CN113149823A - 一种2-r1戊酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑R1戊酸的制备方法，包括如下步骤：步骤一，以氰乙酸甲酯为起始物料，加入溴丙烷，甲醇钠催化反应，纯化后得到2‑氰基戊酸甲酯；步骤二，2‑氰基戊酸甲酯在碘代烷烃和甲醇钠催化下反应，后处理后得到2‑氰基‑2‑R1戊酸甲酯；步骤三，2‑氰基‑2‑R1戊酸甲酯在硫酸水溶液中，120～160℃条件下反应15～40小时，得到2‑R1戊酸和2‑R1戊酸甲酯混合物；步骤四，上述混合物使用氢氧化钠水溶液水解得到2‑R1戊酸钠和甲醇，然后使用无机酸酸化得到2‑R1戊酸。本发明制备方法采用的试剂比较常见，并且相对而言试剂的危险性更低；反应条件比较温和，相对而言温度更容易控制。本发明开发了关键中间体2‑氰基戊酸甲酯的纯化工艺，工艺流程简单。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种2-R1戊酸的制备方法。
背景技术
2-R1戊酸是丙戊酸钠原料药制备过程中容易产生的杂质，对丙戊酸钠原料药生产中有关物质的检测和控制中起到关键的作用。
现有技术“Synthesis and Evaluation of Antiallodynicand AnticonvulsantActivity of Novel Amide and Urea Derivatives of Valproic Acid Analogues；J.Med.Chem.2009,52,7236–7248”中制备α-烷基化戊酸以及酰胺主要是通过二异丙基氨锂和戊酸反应，使得戊酸α去质子化，然后与卤代烷烃进行烷基化反应生成羧酸盐，酸化后得到α-烷基化戊酸：
上述工艺有如下缺陷：制备二异丙基氨锂需要低温，条件比较苛刻，且使用到了危险的试剂丁基锂，操作起来比较危险。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种2-R1戊酸的制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
提供一种2-R1戊酸的制备方法，所述2-R1戊酸的化学结构如式(1)，所述R1为氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基或正戊基；
所述制备方法包括如下步骤：
步骤一，于反应容器中加入氰乙酸甲酯、甲醇和溴丙烷，控制反应温度45～ 60℃，滴加质量浓度为30～40％的甲醇钠甲醇溶液，反应结束后，蒸馏除去甲醇得到粗品，然后纯化后得到2-氰基戊酸甲酯；
步骤二，于反应容器中加入甲醇和碘代烷烃R1，以及步骤一所得2-氰基戊酸甲酯，控温至40～60℃，滴加质量浓度为30～40％的甲醇钠甲醇溶液，反应结束后，后处理得到2-氰基-2-R1戊酸甲酯；
步骤三，于反应容器中加入50～60％的硫酸水溶液，然后加入步骤二所得2- 氰基-2-R1戊酸甲酯，升温至回流分水，直到内温达到130～150℃结束分水，保温在130～150℃反应15～40小时，中控至反应结束，得到2-R1戊酸和2-R1戊酸甲酯混合物；
步骤四，于步骤三所得2-R1戊酸和2-R1戊酸甲酯混合物中加入碱溶液，60～ 70℃保温水解5～8小时，水解结束后静置分层，所得水相采用有机溶剂洗涤后加入硫酸溶液调节至pH为1，分相，水相丢弃，油相为2-R1戊酸粗品溶液。
进一步地，步骤一中，所述溴丙烷的摩尔质量为所述氰乙酸甲酯摩尔质量的 0.5～1.0eq。
进一步地，步骤一中，所述甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的摩尔质量为所述氰乙酸甲酯摩尔质量的0.5～1.0eq。
进一步地，步骤二中，所述碘代烷烃R1的摩尔质量为所述2-氰基戊酸甲酯摩尔质量的1.05～1.2eq。
进一步地，步骤二中，所述甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的摩尔质量为所述2- 氰基戊酸甲酯摩尔质量的1.1～1.3eq。
进一步地，步骤一中，所述纯化的具体步骤为：于所得粗品中加入乙酸异丙酯，过滤除盐，然后得到的乙酸异丙酯相使用氢氧化钠水溶液水洗至氰乙酸甲酯小于0.5％为止，然后采用浓度为1～2％的硫酸水溶液洗涤一次，然后水洗至中性，采用精馏塔蒸馏得到2-氰基戊酸甲酯纯品。
