CN113121595A - 一种α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种α‑R烷氧基对氯苄基膦酸单酯，结构式如下：
其中：R1选自－(C5－C8)的烷基、－(C3－C8)的环烷基或－(C2－C8)的链烯基；R2选自－(C1－C5)的烷基、或－(C3－C6)的环烷基；M为H或与碱金属离子或碱土金属离子或有机铵阳离子。其为全新的用于制备1‑(4‑氯苯基)‑2‑环丙基‑1‑丙酮的中间体α‑R烷氧基对氯苄基膦酸单酯，并且提供了该中间体的制备方法，通过本方法制备的α‑R烷氧基对氯苄基膦酸单酯纯度可达98.9％，收率可达94.7％，用于制备1‑(4‑氯苯基)‑2‑环丙基‑1‑丙酮大大提高了其纯度和收率，进而提高了环唑醇的品质。
Description
技术领域
本发明属于精细化工技术领域，具体涉及一种α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯。
背景技术
环唑醇是瑞士山德公司(Sandoz AG)开发的三唑类杀菌剂，是麦角甾醇脱甲基化抑制剂，具有预防和治疗的作用，广泛应用于西欧和北美。1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮是合成环唑醇的必须中间体，现有的环唑醇合成工艺都经由其制备。现有的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮主要由α-烷氧基对氯苄基膦酸酯制得，如专利CN 2016106712615中记载了一种α-烷氧基对氯苄基膦酸酯的制备方法，其结构式为
通过其公开的方法，得到的最终产物百分含量为最高可达95.3％，总收率为最高可达88.3％，总体品质不高，采用该中间体制备1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的纯度和收率相对不高，进而影响环唑醇的品质，因此需要研发制备1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的新的中间体，以改善目前产品纯度低、收率不高的问题。
发明内容
发明目的：本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种新型的用于制备1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的中间体α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯；
本发明的另一目的是提供上述α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯的方法；
本发明的第三目的是提供上述α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯在制备药物组合物中的应用。
技术方案：本发明所述一种α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯，结构式如式(I)所示：
其中：R1选自－(C5－C8)的烷基、－(C3－C8)的环烷基或－(C2－C8)的链烯基；R2选自－(C1－C5)的烷基、或－(C3－C6)的环烷基；
M为H或与碱金属离子或碱土金属离子或有机铵阳离子。
进一步地，作为优选方案，所述R1选自被一个或者多个卤素、氰基或硝基取代的－(C1－C8)的烷基。
本发明还提供了上述α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯的制备方法，包括如下步骤：
(1)三氯化磷与有机醇R2OH通过亲核取代制得亚磷酸酯；
(2)将步骤(1)中制得的亚磷酸酯与碱进行皂化反应生成亚磷酸单酯；
(3)将步骤(2)所得亚磷酸单酯与对氯苯甲醛反应制得式(II)所示化合物；
(4)将步骤(3)中式(II)所示化合物与R1取代试剂进行亲核取代反应，最终制得式(I)化合物α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯；
具体反应式如下：
其中：R1选自－(C5－C8)的烷基、－(C3－C8)的环烷基或－(C2－C8)的链烯基；R2选自－(C1－C5)的烷基、或－(C3－C6)的环烷基；
M为H或与碱金属离子或碱土金属离子或有机铵阳离子。
进一步地，作为优选方案，步骤(1)中有机醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、环丙醇、环丁醇或1-甲基环丙醇等醇中的一种。
进一步地，作为优选方案，所述步骤(1)中三氯化磷与有机醇R2OH的投料摩尔比为1：3～20；步骤(2)中亚磷酸酯与碱的投料摩尔比为1：1～3；步骤(3)中亚磷酸单酯与对氯苯甲醛的投料摩尔比为1：0.7～1.5；步骤(4)中式(II)所示化合物与取代试剂的投料摩尔比为1：1～2。
