CN113080436A - γ-氨基丁酸干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

γ-氨基丁酸干混悬剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种γ‑氨基丁酸干混悬剂及其制备方法，将热熔挤出工艺应用于γ‑氨基丁酸缓释制剂的制备，上述方法所制备所得的γ‑氨基丁酸口服缓释干混悬剂具有较好的硬度，在混悬液中能较好的达到缓慢释放的效果，制备生产工艺简单，能够容易实现连续化生产，适于工业放大。不涉及化学反应及环境污染，工艺过程简单温和，耗能低，对于γ‑氨基丁酸的临床应用具有非常重要的意义。

Description

γ-氨基丁酸干混悬剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种膳食补充剂，尤其涉及一种可以在水中稳定分散且能够缓慢释放的γ-氨基丁酸制剂。
背景技术
γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyricacid，GABA)是一种广泛分布于动、植物体内的小分子量非蛋白质氨基酸，分子式为C4H9NO2，水溶性强，热稳定性高，微溶于热乙醇，不溶于乙醚等有机试剂，其晶体形态呈白色片状或针状。γ-氨基丁酸是哺乳动物中枢神经系统中的重要的抑制性神经递质，具有重要的生理功能。已报道的生理活性有调节血压、促使精神安定、促进脑部血流、增进脑活力、营养神经细胞、增加生长激素分泌、健肝利肾、预防肥胖、促进乙醇代谢、改善更年期综合症等多种功效。
γ-氨基丁酸也存在一定的副作用，包括服用后因γ-氨基丁酸迅速释放被人体吸收而导致心率增加，呼吸快速，皮肤会有刺痛或发痒的感觉，严重情况下甚至会产生神经系统中枢抑制性作用，如：服用者陷入深睡眠或者出现神经疲劳、呆滞、昏迷、嗜睡、昏睡等情况。因此，亟待开发一种能够缓慢释放γ-氨基丁酸的技术和产品，来解决γ-氨基丁酸制剂的上述问题，且该类产品将具有非常广阔的市场前景。
CN111386108A公开了一种γ-氨基丁酸口服固体片剂，由30-50％的γ-氨基丁酸、50～60％的填充材料和其他辅料组成。但是该产品无明显特征缓释效果，其应用领域属于医药和药物制剂领域，仅用于在代谢紊乱的治疗而不能够应用于膳食补充剂领域。
通过检索，未发现有关γ-氨基丁酸缓释制剂的相关文献和专利报道。
热熔挤出技术是通过螺杆挤出设备，使物料经历固体输送、熔融、熔体输送三阶段，在螺杆啮合区的强力剪切作用下，获得高度混合分散的成型产品。在简单的处方及合适的操作参数下，可以通过一步操作制备得到一定粒径范围的缓释颗粒，与普通制备技术比具有工序少、可连续生产、不产生粉尘、分散均匀、环境友好、不存在有机溶剂残留、载药量大、受热时间短、生产效率高等优势。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、缓释效果好、水中稳定分散的γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂，以改善口服后因迅速被吸收所产生的副作用的缺陷。
为解决上述技术问题本发明采取的第一个技术方案是：一种γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂：
包括如下重量百分比的组分：γ-氨基丁酸40～50％，骨架材料30～50％，增塑材料1～3％，助悬材料1～2％。
在本发明的一些实施方案中，所述的骨架材料为乙基纤维素、羟丙甲纤维素、双硬脂酸甘油酯和山嵛酸甘油酯中的任意一种或更多种任意比例的混合物。
在本发明的一些实施方案中，所述的增塑材料为柠檬三乙酯、聚乙二醇、三乙酸甘油酯及聚维酮中的任意一种或更多种任意比例的混合物。
在本发明的一些实施方案中，所述的助悬材料为羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、果胶及甲基纤维素中的任意一种或更多种任意比例的混合物。
γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂的制备方法，包含如下步骤：
(1)物料预处理：将处方量的γ-氨基丁酸、骨架材料和增塑材料，置于三维混合机中混合均匀得到物理混合材料；
(2)挤出、制粒：设置热熔挤出机输送区段、熔融区段、混合区段以及计量区段的温度，预热平衡后，将步骤(1)得到的物理混合材料匀速添加至热熔挤出机进料口中进行热熔挤出，出料口挤出的条状物自然冷却；
(3)将步骤(2)得到的条状物进行粉碎整粒，随后筛分，得到热熔挤出颗粒；
(4)将步骤(3)得到的热熔挤出颗粒和助悬剂混合均匀，既可。
在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中，所述输送区段、熔融区段、混合区段以及计量区段的温度根据骨架材料的熔点来设置，将步骤(1)得到的物理混合材料匀速添加至热熔挤出机的输送区段进行物料输入，然后在熔融区段和混合区段进行升温熔融和混合，最后在计量区段进行降温挤出，得到固体条状物。优选的，所述输送区段、熔融区段、混合区段以及计量区段的温度处于60～150℃范围内。
在本发明一些优选的实施方案中，步骤(2)中，所述输送区段、熔融区段、混合区段以及计量区段的温度为：90℃-150℃-150℃-100℃。
在本发明一些优选的实施方案中，步骤(2)中，骨架材料为山嵛酸甘油酯，其熔点为65-77℃，根据山嵛酸甘油酯的熔点设定输送区段、熔融区段、混合区段以及计量区段的温度分别为65℃-75℃-80℃-60℃，将步骤(1)得到的物理混合材料匀速添加至热熔挤出机的输送区段进行物料输入，然后在熔融区段和混合区段进行升温熔融和混合，最后在计量区段进行降温挤出，得到固体条状物。
在本发明一些优选的实施方案中，步骤(2)中，所述输送区段、熔融区段、混合区段以及计量区段的温度为55℃-65℃-75℃-60℃。
在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中，所述预热平衡的时间为10～30分钟。
在本发明的一些实施方案中，步骤(2)中，所述匀速添加的速度为0.1～5.0kg/h。
在本发明的一些实施方案中，步骤(3)中，所述筛分的目数为24-40目筛。通过调节处方中骨架材料、增塑材料及助悬材料的用量配比，进行体外溶出试验证实以上组成可有效的延缓γ-氨基丁酸的释放以及具有优良的水中分散性能。如处方配比不在以上范围内，将不能确保缓慢释放效果和水中分散性。
有益效果：本发明创造性的将热熔挤出工艺应用于γ-氨基丁酸缓释制剂的制备，上述方法所制备所得的γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂具有较好的硬度，在混悬液中能较好的达到缓慢释放的效果，制备生产工艺简单，能够容易实现连续化生产，适于工业放大。不涉及化学反应及环境污染，工艺过程简单温和，耗能低，对于γ-氨基丁酸的临床应用具有非常重要的意义。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂A的制备
一种γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂A的制备包括如下重量百分比的组分：
