CN113109461B - 一种咪达那新片中有关物质的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种咪达那新片中有关物质的检测方法，采用一步式操作溶解样品，步骤简单，既能达到有关物质检测灵敏度要求，又可避免多步骤操作引入其他杂质对本品质量误判的不良后果；在梯度洗脱的过程中，优化洗脱的时间和流动相的比例，使得检出的杂质多，主成分及各杂质在该检测方法中保留能力较强，响应较高，各成分间分离良好，有效解决有关物质测定时，辅料对杂质检测的干扰，可以快速准确的监控咪达那新片中的有关物质。

Description

一种咪达那新片中有关物质的检测方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种咪达那新片中有关物质的检测方法。
背景技术
咪达那新片(Imidafenacin Tablets)是由日本杏林制药株式会社与小野药品工业株式会社联合开发的一种新型二苯基丁酰胺类抗胆碱药，具有高度膀胱选择性，用于治疗膀胱过度活动症，症状见尿急、尿频及尿失禁，于2007年6月在日本上市。
膀胱过度活动症是一种以尿急症状为特征的症候群，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁。逼尿肌不稳定是引发膀胱过度活动症的重要原因之一。咪达那新片中所含的咪达那新可选择性作用于逼尿肌上的M3和M1受体，阻断胆碱对逼尿肌的收缩作用，令逼尿肌松弛，可显著改善膀胱过度活动所引起的症状。
咪达那新片在治疗以上所述症状时，服用剂量较低，通常，成人每日2次，每次服用0.1mg，起效剂量低，且本品规格极小，为0.1mg，而片重约为120～138mg，主药占片重的比例不足千分之一，在药学研究阶段，对咪达那新片样品的处理已成为其质量研究及控制的重要步骤。
目前，关于本品中有关物质的检测方法鲜有文献报道，或虽有报道，例如，申请号为CN201910275617.7的专利公开了一种咪达那新中有关物质检测方法，其检测的对象为咪达那新原料药，但由于咪达那新片中含有多种辅料，采用该专利的检测方法，无论如何调整梯度洗脱程序，均不能解决在检测的过程中辅料严重干扰各杂质的问题，故不适用于咪达那新片中有关物质检测。在申请号为CN201310384585.7的专利中也公开了一种咪达那新片有关物质的检测方法，以含辛烷磺酸钠的水溶液、乙腈和甲醇作为混合流动，并确定了具体的梯度洗脱程序，可以用于该专利中公开的咪达那新片中有关物质的测定，但是针对含其他辅料的咪达那新片，例如，含辅料聚维酮K30的咪达那新片(在日本上市的咪达那新片含有此辅料)，在检测的过程中，主峰被辅料聚维酮K30的峰包裹，导致主峰与辅料峰之间的分离度低，无法排除某些辅料对主成分的干扰。
另外，本品咪达那新片规格极小，为0.1mg，主药占片重的比例不足千分之一，使样品溶液能够达到有关物质的检测灵敏要求成为难点，目前也有采用萃取分离浓缩的方式进行样品处理，但这种方式对于本就规格极小的样品来说，极易引入其他杂质，不能真实反映本品的质量，对药品质量的评估存在风险。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种咪达那新片中有关物质的检测方法，溶解样品制成供试品溶液的步骤简单，检出的杂质多，主成分及各杂质在该检测方法中保留能力较强，响应较高，各成分间分离良好，能有效解决样品咪达那新片规格极小(0.1mg)所带来的检测灵敏度问题和辅料干扰问题，可以快速准确的监控咪达那新片中的有关物质。
本发明的技术方案如下：
一种咪达那新片中有关物质的检测方法，该检测方法采用高效液相色谱对咪达那新片中有关物质进行定量检测，其高效液相色谱条件包括：
色谱柱为Inertsil ODS-3 C18、InertSustain C18或Wondasil C18；
以流动相A、流动相B和流动相C为混合流动相进行梯度洗脱，其中，流动相A为含辛烷磺酸钠的磷酸溶液，以三乙胺调pH值至3.0-3.4；流动相B为乙腈；流动相C为甲醇；具体梯度洗脱过程如下：(1)在0-12分钟，流动相A、流动相B与流动相C的体积比保持67:28:5不变；(2)在12-20分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比由67:28:5匀速渐变至65:30:5；(3)在20-40分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比7由65:30:5匀速渐变至25:70:5；(4)在40-45分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比保持25:70:5不变；(5)在45-50分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比由25:70:5匀速渐变至67:28:5；(6)在50-60分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比保持67:28:5不变。具体的洗脱过程如下表1所示：
表1梯度洗脱过程
Figure BDA0002958294580000021
溶解样品咪达那新片包括如下步骤：取咪达那新片5～8片，加入溶剂中，待崩解后，充分摇匀，再超声处理10～30min，然后过滤，取续滤液，即得含咪达那新浓度为0.08～0.16mg/ml的溶液，作为供试品溶液。在溶解样品时，选择的溶剂是由流动相A和流动相B构成的混合溶液，其中，流动相A和流动相B的体积比为55～80:45～20，可以但不局限于55:45、60:40、62:38、67:33、70:30、75:25或80:20，为了更好的溶解咪达那新片，减少辅料的干扰作用，在一种优选方案中，在选择由流动相A和流动相B构成的混合溶液时，流动相A和流动相B的体积比为67:33。