进一步地，步骤二中，所述后处理的具体步骤为：反应结束后的反应液减压浓缩至干，加入乙酸异丙酯和水萃取除盐，分相，油相浓缩，使用刺型柱蒸馏，得到2-氰基-2-R1戊酸甲酯。
进一步地，所述制备方法还包括步骤五，2-R1戊酸粗品溶液加入水洗涤，得到的油相加无水硫酸钠干燥，过滤除盐，在60℃条件下采用油泵减压浓缩至污气泡产生，得到2-R1戊酸纯品。
本发明制备2-R1戊酸的机理是：以氰乙酸甲酯为起始物料，加入溴丙烷，甲醇钠催化反应得到2-氰基戊酸甲酯(化合物B)、2-氰基-2-丙基戊酸甲酯(化合物C)的混合物，纯化后得到化合物B；
上述化合物B在碘代烷烃和甲醇钠催化下得到化合物E；化合物E的羧酸酯在硫酸水溶液中进行酸水解得到中间态产物2-氰基-2-R1戊酸和甲醇；2-氰基 -2-R1戊酸的羧酸基团(硫酸水溶液、120～160℃)进行脱酸反应得到中间态产物2-R1戊腈和二氧化碳；中间态产物2-R1戊腈进行氰基的酸催化水解反应得到中间态产物2-R1戊酰胺；中间态产物2-R1戊酰胺进行酰胺酸催化水解得到2-R1戊酸(化合物F)和硫酸氢氨；由于体系中有生成的甲醇存在，化合物2-R1戊酸 (化合物F)和甲醇在硫酸的催化下进行酯化反应，得到2-R1戊酸(化合物F) 和2-R1戊酸甲酯(化合物D)的混合物；
上述2-R1戊酸(化合物F)和2-R1戊酸甲酯(化合物D)的混合物使用氢氧化钠水溶液水解得到2-R1戊酸钠和甲醇，然后使用无机酸酸化得到2-R1戊酸 (化合物F)。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
本发明制备方法采用的试剂比较常见，主要是市场上比较容易购买的，比如氰乙酸甲酯、甲醇钠、甲醇、硫酸，并且相对而言试剂的危险性更低；反应条件比较温和、整个合成工艺没有使用低温反应，反应温度为50～150度，相对而言温度更容易控制，避免超高温或者超低温。
本发明开发了关键中间体2-氰基戊酸甲酯(化合物B)的纯化工艺，使用氢氧化钠水溶液萃取法，把未反应完成的氰乙酸甲酯溶解到水里，使得氰乙酸甲酯小于0.5％，且不会把化合物B和化合物C溶解到水里，下一步通过精馏塔很容易的就可以制备出纯度为98％的2-氰基戊酸甲酯。
本发明开发了2-R1戊酸(化合物F)的制备工艺，从化合物E到化合物F 只要使用硫酸水溶液催化，保温在130～150度即可，且合成路线短。
具体实施方式
下面具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为本发明的限定。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1
1.1制备2-氰基戊酸甲酯
在反应瓶中加入氰乙酸甲酯720g，甲醇1140g、714g(0.8eq)当量的溴丙烷，升温至温度50度，机械搅拌下滴加784g质量浓度为30％的甲醇钠甲醇溶液 (甲醇钠0.6eq)，控制反应温度50～60度，回流1小时，常压蒸馏甲醇，然后减压蒸馏甲醇至干得到粗品1268g。加入乙酸异丙酯800毫升，打浆过滤除盐，得到的乙酸异丙酯相使用500ml*6浓度为5％的氢氧化钠水溶液洗涤至氰乙酸甲酯小于0.5％为止，油相加入500毫升浓度为1％的硫酸水溶液洗涤一次，再加入 500毫升的水水洗一次至中性，油相浓缩至干得到粗品360g(化合物B为76％％，化合物C为20％)，使用高1.2米直径为2.5厘米，填料为3毫米的精馏塔蒸馏得到2-氰基-2-戊酸甲酯276g(纯度为98.5％，收率为27％)。
1.22-氰基-2-甲基戊酸甲酯的制备
在反应瓶中加入2-氰基-2戊酸甲酯70g、甲醇110g、碘甲烷74g(1.05eq)，控温至50～60度，滴加93.7g质量浓度为30％的甲醇钠甲醇溶液(甲醇钠1.1eq)，滴加结束升温至回流保温3小时至原料反应结束。反应结束的反应液减压浓缩至干，加入150ml乙酸异丙酯和100ml水萃取除盐，分相，油相加入100ml乙酸乙丙酯萃取一次，油相浓缩得到粗品74g，使用20厘米刺型柱蒸馏，得到2-氰基-2-甲基戊酸甲酯59g(纯度98％，收率76％)。
1.32-甲基戊酸的制备
