CN113072939B - 生物体内可降解上转换无机纳米材料及制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种生物体内可降解上转换纳米材料及制备方法和应用，由稀土掺杂基质材料锆/铪基碱金属氟化物得到，基质材料通式为MxTyFx+4y，掺杂后纳米晶结构通式为MxTyFx+4y:z％Ln，M为Li、Na和K中的一种或多种；T为Zr和/或Hf；Ln选自Yb、Er、Tm、Ho、Gd、Eu、Tb、Sm、Dy、Ce和Nd中的一种或多种；1≤x≤7；1≤y≤6；0≤z≤50。其可在生物体内较快的水解并清除，不容易大量聚集，具有较低的细胞毒性和生物毒性，展现了良好的生物安全性，并且在肿瘤环境中的弱酸性下分解会受到一定程度的抑制，能够延缓水解，在弱酸性的肿瘤环境中存在时间长于其他体内环境，可用于肿瘤的特异性荧光标记。

Description

生物体内可降解上转换无机纳米材料及制备方法和应用
技术领域
本发明属于发光材料技术领域，具体而言，涉及一类可在生物体内降解的稀土掺杂锆/铪基碱金属氟化物上转换纳米发光材料及其制备方法和应用。
背景技术
稀土掺杂上转换无机纳米材料由于具有低毒、良好的抗光漂白性、无背景荧光、较深的光穿透深度等特点，是一种很有前途的荧光造影剂，在生物检测、成像以及疾病诊断治疗等各种体内应用领域都展示出极好的应用前景。然而，以最具代表性的β-NaYF4为代表的所有现有的稀土上转换无机纳米材料都不能在体内进行生物降解，并在生物体内大量的聚集，而不能以无害的方式从生物体体内进行有效的清除，这使得它们的临床应用转化几乎不可能。
因此，目前亟需出现一种可在生物体内降解的稀土掺杂上转换纳米发光材料。
发明内容
本发明旨在提供一种生物体内可降解的稀土掺杂锆/铪基碱金属氟化物上转换纳米发光材料及其制备方法和应用。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种生物体内可降解上转换无机纳米材料，由稀土掺杂基质材料锆/铪基碱金属氟化物得到，其中基质材料的通式为MxTyFx+4y，稀土掺杂后的纳米晶结构通式为MxTyFx+4y:z％Ln，其中，M为Li、Na和K中的一种或多种；T为Zr和/或Hf；Ln选自Yb、Er、Tm、Ho、Gd、Eu、Tb、Sm、Dy、Ce和Nd中的一种或多种；1≤x≤7；1≤y≤6；0≤z≤50。
进一步地，本发明所述的稀土掺杂后的纳米晶结构通式为MxTyFx+4y:z％Ln中，1≤x≤3；1≤y≤2；10.5≤z≤22。优选地，21≤z≤22。
进一步地，本发明所述的稀土掺杂后的纳米晶结构通式为MxTyFx+4y:z％Ln中，x＝3，y＝1，基质材料为K3ZrF7，稀土掺杂后的纳米晶结构通式为K3ZrF7:z％Ln。
进一步地，稀土掺杂后的纳米晶结构通式为MxTyFx+4y:z％Ln中，x＝3，y＝1，基质材料为K3ZrF7，稀土掺杂后的纳米晶结构式为K3ZrF7:z1％Yb/z2％Er，其中5≤z1≤30，0.5≤z2≤5。优选地，10≤z1≤20，0.5≤z2≤2。
进一步地，掺杂后的纳米晶结构式为KxZryFx+4y:20％Yb/2％Er、KxZryFx+4y:20％Yb/1％Tm、KxHfyFx+4y:20％Yb/2％Er、KxZry1Hfy2Fx+4(y1+y2):20％Yb/2％Er、NaxZryFx+4y:20％Yb/2％Er、NaxHfyFx+4y:20％Yb/2％Er、NaxZry1Hfy2 Fx+4(y1+y2):20％Yb/2％Er、LixZryFx+4y:20％Yb/2％Er；其中，1≤y1+y2≤6。
优选地，稀土掺杂后的纳米晶为K3ZrF7:20％Yb/2％Er、K2ZrF6:20％Yb/2％Er、KZrF5:20％Yb/2％Er、K3HfF7:20％Yb/2％Er、K2HfF6:20％Yb/2％Er、K3Zr0.5Hf0.5F7:20％Yb/2％Er、Na3ZrF7:20％Yb/2％Er、Na2ZrF6:20％Yb/2％Er、Na5Zr2F13:20％Yb/2％Er、Na7Zr6F31:20％Yb/2％Er、Na3HfF7:20％Yb/2％Er、Na5Hf2F13:20％Yb/2％Er、Na3Zr0.5Hf0.5F7:20％Yb/2％Er、Li4ZrF8:20％Yb/2％Er、Li2ZrF6:20％Yb/2％Er。