本发明提供的检测方法，以流动相A、流动相B和流动相C为混合流动相进行梯度洗脱。在色谱分析时，选择色谱柱和流动相后，需要确定洗脱过程是等度洗脱或是梯度洗脱，并在洗脱过程中，流动相A、流动相B和流动相C的比例，都会影响分析物在色谱柱上的响应，以及主峰后杂质峰会不会干扰主峰的分析。对于本发明而言，咪达那新片规格极小，辅料量极大，需要检测的杂质种类多，干扰的因素特别多，梯度洗脱过程的时间和流动相的比例并不是可以随机选择的，是需要进行大量的实验和分析确定的，否则，主峰附近会出现较大辅料峰，各杂质出峰受辅料峰干扰，在实际样品检测过程中，某些杂质可能会被当成辅料峰扣除，从而产生误判本品质量的严重后果。
对于本发明而言，由于样品咪达那新片规格极小(0.1mg)，每片辅料量极大(约130mg)，在配制供试品溶液的过程中，需要严格控制咪达那新片的片量和溶剂的体积，在确保辅料完全溶解于溶剂中的同时，也要维持超声处理后的溶液，其浓度适宜且便于过滤，取续滤液。若是片剂的用量和溶剂的体积不合适，可能会导致样品浓度过低而达不到杂质检出的灵敏度要求，也可能会导致主成分无法完全溶解，以及超声处理后的溶液，其辅料过多而滤过困难，严重干扰检测结果的准确性。
在一种优选方案中，溶解样品咪达那新片包括如下步骤：取咪达那新片5片，加入5ml溶剂中，待崩解后，充分摇匀，再超声处理10～30min(例如，20min)，然后过滤，取续滤液，即得含咪达那新浓度为0.1mg/ml的溶液，作为供试品溶液，其中，溶剂是由体积比为67:33的流动相A和流动相B构成的混合溶液。
本发明采用的流动相A为含辛烷磺酸钠的磷酸溶液，在一种优选方案中，含辛烷磺酸钠的磷酸溶液中辛烷磺酸钠的浓度为0.001mol/L～0.01mol/L，为了获得更好的效果，含辛烷磺酸钠的磷酸溶液中辛烷磺酸钠的浓度优选为0.003mol/L～0.007mol/L；更优选为0.005mol/L。
本发明采用的流动相A的制备包括以下步骤：首先配制体积浓度为0.05～2.5％磷酸水溶液，将辛烷磺酸钠用配制好的磷酸水溶液制成浓度0.001mol/L～0.01mol/L的溶液，再用三乙胺调pH值至3.0-3.4，即得；优选地，用三乙胺调pH值至3.2。
在一种优选方案中，本发明采用的流动相A的制备包括以下步骤：首先配制体积浓度为0.1％磷酸水溶液，将辛烷磺酸钠用配制好的磷酸水溶液制成浓度0.005mol/L的溶液，再用三乙胺调pH值至2.0-4.0，即得；优选地，用三乙胺调pH值至3.0-3.4；更优选地，用三乙胺调pH值至3.2。
本发明提供的检测方法，采用色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶，例如，InertsilODS-3C18、InertSustain C18或Wondasil C18，其中，Inertsil ODS-3 C18的效果更佳。在一种优选方案中，色谱柱的长度为250mm，直径为4.6mm，填料粒径为5μm。
进一步的，检测器的检测波长为218～222nm；优选为220nm。
进一步的，柱温为20～30℃；优选为25℃。
进一步的，流速为0.5～1.5ml/min，优选为1.5ml/min。
更进一步的，进样量为50～150μl；优选为100μl。例如，进样量可以为50μl、100μl或150μl。
本发明提供的咪达那新片中有关物质的检测方法，其中有关物质包括以下物质，具体如表2所示。
表2有关物质信息
Figure BDA0002958294580000041
Figure BDA0002958294580000051
本发明提供的检测方法，可以配制如下溶液，在配制如下溶液时，所选择的溶剂为：流动相A和流动相B的体积比67:33的混合溶液。
供试品溶液：取本品(咪达那新片)5片，精确加入溶剂5ml，待崩解后，摇匀，密封，超声处理20min，摇匀，静置，滤过，取续滤液，即得含咪达那新浓度为0.1mg/ml的溶液。
对照溶液：1％供试品溶液。
空白辅料溶液：称取相当于5片样品量的辅料(含预胶化淀粉、微晶纤维素、聚维酮K30、硬脂酸镁和胃溶型薄膜包衣粉)，精确加入溶剂5ml，摇匀，密封，超声处理20min，摇匀，静置，滤过，取续滤液。
混合杂质溶液：分别准确称取杂质1、杂质2、杂质3和杂质6对照品各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml约含0.2mg的溶液，作为杂质1、杂质2、杂质3和杂质6的母液；分别准确称取杂质7、杂质8和杂质10对照品各适量，加70％乙腈溶解，然后加溶剂稀释制成每1ml约含0.1mg的溶液，作为杂质7、杂质8和杂质10的母液；准确称取咪达那新对照品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml约含0.5mg的溶液，作为母液；分别准确量取上述母液各适量，加溶剂定量稀释制成每1ml约含各杂质0.2μg和咪达那新对照品1μg的混合杂质溶液。
供试品加混合杂质溶液：取本品(咪达那新片)5片，准确加入上述混合杂质溶液5ml，待崩解后，摇匀，密封，超声处理20min，摇匀，静置，滤过，取续滤液，即得。
采用本发明的技术方案，优势如下：
(1)本发明提供的咪达那新片中有关物质的检测方法，采用一步式操作溶解样品，步骤简单，既能达到有关物质检测灵敏度要求，又可避免多步骤操作引入其他杂质对本品质量误判的不良后果。
