CN113072704A - 一种基于活性氧自放大降解的聚硫缩醛及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种基于活性氧自放大降解的聚硫缩醛及其制备方法和应用。本发明提供的聚硫缩醛由肉桂醛衍生而来的硫缩醛聚合物，聚硫缩醛中的硫缩醛键在活性氧存在的条件下可响应断裂，而硫缩醛键响应断裂后释放出的肉桂醛可在细胞内产生活性氧，肉桂醛产生的活性氧又进一步使聚硫缩醛中的硫缩醛链断裂，产生自放大降解的效果，本发明制得的聚硫缩醛具有很强的自催化作用，适合于需要指数速率的应用，具有重大应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体属于可降解的新材料领域，具体涉及一种基于活性氧自放大降解的聚硫缩醛及其制备方法和应用。
背景技术
塑料、3D打印和可植入生物材料的同时发展，促使化学家开发新的聚合物来满足现实世界的需求。人们能够改变形状、性质或在环境刺激下降解的智能聚合物的需求越来越大。大多数可降解聚合物的主链上都含有官能团，这些官能团可以通过化学反应进行裂解，在这种情况下降解速率基本上保持不变，直到触发或可裂解的官能团被消耗掉。自降解聚合物的发现尤其令人兴奋，因为一个触发事件就足以激活整个聚合物链来降解。自降解聚合物在生理环境条件下是稳定的，直到聚合物末端的反应单元被裂解，触发一系列沿着聚合物链进行的裂解反应。
最近，链粉碎聚合物的发展使得材料可以沿着主链自发降解，触发事件发生在每个单体单元上。自降解法和链粉碎法在降解速率上都有限制，并且需要化学计量的触发剂。
活性氧(reactive oxygen species，ROS)是机体氧化应激时产生的主要分子，一直以来被认为是肿瘤发生、发展和复发的重要因素。然而近年来对ROS的研究发现，ROS可以通过加速肿瘤细胞死亡而达到治疗的目的。目前，以增加肿瘤细胞内ROS水平为目的的药物渐渐应用于临床。
因此，开发一种能够在肿瘤微环境中被触发的自放大降解聚合物，具有巨大的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于活性氧自放大降解的聚硫缩醛、制备方法及其应用，该聚硫缩醛具有良好的生物相容性和可降解性，且能够在肿瘤微环境中被活性氧触发而产生指数级降解，在生物医药领域具有重要的应用前景。
基于上述目的，本发明采用如下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种基于活性氧自放大降解的聚硫缩醛，该聚合物的结构式为：
其中，n为10～20的自然数。
本发明提供的聚硫缩醛在活性氧存在的条件下，能够快速释放肉桂醛，释放的肉桂醛在细胞内进一步产生活性氧，加速聚硫缩醛链的裂解，使得聚硫缩醛的降解不受速率限制，降解速率以指数级增长，使得聚硫缩醛在抗肿瘤的生物医药领域具有巨大的应用潜能；而现有的聚二硫缩醛响应活性氧后断裂，降解产物不产生活性氧，不具备上述自放大降解性能。
第二方面，本发明提供上述基于活性氧自放大降解的聚硫缩醛的制备方法，包括如下步骤：
(1)将1,3-二氯丙醇与硫化物于55℃～65℃下反应5～15h，所得反应液经洗涤、有机溶剂萃取、蒸馏，于75℃～85℃收集的馏分即为1,3-二巯基丙醇；
(2)将步骤(1)制得的1,3-二巯基丙醇与肉桂醛按照摩尔比1:(1～4)于酸性体系中反应5～20min，形成粘稠状物；所述粘稠状物经有机溶剂溶解后于饱和烷烃中沉淀析出，所得析出物即为基于活性氧自放大降解的聚硫缩醛。
