безв. Na2S04. После отгонки растворителя получили 67г (53%) продукта - смеси 1а, б в виде желтого густого масла.
0??/5)-Экзо-2-третбутил-3-этил-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2,3-дикарбоксилат (2а) и (7?/5)-эндо-2-третбутил-3-этил-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2,3- дикарбоксилат (26).
23
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) К раствору этил-2-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-3-карбоксилата 1а, б (38 г) в ТГФ (200 мл) при охлаждении льдом добавили по каплям раствор БОК ангидрида (55 г) в ТГФ (200 мл). Реакционную смесь оставляли на ночь при перемешивании (комнатная температура), затем упаривали растворяли остаток в смеси ПЭ:ЕЮАс 1 :1 и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и разделяли экзо- и эндо- изомеры на колонке. Элюент - ПЭ- ПЭ:ЕЮАс 30%. Получено после разделения 20 г чистого эндо- изомера 26 и 65г смеси экзо- и эндо-, последнюю подвергали дальнейшему разделению и выделяли 17 г экзо- изомера 2а. Общий выход смеси изомеров 77%.
(Л,5)-Экзо-2-третбутил-3-этил-2-азабицикло[2.2.1 ]гептан-2,3-дикарбоксилат (За)
17 г исходного карбоксилата 2а гидрировали 1.5 ч при 55-60 °С и давлении 45 PSI в растворе этанола в присутствии 0.8 г 10% Pd/C. Полученная реакционная смесь была профильтрована через целит, для отделения 10% Pd/C, и растворитель был упарен при пониженном давлении на ротационном растворителе. Получили За (14.8 г, 86%) в виде желтого масла.
(/?/5)-Эндо-2-третбутил-3-этил-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2,3-дикарбоксилат (36)
Гидрировали 26 г исходного карбоксилата 26 при температуре 55-60 °С 1.5 часа в растворе этилацетата и давлении 45-50 PSI, 0.5 г Pd/C. Полученная реакционная смесь была профильтрована через целит, для отделения 10% Pd/C, и растворитель был упарен при пониженном давлении на ротационном
растворителе. Получили 36 (23 г, 87%) в виде желтого масла.
(/6/5')-Экзо-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновая кислота (4а)
Перемешивали водно-метанольную эмульсию исходного эфира За (14.8 г) с литиевой щелочью (моногидрат, 6.58 г). Перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, по ТСХ реакция прошла не полностью. Добавили еще 1.5 эквивалента литиевой щелочи и нагревали реакцию в течение 2-х часов при 40-50 °С. Затем отгоняли метанол, разбавляли реакционную смесь водой, экстрагировали этилацетатом, затем подкисляли водный слой лимонной кислотой до pH = 4, экстрагировали хлористым метиленом. После сушки сульфатом натрия и удаления растворителя получили 11.9 г (89%) целевой кислоты 4а.
24
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) (7? 5)-Эндо-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновая кислота (46)
Перемешивали водно-метанольную эмульсию Вос-аминоэфира 36 (15.7 г) с литиевой щелочью (7 г) при кипячении в течение 3 часов. Обрабатывали аналогично экзо-изомеру 4а. Получили 12.6 г эндо-кислоты 46 (89%).
( ?/5)-Экзо-трет-бутил-3 -карбамоил-2-азабицикло [2.2.1] гептан-2 -карбоксил ат (5 а)
К раствору исходной кислоты 4а (10.3 г) в сухом ТГФ при охлаждении до - 20°С в атмосфере аргона добавляли триэтиламин (6.54 мл, 4.75 г). Затем по каплям добавляли этилхлорформиат (5.10 г) в течение 10 мин. Выдерживали реакционную смесь при охлаждении в течение 40 мин и добавляли по каплям при охлаждении водный аммиак (8.36 г). Через 1 ч упарили ТГФ, обработали остаток раствором лимонной кислоты до pH = 4, экстрагировали этилацетатом, этилацетатные экстракты промывали раствором соды и сушили сульфатом натрия и концентрировали. Получили 10 г бесцветного кристаллического остатка 5а. Выход количественный.
( г/5)-Эндо-трет-бутил-3-карбамоил-2-азабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксилат (56)
К раствору исходной эндо-кислоты 46 (12.3 г) в сухом ТГФ при охлаждении до -20°С добавили ТЭА (8 мл) и прикапали этилхлорформиат (6.1 г). После часовой выдержки при охлаждении обрабатывали водным аммиаком (10 г). Реакцию проводили и обрабатывали аналогично экзо-изомеру 5а. Получили 11.8 г бесцветного кристаллического вещества 56. Выход количественный. Л/6т)-Экзо-трет-бутил-3-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат (6а)
К суспензии исходного амида 5а (10.3 г) в сухом ТГФ, при температуре не выше 4°С добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (14.4 г) в течение 10 минут. По ТСХ присутствовал исходный, добавили еще 9 г трифторуксусного ангидрида. Реакционную смесь выдерживали при охлаждении в течение 3 часов, затем порциями добавили к реакционной смеси при охлаждении гидрокарбонат аммония (45 г). Реакционную смесь наносили на силикагель и разделяли на хроматографической колонке. Элюент - смесь ПЭ:ЕЮАс 4:1. Получили 8.3 г (87%) целевого нитрила 6а в виде бледно-желтого густого маслообразного вещества.
25
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) (7г/5 -Эндо-третбутил-3-циано-2-азабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксилат (66)
Реакция проводилась аналогично экзо-изомеру 6а. Исходный амид 56 (11.8 г), трифторуксусный ангидрид (16.5 г + 10.7 г), гидрокарбонат аммония - 51 г. Получено после очистки на хроматографической колонке 6 г (54%) нитрила 66 в виде светло-желтого масла.
( ?/5)-Экзо-2-азабицикло[2.2.1 ] гептан-3 -карбонитрил (7а)
К исходному БОК-нитрилу 6а (7 г) в 30 мл ацетонитрила добавили 12 г (двукратный избыток) п-толуолсульфоновой кислоты (п-ТСК) и оставляли перемешиваться на ночь. Отгоняли ацетонитрил, остаток растирали с диэтиловым эфиром (3-4 обработки с декантацией). Упаривали эфир, остаток растворяли в хлористом метилене и насыщали аммиаком из баллона. Выпавший осадок аммонийной соли п-ТСК отфильтровывали. Фильтрат упаривали и остаток хроматографировали. Элюент - хлористый метилен после экстракции водного аммиака в соотношении 1:10 (100 мл DCM экстрагировали 10 мл водного аммиака). Получили после колонки целевой продукт 7а (4.2 г) в виде желтоватого масла.
( ?/5)-Эндо-2-азабицикло[2.2.1] гептан-3 -карбонитрил (76)
Получали аналогично экзо-изомеру 7а из БОК-нитрила 66 (6 г), п-ТСК (10.3 г). Получили после хроматографирования 3.4 г целевого амина (76) в виде желтоватого масла.
Для синтеза целевых соединений были предварительно синтезированы модифицированные по аминогруппе b -аминокислоты 11а, б.
Примеры:
Синтез 3-(3-гидрокси-адамантан-1-иламино)-пропионовых кислот.
26
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000029_0001
6: X=K Y=OH
Процедура синтеза 3-(3-гидрокси-адамантан-1-иламино)-пропионовой кислоты 1 la.
К 3-амино-адамантан -1-олу 8а в виде свободного основания 16.7г (0.1 моль) было добавлено 57 г (0.5 моль) этилакрилата в 100 мл диоксана. Смесь нагревалась при 50°С в течение 24 часов. По окончании нагревания смесь была упарена досуха, снова был добавлен диоксан в объеме 100 мл, и смесь снова была упарена досуха в вакууме на ротационном испарителе. Образовавшийся остаток был растворен в смеси вода/метанол 1:1 (150 мл). Натрия гидроксид 6 г (0.15 моль) был добавлен к раствору, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 12 часов. Затем смесь была сконцентрирована до объема 75 мл и нейтрализована титрованным раствором содержащим 0.15 моль НС1 в воде. Выход 3-(3-гидрокси-адамантан-1-иламино)-пропионовой кислоты 11а 16.1 г (67%).