(2)本发明提供的咪达那新片中有关物质检测方法，在梯度洗脱的过程中，优化洗脱的时间和流动相的比例，使得检出的杂质多，主成分及各杂质在该检测方法中保留能力较强，响应较高，各成分间分离良好，有效解决有关物质测定时，辅料对杂质检测的干扰，可以快速准确的监控咪达那新片中的有关物质，对咪达那新片的质量评估具有重要意义。
附图说明
图1是实施例1中混合杂质溶液高效液相色谱图；
图2是实施例1中空白辅料溶液高效液相色谱图；
图3是实施例1中供试品溶液高效液相色谱图；
图4是实施例1中供试品加混合杂质溶液高效液相色谱图；
图5是对比例2中空白片加混合杂质溶液高效液相色谱图；
图6是对比例3中供试品溶液高效液相色谱图；
图7是对比例4中供试品溶液高效液相色谱图；
图8是对比例5中供试品加混合杂质溶液高效液相色谱图；
图9是对比例6中供试品加混合杂质溶液高效液相色谱图。
具体实施方式
通过以下实施例并结合附图对本发明的检测方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
高效液相色谱条件：
色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱，型号为Inertsil ODS-3 C18(250×4.6mm，5μm)，以辛烷磺酸钠的磷酸溶液(取1.08g辛烷磺酸钠，加体积浓度为0.1％磷酸溶液溶解并稀释至1000ml，用三乙胺调pH值至3.2)为流动相A，以乙腈为流动相B，以甲醇为流动相C，梯度洗脱，流速为1.0ml/min，检测波长为220nm，柱温25℃，进样量100μl。
具体梯度洗脱过程如下：(1)在0-12分钟，流动相A、流动相B与流动相C的体积比保持67:28:5不变；(2)在12-20分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比由67:28:5匀速渐变至65:30:5；(3)在20-40分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比7由65:30:5匀速渐变至25:70:5；(4)在40-45分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比保持25:70:5不变；(5)在45-50分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比由25:70:5匀速渐变至67:28:5；(6)在50-60分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比保持67:28:5不变。
溶剂为流动相A和流动相B的体积比67:33的混合溶液，溶液的配制如下：
供试品溶液：取本品(咪达那新片)5片置容量瓶中，精确加入溶剂5ml，待崩解后，摇匀，密封，超声处理20min，摇匀，静置，滤过，取续滤液，即得含咪达那新浓度为0.1mg/ml的溶液。
对照溶液：量取供试品溶液适量，用溶剂稀释制成每1ml约含1μg咪达那新的溶液，作为对照溶液，即为1％供试品溶液。
空白辅料溶液：称取相当于5片样品量的辅料(含预胶化淀粉、微晶纤维素、聚维酮K30、硬脂酸镁和胃溶型薄膜包衣粉)，精确加入溶剂5ml，摇匀，密封，超声处理20min，摇匀，静置，滤过，取续滤液。
混合杂质溶液：分别准确称取杂质1、杂质2、杂质3和杂质6对照品各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml约含0.2mg的溶液，作为杂质1、杂质2、杂质3和杂质6的母液；分别准确称取杂质7、杂质8和杂质10对照品各适量，加70％乙腈溶解，然后加溶剂稀释制成每1ml约含0.1mg的溶液，作为杂质7、杂质8和杂质10的母液；准确称取咪达那新对照品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml约含0.5mg的溶液，作为母液；分别准确量取上述母液各适量，加溶剂定量稀释制成每1ml约含各杂质0.2μg和咪达那新对照品1μg的混合杂质溶液。
供试品加混合杂质溶液：取本品(咪达那新片)5片，准确加入上述混合杂质溶液5ml，待崩解后，摇匀，密封，超声处理20min，摇匀，静置，滤过，取续滤液，即得。
取上述溶液各100μl，进样分析，记录色谱图，具体谱图见图1、图2、图3和图4。
由图1～图4可知，基线平稳，空白辅料不干扰各成分的测定；供试品溶液、混合杂质溶液和供试品加混合杂质溶液中，各杂质间分离度良好。
对有关物质检测方法进行验证，如下：
1、专属性
各单个杂质对照品溶液：精密量取上述各杂质母液适量，用溶剂(流动相A和流动相B体积比67:33的混合溶液)稀释制成每1ml约含各杂质2μg的溶液，即得单个杂质对照品溶液。
供试品溶液、空白辅料溶液、混合杂质溶液和供试品加混合杂质溶液的配制参照上述实施例1。
取空白溶剂、空白辅料溶液、各单个杂质对照品溶液、混合杂质溶液、供试品溶液、供试品加混合杂质溶液各100μl，进样分析，记录色谱图，相关谱图见图1～图4，考察各成分的保留时间、分离度及理论板数，结果见表3。
表3专属性试验结果
Figure BDA0002958294580000081
Figure BDA0002958294580000091
结论：在该色谱条件下，基线平稳，空白溶剂与空白辅料均不干扰各成分的测定；混合杂质溶液中各成分间分离度良好，理论板数较高，纯度因子较高，各杂质均仅在末端有最大吸收，在220nm附近均有较大吸收；供试品溶液中各杂质间分离度良好。
2、破坏试验
为考察在所选择的色谱条件下能否检出咪达那新片可能产生的降解产物，分别用碱、氧化、高温、光照等剧烈条件对本品进行破坏，用实施例1中高效液相色谱条件进行有关物质测定。具体方法如下：
