CN113061264B - 手性MOFs材料及其作为色谱固定相在拆分手性药物方面的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性MOFs材料及其作为色谱固定相在拆分手性药物方面的应用，手性MOFs材料的合成包括：第一步，配制2‑甲基咪唑溶液、2,5‑二羟基对苯二甲酸溶液和六水合硝酸钴溶液；第二步，将2‑甲基咪唑溶液和2,5‑二羟基对苯二甲酸溶液按先后顺序分别缓慢滴加到六水合硝酸钴溶液中，反应结束后经冷却，洗涤，干燥，得到Co‑MOF‑74；第三步，向L‑酪氨酸溶液中加入Co‑MOF‑74进行后修饰反应，过滤，洗涤，活化，干燥，得到Co‑MOF‑74‑L‑Tyr。本发明通过添加调节剂、改变原料摩尔比、原料添加顺序和反应条件对非手性Co‑MOF‑74进行调控，确保Co‑MOF‑74为形状规则、颗粒均匀、分散性好、尺寸均匀的微球，其尺寸和形貌接近色谱柱常用的填料SiO2，能够有效保证色谱柱的柱压和柱效，进而保证分离效果。
Description
技术领域
本发明涉及手性药物拆分材料，尤其是涉及一种手性MOFs材料，还涉及该手性MOFs材料作为高效液相色谱的固定相在拆分手性药物方面的应用。
背景技术
手性是自然界的基本特性，在药理学、农药、生物学、化学等领域都起着举足轻重的作用。经过反应停事件，人们深刻认识到手性药物的两种纯对映体的生物活性、药理和毒性等可能存在差异。为了避免类似悲剧的发生，手性对映体的分离显得尤为重要，在手性药物投入临床试验之前将手性对映体分离成单一构型的纯品，再进行纯品的药理与毒性研究，从而提高药物的使用价值，降低风险。
手性对映体因结构的相似性而具有相同的理化性质，增加了手性分离困难，鉴于手性分离的重要性和挑战性，人们开发了大量的手性拆分技术，如结晶拆分法、动力学拆分、化学拆分法、膜拆分法、酶拆分法、萃取拆分法和色谱拆分法。其中，色谱拆分法应用最为广泛，因其简便快捷且分离效果好而被认为是手性异构体拆分最有效的方法。对色谱拆分法来说，色谱柱是色谱拆分法的核心，因而制备出新型高效的手性色谱固定相显得尤为重要。
近年来，人们开发了各种各样的手性色谱固定相材料，如共价有机骨架（COFs）、金属有机骨架（MOFs）和多孔有机笼（Porous organic cages, POCs）等多孔材料。其中，手性MOFs所具有的多孔性、高稳定性、孔道可调节性和高比表面积等优点，受到了广泛的关注。目前，已经有一些关于手性MOFs作为色谱固定相的报道出现，例如云南大学的袁黎明教授课题组采用了直接装柱法制备出了[Co(D-Cam)2(TMDPy)]、[Cu(S-mal)(bpy)]n、[Zn(L-tyr)]n等一系列手性柱，但由于合成的MOFs颗粒形状不规则、尺寸分布广，导致MOFs填充柱柱效率低、柱背压高，严重影响了它们的分离性能。
云南大学余云燕基于袁黎明教授的研究提出了一锅法在羧基化的二氧化硅微球上原位生长D-his-ZIF-8，制备了一种手性D-his-ZIF-8@SiO2复合材料，其采用类似的方法制备了SiO2@[Cu((+)-Cam)2Dabco]，但该方法仅适于一些尺寸较小的纳米尺寸的MOFs。因而，如何开发一种新型手性MOFs材料，以克服现有用于手性色谱柱的手性MOFs材料因尺寸和形貌等引起的背压高、分离性能差的技术问题，具有重要的意义。
发明内容