本发明以1,3-二氯丙醇、肉桂醛为原料制得聚硫缩醛，使得聚硫缩醛能够以硫缩醛为单位，作为活性氧触发器，在活性氧过表达的肿瘤微环境中被激发而快速裂解。
优选地，1,3-二氯丙醇与硫化物的摩尔比为1:(6～11)。
优选地，上述硫化物为二硫化碳和/或硫化钠。
优选地，上述硫化物为二硫化碳与硫化钠的混合物；所述混合物中二硫化碳与硫化钠的摩尔比1：(5～10)。
优选地，酸性体系由向1,3-二巯基丙醇与肉桂醛的反应体系中添加酸性物质形成，所述酸性物质的添加量为1，3-二巯基丙醇质量的20％～50％。
优选地，酸性物质为甲苯磺酸一水合物、浓硫酸、盐酸、醋酸中的至少一种。
优选地，有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的至少一种；所述饱和烷烃为正己烷或正丁烷。
第三方面，本发明提供了上述基于活性氧自放大降解的聚硫缩醛在抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明提供了一种基于活性氧自放大降解的聚硫缩醛，由肉桂醛衍生而来的简单而强大的硫缩醛聚合物，聚硫缩醛中的硫缩醛键在活性氧存在的条件下可响应断裂，而硫缩醛键响应断裂后释放出的肉桂醛可在细胞内产生活性氧，肉桂醛产生的活性氧又进一步使聚硫缩醛中的硫缩醛链断裂，产生自放大降解的效果，使得本发明制得的聚合物具有很强的自催化作用，适合于需要指数速率的应用，具有重大应用前景，这是现有的聚二硫缩醛所不具备的。
(2)本发明之所以选择硫缩醛单位作为活性氧触发器，是因为在肿瘤微环境中活性氧过表达，当本发明聚硫缩醛在含有高活性氧的肿瘤微环境中，可在活性氧的触发下而激发快速降解，降解后的产物肉桂醛可进一步产生活性氧，从而加速聚合物骨架的降解。
(3)本发明制得的聚硫缩醛能够作为肿瘤药物载体，聚硫缩醛受肿瘤内的活性氧诱导而高效降解，有助于快速将药物释放于肿瘤细胞内。
附图说明
图1为本发明聚硫缩醛的合成路线图；
图2为1,3-二巯基丙醇的核磁共振氢谱图；
图3为聚硫缩醛的核磁共振氢谱图；
图4为表征聚合物降解情况的GPC图谱；
图5为聚硫缩醛在不同条件下的体外肉桂醛释放曲线图；
图6为激光共聚焦观察聚硫缩醛对肿瘤细胞中活性氧的影响变化图；
图7为聚硫缩醛对肿瘤细胞中活性氧的影响曲线图。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。以下实施例所涉及各原料如无特别说明，均为市售通用产品。
实施例1聚硫缩醛及其制备
1.一种基于活性氧自放大降解的聚硫缩醛及其制备方法
一种基于活性氧自放大降解的聚硫缩醛，其合成路线如图1所示，具体制备过程如下：
(1)将48.0g的硫化钠九水合物(Na2S·9H2O)、13.2mL的二硫化碳(CS2)分散在24mL的水中，40℃加热反应5h，旋蒸除去多余的二硫化碳，剩余溶液中再加入70mL水，形成硫化物溶液；随后在冰浴条件下，向上述硫化物溶液中缓慢滴加9.2g 1,3-二氯丙醇，于60℃加热反应5h。反应完成后，反应液用乙醚洗涤5次，收集水层，并用浓硫酸调节pH至酸性，再用乙醚萃取3次，收集有机层，再经无水硫酸镁干燥，随后用旋转蒸发仪旋干溶剂，得黄色油状物，将黄色油状物减压蒸馏，收集80℃的馏分，得到1,3-二巯基丙醇。