溶剂：流动相A和流动相B中体积比67:33的混合溶液。
未破坏空白辅料：取空白辅料(含预胶化淀粉、微晶纤维素、聚维酮K30、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣粉)约1.87g，准确加入溶剂15ml，摇匀，密封，超声处理20min，摇匀，静置，过滤，取续滤液。
未破坏：取本品30片置于50ml量瓶中，准确加入溶剂30ml，待崩解后，摇匀，密封，超声处理20min，过滤，取续滤液，即得未破坏供试品溶液。
光破坏固体：取本品5片，置于透明容量瓶中，置强光(5000lx)下照射48小时，准确加入溶剂5ml，待崩解后，摇匀，密封，超声处理20min，摇匀，冷至室温，过滤，取续滤液。
光破坏辅料固体：取5片量的辅料(含预胶化淀粉、微晶纤维素、聚维酮K30、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣粉)，置于透明容量瓶中，置强光(5000lx)下照射48小时，准确加入溶剂5ml，待崩解后，摇匀，密封，超声处理20min，摇匀，冷至室温，过滤，取续滤液。
光破坏液体：取5片置于25ml透明容量瓶中，准确加入溶剂5ml，待崩解后，摇匀，密封，超声处理20min，摇匀，冷至室温，置强光(5000lx)下照射48小时，过滤，取续滤液。
光破坏辅料液体：取5片量的辅料(含预胶化淀粉、微晶纤维素、聚维酮K30、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣粉)，置于透明容量瓶中，准确加入溶剂5ml，待崩解后，摇匀，密封，超声处理20min，摇匀，冷至室温，置强光(5000lx)下照射48小时，过滤，取续滤液。
氧化破坏空白辅料：取上述未破坏空白辅料溶液2ml，加3％双氧水溶液0.5ml，摇匀，加顶空盖密封，于100℃烘箱中放置1小时，取出后，放至室温，去掉顶空盖，取上清液，即得。
氧化破坏：取上述未破坏样品溶液2ml，加3％双氧水溶液0.5mL，摇匀，加顶空盖密封，于100℃烘箱中放置1小时，取出后，放至室温，去掉顶空盖，取上清液，即得。
高温液体破坏空白辅料：取上述未破坏空白辅料溶液2ml，加顶空盖密封，于100℃烘箱中放置2小时，取出后，放至室温，去掉顶空盖，取上清液，即得。
高温液体破坏样品：取上述未破坏样品溶液2ml，加顶空盖密封，于100℃烘箱中放置2小时，取出后，放至室温，去掉顶空盖，取上清液，即得。
高温固体破坏：取本品5片置于25ml量瓶中，加塞，置100℃烘箱加热破坏4小时后，放冷，准确加入溶剂5ml，待崩解后，摇匀，密封，超声处理20min，摇匀，冷至室温，过滤，取续滤液。
碱破坏空白辅料：取上述未破坏空白辅料溶液2ml，加1mol/l的氢氧化钠溶液0.5ml，摇匀，加顶空盖密封，于100℃烘箱中放置2小时，取出后，放至室温，去掉顶空盖，取上清液，即得。
碱破坏样品：取上述未破坏样品溶液2ml，加1mol/l的氢氧化钠溶液0.5mL，摇匀，加顶空盖密封，于100℃烘箱中放置2小时，取出后，放至室温，去掉顶空盖，取上清液，即得。
取各破坏条件下的样品各100μl，进样分析，记录色谱图。结果见表4。
表4物料平衡考察结果
Figure BDA0002958294580000101
结论：本品在氧化条件下，产生的杂质较多，主要降解产物为杂质7、杂质8和杂质10；各杂质间及杂质与主成分见分离度良好。物料平衡考察数据表明，各破坏条件下，回收率均在90％～108％之间；各破坏条件下，主峰峰纯度良好(峰纯度值大于设定的阈值980)，说明主峰中不包含未能分离的杂质或降解产物，物料基本平衡，即拟定的有关物质色谱条件适用于本品的有关物质检测。
3、定量限检测限
取混合杂质溶液100μl，进样分析，记录色谱图，以信噪比S/N≈3、S/N≈10分别测定检测限及定量限，结果见表5和表6。
表5检测限定量限结果
Figure BDA0002958294580000111
表6定量限精密度结果
Figure BDA0002958294580000112
Figure BDA0002958294580000121
结论：从上述结果可以看出，在本品有关物质浓度及色谱条件下，主成分及各已知杂质的定量限均在供试品浓度的0.05％(0.05μg/ml)以下，检测限均在供试品浓度的0.015％(0.015μg/ml)以下，检测灵敏度高，供试品溶液浓度选择合理，采用上述色谱条件可有效地检出上述杂质。定量限6次进样保留时间RSD均小于1.0％，峰面积RSD均小于15.0％，精密度良好。
4、进样精密度
取混合杂质溶液100μl，进样分析，记录色谱图，平行进样6次。结果见表7。
表7进样精密度结果
Figure BDA0002958294580000122
Figure BDA0002958294580000131
结论：各成分保留时间RSD均小于1.0％，峰面积RSD均小于2.0％，进样精密度良好。
5、溶液稳定性
在室温下，供试品溶液在26小时内主峰归一化含量在99.92％～99.93％范围内波动，已知杂质未检出，检出3个未知杂质，总杂归一化含量在0.07％～0.08％范围内波动；混合杂质溶液，各成分峰面积RSD均小于6.0％，结果表明，在此测定条件下，供试品溶液和杂质混合对照品溶液在室温下放置26小时内稳定性良好。
6、线性