Синтез кислоты 116 (10 г, 55%) осуществляли из 86 аналогично процедуре, приведенной для 11а.
Синтез целевых соединений 12а, б и 13 а, б осуществляли из рацемических экзо- и эндо-изомеров 3-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрилов 7а и 76, согласно схеме, изображенной ниже.
27
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000030_0001
12-13а,б
11а: Х=ОН, Y=H
б: Х=Н, Y=OH 12а: экзо-, Х=ОН, Y=H
126: экзо-, Х=Н, Y=OH
13а: эндо-, Х=ОН, Y=H
136: эндо-, Х=Н, Y=OH
Процедура синтеза целевых продуктов 12а, б и 13а, б.
К кислоте 11а 0.239 г (1 ммоль) в 10 мл дихлорметана добавляли ВОР (0.534г, 1.2 ммоль) и рацемический амин 7а (0.122 г, 1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Промывали 10% раствором поташа, водой, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали досуха на ротационном испарителе. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией в системе этилацетат-гексан, 4:1. Выход 12а - 0.123 г (36%).
Синтез 126 (0.085 г, 25%) осуществляли из 116 и 7а аналогично процедуре, приведенной для 12а.
Синтез 13а (0.154 г, 45%%) осуществляли из 11а и 76 аналогично процедуре, приведенной для 12а.
Синтез 136 (0.188 г, 55%) осуществляли из 116 и 76 аналогично процедуре, приведенной для 12а.
Для простоты восприятия здесь и далее, во всех случаях использования рацемических смесей 7а и 76, на схемах будет представлено только по одному энантиомеру исходного реактива и по одному, соответствующему ему, стереоизомерному продукту на каждой стадии.
28
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Синтез целевых соединений 20а-о осуществляли из рацемических экзо- и эндо-изомеров 3-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрила 7а, б согласно схеме, изображенной ниже.
Figure imgf000031_0001
15а-е: экзо-
Figure imgf000031_0002
(структуры в
таблице 1)
Синтез целевых соединений 17, 18ж-к осуществляли из рацемических экзо- и эндо-изомеров 3-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрила 7а, б, согласно схемам, изображенным ниже.
29
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000032_0001
1418к R1=R?=R1=F, R H
(структурыв з: R1=f^=H F?=F тэ&кэ1) vt R1=F?=H R^ =F
Figure imgf000032_0002
17КЭКЭО
15c экзо- 18с ЭНФ- Юсэнцр-
(структуры В табг и_ 1)
30
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Синтез целевых соединений 26,27а-д и 36,37а-г осуществляли из рацемических смесей экзо- и эндо-изомеров 3-азабицикло[2.2.1]гептан-2- карбонитрилов 7а, б, согласно схемам, изображенным ниже.
Figure imgf000033_0001
31
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000034_0001
(структуры в
табгмце 1)
Процедура синтеза целевых продуктов_17, 18ж-к и 20а-о.
К кислоте 14а 0.19 г (1 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли DIPEA (0.13 г, 1 ммоль), ВОР (0.44 г, 1 ммоль) и рацемический амин 7а (0.12 г, 1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Промывали 5% водным раствором лимонной кислоты (3x10мл) и 10% водным раствором NaHC03 (3x10 мл). Органический слой сушили над безв. Na2S04. Растворитель упаривали на роторном испарителе досуха. Остаток растворяли в СНС13 и проводили очистку
32
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент 1-5% МеОН/СНС13). Выход 15а - 0.21 г (65%).
Синтез 156 (0.18 г, 60%) осуществляли из 146 и 7а аналогично процедуре, приведенной для 15а.
Синтез 15в (0.19 г, 62%) осуществляли из 14в и 7а аналогично процедуре, приведенной для 15 а.
Синтез 15г (0.22 г, 70%) осуществляли из 14г и 7а аналогично процедуре, приведенной для 15а.
Синтез 15д (0.19 г, 58%) осуществляли из 14д и 7а аналогично процедуре, приведенной для 15 а.
Синтез 15е (0.18 г, 55%) осуществляли из 14е и 7а аналогично процедуре, приведенной для 15а.
Синтез 15ж (0.30 г, 70%) осуществляли из 14ж и 7а аналогично процедуре, приведенной для 15 а.
Синтез 15з (0.30 г, 75%) осуществляли из 14з и 7а аналогично процедуре, приведенной для 15 а.
Синтез 15и (0.28 г, 68%) осуществляли из 14и и 7а аналогично процедуре, приведенной для 15 а.
Синтез 15к (0.34 г, 80%) осуществляли из 14и и 7а аналогично процедуре, приведенной для 15а.
Синтез 16а (0.17 г, 57%) осуществляли из 14а и 76 аналогично процедуре, приведенной для 15 а.
Синтез 166 (0.17 г, 48%) осуществляли из 146 и 76 аналогично процедуре, приведенной для 15 а.
Синтез 16в (0.18 г, 59%) осуществляли из 14в и 76 аналогично процедуре, приведенной для 15а.
Синтез 16г (0.19 г, 60%) осуществляли из 14г и 76 аналогично процедуре, приведенной для 15а.
Синтез 16д (0.19 г, 57%) осуществляли из 14д и 76 аналогично процедуре, приведенной для 15а.
Синтез 16е (0.18 г, 55%) осуществляли из 14е и 76 аналогично процедуре, приведенной для 15 а.
33
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Синтез 16ж (0.26 г, 60%) осуществляли из 14ж и 76 аналогично процедуре, приведенной для 15 а.
Синтез 16з (0.25 г, 62%) осуществляли из 14з и 76 аналогично процедуре, приведенной для 15а.
Синтез 16и (0.24 г, 60%) осуществляли из 14и и 76 аналогично процедуре, приведенной для 15 а.
Синтез 16к (0.32 г, 75%) осуществляли из 14к и 76 аналогично процедуре, приведенной для 15 а.
Метод А.
Соединение 15а (0.21 г, 0.65 ммоль) растворяли в DCM (20 мл) и добавляли TFA (0.5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали на роторном испарителе досуха. К остатку добавляли Et20 (20 мл). Выпавший осадок отфильтровывали и сушили в вакууме. Выход 17а в виде TFA-соли - 0.18 г (90%).
Синтез 176 (0.16 г, 85%) осуществляли из 156 аналогично процедуре, приведенной для 17а.
Синтез 17в (0.18 г, 90%) осуществляли из 15в аналогично процедуре, приведенной для 17а.
Синтез 17г (0.18 г, 80%) осуществляли из 15г аналогично процедуре, приведенной для 17а.
Синтез 17д (0.18 г, 90%) осуществляли из 15д аналогично процедуре, приведенной для 17а.
Синтез 17е (0.18 г, 91%) осуществляли из 15е аналогично процедуре, приведенной для 17а.
Синтез 18а (0.16 г, 84%) осуществляли из 16а аналогично процедуре, приведенной для 17а.
Синтез 186 (0.15 г, 81%) осуществляли из 166 аналогично процедуре, приведенной для 17а.
Синтез 18в (0.18 г, 90%) осуществляли из 16в аналогично процедуре, приведенной для 17а.
Синтез 18г (0.18 г, 80%) осуществляли из 16г аналогично процедуре, приведенной для 17а.
34
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Синтез 18д (0.18 г, 90%) осуществляли из 16д аналогично процедуре, приведенной для 17а.
Синтез 18е (0.18 г, 91%) осуществляли из 16е аналогично процедуре, приведенной для 17а.
Метод Б.
Соединение 15ж (0.30 г, 0.69 ммоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл) и добавляли ипра-толуолсульфокислоту (2 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали Et20 и сушили в вакууме. Выход 17ж в виде п-ТСК-соли - 0.30 г (85%).
Синтез 17з (0.23 г, 65%) осуществляли из 15з аналогично процедуре, приведенной для 17а.