根据本发明的另一方面，还提供了一种生物体内可降解上转换无机纳米材料的制备方法，其采用含锆/铪离子盐和稀土乙酸盐、氟化铵和碱金属的氢氧化物作为原料，并利用高温溶剂共沉淀法，从而获得稀土掺杂锆/铪基碱金属氟化物上转换纳米材料。
进一步地，高温溶剂共沉淀法包括以下步骤：S1、称取乙酰丙酮锆/铪和稀土乙酸盐，混合，并加入溶剂，得到固体混合物；S2、将固体混合物加热并保温，以使固体混合物中的反应物溶解，得到混合液；S3、向步骤S2中得到的混合液中加入溶有氟化铵和碱金属氢氧化物的甲醇溶液，加热保温以去除甲醇和水；S4、继续加热并保温，冷却至室温，沉淀，分离，洗涤，干燥，得到所述稀土掺杂锆/铪基碱金属氟化物上转换纳米材料。
进一步地，含锆/铪离子盐选自乙酰丙酮锆/铪、乙酸锆/铪、氯化锆/铪、硝酸锆/铪、氯氧化锆/铪中的一种或多种；稀土乙酸盐中的盐离子是选自Yb、Er、Tm、Ho、Gd、Eu、Tb、Sm、Dy、Ce和Nd中的一种或多种；优选地，锆/铪离子与稀土金属盐的摩尔比为(1～10):1；优选为(2～5):1；更优选地，稀土乙酸盐为醋酸镱和醋酸铒的混合物，稀土乙酸盐和所述乙酰丙酮锆/铪的摩尔比为1:4。
优选地，溶剂为油酸和十八烯的混合溶剂。优选所述油酸和十八烯的体积比为1:(0.5～3)；更优选所述油酸和十八烯的体积比为1:2。
所述氟化铵与碱金属氢氧化物的摩尔比为7:(6～12)；优选地，所述氟化铵与氢氧化钾的摩尔比为7:6。
进一步地，步骤S2中，在惰性气体保护下将固体混合物加热升温至120～160℃，并保温30～40分钟。更优选地，在惰性气氛下加热升温至140℃将上述固体完全溶解后自然冷却到室温，得到澄清溶液。
优选地，在步骤S3中，在惰性气体保护下，加热至50～70℃并保温30分钟去除甲醇，加热至100～110℃并保温10～20分钟去除水。
优选地，在步骤S4中，在惰性气体保护下继续加热至300～310℃并保温40～60分钟。更优选地，在步骤S4中，在惰性气氛下升温至305℃，保温40分钟后自然冷却到室温。优选分离为离心分离。
根据本发明的又一方面，还提供了一种生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用。优选用于安全的生物体内可降解的荧光标记。
进一步地。生物体内可降解上转换无机纳米材料在酸碱度依赖的水降解方面的应用，优选用于弱酸性肿瘤组织的特异性标记。
本发明的有益效果：本发明采用使用无机锆/铪基碱金属氟化物体系作为基质材料，利用溶剂热的合成方法将上转换稀土离子掺入其晶格中，即采用高温共沉淀法制备出了一类可在生物体内有效降解和清除的上转换无机纳米发光材料，具有以下优点：
1)该合成方法条件容易控制，重复性好，制备出的纳米晶材料分散性、均一性和重复性都很好，且稀土离子掺杂实现了在近红外光激发下的上转换发光。
2)纳米晶材料可以分解为水溶性的氟锆/铪酸根离子([TyFx+4y]x-，T为Zr或Hf)，提供了独特的酸碱度依赖的水降解能力，并且还能够在水环境分解的同时，可以提供上转换发光，受益于该基质材料特殊的水环境下的水解特性，可以在生物体内较快的水解并清除，为生物体内的应用提供了可能。
3)本发明制备的纳米晶材料在肿瘤环境中的弱酸性(pH 5～6)下分解会受到一定程度的抑制，受益于这种材料在弱酸性的环境下能够延缓水解，其在弱酸性的肿瘤环境中的存在时间长于其他体内环境，可以应用于弱酸性肿瘤的特异性荧光标记。
4)本发明制备的纳米晶材料受益于其较低的细胞毒性和生物毒性，展现了良好的生物安全性，在生物体内能够安全使用，并且在生物体内不容易大量聚集。因此，可以用作生物体内的上转换荧光标记材料，在生物成像和荧光标记等领域具有潜在的应用前景。
附图说明
图1是本发明实施例1中K3ZrF7:20％Yb/2％Er上转换纳米晶的X射线粉末衍射图。
图2a是本发明实施例1中K3ZrF7:20％Yb/2％Er上转换纳米晶不同分辨率的透射电镜图；
图2b是本发明实施例1中K3ZrF7:20％Yb/2％Er上转换纳米晶纳米颗粒的粒径统计图。
图3是本发明实施例1中K3ZrF7:20％Yb/2％Er上转换纳米晶在低功率密度980nm连续半导体激光器激发下的上转换发射光谱图。