在反应瓶中加入25.6g浓度为50％的硫酸水溶液，然后加入2-氰基-2-甲基戊酸甲酯10g，升温至回流分水，缓慢分水，直到内温达到140度结束分水，保温在140度反应15小时以上，直到中间产物2-甲基戊酸酰胺(化合物L)反应完成。反应液中加入10g水，分相，油相用10g*3水洗至中性，油相加入14克浓度为20％的氢氧化钠水溶液，60度保温水解5h。水解结束后静置分层，所得水相使用10ml*3的二氯甲烷洗涤三次，分相，水相加入3.8g硫酸酸化为pH＝1，加入10ml*3水洗涤，得到的油相加入无水硫酸钠干燥，过滤除盐，在60℃条件使用油泵减压浓缩至污气泡产生，得到3g 2-甲基戊酸(纯度99％，收率39％)。
实施例2
2.1制备2-氰基戊酸甲酯
在反应瓶中加入氰乙酸甲酯720g，甲醇1140g、892g(1.0eq)当量的溴丙烷，升温至温度50度，机械搅拌下滴加1041g质量浓度为30％的甲醇钠甲醇溶液(甲醇钠0.8eq)，控制反应温度50～60度，回流1小时，常压蒸馏甲醇，然后减压蒸馏甲醇至干得到粗品1268g。加入乙酸异丙酯800毫升，打浆过滤除盐，得到的乙酸异丙酯相使用500ml*6浓度为5％的氢氧化钠水溶液洗涤至氰乙酸甲酯小于0.5％为止，油相加入500毫升浓度为1％的硫酸水溶液洗涤一次，再加入 500毫升的水水洗一次至中性，油相浓缩至干得到粗品360g(化合物B为76％％，化合物C为20％)，使用高1.2米直径为2.5厘米，填料为3毫米的精馏塔蒸馏得到2-氰基-2-戊酸甲酯276g(纯度为98.5％，收率为30％)。
2.22-氰基-2-乙基戊酸甲酯的制备
在反应瓶中加入2-氰基-2戊酸甲酯70g、甲醇110g、碘乙烷81.2g(1.05eq)，控温至40～50度，滴加102g质量浓度为30％的甲醇钠甲醇溶液(甲醇钠1.2eq)，滴加结束升温至回流保温3小时至原料反应结束。反应结束的反应液减压浓缩至干，加入150ml乙酸异丙酯和100ml水萃取除盐，分相，油相加入100ml乙酸乙丙酯萃取一次，油相浓缩得到粗品75g，使用20厘米刺型柱蒸馏，得到2-氰基-2-乙基戊酸甲酯60.4g(纯度98％，收率72％)。
2.32-乙基戊酸的制备
在反应瓶中加入26g浓度为50％的硫酸水溶液，然后加入2-氰基-2-乙基戊酸甲酯10g，升温至回流分水，缓慢分水，直到内温达到140度结束分水，保温在140度反应15小时以上，直到中间产物2-乙基戊酸酰胺(化合物L)反应完成。反应液中加入10g水，分相，油相用10g*3水洗至中性，油相加入16克浓度为20％的氢氧化钠水溶液，60度保温水解5h。水解结束后静置分层，所得水相使用10ml*3的二氯甲烷洗涤三次，分相，水相加入4g硫酸酸化为pH＝1，加入10ml*3水洗涤，得到的油相加入无水硫酸钠干燥，过滤除盐，在60℃条件使用油泵减压浓缩至污气泡产生，得到3g 2-甲基戊酸(纯度99％，收率39％)。
实施例3
3.1制备2-氰基戊酸甲酯
在反应瓶中加入氰乙酸甲酯720g，甲醇1140g、892.5g(1.0eq)当量的溴丙烷，升温至温度50度，机械搅拌下滴加1306g质量浓度为30％的甲醇钠甲醇溶液(甲醇钠1.0eq)，控制反应温度45～55度，回流1小时，常压蒸馏甲醇，然后减压蒸馏甲醇至干得到粗品1300g。加入乙酸异丙酯800毫升，打浆过滤除盐，得到的乙酸异丙酯相使用500ml*6浓度为5％的氢氧化钠水溶液洗涤至氰乙酸甲酯小于0.5％为止，油相加入500毫升浓度为1％的硫酸水溶液洗涤一次，再加入 500毫升的水水洗一次至中性，油相浓缩至干得到粗品400g(化合物B为76％％，化合物C为20％)，使用高1.2米直径为2.5厘米，填料为3毫米的精馏塔蒸馏得到2-氰基-2-戊酸甲酯286.5g(纯度为98.5％，收率为28％)。
3.2 2-氰基-2-丙基戊酸甲酯的制备
在反应瓶中加入2-氰基-2戊酸甲酯70g、甲醇110g、碘丙烷88.5g(1.05eq)，控温至40～50度，滴加110.73g质量浓度为30％的甲醇钠甲醇溶液(甲醇钠 1.3eq)，滴加结束升温至回流保温3小时至原料反应结束。反应结束的反应液减压浓缩至干，加入150ml乙酸异丙酯和100ml水萃取除盐，分相，油相加入100ml 乙酸乙丙酯萃取一次，油相浓缩得到粗品74g，使用20厘米刺型柱蒸馏，得到2-氰基-2-甲基戊酸甲酯72.7g(纯度98％，收率80％)。
3.3 2-异丙基戊酸的制备
