CN113041234B - 一种大麻二酚脂质纳米粒、冻干粉及制备方法 - Google Patents

一种大麻二酚脂质纳米粒、冻干粉及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种大麻二酚(cannabidiol，CBD)脂质纳米粒及其冻干粉的制备方法，属于载体系统技术领域。本发明通过将大麻二酚包载在纳米结构脂质载体中，可以解决大麻二酚水溶性差及易氧化的问题，本发明的大麻二酚脂质纳米粒的水溶液能与任意比例水溶液互溶，不影响其稳定性，且大麻二酚经过纳米结构脂质载体包载后具有很好的抗氧化性。另外，本发明利用纳米结构脂质载体可以使得大麻二酚在实际配方使用中缓释释放，提高其生物利用度。

Description

一种大麻二酚脂质纳米粒、冻干粉及制备方法
技术领域
本发明涉及载体系统技术领域，尤其涉及一种大麻二酚脂质纳米粒、冻干粉及制备方法。
背景技术
大麻二酚是从大麻植物中提取的非精神活性成分，无致幻作用的纯天然产物。大麻二酚不但不会像四氢大麻酚一样产生精神致幻作用，且可减轻四氢大麻酚的负面影响。大麻二酚具有抗炎功效，可用于改善痤疮、湿疹和牛皮癣等皮肤炎性症状，还具有延缓衰老、帮助治愈皮肤损伤和抗氧化功效。大麻二酚还具有抗癫痫、保护神经系统、镇痛、抗焦虑和改善失眠、治疗阿尔兹海默症、抗肿瘤、调节代谢和免疫、保护心血管、保护肝脏、改善记忆力等药用价值。因此，大麻二酚在食品、日化和药品领域的用途广泛，经济前景广阔。
大麻二酚是脂溶性化合物，在水中的溶解性极低，且直接加入到产品配方中极易被氧化，难以长时间保持其活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种大麻二酚脂质纳米粒、冻干粉及制备方法，通过将大麻二酚包载在纳米脂质载体中，可以提高大麻二酚的水溶性和抗氧化性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种大麻二酚脂质纳米粒，包括以下重量份的原料：
大麻二酚1～10份、固态油脂20～200份、液态油脂20～100份、乳化剂10～40份、助乳化剂1～20份和水3000～7000份。
优选的，所述固态油脂包括双硬脂酸甘油酯、棕榈树十六烷基酯、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和琥珀酸单甘酯中一种或几种。
优选的，所述液态油脂包括油酸、辛癸酸甘油酯、三油酸甘油酯、油酸单甘酯、大豆油、橄榄油和葡萄籽油中一种或几种。
优选的，所述乳化剂包括聚Tween系列、氢化卵磷脂、Span系列、泊洛沙姆系列、聚乙二醇类中一种或几种。
优选的，所述助乳化剂包括丙二醇、正丁醇、乙二醇、乙醇、甘油中一种或几种。
优选的，所述大麻二酚脂质纳米粒的粒径为150～200nm。
本发明还提供了上述方案所述大麻二酚脂质纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
1)将固态油脂、液态油脂和大麻二酚混合，得到油相；
2)将乳化剂、助乳化剂和水混合，得到水相；
3)将所述油相和水相混合，剪切，得到初乳；对所述初乳进行均质，得到大麻二酚脂质纳米粒；
所述步骤1)和步骤2)之间没有时间顺序限制。
优选的，所述均质的压力为300～800bar；所述均质的次数为2～6次，每次均质的时间为10～50s。
本发明还提供了一种大麻二酚冻干粉，包括大麻二酚脂质纳米粒和冻干保护剂；
所述大麻二酚脂质纳米粒包括上述方案所述的大麻二酚脂质纳米粒或上述方案所述制备方法得到的大麻二酚脂质纳米粒；
所述冻干保护剂包括海藻糖、蔗糖、甘露醇和葡萄糖中一种或几种；
所述大麻二酚脂质纳米粒和冻干保护剂的体积比为1：(1～10)。
本发明还提供了上述方案所述大麻二酚冻干粉的制备方法，包括以下步骤：将大麻二酚脂质纳米粒和冻干保护剂的水溶液混合，预冻至-20～-5℃，进行恒温冷冻干燥，所述预冻的时间为10～24h；所述冷冻干燥的时间为36～96h。