(2)取0.252g肉桂醛和0.26g 1,3-二巯基丙醇于10mL的圆底烧瓶中，冰浴条件下搅拌5min，再加入0.08mL盐酸，搅拌5min，形成粘稠状物；将粘稠状物溶解于四氢呋喃，随后将其滴加到大量正己烷中沉淀，重复沉淀三次，所得沉淀即为基于活性氧自放大的聚硫缩醛，即TK-CA聚合物，其分子结构为：
其中，n为10～20的自然数。
2.基于活性氧自放大降解的聚硫缩醛的表征
对上述制得的聚硫缩醛进行性能测试，具体测试方法及测试结果如下：
分别对中间产物1,3-二巯基丙醇以及终产物聚硫缩醛进行核磁共振氢谱分析，1,3-二巯基丙醇的核磁共振氢谱图(1H NMR)如图2所示，聚硫缩醛活性氧自放大降解骨架的核磁共振氢谱图如图3所示。
由图2～3可知，聚硫缩醛的平均聚合度(DP)为15，即n＝15。
实施例2聚硫缩醛作为抗肿瘤药物的性能分析
本实施例将从聚硫缩醛对活性氧的响应性以及细胞试验进行其作为抗肿瘤药物的性能分析，本实施例试验所用聚硫缩醛为实施例1制得的聚硫缩醛。
1.聚硫缩醛对活性氧的响应性
(1)通过探究聚硫缩醛在不同活性氧条件下的分子量变化，以分析聚硫缩醛对活性氧的响应性，具体试验方法及试验结果如下：
将聚硫缩醛(TK-CA)分别在含有500mM H2O2的DMF水溶液、含有10mM·OH的DMF水溶液、含有5nM CLO-的DMF水溶液中孵育培养12h，同时以未添加上述活性氧的DMF水溶液作为对照组，利用凝胶渗透色谱(GPC)对上述四组试验中TK-CA的分子量变化进行检测，结果如图4所示，其中，图中polymer表示聚硫缩醛在不含活性氧的DMF水溶液(即对照组)中分子量变化情况，由图4可知，与对照组相比，在活性氧的环境中，TK-CA聚合物的分子量显著减小。
(2)采用透析法测量TK-CA中肉桂醛的释放情况，以分析聚硫缩醛对活性氧的响应性，具体试验方法及试验结果如下：
将聚硫缩醛(TK-CA)分散在0.02mol/L的磷酸缓冲盐溶液(PBS)中，将上述溶液转移到透析袋(MWCO：1000Da)中，置于37℃水浴中在如下三种溶液中进行振荡孵育；①.含有10mM H2O2的0.02mol/L的磷酸缓冲盐溶液(PBS)；②.含有100mM H2O2的0.02mol/L的磷酸缓冲盐溶液(PBS)；③.不含有H2O2的0.02mol/L的磷酸缓冲盐溶液(PBS)，作为对照。
按照如图5所示的的时间间隔，收集1mL透析袋的外液，并用1mL新鲜缓冲液代替。采用多功能微孔检测板分析系统，通过检测292nm处的紫外吸收来测定上述三组试样中肉桂醛的浓度，测试结果如图5所示。
由图5可知，聚硫缩醛(TK-CA)在不同条件下(PBS、10mM H2O2、100mM H2O2)孵育48h后，TK-CA在PBS的环境中，几乎没有肉桂醛释放；当TK-CA处于100mM H2O2的环境中，在48h内TK-CA聚合物中肉桂醛释放率达82.5％，肉桂醛的释放量显著增加。这一实验结果表明TK-CA具有活性氧响应性释放，我们推测是由于TK-CA具有大量的硫缩醛，在H2O2存在环境下能发生断裂，导致TK-CA聚合物崩解快速释放出肉桂醛。
2.TK-CA聚合物的体外细胞实验
分别通过如下试验对细胞内的活性氧进行定性和定量检测，分析TK-CA聚合物对细胞内活性氧的影响。
(1)通过激光共聚焦观察含有聚合物的细胞内活性氧产生情况，分析TK-CA聚合物对细胞内活性氧的影响
细胞内活性氧(ROS)可将无荧光的2',7'-二氯二氢荧光素二乙酸酯(DCFH-DA)氧化生成有荧光的2',7'-二氯荧光素(DCF)，因此，通过检测DCF的荧光强度来评估细胞内活性氧的水平。