进一步地，作为优选方案，步骤(4)所述R1取代试剂包括甲基化取代试剂、乙基化取代试剂、丙基化取代试剂或苄基取代试剂等。
进一步地，作为优选方案，所述R1取代试剂为硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、溴乙烷、溴丙烷或氯苄。
有益效果：(1)本发明提供了一种全新的用于制备1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的中间体α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯，并且提供了该中间体的制备方法，通过本方法制备的α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯纯度可达98.9％，收率可达94.7％，用于制备1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮大大提高了其纯度和收率，进而提高了环唑醇的品质。
附图说明
图1为实施例1中制得的α-R甲氧基对氯苄基膦酸单酯钠核磁共振图；
图2为实施例1中制得α-R甲氧基对氯苄基膦酸单酯钠质谱图；
图3为实施例1中制得α-R甲氧基对氯苄基膦酸单酯钠红外谱图。
具体实施方式
下面通过附图对本发明技术方案进行详细说明，但是本发明的保护范围不局限于所述实施例。
实施例1：α-R甲氧基对氯苄基膦酸单乙酯钠的制备
(1)向250ml的四口瓶中投入三氯化磷68.7g(0.5mol)、乙醇161.2g(3.5mol)，开启搅拌，在负压、温度为15℃下反应3h；升温至60℃，滴加30％氢氧化钠，监测物料pH＝7-8，滴加结束，升温至80℃保温3h；反应结束后，将温度升高至90℃去除多余的乙醇，将剩余母液冷却、离心烘干制得磷酸单乙酯钠62.7g(0.47mol)，含量99.3％，收率94％；
(2)向500mL的四口烧瓶中依次投入步骤(1)制得的磷酸单乙酯钠62.7g(0.47mol)、对氯苯甲醛53.41g(0.38mol)、氢氧化钠24g(0.6mol)，二氯乙烷150mL，开启搅拌，将温度调节在20-30℃，滴加硫酸二甲酯63.06g(0.5mol)，滴加结束后，将温度升高至50℃，保温2h。反应结束后，将温度升高至100℃去除多余的二氯乙烷，将剩余母液冷却、洗涤、抽滤、干燥得到白色粉末状产品α-R甲氧基对氯苄基膦酸单乙酯钠103.24g(0.36mol)，含量98.9％，收率94.7％，测其熔点为193.2℃。
图1为本实施例制得的α-R甲氧基对氯苄基膦酸单乙酯钠溶解于D2O中测得的核磁共振图，由谱图可知，在δ＝7.447(ppm)(td,2H,-Ph2),δ＝7.402(ppm)(td,2H,-Ph3)，δ＝4.483(ppm)(d,1H,-CH’-P),δ＝3.867(ppm)(m,2H,-OCH2’CH3),δ＝3.319(ppm)(s,3H,-OCH3’),δ＝1.208(ppm)(t,3H,-OCH2CH3’),均出现α-R甲氧基对氯苄基膦酸单乙酯钠的特征峰，证明该方法成功合成了α-R甲氧基对氯苄基膦酸单乙酯钠。
图2为本实施例制得的α-R甲氧基对氯苄基膦酸单乙酯钠溶解于D2O中测得的高效质谱图+PESI-Ms，由谱图可知，测得m/z＝287.01,理论值为286.65，证明该方法成功合成了α-R甲氧基对氯苄基膦酸单乙酯钠。
图3为本实施例制得的α-R甲氧基对氯苄基膦酸单乙酯钠测得的傅里叶红外光谱图，由谱图可知，在λ＝1457.9-1654.7(C＝C)，1200P＝O)1090.58(P-O-C),841.59(C-P)，572.85(C-Cl)，均出现α-R甲氧基对氯苄基膦酸单乙酯钠的红外特征吸收峰，证明该方法成功合成了α-R甲氧基对氯苄基膦酸单乙酯钠。
实施例2：α-R乙氧基对氯苄基膦酸单乙酯钠的制备
向500mL的四口烧瓶中依次投入实施例1步骤(1)制得的磷酸单乙酯钠62.7g(0.47mol)、对氯苯甲醛53.41g(0.38mol)、氢氧化钠24g(0.6mol)，二氯乙烷150mL，开启搅拌，将温度调节在20-40℃，滴加硫酸二乙酯72.38g(0.5mol)，滴加结束后，将温度升高至60℃，保温2h。反应结束后，将温度升高至100℃去除多余的二氯乙烷，将剩余母液冷却、洗涤、抽滤、干燥得到白色粉末状产品α-R乙氧基对氯苄基膦酸单乙酯钠105.2g(0.35mol)，含量98.2％，收率92.1％。
实施例3：α-R乙氧基对氯苄基膦酸单甲酯钠的制备
(1)向250ml的四口瓶中投入三氯化磷68.7g(0.5mol)、甲醇118.4g(3.7mol)，开启搅拌，在负压、温度为10℃下反应3h；升温至60℃，滴加30％氢氧化钠，监测物料pH＝7-8，滴加结束，升温至80℃保温3h；反应结束后，将温度升高至80℃去除多余的甲醇，将剩余母液冷却、离心烘干制得磷酸单甲酯钠55.45g(0.47mol)，含量98.7％，收率93.7％。