本发明目的在于提供一种手性MOFs材料，还提供了该手性MOFs材料作为手性固定相在拆分手性药物方面的应用，可实现尼群地平、尼莫地平、联萘酚、萘基乙醇、安息香、联糠醛、黄烷酮和HR-8等手性药物的分离，分离效果好。
为实现上述目的，本发明采取下述技术方案：
本发明所述的手性MOFs材料，其合成方法包括下述步骤：
第一步，将N,N-二甲基酰胺、甲醇和水混合在一起得混合试剂，然后用混合试剂分别配制2-甲基咪唑溶液、2,5-二羟基对苯二甲酸溶液和六水合硝酸钴溶液；
第二步，将2-甲基咪唑溶液和2,5-二羟基对苯二甲酸溶液按先后顺序分别缓慢滴加到六水合硝酸钴溶液中，滴加完成后将混合液于100 °C搅拌反应24 h，然后冷却，洗涤，干燥后得到非手性骨架Co-MOF-74；
第三步，将L-酪氨酸溶于水中，向L-酪氨酸溶液中加入第三步的Co-MOF-74，搅拌均匀后于惰性条件下回流反应48 h；回流结束后对反应产物依次进行热过滤，洗涤，甲醇活化，过滤，干燥，得到手性MOFs材料—Co-MOF-74-L-Tyr。
在本发明的优选实施方式中，所述第一步中混合试剂是由N,N-二甲基酰胺、甲醇和水按1:1:1的体积比配制而成。
在本发明的优选实施方式中，所述第一步中2-甲基咪唑溶液的浓度为2.5 mmol/30 mL，2,5-二羟基对苯二甲酸溶液的浓度为0.5 mmol/30 mL，六水合硝酸钴溶液的浓度为2.0 mmol/40 mL。
在本发明的更优选实施方式中，所述第二步中的洗涤方法为：利用N,N-二甲基酰胺和甲醇分别洗涤三次；且第二步得到的Co-MOF-74的尺寸为4-5 μm。
在本发明的更优选实施方式中，所述第三步中的洗涤方法为：用50 °C热水和甲醇分别洗涤三次；第三步中甲醇活化时间为48 h，且每隔6 h更换一次甲醇。
本发明制备得到的手性MOFs材料作为色谱固定相在拆分手性药物方面的应用，尤其是在拆分尼群地平、尼莫地平、联萘酚、萘基乙醇、安息香、联糠醛、黄烷酮和HR-8等手性药物及中间体方面的应用。
本发明优点在于通过添加调节剂、改变原料摩尔比、原料添加顺序和反应条件（包括温度和压力）对非手性Co-MOF-74进行调控，确保本发明的Co-MOF-74为形状规则、颗粒均匀（尺寸为4-5 μm）、分散性好的微球；Co-MOF-74的尺寸和形貌接近色谱柱常用的填料SiO2，能够有效保证色谱柱的柱压和柱效，进一步确保本发明的手性MOFs材料对手性药物对映体的分离效果。
本发明采用先合成非手性金属骨架，然后再采用后修饰法将L-酪氨酸修饰在非手性金属骨架上，即本发明采用后修饰方法在非手性MOFs的表面或孔道内引入手性分子，得到的手性MOF复合材料在保留原非手性MOFs的规则相貌和均匀尺寸的基础上，还具有分布均匀的手性识别位点和特殊的手性微环境，这些均为其作为性能优异的手性色谱固定相提供了保证。
本发明的手性MOFs材料作为手性色谱柱，能够拆分尼群地平、尼莫地平、联萘酚、萘基乙醇、安息香、联糠醛、黄烷酮和HR-8等手性药物及中间体的对映体；同时与市售的手性柱OD柱、AD柱和IA柱相比，联萘酚、安息香、萘乙醇和联糠醛在本发明中的分离性能更优，具有很大的推广价值。同时将本发明的手性MOFs材料作为手性色谱柱重复进样后，依然能够保证其分离度和出峰时间基本不变，说明本发明的手性MOFs材料具有很好的重复性能。
附图说明
图1是本发明所述手性MOFs材料的制备流程图。
图2是本发明所述Co-MOF-74和Co-MOF-74-L-Tyr的扫描电镜图。
图3是本发明L-Tyr、Co-MOF-74和Co-MOF-74-L-Tyr的红外光谱图。