图4是本发明实施例2中K3HfF7:20％Yb/2％Er上转换纳米晶的X射线粉末衍射图。
图5a是本发明实施例2中K3HfF7:20％Yb/2％Er上转换纳米晶不同分辨率的透射电镜图；
图5b是本发明实施例2中K3HfF7:20％Yb/2％Er上转换纳米晶纳米颗粒的粒径统计图。
图6是本发明实施例2中K3HfF7:20％Yb/2％Er上转换纳米晶在低功率密度980nm连续半导体激光器激发下的上转换发射光谱图。
图7是本发明实施例1中K3ZrF7:20％Yb/2％Er上转换纳米晶的环己烷溶液加入去离子水后，在980nm激光激发下上转换发光强度随时间的变化曲线以及相应的发光照片。
图8是本发明实施例1中K3ZrF7:20％Yb/2％Er上转换纳米晶的粉末加入去离子水后，在980nm激光激发下上转换发光强度随时间的变化曲线以及相应的发光照片。
图9是本发明实施例1中K3ZrF7:20％Yb/2％Er上转换纳米晶的粉末加入强酸和强碱后，在980nm激光激发下上转换发光强度随时间的变化曲线以及相应的发光照片。
图10是本发明实施例1中K3ZrF7:20％Yb/2％Er上转换纳米晶的粉末加入弱碱性水溶液后，在980nm激光激发下上转换发光强度随时间的变化曲线以及相应的发光照片。
图11是本发明实施例1中K3ZrF7:20％Yb/2％Er上转换纳米晶的粉末加入弱酸性水溶液后，在980nm激光激发下上转换发光强度随时间的变化曲线以及相应的发光照片。
图12是本发明测试使用的CCD成像系统。
图13是本发明实施例1中K3ZrF7:20％Yb/2％Er上转换纳米晶在裸鼠皮下成像的效果示意图。
图14是本发明实施例1中K3ZrF7:20％Yb/2％Er上转换纳米晶的细胞毒性结果图。
图15是本发明实施例1中K3ZrF7:20％Yb/2％Er上转换纳米晶的小鼠急毒测试中小鼠的体重变化曲线图。
图16是本发明实施例1中K3ZrF7:20％Yb/2％Er上转换纳米晶的小鼠急毒测试后小鼠主要脏器的组织切片图。
图17是本发明实施例1中K3ZrF7:20％Yb/2％Er上转换纳米晶的大鼠肌肉刺激性试验后的肌肉组织切片图。
图18是本发明实施例1中K3ZrF7:20％Yb/2％Er上转换纳米晶尾静脉注射入小鼠体内后短时间内元素在各个器官的分布图。
图19是本发明实施例1中K3ZrF7:20％Yb/2％Er纳米晶的转换原理示意图。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明作进一步的详细说明。但不应将这些实施例解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
根据本发明，提供了一种生物体内可降解上转换无机纳米材料，由稀土掺杂基质材料锆/铪基碱金属氟化物得到，该基质材料的通式为MxTyFx+4y，稀土掺杂后的纳米晶结构通式为MxTyFx+4y:z％Ln，其中，M为Li、Na和K中的一种或多种；T为Zr和/或Hf；Ln选自Yb、Er、Tm、Ho、Gd、Eu、Tb、Sm、Dy、Ce和Nd中的一种或多种，1≤x≤7；1≤y≤6；0≤z≤50。
优选地，纳米晶结构通式中，1≤x≤3；1≤y≤2；10.5≤z≤22。更优选21≤z≤22。
本发明采用稀土掺杂锆/铪基碱金属氟化物，基质材料中的氟锆/铪酸根离子提供了独特的酸碱度依赖的水降解能力，稀土离子掺杂实现了在近红外光激发下的上转换发光，能够更好的应用于生物体内的检测。
本发明制备的稀土掺杂锆/铪基碱金属氟化物纳米材料的粉末浸泡在水环境中，无需其他条件就能迅速发生水解，水解发生后上清液的蒸干产物经检测仍是原来的基质材料。该纳米材料还可以分散在环己烷、橄榄油和花生油等溶剂中，可以扩散至外界水环境中并发生水解，水解产物不发光。
根据本发明，稀土掺杂锆/铪基碱金属氟化物纳米材料在强酸和强碱的环境下水解更快，而在弱酸性(pH 5～6)的环境下分解会受到一定程度的抑制，所以水解速率减慢。利用其在偏酸性环境中水解缓慢，可以用于弱酸性肿瘤环境的体内荧光标记。
根据本发明，稀土掺杂锆/铪基碱金属氟化物上转换无机纳米材料的结构式中，x＝3，y＝1，所述基质材料为K3ZrF7，稀土掺杂后的纳米晶结构通式为K3ZrF7:z％Ln。