(2)向500mL的四口烧瓶中依次投入步骤(1)制得的磷酸单甲酯钠55.45g(0.47mol)、对氯苯甲醛53.41g(0.38mol)、氢氧化钠24g(0.6mol)，甲苯120mL，开启搅拌，将温度调节在20-30℃，滴加溴乙烷54.9g(0.5mol)，滴加结束后，将温度升高至70℃，保温2h。反应结束后，将温度升高至120℃去除多余的甲苯，将剩余母液冷却、洗涤、抽滤、干燥得到白色粉末状产品α-R乙氧基对氯苄基膦酸单甲酯钠102.7g(0.36mol)，含量98.6％，收率94.5％。
实施例4：α-R乙氧基对氯苄基膦酸单甲酯铵的制备
(1)向250ml的四口瓶中投入三氯化磷68.7g(0.5mol)、甲醇120g(3.7mol)，开启搅拌，在负压、温度为10℃下反应3h；降温至60℃，滴加25％氨水，监测物料pH＝7-8，滴加结束，升温至60℃保温3h；反应结束后，将温度升高至80℃去除多余的甲醇，将剩余母液冷却、离心烘干制得磷酸单甲酯铵51.98g(0.46mol)，含量99.5％，收率92.3％。
(2)向500mL的四口烧瓶中依次投入步骤(1)制得的磷酸单甲酯铵51.98g(0.46mol)、对氯苯甲醛53.41g(0.38mol)、25％氨水34g(0.5mol)，二氯乙烷150mL，开启搅拌，将温度调节在20-30℃，滴加溴乙烷54.9g(0.5mol)，滴加结束后，将温度升高至70℃，保温2h。反应结束后，将温度升高至100℃去除多余的二氯乙烷，将剩余母液冷却、洗涤、抽滤、干燥得到白色粉末状产品α-R乙氧基对氯苄基膦酸单甲酯铵99.6g(0.35mol)，含量98.8％，收率93.2％。
如上所述，尽管参照特定的优选实施例已经表示和表述了本发明，但其不得解释为对本发明自身的限制。在不脱离所附权利要求定义的本发明的精神和范围前提下，可对其在形式上和细节上作出各种变化。
Claims (7)
1.一种α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯，其特征在于结构式如下：
其中：R1选自－(C5－C8)的烷基、－(C3－C8)的环烷基或－(C2－C8)的链烯基；
R2选自－(C1－C5)的烷基、或－(C3－C6)的环烷基；
M为H或与碱金属离子或碱土金属离子或有机铵阳离子。
2.一种权利要求1所述α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯，其特征在于：所述R1选自被一个或者多个卤素、氰基或硝基取代的－(C1－C8)的烷基。
3.一种权利要求1或2所述α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)三氯化磷与有机醇R2OH通过亲核取代制得亚磷酸酯；
(2)将步骤(1)中制得的亚磷酸酯与碱进行皂化反应生成亚磷酸单酯；
(3)将步骤(2)所得亚磷酸单酯与对氯苯甲醛反应制得式(II)所示化合物；
(4)将步骤(3)中式(II)所示化合物与R1取代试剂进行亲核取代反应，最终制得式(I)化合物α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯；
具体反应式如下：
其中：R1选自－(C5－C8)的烷基、－(C3－C8)的环烷基或－(C2－C8)的链烯基；
R2选自－(C1－C5)的烷基、或－(C3－C6)的环烷基；
M为H或与碱金属离子或碱土金属离子或有机铵阳离子。
4.根据权利要求3所述的α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯的制备方法，其特征在于：步骤(1)中有机醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、环丙醇、环丁醇或1-甲基环丙醇等醇中的一种。
5.根据权利要求3所述的α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中三氯化磷与有机醇R2OH的投料摩尔比为1：3～20；步骤(2)中亚磷酸酯与碱的投料摩尔比为1：1～3；步骤(3)中亚磷酸单酯与对氯苯甲醛的投料摩尔比为1：0.7～1.5；步骤(4)中式(II)所示化合物与取代试剂的投料摩尔比为1：1～2。
6.根据权利要求5所述的α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述R1取代试剂包括甲基化取代试剂、乙基化取代试剂、丙基化取代试剂或苄基取代试剂等。
7.根据权利要求6所述的α-R烷氧基对氯苄基膦酸单酯的制备方法，其特征在于：所述R1取代试剂为硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、溴乙烷、溴丙烷或氯苄。
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