图4是本发明Co-MOF-74和Co-MOF-74-L- Tyr的XRD谱图。
图5是本发明L-Tyr、Co-MOF-74和Co-MOF-74-L-Tyr的核磁分析谱图。
图6是本发明Co-MOF-74和Co-MOF-74-L-Tyr的圆二色性光谱图。
图7是本发明Co-MOF-74-L-Tyr的热重分析图。
图8是本发明拆分对象尼群地平，尼莫地平，联萘酚、安息香、萘乙醇、联糠醛、黄烷酮和HR-8的结构式。
图9-1是本发明Co-MOF-74-L-Tyr作为手性柱分别拆分尼群地平，尼莫地平，联萘酚和安息香的色谱分离图。
图9-2是本发明Co-MOF-74-L-Tyr作为手性分别拆分萘乙醇、联糠醛、黄烷酮和HR-8的色谱分离图。
图10-1是本发明Co-MOF-74-L-Tyr作为手性柱重复多次拆分尼莫地平的色谱图。
图10-2是本发明Co-MOF-74-L-Tyr作为手性柱重复多次拆分黄烷酮的色谱图。
具体实施方式
下面结合附图并通过具体实施方式来进一步详细地说明本发明的技术方案。本实施例中所用的试剂和检测设备如无特殊说明，均是本行业常用或市售产品。
实施例1 本发明手性MOFs材料的制备
（一）、本发明所述手性MOFs材料，其合成方法包括下述步骤：
第一步，将N,N-二甲基酰胺、甲醇和水按1:1:1的体积比混合在一起，得混合试剂；然后将2.5 mmol 2-甲基咪唑（即2-MI）溶于30 mL混合试剂中得到2-甲基咪唑溶液，将0.5mmol 2,5-二羟基对苯二甲酸（即H4dhtp）溶于30 mL混合试剂中得到2,5-二羟基对苯二甲酸溶液，将2 mmol六水合硝酸钴溶于40 mL混合试剂中得到六水合硝酸钴溶液；
第二步，将第一步配制的2-甲基咪唑溶液缓慢滴加到六水合硝酸钴溶液中，在此过程中溶液颜色由酒红色逐渐变成紫色；然后再向六水合硝酸钴溶液中滴加2,5-二羟基对苯二甲酸溶液，边滴加边振荡，在此过程中溶液颜色由紫色逐渐变为棕褐色；滴加完成后，将混合溶液转移至三口烧瓶内，并于100 °C机械搅拌反应24 h；反应结束后，冷却至室温，过滤，用DMF和甲醇分别洗涤三次，于60 °C真空干燥过夜，得到尺寸为4-5 μm的非手性微球Co-MOF-74；
作为对照，申请人还考察了原料摩尔比（2-甲基咪唑:2,5-二羟基对苯二甲酸:六水合硝酸钴，即n(2-MI):n(H4dhtp): n(Co(NO3)2·6H2O)）、原料添加顺序、反应压力、反应温度对非手性Co-MOF-74的影响，具体对照组见表1。
表1 非手性Co-MOF-74的对照组
第三步，将L-酪氨酸溶于水中，充分搅拌均匀后向L-酪氨酸溶液中加入第三步的Co-MOF-74，然后于惰性条件（如氮气条件或氩气条件）下回流反应48 h；回流结束后将反应产物趁热过滤，然后用50 °C水和甲醇分别洗涤三次，再用甲醇活化48 h（在活化过程中每六个小时更换一次新鲜的甲醇）；活化结束后过滤，于60 °C下真空干燥过夜，得到手性MOFs材料—Co-MOF-74-L-Tyr。
其中，本发明所述Co-MOF-74-L-Tyr的制备流程如图1所示。
（二）、对制得的手性MOFs材料进行表征
1、采用扫描电镜观察非手性微球Co-MOF-74和Co-MOF-74-L-Tyr，以及对照组非手性Co-MOF-74的形貌，结果如图2所示。其中：