Синтез 17и (0.22 г, 67%) осуществляли из 15и аналогично процедуре, приведенной для 17а.
Синтез 17к (0.21 г, 53%) осуществляли из 15к аналогично процедуре, приведенной для 17а.
Синтез 18ж (0.25 г, 82%) осуществляли из 16ж аналогично процедуре, приведенной для 17а.
Синтез 18з (0.22 г, 74%) осуществляли из 16з аналогично процедуре, приведенной для 17а.
Синтез 18и (0.19 г, 67%) осуществляли из 16и аналогично процедуре, приведенной для 17а.
Синтез 18к (0.24 г, 64%) осуществляли из 16к аналогично процедуре, приведенной для 17а.
К раствору 17а 0.18 г (0.58 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли альдегид 19а (2 экв.) и STAB (5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, упаривали на роторном испарителе до ~3-4 мл объема и наносили на колонку с силикагелем. Проводили очистку методом колоночной хроматографии (элюент 10-50% МеОН/СНС13). Выход 20а - 0.06 г (30%).
Синтез 206 (0.056 г, 30%) осуществляли из 176 и 19а аналогично процедуре, приведенной для 20а.
35
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Синтез 206 (0.05 г, 29%) осуществляли из 176 и 19а аналогично процедуре, приведенной для 20а.
Синтез 20в (0.06 г, 31%) осуществляли из 17в и 19а аналогично процедуре, приведенной для 20а.
Синтез 20г (0.05 г, 28%) осуществляли из 17г и 19а аналогично процедуре, приведенной для 20а.
Синтез 20д (0.05 г, 25%) осуществляли из 17д и 19а аналогично процедуре, приведенной для 20а.
Синтез 20е (0.06 г, 31%) осуществляли из 17е и 19а аналогично процедуре, приведенной для 20а.
Синтез 20ж (0.06 г, 29%) осуществляли из 18а и 19а аналогично процедуре, приведенной для 20а.
Синтез 20з (0.05 г, 25%) осуществляли из 186 и 19а аналогично процедуре, приведенной для 20а.
Синтез 20и (0.06 г, 30%) осуществляли из 18в и 19а аналогично процедуре, приведенной для 20а.
Синтез 20к (0.06 г, 31%) осуществляли из 18г и 19а аналогично процедуре, приведенной для 20а.
Синтез 20л (0.06 г, 30%) осуществляли из 176 и 196 аналогично процедуре, приведенной для 20а.
Синтез 20м (0.05 г, 26%) осуществляли из 186 и 196 аналогично процедуре, приведенной для 20а.
Синтез 20н (0.06 г, 31%) осуществляли из 18в и 196 аналогично процедуре, приведенной для 20а.
Синтез 20о (0.06 г, 31%) осуществляли из 17в и 196 аналогично процедуре, приведенной для 20а.
Процедура синтеза целевых продуктов 26-27а-д.
К нитрилу 15ж (0.43 г, 1 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли NH2OHxHCl (0.5 г, 7 ммоль) и К2С03 (0.7 г, 5 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 65-70 °С в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры. Добавляли DCM (50 мл). Отфильтровывали осадок. Маточный раствор упаривали досуха на роторном испарителе. Остаток (21) использовали далее без очистки.
36
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) К кислоте 23а (0.13 г, 1.1 ммоль) в DCM (20 мл) добавили DIC (0.26 г, 2.5 экв). Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Добавляли соединение 21. Перемешивание продолжали еще 1 ч. Растворитель упаривали на роторном испарителе. К остатку добавляли пиридин (25 мл). Смесь перемешивали при температуре 110 °С в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры. Растворитель упаривали досуха на роторном испарителе. К остатку добавляли DCM (30 мл). Промывали 5% водным раствором лимонной кислоты (3x10мл) и 10% водным раствором NaHC03 (3x10 мл). Органический слой сушили над безв. Na2S04. Растворитель упаривали на роторном испарителе. Остаток растворяли в DCM и проводили очистку методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент 0-20% Et20/DCM). Выход 24а - 0.2 г (37% на 3 стадии).
Синтез 246 (0.11 г, 20%) осуществляли из 15ж и 236 аналогично процедуре, приведенной для 24а.
Синтез 24в (0.21 г, 40%) осуществляли из 15ж и 23в аналогично процедуре, приведенной для 24а.
Синтез 24г (0.15 г, 27%) осуществляли из 15ж и 23г аналогично процедуре, приведенной для 24а.
Синтез 24д (0.16 г, 30%) осуществляли из 15ж и 23д аналогично процедуре, приведенной для 24а.
Синтез 25а (0.19 г, 35%) осуществляли из 16ж и 23а аналогично процедуре, приведенной для 24а.
Синтез 256 (0.10 г, 18%) осуществляли из 16ж и 236 аналогично процедуре, приведенной для 24а.
Синтез 25в (0.19 г, 36%) осуществляли из 16ж и 23в аналогично процедуре, приведенной для 24а.
Синтез 25г (0.13 г, 23%) осуществляли из 16ж и 23г аналогично процедуре, приведенной для 24а.
Синтез 25д (0.14 г, 26%) осуществляли из 15ж и 23д аналогично процедуре, приведенной для 24а.
Метод В.
К соединению 24а (0.2 г, 0.36 ммоль) добавляли 4М НС1 в диоксане (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
37
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Растворитель упаривали на роторном испарителе досуха. К остатку добавляли Et20 (20 мл). Выпавший осадок отфильтровывали и сушили в вакууме. Выход 26а в виде НС1-соли - 0.16 г (93%).
Синтез 266 (0.09 г, 93%) осуществляли из 246 аналогично процедуре, приведенной для 26а.
Синтез 26в (0.17 г, 92%) осуществляли из 24в аналогично процедуре, приведенной для 26а.
Синтез 26г (0.12 г, 94%) осуществляли из 24г аналогично процедуре, приведенной для 26а.
Синтез 26д (0.12 г, 90%) осуществляли из 24д аналогично процедуре, приведенной для 26а.
Синтез 27а (0.15 г, 91%) осуществляли из 25а аналогично процедуре, приведенной для 26а.
Синтез 276 (0.08 г, 93%) осуществляли из 256 аналогично процедуре, приведенной для 26а.
Синтез 27в (0.15 г, 90%) осуществляли из 25в аналогично процедуре, приведенной для 26а.
Синтез 27г (0.10 г, 91%) осуществляли из 25г аналогично процедуре, приведенной для 26а.
Синтез 27д (0.11 г, 93%) осуществляли из 25д аналогично процедуре, приведенной для 26а.
Процедура синтеза целевых продуктов 36-37а-д.
К нитрилу 28а (0.5 г, 5 ммоль) в EtOH (20 мл) добавляли NH2OHxHCl (1.38 г, 20 ммоль) и К2С03 (2.05 г, 15 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 65-70 °С в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры. Добавляли DCM (50 мл). Отфильтровывали осадок. Маточный раствор упаривали досуха на роторном испарителе. Остаток (29а) использовали далее без очистки.
К кислоте 4а (0.9 г, 4 ммоль) в DCM (50 мл) добавили DIC (1.17 г, 2.5 экв). Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Добавляли соединение 29а. Перемешивание продолжали еще 1 ч. Растворитель упаривали на роторном испарителе. К остатку добавляли пиридин (40 мл). Смесь перемешивали при температуре 110 °С в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры.
38
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Растворитель упаривали досуха на роторном испарителе. К остатку добавляли DCM (30 мл). Промывали 5% водным раствором лимонной кислоты (3x10мл) и 10% водным раствором NaHC03 (3x10 мл). Органический слой сушили над безв. Na2S04. Растворитель упаривали на роторном испарителе. Остаток растворяли в СНС13 и проводили очистку методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - СНС13). Выход 30а - 0.7 г (55% на 3 стадии).