根据本发明，稀土掺杂锆/铪基碱金属氟化物上转换无机纳米材料的结构式中，x＝3，y＝1，基质材料为K3ZrF7，稀土掺杂后的纳米晶结构式为K3ZrF7:z1％Yb/z2％Er，其中5≤z1≤30，0.5≤z2≤5。优选地，10≤z1≤20，0.5≤z2≤2。
在本发明的一个具体实施例中，稀土掺杂后的纳米晶结构式为KxZryFx+4y:20％Yb/2％Er、KxZryFx+4y:20％Yb/1％Tm、KxHfyFx+4y:20％Yb/2％Er、KxZry1Hfy2Fx+4(y1+y2):20％Yb/2％Er、NaxZryFx+4y:20％Yb/2％Er、NaxHfyFx+4y:20％Yb/2％Er、NaxZry1Hfy2Fx+4(y1+y2):20％Yb/2％Er、LixZryFx+4y:20％Yb/2％Er，其中，1≤y1+y2≤6。
具体地，纳米晶结构式可以为K3ZrF7:20％Yb/2％Er、K2ZrF6:20％Yb/2％Er、KZrF5:20％Yb/2％Er、K3HfF7:20％Yb/2％Er、K2HfF6:20％Yb/2％Er、K3Zr0.5 Hf0.5F7:20％Yb/2％Er、Na3ZrF7:20％Yb/2％Er、Na2ZrF6:20％Yb/2％Er、Na5Zr2F13:20％Yb/2％Er、Na7Zr6F31:20％Yb/2％Er、Na3HfF7:20％Yb/2％Er、Na5Hf2F13:20％Yb/2％Er、Na3Zr0.5Hf0.5F7:20％Yb/2％Er、Li4ZrF8:20％Yb/2％Er、Li2ZrF6:20％Yb/2％Er。
根据本发明的另一方面，还提供了一种生物体内可降解上转换无机纳米材料的制备方法，其采用含锆/铪离子盐和稀土乙酸盐、氟化铵和碱金属的氢氧化物作为原料，并利用高温溶剂共沉淀法，从而获得稀土掺杂锆/铪基碱金属氟化物上转换纳米材料。
优选地，高温溶剂共沉淀法包括以下步骤：S1、称取乙酰丙酮锆/铪和稀土乙酸盐，混合，并加入溶剂，得到固体混合物；S2、将固体混合物加热并保温，以使固体混合物中的反应物溶解，得到混合液；S3、向步骤S2中得到的混合液中加入溶有氟化铵和碱金属氢氧化物的甲醇溶液，加热保温以去除甲醇和水；S4、继续加热并保温，冷却至室温，沉淀，分离，洗涤，干燥，得到稀土掺杂锆/铪基碱金属氟化物上转换纳米材料。
在本发明中，含锆/铪离子盐选自乙酰丙酮锆/铪、乙酸锆/铪、氯化锆/铪、硝酸锆/铪、氯氧化锆/铪中的一种或多种。本发明优选上述含锆/铪离子的盐，但并不局限于此，只有能够在形成水溶性的锆/铪离子即可。
优选稀土乙酸盐中的盐离子是选自镱(Yb)、铒(Er)、铥(Tm)、钬(Ho)、钆(Gd)、铕(Eu)、铽(Tb)、钐(Sm)镝(Dy)、铈(Ce)和钕(Nd)中的一种或多种。优选是镱(Yb)和铒(Er)共掺。优选地，锆/铪离子与稀土金属盐的摩尔比为(1～10):1；优选为(2～5):1。
更优选地，稀土乙酸盐为醋酸镱和醋酸铒的混合物，其中稀土乙酸盐和乙酰丙酮锆/铪的摩尔比为1:4。
优选地，溶剂为油酸和十八烯的混合溶剂。优选油酸和十八烯的体积比为1:(0.5～3)；更优选为1:2。根据本发明，氟化铵与碱金属氢氧化物的摩尔比为7:(6～12)；优选地，氟化铵与氢氧化钾的摩尔比为7:6。
根据本发明，在步骤S2中，在惰性气体保护下将固体混合物加热升温至120～160℃，并保温30～40分钟。通过升温和保温，可将固体完全溶解得到澄清溶液。更优选地，在惰性气氛下加热升温至140℃将上述固体完全溶解后自然冷却到室温，得到澄清溶液。
优选地，在步骤S3中，在惰性气体保护下，加热至50～70℃并保温30分钟去除甲醇，加热至100～110℃并保温10～20分钟去除水。
优选地，在步骤S4中，在惰性气体保护下继续加热至300～310℃并保温40～60分钟。更优选地，在步骤S4中，在惰性气氛下升温至305℃，保温40分钟后自然冷却到室温。本发明优选离心分离。
本发明还提供了一类生物体内可降解稀土掺杂锆/铪基碱金属氟化物上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用；优选用于安全的生物体内可降解的荧光标记。
进一步优选，生物体内可降解稀土掺杂锆/铪基碱金属氟化物上转换无机纳米材料在酸碱度依赖的水降解方面的应用，优选用于弱酸性肿瘤组织的特异性标记。
对比例1
β-NaYF4:20％Yb/2％Er上转换纳米晶的制备：