本发明制备得到的非手性微球Co-MOF-74的形貌如图2（k）所示，Co-MOF-74-L-Tyr的形貌如图2（p）所示。从图2（k）可以看出，本发明调控制备得到的Co-MOF-74为分散性好、大小均匀的球状颗粒，其尺寸在4-5 μm左右，可用作色谱柱填料；在Co-MOF-74上修饰L-酪氨酸后，Co-MOF-74-L-Tyr也为分散性好、大小均匀的球状颗粒，说明L-酪氨酸并没有破坏Co-MOF-74的表面结构，而是使其表面粗糙化，并在其表面形成了较为均匀的颗粒状结构。
对照组a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、l、m、n、o的形貌分别如图2（a）、图2（b）、图2（c）、图2（d）、图2（e）、图2（f）、图2（g）、图2（h）、图2（i）、图2（j）、图2（l）、图2（m）、图2（n）和图2（o）所示。其中：
对于对照a-b和d-e，在反应温度和反应配比相同的条件下，反应压力由高压变为常压，非手性Co-MOF-74的尺寸明显降低。
对于对照c-f，压力和温度均相同，2-甲基咪唑的用量逐渐变大。从图2（c）-（f）可以看出，随着2-甲基咪唑用量的增加，非手性Co-MOF-74的尺寸逐渐变小，且非手性Co-MOF-74的形貌逐也由棒状变为球状。
对于对照f和i，两者的反应压力、温度和原料摩尔比均相同，其中f为先添加2,5-二羟基对苯二甲酸后添加2-甲基咪唑，而i为先添加2-甲基咪唑后添加2,5-二羟基对苯二甲酸。从图2（f）-（i）可以看出，先添加2-甲基咪唑制得的非手性骨架的分散性明显优于先添加2,5-二羟基对苯二甲酸制备得到的非手性骨架。
对于对照g-i，反应压力和原料摩尔比均相同，反应温度逐渐增加，随着温度的增加，非手性Co-MOF-74的尺寸逐渐变大。
将对照g-j和l-o与本发明进行比对，本实施例调控制备得到的Co-MOF-74为分散性好、大小均匀的球状颗粒，其尺寸在4-5 μm左右，可用作色谱柱填料。
2、采用FT-IR光谱仪对L-酪氨酸，Co-MOF-74和Co-MOF-74-L-Tyr分别进行表征，其红外光谱图如图3所示。
从图3中可以看出，在Co-MOF-74的红外谱图中，3447 cm-1和1647 cm-1附近的强吸收峰为配体2,5-二羟基对苯二甲酸的酚羟基和羰基的伸缩振动峰，3360 cm-1、1560 cm-1、1454 cm-1和1365 cm-1附近的吸收峰归属于配体2,5-二羟基对苯二甲酸的苯环的特征峰，820 cm-1证明了苯环的对位取代；
从L-Tyr的红外谱图可以看出，位于2945 cm-1处的吸收峰归属于L-Tyr上的饱和碳上的C-H的伸缩振动峰，位于1437 cm-1和731 cm-1处的吸收峰归属于L-Tyr上饱和碳的C-H的弯曲振动峰；L-Tyr也含有对位取代的苯环结构，位于1588 cm-1、1508 cm-1、1448 cm-1和830 cm-1处的吸收峰为其特征峰；
从Co-MOF-74-L-Tyr的红外谱图可以看出，其不仅具有Co-MOF-74的特征峰，还具有L-Tyr的主要特征峰，表明L-Tyr已成功的修饰到Co-MOF-74上。
3、采用粉末X-射线衍射仪表征Co-MOF-74和Co-MOF-74-L-Tyr的晶体类型，XRD谱图如图4所示。
从图4可以看出，Co-MOF-74和Co-MOF-74-L-Tyr的特征峰的位置对应，它们的2θ位置为6.68°和11.7°，即Co-MOF-74-L-Tyr的特征峰保留了Co-MOF-74的特征峰，进一步表明了Co-MOF-74-L-Tyr的成功制备。