Синтез 306 (0.5 г, 35%) осуществляли из 286 и 4а аналогично процедуре, приведенной для 20а, с небольшими модификациями. Активацию кислоты и ацилирование полупродукта 296 проводили в пиридине (40 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Затем нагревали до температуры 110 °С и продолжали перемешивание в течение ночи. Охлаждали до комнатной температуры. Растворитель упаривали досуха на роторном испарителе. К остатку добавляли DCM (5 мл). Остаток растворяли в СНС13 и проводили очистку методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - 0-5% EtOH/CHCl3).
Синтез ЗОв (0.7 г, 61%) осуществляли из 28в и 4а аналогично процедуре, приведенной для 30а.
Синтез ЗОг (0.74 г, 66%) осуществляли из 28г и 4а аналогично процедуре, приведенной для 30а.
Синтез 31а (0.6 г, 47%) осуществляли из 28а и 46 аналогично процедуре, приведенной для 30а.
Синтез 316 (0.4 г, 28%) осуществляли из 286 и 46 аналогично процедуре, приведенной для 306.
Синтез 31в (0.6 г, 52%) осуществляли из 28в и 46 аналогично процедуре, приведенной для 30а.
Синтез 31г (0.65 г, 57%) осуществляли из 28г и 4г аналогично процедуре, приведенной для 30а.
Синтез 32а (0.55 г, 96%) осуществляли из 30а аналогично процедуре (Метод В), приведенной для 26а.
Синтез 326 (0.40 г, 86%) осуществляли из 306 аналогично процедуре (Метод В), приведенной для 26а. Продукт получен в виде дигидрохлорида (х2НС1).
Синтез 32в (0.48 г, 86%) осуществляли из ЗОв аналогично процедуре (Метод В), приведенной для 26а.
39
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Синтез 32г (0.52 г, 89%) осуществляли из ЗОг аналогично процедуре (Метод В), приведенной для 26а.
Синтез 33а (0.41 г, 84%) осуществляли из 31а аналогично процедуре (Метод В), приведенной для 26а.
Синтез 336 (0.31 г, 83%) осуществляли из 316 аналогично процедуре (Метод В), приведенной для 26а. Продукт получен в виде дигидрохлорида (х2НС1).
Синтез ЗЗв (0.44 г, 92%) осуществляли из 31в аналогично процедуре (Метод В), приведенной для 26а.
Синтез ЗЗг (0.46 г, 89%) осуществляли из 31г аналогично процедуре, приведенной для 26а.
Синтез 34а (0.8 г, 73%) осуществляли из 32а и 14ж аналогично процедуре, приведенной для 15а. Очистку методом колоночной хроматографии проводили в элюенте 0-20% Et20/DCM.
Синтез 346 (0.40 г, 59%) осуществляли из 326 и 14ж аналогично процедуре, приведенной для 15 а, исключив промывку реакционной смеси раствором лимонной кислоты.
Синтез 34в (0.69 г, 67%) осуществляли из 32в и 14ж аналогично процедуре, приведенной для 15а. Очистку методом колоночной хроматографии проводили в элюенте 0-20% Et20/DCM.
Синтез 34г (0.71 г, 63%) осуществляли из 32г и 14ж аналогично процедуре, приведенной для 15а. Очистку методом колоночной хроматографии проводили в элюенте 0-20% Et20/DCM.
Синтез 35а (0.51 г, 61%) осуществляли из 33а и 14ж аналогично процедуре, приведенной для 15 а. Очистку методом колоночной хроматографии проводили в элюенте 0-20% Et20/DCM.
Синтез 356 (0.26 г, 50%) осуществляли из 336 и 14ж аналогично процедуре, приведенной для 15а, исключив промывку реакционной смеси раствором лимонной кислоты.
Синтез 35в (0.51 г, 55%) осуществляли из ЗЗв и 14ж аналогично процедуре, приведенной для 15а. Очистку методом колоночной хроматографии проводили в элюенте 0-20% Et20/DCM.
40
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Синтез 35г (0.57 г, 58%) осуществляли из ЗЗг и 14ж аналогично процедуре, приведенной для 15 а. Очистку методом колоночной хроматографии проводили в элюенте 0-20% Et20/DCM.
В таблице 1 представлены структуры полученных соединений, их названия, аналитические характеристики и показатели ДПП-4 ингибирующей активности (IC50) целевых продуктов.
Таблица 1.
Figure imgf000043_0001
41
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000044_0001
42
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000045_0001
43
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000046_0001
44
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000047_0001
45
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000048_0001
46
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000049_0001
47
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000050_0001
48
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000051_0001
49
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000052_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000053_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
52
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000055_0001
53
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000056_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000057_0001
55
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000058_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000059_0001
57
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000060_0001
58
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000061_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000062_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000063_0001
61
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000064_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000065_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000066_0001
64
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000067_0001
Условия проведения анализа: колонка - Onix Cl 8 50x4.6 мм; элюент 1 - 0.1% TFA в воде; элюент 2 - 0.1% TFA в ацетонитриле, градиент - элюент 1 - 2.9 мин, элюент 2 - 0.2 мин, элюент 1 - промывка, скорость потока - 3.75 мл/мин, детекция - УФ (254 нм) и масс-спектрометрия.
Были также разработаны методы получения индивидуальных
диастереомеров целевых соединений.
Метод Г (кристаллизация).
Индивидуальные диастереомеры 15ж-1 и 15ж-2 были получены из изомерной смеси 15ж последовательной 5-кратной кристаллизацией из смеси DCM/Et20. Удаление защитной группы (метод Б) в 15ж-1 и 15ж-2 приводило к целевым диастереомерно чистым продуктам 17ж-1 и 17ж-2 (структуры в таблице 2)·
65
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000068_0001
Метод Д (колоночная хроматография на силикагеле).
Индивидуальные диастереомеры 34а- 1 и 34а-2 были получены из изомерной смеси 34а колоночной хроматографией на силикагеле в элюенте 1 : 1- >2: 1 Е120/н-гексан. Удаление защитной группы (метод В) в 34а- 1 и 34а-2 приводило к целевым диастереомерно чистым продуктам 36а-1 и 36а-2 (структуры в таблице 2).
66
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000069_0001
Метод E (стереоспецифичный синтез энантиомерно чистого экзо-3- азабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбонитрила 7а- 1.
Синтез энантиомерно чистого (5)-экзо-3-азабицикло[2.2.1]гептан-2- карбонитрила 7а- 1 был осуществлен согласно схеме:
67
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000070_0001
Процедура синтеза (5)-экзо-3-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрила 7а- 1.
Этил-(28,38)-3-(1-фенилэтил)-3-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбоксилат (39)
В литровую колбу поместили 50%-ный раствор этилглиоксилата в толуоле (19.6 мл, 0.096 моль), толуол (300 мл) и бензиламин 38 (10.3 мл, 0.08 моль), перемешивали в течении 2 часов до выделения воды, затем воду удалили при помощи сульфата натрия и растворитель упарили. Полученный остаток растворили в диметилформамиде (100 мл), прибавили при охлаждении в ледяной бане раствор трифторуксусной кислоты (6.12 мл, 0.08 моль) в диметилформамиде. Перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем при охлаждении в ледяной бане одной порцией прибавили свежеперегнанный циклопентадиен (10.6 г, 0.16 моль). Выдержали реакционную смесь 24 часа при комнатной температуре.
Через 24 часа реакционную смесь разбавили 400 мл 10%-ного раствора поташа при охлаждении в ледяной бане, экстрагировали этилацетатом 3 раза по 100 мл, органический слой высушили сульфатом натрия и упарили при температуре бани не выше 30°С. Колоночной хроматографией на силикагеле в системе этилацетат : петролейный фир 1 :10 выделили 8.1 г (0.0299 моль) чистой фракции экзо-изомера 39. Выход 37.3%.
68
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) (25 -3-трет-бутоксикарбонил-3-азабицикло[2.2.1]гептен-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (За-1).