室温下称取0.2075g醋酸钇和0.07g醋酸镱、0.007g醋酸铒至两颈烧瓶，加入6mL油酸和15mL十八烯作为溶剂，在惰性气氛下加热升温至140℃将上述固体完全溶解后自然冷却到室温，得到澄清溶液；将溶有0.1482g氟化铵和0.10g氢氧化钠的8mL甲醇溶液加到上述溶液中，在惰性气氛下升温至50℃，保温至甲醇除净，升温至100～110℃，保温至水除净，然后在惰性气氛下升温至300℃，保温60分钟后自然冷却到室温，沉淀并洗涤，得到β-NaYF4:20％Yb/2％Er纳米晶。
实施例1
利用高温溶剂共沉淀法制备无毒的生体内可降解的K3ZrF7:20％Yb/2％Er上转换纳米晶：
室温下称取0.1961g乙酰丙酮锆和0.034g醋酸镱、0.0034g醋酸铒至两颈烧瓶(其中醋酸镱、醋酸铒与乙酰丙酮锆的摩尔比为1:4)，加入8.5mL油酸和17mL十八烯作为溶剂，在惰性气氛下加热升温至140℃并保温30分钟，将上述固体完全溶解后自然冷却到室温，得到澄清溶液。
将溶有0.1296g氟化铵的9mL甲醇溶液和溶有0.1683g氢氧化钾的3mL甲醇溶液分别加到上述溶液中，在惰性气氛下升温至50℃，保温30分钟，甲醇除净，升温至100～110℃，保温10～20分钟至水除净。然后在惰性气氛下升温至305℃，保温40分钟后自然冷却到室温，沉淀并洗涤，得到立方相的K3ZrF7:20％Yb/2％Er纳米晶。
对实施例1中得到的纳米晶进行射线衍射图谱分析，仪器型号为MiniFlex2，厂家为Rigaku，铜靶辐射波长为λ＝0.154187nm。从图1中可以看出，该纳米晶具有良好的结晶性，其衍射峰位置和相对强度与K3ZrF7的PDF标准卡片(JCPDS No.73-1530)一致，属于立方晶系。
图2a和2b是实施例1中纳米晶不同分辨率的透射电镜图和粒径统计图，(所采用的仪器型号为TECNAI G2 F20，产家为FEI)。从图2可以看出，该纳米晶分散性好、形貌均一，粒径约为27.5nm。
采用稳态瞬态荧光光谱分析仪对实施例1中的纳米晶分析，所采用的仪器型号为FLS980，产家为Edinburgh。如图3所示，在980nm光源激发下，油溶性纳米晶发射出主峰位于656nm处的红色上转换发光，对应于Er3+离子4F9/2-4I15/2电偶极跃迁。
实施例2
利用高温溶剂共沉淀法制备无毒的生体内可降解的K3HfF7:20％Yb/2％Er上转换纳米晶：
室温下称取0.2311g乙酰丙酮铪和0.034g醋酸镱、0.0034g醋酸铒至两颈烧瓶，加入8.5mL油酸和17mL十八烯作为溶剂，在惰性气氛下加热升温至160℃并保温30分钟，将上述固体完全溶解后自然冷却到室温，得到澄清溶液。
将溶有0.1296g氟化铵的9mL甲醇溶液和溶有0.1683g氢氧化钾的3mL甲醇溶液分别加到上述溶液中，在惰性气氛下升温至50℃，保温30分钟，甲醇除净，升温至100～110℃，保温10～20分钟至水除净。然后在惰性气氛下升温至310℃，保温40分钟后自然冷却到室温，沉淀并洗涤，得到立方相的K3HfF7:20％Yb/2％Er纳米晶。
从图4中可以看出，该纳米晶具有良好的结晶性，其衍射峰位置和相对强度与K3HfF7的PDF标准卡片(JCPDS No.78-1827)一致，属于立方晶系。
图5a和5b是实施例2中纳米晶不同分辨率的透射电镜图和粒径统计图，(所采用的仪器型号为TECNAI G2 F20，产家为FEI)。从图5可以看出，该纳米晶粒径约为28.4nm。
采用稳态瞬态荧光光谱分析仪对实施例2中的纳米晶分析，所采用的仪器型号为FLS980，产家为Edinburgh。如图6所示，在980nm光源激发下，油溶性纳米晶发射出主峰位于656nm处的红色上转换发光，对应于Er3+离子4F9/2-4I15/2电偶极跃迁。
实施例3
K3ZrF7:20％Yb/2％Er纳米晶的水解性能检测。采用稳态瞬态荧光光谱分析仪对实施例1中的纳米晶分析，仪器型号为FLS980，产家为Edinburgh。相机型号为EOS 5D，厂家为Canon。
(1)纳米晶在环己烷溶液中的水解
如图7中(a)和(c)所示，实施例1中制备的纳米晶溶解在环己烷中，加入等体积的去离子水，在980nm激光激发下，上层环己烷溶液的红色发光逐渐减弱，下层始终不发光；分时段测定上层发光强度并提取下层去离子水检测其中的离子，如图7中(b)所示，上层环己烷溶液的相对发光强度随着材料在去离子水中溶解逐渐减弱。可知，实施例1中制备的K3ZrF7:20％Yb/2％Er纳米晶的水解性能良好。