在反应瓶中加入27g浓度为50％的硫酸水溶液，然后加入2-氰基-2-异丙基戊酸甲酯10g，升温至回流分水，缓慢分水，直到内温达到150度结束分水，保温在150度反应15小时以上，直到中间产物2-异丙基戊酸酰胺(化合物L)反应完成。反应液中加入10g水，分相，油相用10g*3水洗至中性，油相加入14 克浓度为20％的氢氧化钠水溶液，60度保温水解5h。水解结束后静置分层，所得水相使用10ml*3的二氯甲烷洗涤三次，分相，水相加入3.8g硫酸酸化为pH＝1，加入10ml*3水洗涤，得到的油相加入无水硫酸钠干燥，过滤除盐，在60℃条件使用油泵减压浓缩至污气泡产生，得到3.1g 2-异丙基戊酸(纯度99％，收率40％)。
上所述仅为本发明较佳的实施例，并非因此限制本发明的实施方式及保护范围，对于本领域技术人员而言，应当能够意识到凡运用本发明说明书内容所作出的等同替换和显而易见的变化所得到的方案，均应当包含在本发明的保护范围内。
Claims (8)
1.一种2-R1戊酸的制备方法，其特征在于，所述2-R1戊酸的化学结构如式(1)，所述R1为氢、甲基、乙基、异丙基、正丁基或正戊基；
所述制备方法包括如下步骤：
步骤一，于反应容器中加入氰乙酸甲酯、甲醇和溴丙烷，控制反应温度45～60℃，滴加质量浓度为30～40％的甲醇钠甲醇溶液，反应结束后，蒸馏除去甲醇得到粗品，然后纯化后得到2-氰基戊酸甲酯；
步骤二，于反应容器中加入甲醇和碘代烷烃R1，以及步骤一所得2-氰基戊酸甲酯，控温至40～60℃，滴加质量浓度为30～40％的甲醇钠甲醇溶液，反应结束后，后处理得到2-氰基-2-R1戊酸甲酯；
步骤三，于反应容器中加入50～60％的硫酸水溶液，然后加入步骤二所得2-氰基-2-R1戊酸甲酯，升温至回流分水，直到内温达到130～150℃结束分水，保温在130～150℃反应15～40小时，中控至反应结束，得到2-R1戊酸和2-R1戊酸甲酯混合物；
步骤四，于步骤三所得2-R1戊酸和2-R1戊酸甲酯混合物中加入碱溶液，60～70℃保温水解5～8小时，水解结束后静置分层，所得水相采用有机溶剂洗涤后加入硫酸溶液调节至pH为1，分相，水相丢弃，油相为2-R1戊酸粗品溶液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中，所述溴丙烷的摩尔质量为所述氰乙酸甲酯摩尔质量的0.5～1.0eq。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中，所述甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的摩尔质量为所述氰乙酸甲酯摩尔质量的0.5～1.0eq。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二中，所述碘代烷烃R1的摩尔质量为所述2-氰基戊酸甲酯摩尔质量的1.05～1.2eq。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二中，所述甲醇钠甲醇溶液中甲醇钠的摩尔质量为所述2-氰基戊酸甲酯摩尔质量的1.1～1.3eq。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中，所述纯化的具体步骤为：于所得粗品中加入乙酸异丙酯，过滤除盐，然后得到的乙酸异丙酯相使用氢氧化钠水溶液水洗至氰乙酸甲酯小于0.5％为止，然后采用浓度为1～2％的硫酸水溶液洗涤一次，然后水洗至中性，采用精馏塔蒸馏得到2-氰基戊酸甲酯纯品。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤二中，所述后处理的具体步骤为：反应结束后的反应液减压浓缩至干，加入乙酸异丙酯和水萃取除盐，分相，油相浓缩，使用刺型柱蒸馏，得到2-氰基-2-R1戊酸甲酯。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括步骤五，2-R1戊酸粗品溶液加入水洗涤，得到的油相加无水硫酸钠干燥，过滤除盐，在60℃条件下采用油泵减压浓缩至污气泡产生，得到2-R1戊酸纯品。
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