分别准确称取杂质1、杂质2、杂质3和杂质6对照品各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml约含0.2mg的溶液，作为杂质1、杂质2、杂质3和杂质6的母液；分别准确称取杂质7、杂质8和杂质10对照品各适量，加70％乙腈溶解，然后加溶剂稀释制成每1ml约含0.1mg的溶液，作为杂质7、杂质8和杂质10的母液；准确称取咪达那新对照品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml约含0.5mg的溶液，作为母液。
分别精密量取咪达那新对照品母液、杂质7、杂质8和杂质10母液各2ml，再分别准确量取杂质1、杂质2、杂质3和杂质6母液各1ml，于100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得线性贮备液。
分别精密量取上述线性贮备液0.5ml、0.8ml、1ml、1.2ml、1.5ml、2ml分别于10ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得50％、80％、100％、120％、150％、200％线性水平的溶液。
精密吸取上述系列浓度溶液各100μl，从低浓度到高浓度依次进样分析，记录色谱图。以杂质对照品溶液浓度C(μg/ml)为横坐标，杂质对照品峰面积为纵坐标，进行线性回归并计算回归方程。结果见表8。
表8线性关系考察结果(n＝7)
Figure BDA0002958294580000132
Figure BDA0002958294580000141
Figure BDA0002958294580000151
结论：咪达那新及各杂质在一定浓度范围内，R2均大于0.998，线性关系良好，各成分线性方程的Y轴截距占100％响应值的比值均在25％以内。
7、校正因子测定
取杂质对照品和咪达那新对照品，同线性项下配制一系列线性水平浓度的溶液，以浓度为横坐标，以峰面积为纵坐标，进行线性回归，并计算回归方程。以咪达那新回归方程的斜率与杂质的回归方程的斜率之比作为校正因子，在不同时间、不同仪器，由不同人员进行测定。测定结果见表9。
表9校正因子测定结果
Figure BDA0002958294580000152
Figure BDA0002958294580000161
Figure BDA0002958294580000171
注：色谱柱1：Inertsil ODS-3 C18 250mm×4.6mm 5μm，编号：1A7187879
色谱柱2：Inertsil ODS-3 C18 250mm×4.6mm 5μm，编号：1A7173804
色谱柱3：Inertsil ODS-3 C18 250mm×4.6mm 5μm，编号：1A7187671
仪器A：Agilent1100高效液相色谱仪；仪器B：Agilent1100-DAD高效液相色谱仪
结论：由以上结果可知，杂质7、杂质2、杂质10、杂质8、杂质6、杂质1、杂质3的校正因子分别为0.73、1.04、0.80、1.10、1.01、1.10、0.96，其中，杂质7和杂质10需按照上表得出的校正因子带入计算，其他杂质校正因子均在0.9～1.1之间，不需带入校正因子计算。
8、准确度
杂质1、杂质2、杂质3和杂质6贮备液：精密称取杂质1、杂质2、杂质3和杂质6对照品适量，加溶剂溶解并定量稀释制成约含各成分20μg的溶液。(平行配制2份)
杂质7、杂质8和杂质10贮备液：精密称取杂质7、杂质8和杂质10对照品适量，加70％乙腈溶解，用溶剂稀释制成每1ml约含各成分20μg的溶液。(平行配制2份)
分别精密量取上述杂质贮备液各适量，用溶剂定量稀释制成每1ml约含0.2μg的溶液，摇匀，即得混合杂质对照品溶液。(平行配制2份)
分别精密量取上述杂质贮备液各适量，用溶剂定量稀释制成每1ml约含各杂质0.16μg、0.2μg和0.24μg的溶液，摇匀，即得80％、100％和120％限度水平的混合杂质对照品溶液。
回收率溶液(80％)：取本品5片，准确加入上述80％限度水平的混合杂质对照品溶液5ml，待崩解后，摇匀，密封，超声处理20min，摇匀，静置，滤过，取续滤液。(平行配制3份)
回收率溶液(100％)：取本品5片，准确加入上述100％限度水平的混合杂质对照品溶液5ml，待崩解后，摇匀，密封，超声处理20min，摇匀，静置，滤过，取续滤液。(平行配制3份)
回收率溶液(120％)：取本品5片，准确加入上述120％限度水平的混合杂质对照品溶液5ml，待崩解后，摇匀，密封，超声处理20min，摇匀，静置，滤过，取续滤液。(平行配制3份)
精密量取上述溶液各100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，以各杂质的[(测得量-本底量)/加入量]计算回收率，结果见表10。
表10杂质回收率测定结果
杂质编号 回收率结果(％) 平均回收率(％) RSD(％)
7 100.5～104.7 102.1 1.2
2 90.15～108.0 100.5 5.4
10 89.71～100.5 97.77 3.4
8 99.91～108.7 103.5 2.7
6 97.25～104.3 102.0 2.3
1 100.6～108.4 104.2 2.6
3 99.94～102.5 101.4 0.83
结论：各个杂质平均回收率均在90％～108％之间，RSD均小于6.0％，回收率良好；表明本发明的方法适用于本品有关物质的测定。
9、重复性
混合杂质对照品溶液：同“准确度”项下配制。
因样品中未检出杂质，故采用加样回收的方式测定重复性，100％限度水平回收率溶液：同“准确度”项下配制。(平行配制6份)
对照溶液：取100％限度水平回收率溶液适量，用溶剂稀释制成每1ml约含1μg的溶液，作为1％自身对照溶液。(对应于100％限度水平回收率溶液配制6份)