(2)纳米晶固体粉末在去离子水中的分解
如图8中(a)所示，将实施例1中制备的纳米晶干燥成粉末，浸泡在一定量的去离子水中，在980nm激光激发下，固体粉末的红色发光随着时间逐渐减弱，上层清液始终不发光；分时段测定固体的发光强度以及上层清液中的离子含量，并记录发光照片，如图8中(b)所示，固体粉末在去离子水的浸泡下，相对发光强度迅速减弱直至基本不再发光，下层离子几乎都溶解在上层去离子水中。图8(c)为浸泡一定时间后上层清液蒸干后固体的粉末衍射谱图，其衍射峰位置仍与K3ZrF7的PDF标准卡片(JCPDS No.73-1530)一致。说明实施例1中制备的纳米晶较好地分解在了去离子水中。
(3)纳米晶固体粉末在强酸强碱中的分解
如图9中(a)、(b)和(c)所示，将实施例1中制备的纳米晶干燥成粉末，分别浸泡在一定量的强酸(HCl 1mol/L)和强碱(NaOH 3mol/L)中，在980nm激光激发下，可以看到图9(a)中浸泡在强酸中的固体粉末，以及图9(b)中浸泡在强碱中的固体粉末的红色发光均迅速消失，上层清液始终不发光。图9中(d)为上层清液的透射电镜照片，残余颗粒为5nm左右的KYb3F10晶体。说明实施例1中制备的纳米晶能够在强酸和强碱溶液中分解。
(4)固体粉末在弱碱性环境下的分解
将实施例1中制备的纳米晶干燥成粉末，浸泡在一定量的Tris-HCl(pH 8.81M)和NaHCO3(pH 8.3)中，在980nm激光激发下，固体粉末的红色发光随着时间逐渐减弱，上层清液始终不发光；分时段测定固体的发光强度并记录发光照片，如图10所示，固体粉末在弱碱性环境下，相对发光强度迅速减弱直至基本不再发光。
(5)固体粉末在弱酸性环境下的分解
将实施例1中制备的纳米晶干燥成粉末，浸泡在一定量的NaAc-HAc(pH5.2)，在980nm激光激发下，固体粉末的红色发光减弱的速率有所减慢，较长时间仍有发光，上层清液始终不发光；分时段测定固体的发光强度并记录发光照片，如图11所示，固体粉末在弱酸性环境下，相对发光强度减弱速率较慢，发光能存在更长时间。
实施例4
K3ZrF7:20％Yb/2％Er纳米晶的生物成像
使用如图12所示的一套CCD成像系统(厂家为ANDOR)进行裸鼠皮下成像的测试：
(1)裸鼠皮下成像：如图13中(a)所示，皮下注射微量实施例1中纳米晶的花生油溶液(50mg/mL)，在CCD成像系统下，使用980nm激发光激发成像。在注射纳米晶的位置可以观察到荧光，并且注射位置的发光随着时间逐渐减弱，在40分钟左右就基本不再发光。
(2)裸鼠皮下成像(对比例1中的NaYF4对照组)：如图13中(b)所示，皮下注射微量对比例1中NaYF4纳米晶的花生油溶液(50mg/mL)，在CCD成像系统下，使用980nm激发光激发成像。在注射纳米晶的位置可以观察到荧光，并且注射位置的发光随着时间无明显变化，保持2小时以上仍有明显发光。(3)裸鼠皮下4T1肿瘤组织成像：如图13中(c)所示，在裸鼠皮下4T1肿瘤组织位置注射微量实施例1中纳米晶的花生油溶液(50mg/mL)，在CCD成像系统下，使用980nm激发光激发成像。在注射纳米晶的位置可以观察到荧光，并且注射位置的发光随着时间减弱，在4小时左右就基本不再发光。
以上，说明该K3ZrF7:20％Yb/2％Er纳米晶在生物体内的发光会随时间减弱，但在弱酸性肿瘤环境下能够保持更长时间的发光。
实施例5
K3ZrF7:20％Yb/2％Er纳米晶的生物安全性检测
(1)细胞毒性测试：(采用MTT比色法和人宫颈肿瘤HeLa细胞)
如图14所示，实施例1所制备的纳米晶，在0～0.25mg/mL浓度范围内，都能使人宫颈肿瘤HeLa细胞保持正常的细胞活性，说明该纳米晶具有很低的细胞毒性。
(2)小鼠单次静脉给药毒性试验
如图15所示，在0-100mg/kg给药浓度范围内，雌雄小鼠体重变化与对照组没有明显差异，正常发育直至成熟，在观察时间内外观、神经系统、呼吸循环系统、泌尿生殖系统、行为活动、摄食饮水情况未见异常反应。如图16所示，解剖未见肉眼可见病变，所有动物心、肝、肺、肾、肠组织行病理组织学检查均未见异常病变。