为探究聚硫缩醛在肿瘤细胞内诱导活性氧产生的情况，采用分别将PBS、CA、TK-CA、TK-CA+NAC和TK五种组分分别与4T1肿瘤细胞系共同培养4h；用DCFH-DA染色30min，然后利用激光共聚焦扫描显微镜观察胞内ROS荧光，其中CA为肉桂醛、NAC为N-乙酰半胱氨酸(一种常用的活性氧消耗剂)、TK为硫酸醛聚合物简写，测试结果如图6所示。
由图6可知：CA、TK-CA实验组胞内ROS荧光显著增强。基于上述的实验结果，我们可以得出如下结论：聚硫缩醛(TK-CA)能够促使肿瘤细胞内产生大量活性氧。
(2)对TK-CA聚合物促使肿瘤细胞内产生的活性氧进行定量分析
在96孔黑板中培养4T1细胞，分别将CA、TK-CA和TK三种组分与4T1肿瘤细胞系共同培养后，用PBS洗涤3次，然后用DCFH-DA染色30min，染色后，用PBS冲洗三次，然后置于PBS中；使用微板系统(DCF:Ex/Em＝480/525nm)分析ROS水平，并对4T1细胞中产生的活性氧随时间变化图作图，如图7所示。
由图7可知，CA、TK-CA实验组胞内ROS荧光随着时间增加逐渐增强，且TK-CA产生活性氧速率与CA组相差不大，表明聚合物TK-CA能够在肿瘤细胞内快速降解释放肉桂醛，促使其产生活性氧。
基于上述分析可知，本发明制得的聚硫缩醛可以作为肿瘤药物载体，能够被肿瘤内的活性氧诱导而高效降解，有助于快速将药物释放于肿瘤细胞内。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (9)
1.一种基于活性氧自放大降解的聚硫缩醛，其特征在于，其结构式为：
其中，n为10～20的自然数。
2.权利要求1所述基于活性氧自放大降解的聚硫缩醛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将1,3-二氯丙醇与硫化物于55℃～65℃下反应5～15h，所得反应液经洗涤、有机溶剂萃取、蒸馏，于75℃～85℃收集的馏分即为1,3-二巯基丙醇；
(2)将步骤(1)制得的1,3-二巯基丙醇与肉桂醛按照摩尔比1:(1～4)于酸性体系中反应5～20min，形成粘稠状物；所述粘稠状物经有机溶剂溶解后于饱和烷烃中沉淀析出，所得析出物即为基于活性氧自放大降解的聚硫缩醛。
3.根据权利要求2所述聚硫缩醛的制备方法，其特征在于，所述1,3-二氯丙醇与硫化物的摩尔比为1:(6～11)。
4.根据权利要求2或3所述聚硫缩醛的制备方法，其特征在于，所述硫化物为二硫化碳和/或硫化钠。
5.根据权利要求4所述聚硫缩醛的制备方法，其特征在于，所述硫化物为二硫化碳与硫化钠的混合物；所述混合物中二硫化碳与硫化钠的摩尔比1：(5～10)。
6.根据权利要求2所述聚硫缩醛的制备方法，其特征在于，所述酸性体系由向1,3-二巯基丙醇与肉桂醛的反应体系中添加酸性物质形成，所述酸性物质的添加量为1，3-二巯基丙醇质量的20％～50％。
7.根据权利要求6所述聚硫缩醛的制备方法，其特征在于，所述酸性物质为甲苯磺酸一水合物、浓硫酸、盐酸、醋酸中的至少一种。
8.根据权利要求2所述聚硫缩醛的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的至少一种；所述饱和烷烃为正己烷或正丁烷。
9.权利要求1所述基于活性氧自放大降解的聚硫缩醛在抗肿瘤药物中的应用。
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