4、对本发明制备得到的Co-MOF-74、Co-MOF-74-L-Tyr以及原料L-酪氨酸进行核磁分析，结果见图5。
从图5可以看出，化学位移在8.2 ppm附近的吸收峰为Co-MOF-74的配体2,5-二羟基对苯二甲酸结构中苯环上的氢，化学位移在6.4 ppm和6.8 ppm附近的两个吸收峰均为属于L-Tyr的苯环上的两个氢，化学位移在2.5 ppm左右的两个吸收峰归属于L-Tyr结构中的亚甲基的氢和氨基上的氢，化学位移在3.1 ppm的吸收峰是L-Tyr结构中与氨基相连接的碳上的氢；
从图5还可以看出，Co-MOF-74-L-Tyr不仅具有化学位移在8.2 ppm附近的吸收峰，还具有化学位移在6.4 ppm和6.8 ppm附近的两个吸收峰，还具有化学位移在3.1 ppm附近的吸收峰，还具有化学位移在2.5 ppm左右的两个吸收峰，表明Co-MOF-74成功修饰上了手性单体L-Tyr。
5、对本发明制备得到的Co-MOF-74和Co-MOF-74-L-Tyr进行圆二色性光谱分析，结果如图6所示。从图6可以看出，酪氨酸修饰后的Co-MOF-74-L-Tyr在230 nm和290 nm附近具有较强的吸收峰，而Co-MOF-74在220-340 nm范围内并没有吸收峰，表明L-Tyr成功修饰到了Co-MOF-74上。
6、采用热重分析仪对本发明制备得到的Co-MOF-74-L-Tyr进行热稳定分析，结果如图7所示。从图7可以看出，在30-70 °C温度范围内，Co-MOF-74-L-Tyr材料并没有明显的质量损失；在70 °C-285 °C范围内，Co-MOF-74-L-Tyr开始少量质量损失，重量损失约为7.86%，主要由材料中残留的溶剂挥发造成的；
在285℃-399 °C温度范围内，Co-MOF-74-L-Tyr的质量损失约为22.10%，主要损失原因为表面的L-Tyr分解。当温度位于400 °C以上，Co-MOF-74-L-Tyr重量损失较大，主要原因可能是Co-MOF-74骨架塌陷。
由上可知，本发明制备方法制备得到的Co-MOF-74-L-Tyr在285 °C以下具有良好的热稳定性，满足色谱柱的装填需求。
实施例2 手性MOFs材料作为固定相在拆分手性药物方面的应用
将实施例1制备得到的手性MOFs材料作为高效液相色谱的固定相填装在色谱柱（即表2中的柱A）中，以正己烷/异丙醇为流动相，柱温25 °C，检测波长为254 nm，拆分以下手性药物的对映体：尼群地平，尼莫地平，联萘酚，安息香，萘乙醇，联糠醛，黄烷酮和HR-8，结构式依次见图8中的（a）-（h）。其中，上述八种手性药物和药物中间体的色谱条件和分离性能见表2。
表2 本发明手性柱和市售手性柱对手性药物及中间体的拆分结果
注：表2中柱A为Co-MOF-74-L-Tyr手性柱；柱B为市售OD柱；柱C为市售AD柱；柱D为市售IA柱。
从表2可以看出，本发明Co-MOF-74-L-Tyr作为手性色谱柱，可对尼群地平，尼莫地平，联萘酚，安息香，萘乙醇，联糠醛，黄烷酮和HR-8等八种手性药物和药物中间体的对映体进行良好的拆分，其中尼群地平，尼莫地平，联萘酚和安息香具体分离色谱图如图9-1，萘乙醇，联糠醛，黄烷酮和HR-8的分离色谱图如图9-2所示。从图9-1和图9-2还可以看出，以Co-MOF-74-L-Tyr作为手性色谱柱，能够实现尼群地平，尼莫地平，联萘酚，萘乙醇，安息香，联糠醛和HR-8的基线分离，拆分效果好。