Figure BDA0003010738630000031
生产方法如下：
(1)物料预处理：将处方量原辅料过50目筛处理，置于三维混合机中混合均匀。
(2)挤出、制粒：分别设置热熔挤出机输送区段、熔融区段、混合区段以及计量区段的温度为：90℃-150℃-150℃-100℃，预热平衡20分钟后，将步骤(1)所混合均匀的物料匀速添加至热熔挤出机进料口中，挤出的条状物自然冷却；
(3)将步骤(2)所得条状物进行粉碎整粒后筛分，得一定粒径范围的颗粒；
(4)将筛分后的热熔挤出颗粒和助悬剂混合均匀，既得γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂A。
实施例2：γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂B的制备
一种γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂B的制备包括如下重量百分比的组分：
Figure BDA0003010738630000041
生产方法如下：
(1)物料预处理：将处方量原辅料过50目筛处理，置于三维混合机中混合均匀。
(2)挤出、制粒：分别设置热熔挤出机输送区段、熔融区段、混合区段以及计量区段的温度为：65℃-75℃-80℃-60℃，预热平衡20分钟后，将步骤(1)所混合均匀的物料匀速添加至热熔挤出机进料口中，挤出的条状物自然冷却；
(3)将步骤(2)所得条状物进行粉碎整粒后筛分，得一定粒径范围的颗粒；
(4)将筛分后的热熔挤出颗粒和助悬剂混合均匀，既得γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂B。
实施例3：γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂C的制备
一种γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂C的制备包括如下重量百分比的组分：
Figure BDA0003010738630000042
生产方法如下：
(1)物料预处理：将处方量原辅料过50目筛处理，置于三维混合机中混合均匀。
(2)挤出、制粒：分别设置热熔挤出机输送区段、熔融区段、混合区段以及计量区段的温度为：55℃-65℃-75℃-60℃，预热平衡20分钟后，将步骤(1)所混合均匀的物料匀速添加至热熔挤出机进料口中，挤出的条状物自然冷却；
(3)将步骤(2)所得条状物进行粉碎整粒后筛分，得一定粒径范围的颗粒；
(4)将筛分后的热熔挤出颗粒和助悬剂混合均匀，既得γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂C。
实施例4：γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂D的制备
1、一种γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂D的制备包括如下重量百分比的组分：
Figure BDA0003010738630000051
生产方法如下：
(1)物料预处理：将处方量原辅料过50目筛处理，置于三维混合机中混合均匀。
(2)挤出、制粒：分别设置热熔挤出机输送区段、熔融区段、混合区段以及计量区段的温度为：90℃-150℃-150℃-100℃，预热平衡20分钟后，将步骤(1)所混合均匀的物料匀速添加至热熔挤出机进料口中，挤出的条状物自然冷却；
(3)将步骤(2)所得条状物进行粉碎整粒后筛分，得一定粒径范围的颗粒；
(4)将筛分后的热熔挤出颗粒和助悬剂混合均匀，既得γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂D。
实施例5分别对上述各实施例技术方案所制备的γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂进行水中分散性和释放度评价
1、水中分散性评价：取150ml烧杯，并向其中加入100ml的25℃水，静置15～45s至水中无气泡、水面平静。分别取γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂A～D各2g(精确到0.01g)从烧杯中央上方50mm迅速倒入水中，并计时样品全部润湿并离开水面的时间，记录所需时间T1,min,结果见下表1。
表1γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂水中分散性考察
实施例 T1(min)
γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂A 0.8
γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂B 0.4
γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂C 0.6
γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂D 0.8
根据药典规定T1超过2min视为具有较差的水中分散性，T1小于1min视为具有良好的水中分散性。实施例1-4工艺所制得的γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂产品均具有良好的水中分散性
2、释放度评价：分别称取γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂A～E适量，置于pH＝1.0的盐酸溶液介质中，转速为100r/min，水浴温度37℃，在0h、0.5h、1h、2h、3h及5h六个时间节点取5ml介质溶液并及时补充相同体积介质溶液，将所取出介质溶液过(0.45μm)水性滤膜进行过滤，将滤液进行衍生化处理后进液相色谱检测分析。结果见下表2。
表2γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂释放度评价
累积释放度 0h 0.5h 1h 2h 3h 5h
γ-氨基丁酸原料 100％ 100％ 100％ 100％ 100％ 100％
γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂A 8％ 18％ 35％ 58％ 88％ 100％
γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂B 9％ 13％ 25％ 57％ 87％ 96％
γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂C 8％ 23％ 48％ 64％ 79％ 100％
γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂D 11％ 23％ 33％ 68％ 80％ 100％
从表2可以看出相比原料数据显示，γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂A～D均具有一定表现出2～5h以上的缓慢持续释放的特征。