В 200 мл бензола растворили экзо-изомер 39 (8.1 г, 0.0299 моль) и прибавили трис(трифенилфосфин)родийхлорид (0.405 г, 5 % масс). Гидрировали на аппарате Парра при 20psi до прекращения поглощения водорода (около 4 часов). По данным LCMS контролировали полноту протекания гидрирования. После окончания реакции раствор пропустили через слой силикагеля, смывая продукт системой этилацетат : петролейный эфир 1 :4. Полученный раствор упарили, добавили 200 мл этанола, 5%-ный Pd на угле (0.8 г) и Бок-ангидрид (6.9 г, 0.0316 моль). Далее гидрировали при 20psi на аппарате Парра. Контроль полноты реакции осуществляли методом LCMS. Полученную реакционную смесь использовали в следующей стадии.
(28)-3-трет-бутоксикарбонил-3-азабицикло[2.2.1]гептен-2-карбоновая кислота (4а- 1)
Этанольный раствор Бок-эфира экзо-изомера За-1 с предыдущей стадии после завершения гидрирования отфильтровали от катализатора и прибавили к нему 50 мл (0.075 моль) водного раствора гидроксида натрия. Полученный раствор нагревали 1 час при 60°С. После полной конверсии эфира (контроль тех) упарили этанол, растворили остаток в воде, подкислили раствор 2М соляной кислотой до pH 3, экстрагировали продукт этилацетатом, промыли органические вытяжки водой, высушили сульфатом натрия и упарили. Продукт перекристаллизовывали из гексана. Получили 5.42 г (0.022 моль) экзо-кислоты 4а- 1. Выход составил 90%. Далее использовали этот продукт без дополнительной очистки.
(28)-Экзо-трет-бутил-3-карбамоил-2-азабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбоксилат (5а-
1)
К раствору исходной кислоты 4а-1 (5.42 г) в сухом ТГФ при охлаждении до -20°С в атмосфере аргона добавляли триэтиламин 3.45 мл (2.5 г) затем по каплям добавляли этилхлорформиат (2.68 г, 0.0247 моль) в течение 10 мин. Выдерживали реакционную смесь при охлаждении в течение 40 мин. Затем пропускали аммиак из баллона 1 ч. Упарили ТГФ, обработали остаток раствором
69
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) лимонной кислоты до pH 4, экстрагировали этилацетатом, этилацетатные экстракты промывали раствором соды, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Получили 5.29 г бесцветного кристаллического остатка 5а- 1. Выход количественный.
(28)-Экзо-третбутил-3-циано-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат (6а-1)
К суспензии исходного амида 5а-1 (5.29 г) в сухом ТГФ, при температуре не выше 4°С добавляли 2 эквивалента триэтиламина (6.13 мл, 4.45 г), ангидрид трифторуксусной кислоты (6.93 г, 0.033 моль) в течение 10 минут, по ТСХ контролировали степень протекания реакции. Реакционную смесь выдерживали при охлаждении в течение 3 часов. Реакционную смесь упаривали, наносили на силикагель и разделяли на хроматографической колонке. Элюент - смесь петролейный эфир : этилацетат 4:1. Получили 4.29 г (87%) целевого нитрила 6а- 1 в виде бледно-желтого густого маслообразного вещества.
(28)-Экзо-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбонитрил (7а-1)
К исходному БОК-нитрилу 6а- 1 (4.29 г, 0.019 моль) в 30 мл ацетонитрила добавили двукратный избыток п-толилсульфоновой кислоты (ПТСК) (6.54 г, 0.038 моль) и оставили перемешиваться на ночь. Отгоняли ацетонитрил, остаток растирали с диэтиловым эфиром (3-4 обработки с декантацией). Упаривали эфир. Получили 4.58 г кристаллического целевого вещества 7а- 1. ящет-бутил-М-[(111)-3-[(28)-2-циано-3-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-3-оксо-1- [(2,4,5-трифторфенил)метил]пропил]карбамат (15ж-1) (получали из энантиомерно чистого (8)-экзо-изомера 3-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрила 7а-1, аналогично 7а.
К раствору кислоты 14ж (5.19 г, 0.0156 моль) в 60 мл дихлорметана прибавили ВОР (8.27 г, 0.0187 моль) и триэтиламин (4.74 мл, 0.0468 моль, 3 экв.). Через 15 минут при комнатной температуре прибавили тозилат амина 7а-1 (4.57 г, 0.0156 моль). Через 2 часа LCMS показала полную конверсию. Дихлорметан упарили, остаток растворили в этилацетате и промыли 10%-ным раствором поташа, затем водой, высушили сульфатом натрия и упарили. Добавили к остатку небольшое количество петролейного эфира и выкристаллизовавшийся продукт отфильтровали. Получили 5.08 г кристаллов 15ж-1. Выход 75%
70
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) (28)-3-[(ЗК)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил]-3-азабицикло[2.2.1]гептен-
2-карбонитрил (17ж-1)
Для дебокирования суспендировали бок-производное 15ж-1 (5.08 г) в 100 мл ацетонитрила и прибавили двукратный избыток гидрата толуолсульфокислоты (4.02 г, 0.0234 моль). Перемешивали ночь при комнатной температуре.
Отфильтровали осадок и промыли малым количеством ацетонитрила. Получили 5.18 г тозилата продукта 17ж-1. Выход 87%
Синтез перечисленных ниже диастереомерно (или энантиомерно) чистых целевых соединений (структуры в таблице 2) осуществляли аналогично 17ж-1 :
17ж-1 , 17з-1 , 17и-1 - из энантиомерно чистого (8)-экзо-изомера 3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрила 7а-1.
17к-1 - из энантиомерно чистого (8)-экзо-изомера 3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрила 7а-1.
17ж-2 - из энантиомерно чистого ( )-экзо-изомера 3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрила 7а-2.
26а- 1 , 26в-1, 26г-1 и 26д-1 - из диастереомерно чистого 15ж-1.
36а-1 , 366-1 , 36в-1 и 36г-1 - из энантиомерно чистой кислоты 4а- 1.
В таблице 2 представлены структуры полученных соединений, названия, аналитические характеристики и показатели ДПП-4 ингибирующей активности (IC50) целевых продуктов - индивидуальных диастереомеров или энантиомеров.
Таблица 2
Figure imgf000073_0001
71
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000075_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000076_0001
74
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
75
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000078_0001
76
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002
77
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
78
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000081_0001
79
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0002
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000083_0001
81
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000084_0001
Условия проведения анализа: колонка - Onix Cl 8 50x4.6 мм; элюент 1 - 0.1% TFA в воде; элюент 2 - 0.1% TFA в ацетонитриле, градиент - элюент 1 - 2.9 мин, элюент 2 - 0.2 мин, элюент 1 - промывка, скорость потока - 3.75 мл/мин, детекция - УФ (254 нм) и масс-спектрометрия.
Структурным элементом молекул всех полученных ингибиторов ДПП-4 является слабоосновная функциональная аминогруппа аминокислотного фрагмента. Специалисту среднего уровня понятно, что все вещества могут быть получены, как в виде бессолевых форм (свободного основания), так и солевых форм с противоионами кислотной природы - такие как:
82
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) ацетат, аспартат, бензилсульфонат, бензоат, бикарбонат, тартрат, глутамат, гликолат, сахаринат, гексаноат, гексилрезорцинат, мукат, напсилат, нитрат, октаноат, олеат, памоат, пантотенат, фосфат/дигидрофосфат, камсилат, карбонат, изетионат, гидрохлорид, полилактоуронат, пропионат, цитрат, гидрохлорид, лактат, салицилат, стеарат, малат, деканоат, малеат, мезилат, сульфат, фумарат, малеат, тозилат, метилсульфат, глюконат и др.
Бессолевые формы могут быть получены выделением свободного основания после нейтрализации солевых форм, образующихся в результате удаления БОК-защитной группы. Солевые формы могут быть получены в результате:
- удаления БОК-защитной группы:
- н-толуолсульфокислотой в органических растворителях,
- соляной кислотой в спиртовых или водных средах,
- раствором хлористого водорода (НС1) в диоксане,
- трифторуксусной кислотой в органических растворителях;
- добавления к свободным основаниям (бессолевым формам) кислот из числа перечисленных выше;
- солевым обменом кислот из числа перечисленных выше.