(3)大鼠肌肉刺激性试验
如图17所示，分别于给药后1、6、24、72小时对动物安乐死，在四个观察时间段，纳米晶给药侧与对照侧比较无明显差异，局部未见明显充血、红肿等刺激现象。
以上测试均说明了本发明的K3ZrF7:20％Yb/2％Er纳米晶具有生物安全性。
实施例6
K3ZrF7:20％Yb/2％Er纳米晶可在生物体内降解
体内元素分布：如图18(a)所示，裸鼠尾静脉注射微量纳米晶的5％DMSO水溶液，分别于给药后0.5、2、4、8小时后对动物安乐死，在四个时间段分别测定裸鼠主要脏器中的锆元素含量，可以观察到，在注射入裸鼠体内很短的时间内，有很大一部分锆离子随着排泄物排出体外，而在体内其他主要脏器中很少聚集。相对的，如图18(b)所示，对比例1中的NaYF4在注射入裸鼠体内较长时间内会在主要的脏器内聚集。

Claims (27)

1.一种生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，所述生物体内可降解上转换无机纳米材料由稀土掺杂基质材料锆/铪基碱金属氟化物得到，其特征在于，基质材料的通式为MxTyFx+4y，稀土掺杂后的纳米晶结构通式为MxTyFx+4y:z%Ln，其中，M为 K；T为Zr和/或Hf； Ln选自Yb、Er、Tm、Ho、Gd、Eu、Tb、Sm、Dy、Ce和Nd中的一种或多种；1≤x≤7；1≤y≤6；0≤z≤50。
2.根据权利要求1所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，1≤x≤3；1≤y≤2；10.5≤z≤22。
3.根据权利要求1所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，21≤z≤22。
4.根据权利要求1所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，其中，x=3，y=1，所述基质材料为K3ZrF7，所述稀土掺杂后的纳米晶结构通式为K3ZrF7:z%Ln。
5.根据权利要求1所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，其中，x=3，y=1，所述基质材料为K3ZrF7，稀土掺杂后的纳米晶结构式为K3ZrF7:z1%Yb/z2%Er，其中5≤z1≤30，0.5≤z2≤5。
6.根据权利要求1所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，10≤z1≤20，0.5≤z2≤2。
7.根据权利要求1所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，掺杂后的纳米晶结构式为KxZryFx+4y:20%Yb/2%Er、 KxZryFx+4y:20%Yb/1%Tm、KxHfyFx+4y:20%Yb/2%Er、 KxZry1Hfy2Fx+4(y1+y2): 20%Yb /2%Er；其中，1≤y1+y2≤6。
8.根据权利要求1所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，稀土掺杂后的纳米晶为K3ZrF7:20%Yb/2%Er、K2ZrF6:20%Yb/2%Er、KZrF5:20%Yb/2%Er、K3HfF7:20%Yb/2%Er、K2HfF6:20%Yb/2%Er、K3Zr0.5Hf0.5F7: 20%Yb/2%Er。
9.根据权利要求1至8中任一项所述生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，所述生物体内可降解上转换无机纳米材料的制备方法采用含锆/铪离子盐和稀土乙酸盐、氟化铵和碱金属的氢氧化物作为原料，并利用高温溶剂共沉淀法，从而获得稀土掺杂锆/铪基碱金属氟化物上转换纳米材料。
10.根据权利要求9所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，所述高温溶剂共沉淀法包括以下步骤：
S1、称取乙酰丙酮锆/铪和稀土乙酸盐，混合，并加入溶剂，得到固体混合物；
S2、将固体混合物加热并保温，以使固体混合物中的反应物溶解，得到混合液；