分别以外标法和加校正因子的自身对照法计算已知杂质的含量，以自身对照法计算未知杂质的含量。结果见表11。
表11重复性下杂质含量测定结果对比(加校正因子的自身对照法、外标法)
Figure BDA0002958294580000181
Figure BDA0002958294580000191
Figure BDA0002958294580000201
结论：以上结果表明，6份供试品溶液中，已知杂质采用外标法和加校正因子的自身对照法计算的结果基本一致，且RSD均小于6.0％；6份供试品溶液中，未知杂质按自身对照法计算的结果基本一致。表明，本品有关物质样品制备方法和检测方法重复性良好。
10、中间精密度
在本测试条件下，用同一均质供试品，在不同时间，不同仪器，由不同分析人员经多次取样进行一系列检测，以自身对照法计算未知杂质的含量，考察中间精密度，结果见表12。
表12中间精密度试验结果(自身对照法)
Figure BDA0002958294580000202
结论：以上结果表明，由不同分析人员使用不同的仪器在不同时间进行检测，各未知杂质检测结果基本一致，表明本品有关物质样品制备方法和检测方法中间精密度良好。
对比例1：
咪达那新片供试品溶液的制备：取咪达那新片11片置容量瓶中，准确加入5ml溶剂(流动相A和流动相B体积比67:33的混合溶液)，待崩解后，摇匀，密封，超声处理20min，摇匀，静置，滤过。
虽然增加样品咪达那新片的片量，在相同的溶剂条件下，可以提高供试品溶液中咪达那新的浓度，在实际操作中，因为本品规格极小(0.1mg)，每片辅料量极大(约130mg)，取样品11片，准确加入5ml溶剂，溶剂几乎全部被辅料吸收，只有极其少量的液体存在于容量瓶中，存在滤过困难的问题，无法滤出供试品溶液，样品配制不可行。
对比例2：
参照申请号为CN 201910275617.7的专利中的检测方法
高效液相色谱条件：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱，型号为Inertsil ODS-3C18(250×4.6mm，5μm)，以辛烷磺酸钠的磷酸溶液(取1.08g辛烷磺酸钠，加体积浓度为0.1％磷酸溶液溶解并稀释至1000ml，用三乙胺调pH值至2.8)为流动相A，以乙腈为流动相B，梯度洗脱，流速为1.0ml/min，检测波长为220nm，柱温25℃，进样量50μl。溶剂为流动相A和流动相B体积比67:33的混合溶液。
梯度洗脱程序为：(1)在0-40分钟，流动相A和流动相B的体积比从80:20匀速渐变至60:40；(2)在40-50分钟内，流动相A和流动相B的体积比从60:40匀速渐变至20:80；(3)在50-53分钟内，流动相A和流动相B的体积比保持20:80等度洗脱；(4)在53-58分钟内，流动相A和流动相B的体积比从20:80匀速渐变至80:20；(5)在58-70分钟内，流动相A和流动相B的体积比保持80:20不变。
空白片加混合杂质溶液的配制：
分别准确称取杂质1、杂质2、杂质3和杂质6对照品各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml约含0.2mg的溶液，作为杂质1、杂质2、杂质3和杂质6的母液；分别准确称取杂质7、杂质8和杂质10对照品各适量，加70％乙腈溶解，然后加溶剂稀释制成每1ml约含0.1mg的溶液，作为杂质7、杂质8和杂质10的母液；分别精密量取上述母液各适量，加溶剂定量稀释制成每1ml约含各杂质0.2μg的混合杂质溶液。取本品空白片(不含咪达那新，只含预胶化淀粉、微晶纤维素、聚维酮K30、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣粉)5片，准确加入上述混合杂质溶液5ml，待崩解后，摇匀，密封，超声处理20min，摇匀，静置，滤过，取续滤液，即得。
取上述溶液进样分析，记录色谱图，结果见图5。由图5可知，使用本对比例中提供的检测方法，杂质出峰受辅料干扰严重，部分杂质被包裹在20min左右的辅料峰中。
对比例3：
参照申请号为CN 201910275617.7的专利中的检测方法
高效液相色谱条件：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱，型号为Inertsil ODS-3C18(250×4.6mm，5μm)，以辛烷磺酸钠的磷酸溶液(取1.08g辛烷磺酸钠，加体积浓度为0.1％磷酸溶液溶解并稀释至1000ml，用三乙胺调pH值至2.8)为流动相A，以乙腈为流动相B，梯度洗脱，流速为1.0ml/min，检测波长为220nm，柱温25℃，进样量50μl。溶剂为流动相A和流动相B体积比67:33的混合溶液。
梯度洗脱程序为：(1)在0-40分钟，流动相A和流动相B的体积比从80:20匀速渐变至60:40；(2)在40-45分钟内，流动相A和流动相B的体积比从60:40匀速渐变至52:48；(3)在45-50分钟内，流动相A和流动相B的体积比保持52:48不变；(4)在50-70分钟内，流动相A和流动相B的体积比从52:48匀速渐变至10:90；(5)在70-80分钟内，流动相A和流动相B的体积比从10:90匀速渐变至80:20；(6)在80-95分钟内，流动相A和流动相B的体积比保持80:20不变。
供试品溶液的配制：
取本品(含咪达那新、预胶化淀粉、微晶纤维素、聚维酮K30、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣粉)5片，准确加入溶剂5ml，待崩解后，摇匀，密封，超声处理20min，摇匀，静置，滤过，取续滤液，即得约含咪达那新浓度为0.1mg/ml的溶液。