Исследование ДПП-4-ингибирующей активности синтезированных соединений.
Ингибирующую активность синтезированных образцов в отношении ДПП- 4 проводили в сравнении активности в отсутствии и в присутствии в системе анализируемого образца (субстрата). Оценку осуществляли флуоресцентным методом с использованием сертифицированного набора реагентов (Kit-ы) «Dipeptidyl peptidase IV Inhibitor Screening Assay Kit (abl33081)». Bee манипуляции проводили в полном соответствии с инструкцией к набору. Каждое вещество проанализировано в диапазоне концентраций от К)-4 до 10 11 М, в диапазоне флуоресценции 450-465 нм.
83
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Поставленная задача заявляемого изобретения - создание ингибиторов дипептидилпептидазы-4, устойчивых к внутримолекулярной циклизации, для лечения больных сахарным диабетом 2-ого типа и расширение линейки известных ингибиторов дипептидилпептидазы-4 решена за счет создания ряда ингибиторов дипептидилпептидазы-4, устойчивых к внутримолекулярной циклизации за счет как введения в пирролидиновый фрагмент стерического фактора, препятствующего циклизации, так и введением заместителей, при которых циклизация невозможна.
Задача решена путем синтеза и исследования перечисленных в таблицах 1 и 2 соединений. В результате исследований было обнаружено, что все соединения проявляют ингибирующий эффект по отношению к ДПП-4, при этом наиболее активными оказались соединения: экзо-(28)-3-[(311)-3-амино-4-(2,4,5- трифторфенил)бутаноил]-3-азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (17ж- 1 ), экзо- (ЗК.)-3-амино-1-[(28)-2-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (26а-1), и экзо- (ЗК)-З-амино- 1 -[(28)-2-(3-фенил- 1 ,2,4-оксадиазол-5-ил)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (36а-1).
Промышленная применимость доказана и подтверждена примерами синтеза и анализа полученных веществ.
84
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Список сокращений.
СД - сахарный диабет
СМ - сульфонилмочевина
ДПП-4 - дипептидилпептидаза-4
ГИП - гастроингибиторньй пептид
ЖИП - желудочный ингибиторный пептид
ГПП-1 - глюкагон-подобный пептид- 1
Ala - аланин
STAB - натрий триацетоксиборгидрид
DCM - дихлорметан (хлористый метилен)
МеОН - метанол
EtOH - этанол
СНС13 - хлороформ
п-ТСК - пара-толуолсульфокислота
NH2OHxHCl - гидроксиламина гидрохлорид
К2С03 - калия карбонат (поташ)
НС1 - хлористый водород
МТБЕ - метил-трет-бутиловый эфир
NaOH - натрия гидроксид
ПЭ - петролейный эфир
ЕЮ Ас - этилацетат
ТГФ - тетрагидрофуран
ТЭА - триэтиламин
Pd/C - палладий на угле
DIC - диизопропилкарбодиимид
Et20 - диэтиловый эфир
TFA - трифторуксусная кислота
NaHC03 - натрия гидрокарбонат
DIPEA - диизопропилэтиламин
Na2S04 - натрия сульфат
ВОР - бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат ТСХ - тонкослойная хроматография
LC/MS - высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-детекцией
85
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) ЯМР - ядерный магнитный резонанс
DMSO - диметилсульфоксид
Mr - молекулярная масса
IC50 - концентрация ингибитора, при которой соответствующий биологический процесс в условиях in vitro ингибирован на 50%
шир. - широкий
с - синглет
д - дуплет
м - мультиплет
86
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ.
1. Соединения общей формулы (I) - амиды бета-аминокислот стереоизомеров 3- азабицикло[2.2.1]гептен-2-карбонитрила (I) или их фармацевтически приемлемые соли.
Figure imgf000089_0001
I
Где: R1= H - водород; Cl-5 - алкил;
R = Н - водород; С] .5 - алкил; бензил (С6Н5-СН2), замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена (F);
R3 = Н - водород; адамантил, в котором каждый углерод может иметь заместитель, выбранный из: гидрокси (ОН-); бензил (С6Н5-СН2), в котором могут быть заместители: гидрокси- (ОН- ) и один галоген (F);
2. Соединения по пункту 1, где:
R 1 =Н, R2 =Н, R 3 =гидроксиадамантил - экзо-3 - [3 -[(3 -гидрокси- 1 -адамантил)амино]пропаноил]-3-азабицикло [2.2.1 ]гептен- 2-карбонитрил (12а), или
R =Н, R =Н, R =гидроксиадамантил- экзо-3 - [3 - [( 10-гидрокси- 1 -адамантил)амино] пропаноил] -3 - азабицикло[2.2.1]гептен-2-карбонитрил (126), или
R 1 = Н, R 2 =Н, R 3 =тидроксиадамантил-
87
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) эндо-3-[3-[(3-гидрокси- 1 -адамантил)амино]пропаноил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (13а), или
R1== Н, R2=H, R3=rcmpoKCHaflaMaH-nw- эндо-3-[3-[(10-гидрокси-1-адамантил)амино]пропаноил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (136), или
R1=H, R2=H, 113=4-фтор-3-гидроксибензил- экзо-3-[3-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метиламино]пропаноил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (20а), или
R1= метил, R2=H, R3= 4-фтор-З -гидроксибензил- эkзo-3-[(ЗR)-3-[(4-ftop-3-гидpokcиfeнил)мetилaминo]бytaнoил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (206), или
R1— Н, R2=MeTHH, R3= 4-фтор-З -гидроксибензил- экзо-3-[(38)-3-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метиламино]бутаноил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (20в), или
R = метил, R =метил, R = 4-фтор-З -гидроксибензил- экзо-3 - [3 - [(4-фтор-З -гидроксифени л)метиламино] -3 -метил-бутаноил ] -3 - азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (20г), или
R = изопропил, R =Н, R = 4-фтор-З-гидроксибензил- экзо-3 - [(3S)-3 - [(4-фтор-З -гидрокси-фенил)метиламино] -4-метил-пентаноил] -3 - азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (20д), или
R = Н, R = изопропил, R = 4-фтор-З-гидроксибензил- экзо-3 -[(3R)-3 - [(4-фтор-З -гидроксифенил)метиламино]-4-метил-пентаноил]-3 - азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (20е), или
R1= Н, R2=H, R3= 4-фтор-З -гидроксибензил- эндо-3-[3-[(4-фтор-3-гидроксифенил)метиламино]пропаноил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (20ж), или
R1=: метил, R2=H, R3= 4-фтор-З -гидроксибензил- эндo-3-[(ЗR)-3-[(4-ftop-3-гидpokcиfeнил)мetилaминo]бytaнoил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (20з), или
R - Н, R =метил, R = 4-фтор-З -гидроксибензил
эндо-3- [(3 S)-3 - [(4-фтор-З -гидроксифенил)метиламино] бутаноил] -3 - азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (20и), или
1 2 3
R = метил, R =метил, R = 4-фтор-З -гидроксибензил-
88
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) эн до-3 - [3 - [(4-фтор-З -гидроксифенил)метил амино] -3 -метил-бутаноил] -3 - азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (20к), или
R1= метил, R2=H, R3= 4-фторбензил- эkзo-3-[(ЗR)-3-[(4-ftopfeнил)мetилaминo]бytaнoил]-3-aзaбициkлo[2.2.1]гeptaн-2- карбонитрил (20л), или
R1= метил, R2=H, R3= 4-фторбензил- эндo-3-[(ЗR)-3-[(4-ftopfeнил)мetилaминo]бytaнoил]-3-aзaбициkлo[2.2.1]гeptaн- 2-карбонитрил (20м), или