S3、向步骤S2中得到的混合液中加入溶有氟化铵和碱金属氢氧化物的甲醇溶液，加热保温以去除甲醇和水；
S4、继续加热并保温，冷却至室温，沉淀，分离，洗涤，干燥，得到所述稀土掺杂锆/铪基碱金属氟化物上转换纳米材料。
11.根据权利要求9所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，所述含锆/铪离子盐选自乙酰丙酮锆/铪、乙酸锆/铪、氯化锆/铪、硝酸锆/铪、氯氧化锆/铪中的一种或多种；所述稀土乙酸盐中的盐离子是选自Yb、Er、Tm、Ho、Gd、Eu、Tb、Sm、Dy、Ce和Nd中的一种或多种。
12.根据权利要求11所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，锆/铪离子与稀土金属盐的摩尔比为(1~10):1。
13.根据权利要求12所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，锆/铪离子与稀土金属盐的摩尔比为(2~5):1。
14.根据权利要求11所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，所述稀土乙酸盐为醋酸镱和醋酸铒的混合物，所述稀土乙酸盐和所述乙酰丙酮锆/铪的摩尔比为1:4。
15.根据权利要求10所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，所述溶剂为油酸和十八烯的混合溶剂。
16.根据权利要求15所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，所述油酸和十八烯的体积比为1:(0.5~3)。
17.根据权利要求16所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，所述油酸和十八烯的体积比为1:2。
18.根据权利要求9所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，所述氟化铵与碱金属氢氧化物的摩尔比为7:(6~12)。
19.根据权利要求18所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，所述氟化铵与氢氧化钾的摩尔比为7:6。
20.根据权利要求10所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，所述步骤S2中，在惰性气体保护下将固体混合物加热升温至120~160℃，并保温30~40分钟。
21.根据权利要求20所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，在惰性气氛下加热升温至140℃将上述固体混合物完全溶解后自然冷却到室温，得到澄清溶液。
22.根据权利要求10所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，在所述步骤S3中，在惰性气体保护下，加热至50~70℃并保温30分钟去除甲醇，加热至100~110℃并保温10~20分钟去除水。
23.根据权利要求10所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，在所述步骤S4中，在惰性气体保护下继续加热至300~310℃并保温40~60分钟。
24.根据权利要求23所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，在所述步骤S4中，在惰性气氛下升温至305℃，保温40分钟后自然冷却到室温。
25.根据权利要求10所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，分离为离心分离。
26.根据权利要求1所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，用于非疾病诊断为目的生物体内可降解的荧光标记中。
27.根据权利要求1所述的生物体内可降解上转换无机纳米材料在生物技术领域中的应用，其特征在于，用于酸碱度依赖的水降解方面。
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