Claims (9)

1.一种γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂，其特征在于，包含如下重量百分比的组分：γ-氨基丁酸40～50％，骨架材料30～57％，增塑材料1～3％和助悬材料1～2％。
2.根据权利要求1所述的干混悬剂，其特征在于，所述的骨架材料为乙基纤维素、羟丙甲纤维素、双硬脂酸甘油酯和山嵛酸甘油酯中的任意一种或更多种任意比例的混合物。
3.根据权利要求1所述的干混悬剂，其特征在于，所述的增塑材料为柠檬三乙酯、聚乙二醇、三乙酸甘油酯及聚维酮中的任意一种或更多种任意比例的混合物。
4.根据权利要求1所述的干混悬剂，其特征在于，所述的助悬材料为羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、果胶及甲基纤维素中的任意一种或更多种任意比例的混合物。
5.权利要求1-4中任一项的γ-氨基丁酸口服缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
(1)物料预处理：将处方量的γ-氨基丁酸、骨架材料和增塑材料，置于三维混合机中混合均匀得到物理混合材料；
(2)挤出、制粒：设置热熔挤出机输送区段、熔融区段、混合区段以及计量区段的温度，预热平衡后，将步骤(1)得到的物理混合材料匀速添加至热熔挤出机进料口中进行热熔挤出，出料口挤出的条状物自然冷却；
(3)将步骤(2)得到的条状物进行粉碎整粒，随后筛分，得到热熔挤出颗粒；
(4)将步骤(3)得到的热熔挤出颗粒和助悬剂混合均匀，既可。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述输送区段、熔融区段、混合区段以及计量区段的温度处于60～150℃范围内。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述预热平衡的时间为10～30分钟。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述匀速添加的速度为0.1～5.0kg/h。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述筛分的目数为24-40目筛。
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