R*= Н, R2=MeTHH, R3= 4-фторбензил- эндо-3-[(38)-3-[(4-фторфенил)метиламино]бутаноил]-3-азабицикло[2.2.1]гептан- 2-карбонитрил (20н), или
R1= Н, R2=MeTra, R3= 4-фторбензил- экзо-3 - [(3 S)-3 - [(4-фторфенил)метил амино] бутаноил] -3 -азабицикло [2.2.1] гептан-2- карбонитрил (20о), или
R1= Н, R2=2,4,5-tpиftopбeнзил, R3=H- зкзо-3 - [(3 R)-3 -амино-4-(2,4, 5 -трифторфенил)бутаноил] -3 - азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (17ж), или
R1= Н, R2~2,4,5-tpиftopбeнзил, R3=:H- эндо-3 - [(3 R)-3 -амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил]-3 - азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (18ж), или
R1= Н, R2=4-ftopбeнзил, R3- Н- эkзo-3-[(ЗR)-3-aминo-4-(4-ftopfeнил)бytaнoил]-3-aзaбициkлo[2.2.1]гeptaн-2- карбонитрил (17з), или
R1= Н, R2=4-ftopбeнзил, R3= Н- эндo-3-[(ЗR)-3-aминo-4-(4-ftopfeнил)бytaнoил]-3-aзaбициkлo[2.2.1]гeptaн-2- карбонитрил (18з), или
R1= Н, R2=3,5-диftopбeнзил, R3= Н,
эkзo-3-[(ЗR)-3-aминo-4-(3,5-диftopfeнил)бytaнoил]-3-aзaбициkлo[2.2.1]гeptaн-2- карбонитрил (17и), или
R1= Н, R2=3,5-диftopбeнзил, R3= Н- эндо-3 - [(3 R)-3 -амино-4-(3 , 5 - дифторфенил)бутаноил] -3 -азабицикло [2.2.1] гептан-2- карбонитрил (18и), или
RI= Н, R2=H, R3=2,4,5-tpиftopбeнзил-
89
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) экзо-3-[3-[(2,4,5-трифторфенил)метиламино]пропаноил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (17к), или
R1= Н, R2=H, R3=2,4,5-tpиftopбeнзил- эндо-3 -[3 - [(2,4,5 -трифторфенил)метиламино]пропаноил] -3 - азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (18к), или
энантиомерно чистые соединения:
R1= Н, R2=:2,4,5-tpиftopбeнзил, R3=H- эkзo-(2S)-3-[(ЗR)-3-aминo-4-(2,4,5-tpиftopfeнил)бytaнoил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (17ж-1), или
R1= Н, R2=2,4,5-tpиftopбeнзил, R3=H-
3K3o-(2R)-3 - [(3R)-3 -амино-4-(2,4,5 -трифторфенил)бутаноил]-3 - азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (17ж-2), или
R1= Н, R2=4-ftopбeнзил, R3= Н- эkзo-(2S)-3-[(ЗR)-3-aминo-4-(4-ftopfeнил)бytaнoил]-3-aзaбициkлo[2.2.1]гeptaн-2- карбонитрил (17з-1), или
R1= Н, R2=3,5-диftopбeнзил, R3= Н- эkзo-(2S)-3-[(ЗR)-3-aминo-4-(3,5-диftopfeнил)бytaнoил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-2-карбонитрил (17и-1), или
R1= Н, R2=H, R3=2,4,5-tpиftopбeнзил
экзо-(28)-3-[3-[(2,4,5-трифторфенил)метиламино]пропаноил]-3- азабицикло[2.2.1 ]гептан-2-карбонитрил ( 17к- 1 ).
3. Соединения общей формулы (II) - амиды бета-аминокислот стереоизомеров 3-(3-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-1,2,4-оксадиазола, или их фармацевтически приемлемые соли.
90
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000093_0001
II
Где:
R1 = H -водород;
R2 = фенил- (С6Н5-), замещенный тремя атомами галогена (F); R3 = Н -водород;
R4 = метил, в котором может быть три заместителя, выбранных из галогена (F); циклопропил, изопропил в котором каждый углерод независимо может иметь один заместитель галогена (F); фенил (С6Н5-).
4. Соединения по пункту 3, где:
R1=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R4=feнил- экзо-(3 R)-3 -амино- 1 - [(28^))-2-(5-фенил- 1 ,2,4-оксадиазол-З -ил)-3 - азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан- 1 -он (26а), или
R1=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R4=tpиftopмetил- эkзo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S(R))-2-[5-(tpиftopмetил)-l,2,4-okcaдиaзoл-3-ил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (266), или
R1=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R4=UHKHonponHH- эkзo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S(R))-2-(5-циkлoppopил-l,2,4-okcaдиaзoл-3-ил)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (26в), или
R1=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R4=2^Top-H3onponHH- 3K30-(3R)-3 -амино- 1 -[(2S(R))-2- [5-( 1 -фтор- 1 -метил-этил)- 1 ,2,4-оксадиазол-З -ил] -3 - азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1 -он (26г), или
R1=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R4=H3onponHH-
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) экзо-(ЗК)-3-амино-1-[(28(К))-2-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3- азабицикл о [2.2.1] гептан-3 -ил] -4-(2,4 ,5 -трифторфенил)бутан- 1 -он (26д), или
R1=H, 112=2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=feнил- эндo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S(R))-2-(5-feнил-l,2,4-okcaдиaзoл-3-ил)-3- азабицикло [2.2.1] гептан-3 -ил] -4-(2 ,4,5 -трифторфенил)бутан- 1 -он (27а), или
R1=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R4=Tp^TopMeTHH- эндo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S(R))-2-[5-(tpиftopмetил)-l,2,4-okcaдиaзoл-3-ил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторофенил)бутан- 1 -он (276), или R1==H, 112=2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=uHiaionponM- эндo-(ЗR)-3-аминo-l-[(2S(R))-2-(5-циkлoppopил-l,2,4-okcадиазoл-3-ил)-3- азабицикло[2.2 Л ]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1 -он (27в), или
R1=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R4=2^Top-H3onponHH- эндo-(ЗR)-3-aминo- 1 -[(2S(R))-2-[5-( 1 -фтор- 1 -метил-этил)- 1 ,2,4-оксадиазол-З-ил]- 3-азабицикло[2.2Л]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (27г), или R1=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3-H, R4=H3onponRn- эндo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S(R))-2-(5-изoppopил-l,2,4-okcaдиaзoл-3-ил)-3- азабицикло[2.2Л ]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1 -он (27д), или
энантиомерно чистые соединения, где:
RI=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R4=feнил- 3K30-(3R)-3-aMHHo-l-[(2S)-2-(5^emui-l,2,4-oi«^Ha3oH-3-HH)-3- азабицикло[2.2Л]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (26а-1), или R1=H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R4=u,Hioionponm- эkзo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S)-2-(5-циkлoppopил-l,2,4-okcaдиaзoл-3-ил)-3- азабицикло[2.2Л]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (26в-1), или R1=H, R2=:2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R4=2^Top-H3onponHH- 3K30-(3R)-3-aMHHo- 1 -[(2S)-2-[5-( 1 -фтор- 1 -метил-этил)- 1 ,2,4-оксадиазол-3-ил]-3- азабицикло[2.2.1 ]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1 -он (26г- 1 ), или R'^H, R2=2,4,5-tpиftopfeнил, R3=H, R4=H3onpon^i- эkзo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S)-2-(5-изooppopил-l,2,4-okcaдиaзoл-3-ил)-3- азабицикло[2.2.1 ]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан- 1 -он (26д- 1).
92
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
5 Соединения общей формулы (Ш) - амиды бета-аминокислот стереоизомеров 5-(3-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-1,2,4-оксадиазола или их фармацевтически приемлемые соли.