取上述溶液进样分析，记录色谱图。结果见图6，在20分钟左右位置，有聚维酮K30辅料峰出现，严重干扰样品中杂质的检测。
本发明的发明人通过不断调整混合流动相中流动相A和流动相B的比例和梯度洗脱的时间，作了一系列的实验，结果发现基本存在与对比例2中类似的问题，鉴于篇幅的原因，不作详细说明。由此可知，二元流动相体系下，即使通过调整梯度洗脱过程，也无法避开辅料对本品有关物质测定的干扰。
对比例4：
参照申请号为201310384585.7的专利中的检测方法
高效液相色谱条件：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱，型号为Inertsil ODS-3C18(250×4.6mm，5μm)，以辛烷磺酸钠的磷酸溶液(1.08g辛烷磺酸钠溶于1000ml水中，加磷酸调pH值至3.0)为流动相A，以甲醇为流动相B，以乙腈为流动相C，梯度洗脱，流速为1.5ml/min，检测波长为220nm，柱温35℃，进样量200μl。
梯度洗脱程序为：(1)在0-5分钟，流动相A、流动相B与流动相C的体积比从75:5:20匀速渐变至70:5:25；(2)在5-30分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比从70:5:25匀速渐变至60:5:35；(3)在30-40分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比保持60:5:35不变。
供试品溶液的配制：
取本品20片(含有咪达那新、预胶化淀粉、微晶纤维素、聚维酮K30、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣粉)，研磨成粉，取片粉适量(约相当于咪达那新0.3mg)，置10ml量瓶中，用20％乙腈溶解定容至刻度，混匀，离心，滤过，取续滤液，即得。
取上述溶液进样分析，记录色谱图，结果见图7。由图7可知，主峰被辅料峰(聚维酮K30)包裹。由此可知，使用本对比例中提供的检测方法，针对含聚维酮辅料的咪达那新片，例如，本发明中咪达那新片样品和日本上市的咪达那新片，在检测的过程中，主峰被辅料聚维酮K30的峰包裹，导致主峰与辅料峰之间的分离度低，无法排除某些辅料对主成分的干扰，不适用于本发明中咪达那新片样品中有关物质的测定。
对比例5：
高效液相色谱条件：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱，型号为Inertsil ODS-3C18(250×4.6mm，5μm)，以辛烷磺酸钠的磷酸溶液(1.08g辛烷磺酸钠，加体积浓度为0.1％磷酸溶液溶解并稀释至1000ml，用三乙胺调pH值至3.2)为流动相A，以乙腈为流动相B，以甲醇为流动相C，梯度洗脱，流速为1.0ml/min，检测波长为220nm，柱温25℃，进样量100μl。溶剂为流动相A和流动相B体积比67:33的混合溶液。
梯度洗脱程序为：(1)在0-12分钟，流动相A、流动相B与流动相C的体积比保持69:26:5不变；(2)在12-20分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比从69:26:5匀速渐变至65:30:5；(3)在20-40分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比从65:30:5匀速渐变至25:70:5；(4)在40-45分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比保持25:70:5不变；(5)在45-50分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比从25:70:5匀速渐变至69:26:5；(6)在50-60分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比保持69:26:5不变。
供试品加混合杂质溶液的配制：
分别准确称取杂质1、杂质2、杂质3和杂质6对照品各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml约含0.2mg的溶液，作为杂质1、杂质2、杂质3和杂质6的母液；分别准确称取杂质7、杂质8和杂质10对照品各适量，加70％乙腈溶解，然后加溶剂稀释制成每1ml约含0.1mg的溶液，作为杂质7、杂质8和杂质10的母液；分别精密量取上述母液各适量，加溶剂定量稀释制成每1ml约含各杂质0.2μg的混合杂质溶液。取本品(含咪达那新、预胶化淀粉、微晶纤维素、聚维酮K30、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣粉)5片，准确加入上述混合杂质溶液5ml，待崩解后，摇匀，密封，超声处理20min，摇匀，静置，滤过，取续滤液，即得。
取上述溶液进样分析，记录色谱图。结果见图8，主峰前出现较大辅料峰，各杂质出峰受辅料峰干扰。由该对比例可知，即使在梯度洗脱过程中，对流动相A和流动相B的比例，作特别小幅度的调整，辅料峰与主峰之间的分离度也不佳，各杂质出峰受辅料峰干扰。
对比例6：
高效液相色谱条件：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱，型号为Inertsil ODS-3C18(250×4.6mm，5μm)，以辛烷磺酸钠的磷酸溶液(1.08g辛烷磺酸钠，加体积浓度为0.1％磷酸溶液溶解并稀释至1000ml，用三乙胺调pH值至3.2)为流动相A，以乙腈为流动相B，以甲醇为流动相C，梯度洗脱，流速为1.0ml/min，检测波长为220nm，柱温25℃，进样量100μl。溶剂为流动相A和流动相B体积比67:33的混合溶液。