从表2还可以看出，在相同色谱条件下，以市售OD柱、AD柱和IA柱三种手性柱作为对照分别拆分联萘酚、安息香、萘乙醇和联糠醛，三种市售手性柱的分离性能低于本发明的Co-MOF-74-L-Tyr手性色谱柱。以联萘酚为例：在相同色谱条件下，采用本发明的Co-MOF-74-L-Tyr手性色谱柱对联萘酚的对映体进行拆分，其分离因子为3.06，而三种市售手性柱的分离因子约为1.0，其分离因子小于本发明，说明本发明的Co-MOF-74-L-Tyr手性色谱柱具有更好的分离性能。
实施例3 本发明所述Co-MOF-74-L-Tyr作为手性柱的重复性能研究
将实施例1制备得到的手性MOFs材料作为高效液相色谱的固定相填装在色谱柱中，以正己烷/异丙醇为流动相，柱温25 °C，检测波长为254 nm，重复拆分尼莫地平与黄烷酮（尼莫地平与黄烷酮的流动相见表2），尼莫地平的拆分结果见图10-1，黄烷酮的拆分结果见10-2，其中图10-1和图10-2中的（1）-（5）分别对应第1针、第5针、第10针、第20针和第50针。
从图10-1可以看出，尼莫地平的第1针和第50针的出峰时间和分离度基本保持一致，以分离度作为基准计算五次进样的分离度的相对标准偏差（RSD，n=5）为0.85%；从图10-2可以看出，黄烷酮的第1针和第50针的出峰时间和分离度也基本上保持一致，以分离度作为基准，计算五次进样的分离度的相对标准偏差（RSD，n=5）为1.12%。尼莫地平和黄烷酮的多次进样的拆分结果表明本发明的Co-MOF-74-L-Tyr作为手性柱，具有良好的重复性能。
Claims (4)
1.手性MOFs材料作为色谱固定相在拆分尼群地平、尼莫地平、联萘酚、萘基乙醇、安息香、联糠醛、黄烷酮和HR-8及其中间体和对映体中的应用；其中：
所述手性MOFs材料的合成方法，包括下述步骤：
第一步，将N,N-二甲基酰胺、甲醇和水混合在一起得混合试剂，然后用混合试剂分别配制2-甲基咪唑溶液、2,5-二羟基对苯二甲酸溶液和六水合硝酸钴溶液；
第二步，将2-甲基咪唑溶液和2,5-二羟基对苯二甲酸溶液按先后顺序分别缓慢滴加到六水合硝酸钴溶液中，滴加完成后将混合液置于100 °C下搅拌反应24 h，然后冷却，利用N,N-二甲基酰胺和甲醇分别洗涤三次，得到尺寸为4-5μm的非手性微球Co-MOF-74；
第三步，将L-酪氨酸溶于水中，向L-酪氨酸溶液中加入第三步的Co-MOF-74，搅拌均匀后于惰性条件下回流反应48 h；回流结束后对反应产物依次进行热过滤，洗涤，甲醇活化，过滤，干燥，得到手性MOFs材料—Co-MOF-74-L-Tyr；
所述HR-8的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述第一步中混合试剂是由N,N-二甲基酰胺、甲醇和水按1:1:1的体积比配制而成。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述第一步中2-甲基咪唑溶液的浓度为2.5 mmol/30 mL，2,5-二羟基对苯二甲酸溶液的浓度为0.5 mmol/30 mL，六水合硝酸钴溶液的浓度为2.0 mmol/40 mL。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述第三步中的洗涤方法为：用50 °C热水和甲醇分别洗涤三次；第三步中甲醇活化时间为48 h，且每隔6 h更换一次甲醇。
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