Figure imgf000095_0001
Ill
Где:
R1 = Н -водород;
R2 = фенил- (С6Н5-), замещенный тремя атомами галогена (F);
R3 = Н - водород; R4 = циклопропил, изопропил, фенил, гетарил (C5H4N-), замещенный двумя атомами галогена (F);
6. Соединения по пункту 5, где:
R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=II, R4=feнил- эkзo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S(R))-2-(3-feнил-l,2,4-okcaдиaзoл-5-ил)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (36а), или
R1=:H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=3,5-диftop-2-pиpидил- эkзo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S(R))-2-[3-(3,5-диftop-2-pиpидил)-l,2,4-okcaдиaзoл-5-ил]- 3-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (366), или R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3==H, R4=изoppopил- 3K30-(3R)-3-aMHHO-l -[(2S(R))-2-(3-H3onponnn-l ,2,4-оксадиазол-5-ил)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан- 1 -он (36в), или
R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=3, 5 -циклопропил-
93
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) экзо-(ЗК)-3-амино-1-[(28(К))-2-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторофенил)бутан-1 -он (36г), или
R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R'^emui- 3nno-(3R)-3-aMHHO-l-[(2S(R))-2-(3^eHmi-l,2,4-OKcanHa3on-5-HB)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (37а), или
R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=3,5-диftop-2-pиpидил
эндo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S(R))-2-[3-(3,5-диftop-2-pиpидил)-l,2,4-okcaдиaзoл-5-ил]- 3-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (376), или R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=roonponHB- 3Hno-(3R)-3-aMHHO-l-[(2S(R))-2-(3-H3onponra-l,2,4-OKcaflHa30B-5-Hn)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (37в), или
R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=nHwionpom«i- 3Hflo-(3R)-3-aMHHO-l-[(2S(R))-2-(3-nHKBonpomin-l,2,4-OKcaflHa30B-5-mi)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (37г), или
энантиомерно чистые соединения, где:
R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=feнил- 3K30-(3R)-3-aMHH0-l-[(2S)-2-(3^emm-l,2,4-0KcanHa30B-5-HB)-3- азабицикло [2.2.1] гептан-3 -ил] -4-(2 ,4, 5 -трифторфенил)бутан- 1 -он (36а- 1 ), или R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=feнил- 3K30-(3R)-3-aMHH0-l-[(2R)-2-(3^eHHB-l,2,4-0KcanHa30B-5-Hn)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1 -он (36а-2), или R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=3,5-диftop-2-pиpидил- эkзo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S)-2-[3-(3,5-диftop-2-pиpидил)-l,2,4-okcaдиaзoл-5-ил]-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (366-1), или R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=H3onponnn- эkзo-(ЗR)-3-aминo-l-[(2S)-2-(3-изoppopил-l,2,4-okcaдиaзoл-5-ил)-3- азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он (36в-1), или R1=H, R2= 2,4,5-трифторфенил, R3=H, R4=3,5-HH^onponHH- экзо-(3 R)-3 -амино- 1 -[(2S)-2-(3 -циклопропил- 1 ,2,4-оксадиазол-5 -ил)-3 - азабицикло [2.2.1] гептан-3 -ил] -4-(2,4, 5 -трифторфени л)бутан- 1-он (36г-1).
7 Соединение, выбранное по любому из предыдущих пунктов, и его фармацевтически приемлемые солевые формы.
94
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 8 Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа или метаболического синдрома по п.п.1-7, выбранный из соединений, общей формулы I, или И, или III, или из их фармацевтически приемлемых солей.
95
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
PCT/RU2019/000686 2018-09-28 2019-09-27 Соединения для лечения сахарного диабета 2-го типа WO2020067930A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201980078861.2A CN113166149B (zh) 2018-09-28 2019-09-27 用于治疗ii型糖尿病的化合物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018134266A RU2712097C1 (ru) 2018-09-28 2018-09-28 Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа, соединения (варианты)
RU2018134266 2018-09-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020067930A1 true WO2020067930A1 (ru) 2020-04-02

Family

ID=69184092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2019/000686 WO2020067930A1 (ru) 2018-09-28 2019-09-27 Соединения для лечения сахарного диабета 2-го типа

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN113166149B (ru)
RU (1) RU2712097C1 (ru)
WO (1) WO2020067930A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022270628A1 (ja) * 2021-06-25 2022-12-29 国立大学法人 大分大学 Ｒｓウイルス感染症の処置および／または予防用医薬としてのヘテロシクロアルキル置換ポリヘテロアゾール誘導体

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2727898C1 (ru) * 2020-02-25 2020-07-24 Общество с ограниченной ответственностью «Необиотек» Фармацевтическая композиция на основе действующего вещества, ингибитора дипептидилпептидазы-4, для предупреждения развития и лечения сахарного диабета 2 типа

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007113634A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Matrix Laboratories Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors and processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2483716C2 (ru) * 2005-09-29 2013-06-10 Новартис Аг Новый состав
RU2628573C2 (ru) * 2015-11-27 2017-08-21 Общество с ограниченной ответственностью "Аллель Центр Инновационных Биотехнологий" Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3246757A1 (de) * 1982-12-17 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US7741082B2 (en) * 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
GB0413389D0 (en) * 2004-06-16 2004-07-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2483716C2 (ru) * 2005-09-29 2013-06-10 Новартис Аг Новый состав
WO2007113634A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Matrix Laboratories Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors and processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2628573C2 (ru) * 2015-11-27 2017-08-21 Общество с ограниченной ответственностью "Аллель Центр Инновационных Биотехнологий" Ингибитор дипептидилпептидазы-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022270628A1 (ja) * 2021-06-25 2022-12-29 国立大学法人 大分大学 Ｒｓウイルス感染症の処置および／または予防用医薬としてのヘテロシクロアルキル置換ポリヘテロアゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
RU2712097C1 (ru) 2020-01-24
CN113166149A (zh) 2021-07-23
CN113166149B (zh) 2024-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2001264977B2 (en) Melanocortin receptor agonists
JP3762407B2 (ja) 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としてのβ−アミノテトラヒドロイミダゾ（１，２−Ａ）ピラジン類及びテトラヒドロトリアゾロ（４，３−Ａ）ピラジン類
US5688946A (en) Amino acid derivatives having renin inhibiting activity
Luly et al. Renin inhibitors. Dipeptide analogs of angiotensinogen utilizing a dihydroxyethylene transition-state mimic at the scissile bond to impart greater inhibitory potency
JP2005500308A (ja) 糖尿病を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
TW200800889A (en) Processes and intermediates
JPWO2004016587A1 (ja) 含窒素化合物
CN1980892A (zh) Dpp－iv抑制剂
CN1385421A (zh) 新的α－氨基酸化合物、其制备方法和包含它们的药物组合物
CN105143212A (zh) 三肽环氧酮蛋白酶抑制剂
JP2003527444A (ja) メラノコルチン受容体アゴニストとして作用するスピロピペリジン誘導体
MX2013008108A (es) Novedosos derivados y su uso en el tratamiento de transtornos neurologicos.
SK42693A3 (en) Indoline derivatives with amidic group
JP2008511562A (ja) アミノ酸で置換されたヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］ピリミジン−４，７−ジオン誘導体
JP2004535433A (ja) 糖尿病治療用のジペプチジルペプチダーゼ阻害薬
TW200938530A (en) Pyrrolidine compounds
JPH11500107A (ja) 成長ホルモン放出特性をもつ化合物
AU2016267872B2 (en) Heterocyclicalkyl derivative compounds as selective histone deacetylase inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
KR20150131276A (ko) 디펩타이드 및 트리펩타이드 에폭시 케톤 프로테이스 억제제
JP2015526433A (ja) フッ素化エポキシケトン系化合物、およびプロテアソーム阻害物質としてのその使用
WO2020067930A1 (ru) Соединения для лечения сахарного диабета 2-го типа
AU2021201006A1 (en) N-methyl-D-aspartate receptor modulators and methods of making and using same
JP2018530593A (ja) 統合失調症、双極性障害、認知障害及び大うつ病性障害の治療のための非定型的抗精神病薬ならびにｎｍｄａ調節剤の医薬品の組み合わせ
JP2024517678A (ja) ソルチリン活性の修飾物質
CN110121341A (zh) 可用作二酰基甘油酯o-酰基转移酶2的抑制剂的吲唑衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19864735

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

32PN Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established

Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC (EPO FORM 1205A DATED 23/07/2021)

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 19864735

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1