梯度洗脱程序为：(1)在0-15分钟，流动相A、流动相B与流动相C的体积比保持67:28:5不变；(2)在15-23分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比从67:28:5匀速渐变至65:30:5；(3)在23-43分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比从65:30:5匀速渐变至25:70:5；(4)在43-48分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比保持25:70:5不变；(5)在48-53分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比从25:70:5匀速渐变至67:28:5；(6)在53-65分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比保持67:28:5不变。
供试品加混合杂质溶液的配制：
分别准确称取杂质1、杂质2、杂质3和杂质6对照品各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml约含0.2mg的溶液，作为杂质1、杂质2、杂质3和杂质6的母液；分别准确称取杂质7、杂质8和杂质10对照品各适量，加70％乙腈溶解，然后加溶剂稀释制成每1ml约含0.1mg的溶液，作为杂质7、杂质8和杂质10的母液；分别精密量取上述母液各适量，加溶剂定量稀释制成每1ml约含各杂质0.2μg的混合杂质溶液。取本品(含咪达那新、预胶化淀粉、微晶纤维素、聚维酮K30、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣粉)5片，准确加入上述混合杂质溶液5ml，待崩解后，摇匀，密封，超声处理20min，摇匀，静置，滤过，取续滤液，即得。
取上述溶液进样分析，记录色谱图。结果见图9，杂质7受辅料峰干扰，无法准确测定含量，而杂质7是本品质量研究中较重要的降解杂质，被日本IF文件收载，若杂质7受辅料峰干扰，在实际样品检测过程中，杂质7可能会被当成辅料峰扣除，从而产生误判本品质量的严重后果。由该对比例可知，即使在梯度洗脱过程中，保持流动相A和流动相B的比例，只是对梯度洗脱过程中的时间段进行调整，也会导致某些重要杂质在检测的过程中受到辅料峰的干扰。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (5)

1.一种咪达那新片中有关物质的检测方法，其特征在于，该检测方法采用高效液相色谱对咪达那新片中有关物质进行定量检测，其高效液相色谱条件包括：
色谱柱为Inertsil ODS-3 C18，色谱柱的长度为250mm，直径为4.6mm，填料粒径为5μm；
以流动相A、流动相B和流动相C为混合流动相进行梯度洗脱，所述流动相A为含0.005mol/L辛烷磺酸钠的磷酸溶液，以三乙胺调pH值至3.0-3.4；所述流动相B为乙腈，所述流动相C为甲醇，具体梯度洗脱过程如下：（1）在0-12分钟，流动相A、流动相B与流动相C的体积比保持67:28:5不变；（2）在12-20分钟内，流动相A 、流动相B与流动相C的体积比由67:28:5匀速渐变至65:30:5；（3）在20-40分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比7由65:30:5匀速渐变至25:70:5；（4）在40-45分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比保持25:70:5不变；（5）在45-50分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比由25:70:5匀速渐变至67:28:5；（6）在50-60分钟内，流动相A、流动相B与流动相C的体积比保持67:28:5不变；
所述流动相A的制备包括以下步骤：首先配制体积浓度为0.1%磷酸水溶液，将辛烷磺酸钠用配制好的磷酸水溶液制成浓度0.005mol/L的溶液，再用三乙胺调pH值至3.0-3.4；
溶解样品咪达那新片包括如下步骤：取咪达那新片5片，加入5ml溶剂中，待崩解后，充分摇匀，再超声处理10~30min，然后过滤，取续滤液，即得含咪达那新浓度为0.1mg/ml的溶液，作为供试品溶液，所述溶剂是由体积比为67:33的流动相A和流动相B构成的混合溶液；所述咪达那新片的辅料含预胶化淀粉、微晶纤维素、聚维酮K30、硬脂酸镁和胃溶型薄膜包衣粉；
所述有关物质包括以下物质：
。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述色谱条件包括：柱温为20~30℃；检测波长为218~222nm。
3.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于，所述色谱条件包括：柱温为25℃；检测波长为220nm。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述色谱条件包括：流速为0.5~1.5ml/min；进样量为50~150μl。
5.根据权利要求4所述的检测方法，其特征在于，所述色谱条件包括：流速为1.5ml/min；进样量为100μl。
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