本发明提供了一种大麻二酚脂质纳米粒。本发明通过加入液态脂质材料，能够扰乱固态脂质规则的晶格结构，增加纳米粒结构中不规则晶型的比例，目的是为了增加药物的包封率和载药量，本发明使用的不同类型固/液油脂配比混合能够对大麻二酚有很好的溶解性，使得纳米结构脂质载体时间稳定性很好且粒径较小。本发明通过将大麻二酚包载在结构纳米脂质载体中，可以解决大麻二酚水溶性差的问题，本发明的大麻二酚脂质纳米粒的水溶液能与任意比例水溶液互溶，不影响稳定性，并且大麻二酚经过纳米结构脂质载体包载后仍具有很好的抗氧化性。另外，本发明通过将大麻二酚负载于纳米结构脂质载体中可降低大麻二酚在配方中的突释现象，实现大麻二酚的缓慢释放，增加其生物利用度。
附图说明
图1为新鲜制备的大麻二酚脂质纳米粒溶液；
图2为室温储存6个月后的大麻二酚脂质纳米粒溶液；
图3为大麻二酚脂质纳米粒及纯大麻二酚乙醇溶液的体外释放曲线，缓释介质为在水/乙醇(7/3，体积比)混合溶剂；
图4为实施例2中大麻二酚脂质纳米粒冻干粉复溶后测得的粒径评价。
具体实施方式
本发明提供了一种大麻二酚脂质纳米粒，包括以下重量份的原料：
大麻二酚1～10份、固态油脂20～200份、液态油脂20～100份、乳化剂10～40份、助乳化剂1～20份和水3000～7000份。
在本发明中，所述大麻二酚脂质纳米粒优选的包括以下重量份的原料：大麻二酚3～6份、固态油脂50～100份、液态油脂40～70份、乳化剂20～30份、助乳化剂5～10份和水5000～6000份。
在本发明中，所述固态油脂优选的包括双硬脂酸甘油酯、棕榈树十六烷基酯、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和琥珀酸单甘酯中一种或几种。
在本发明中，所述液态油脂优选的包括油酸、辛癸酸甘油酯、三油酸甘油酯、油酸单甘酯、大豆油、橄榄油和葡萄籽油中一种或几种。
在本发明中，所述乳化剂优选的包括聚Tween系列、氢化卵磷脂、Span系列、F68、F127和聚乙二醇类中一种或几种。
在本发明中，所述助乳化剂优选的包括丙二醇、正丁醇、乙二醇、乙醇、甘油和聚甘油中一种或几种。
在本发明中，所述大麻二酚脂质纳米粒的粒径优选为150～200nm，进一步优选为160～180nm。
本发明通过加入液态脂质材料，能够扰乱固态脂质规则的晶格结构，增加纳米粒结构中不规则晶型的比例，目的是为了增加药物的包封率和载药量，本发明使用的不同类型固液油脂配比混合能够对大麻二酚有很好的溶解性，使得纳米结构脂质载体时间稳定性很好以及粒径较小。
本发明还提供了上述方案所述大麻二酚脂质纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
1)将固态油脂、液态油脂和大麻二酚混合，得到油相；
2)将乳化剂、助乳化剂和水混合，得到水相；
3)将所述油相和水相混合，剪切，得到初乳；对所述初乳进行均质，得到大麻二酚脂质纳米粒；
所述步骤1)和步骤2)之间没有时间顺序限制。
本发明将固态油脂、液态油脂和大麻二酚混合，得到油相。在本发明中，所述混合的温度优选为60～80℃，进一步优选为67～73℃；本发明对混合的时间没有特殊限制，以混合均匀为准。在本发明中，所述固态油脂、液态油脂和大麻二酚混合的顺序是现将固态油脂和液态油脂混合，得到混合油脂，再将所述混合油脂和大麻二酚混合。
本发明将将乳化剂、助乳化剂和水混合，得到水相。在本发明中，所述混合的温度优选为60～80℃，进一步优选为67～73℃；本发明对混合的时间没有特殊限制，以混合均匀为准。
得到油相和水相后，本发明将所述油相和水相混合，剪切，得到初乳；对所述初乳进行均质，得到大麻二酚脂质纳米粒。在本发明中，所述剪切的转速优选为8000～12000rpm，进一步优选为10000rpm；所述剪切的时间优选为2～5min。在本发明中，所述均质的压力优选为300～800bar，更优选为400～600bar；所述均质的次数优选为2～6次，每次均质的时间优选为10～50s，更优选为20～40s。
本发明还提供了一种冻干粉，包括大麻二酚脂质纳米粒和冻干保护剂；
所述大麻二酚脂质纳米粒包括上述方案所述的大麻二酚脂质纳米粒或上述方案所述制备方法得到的大麻二酚脂质纳米粒；
所述冻干保护剂优选的包括海藻糖、蔗糖、甘露醇和葡萄糖中一种或几种；
所述大麻二酚脂质纳米粒和冻干保护剂的体积比为1：(1～10)。
在本发明中，所述大麻二酚脂质纳米粒和冻干保护剂的体积比优选为1：5。
在本发明中，所述冻干保护剂使用时配置成水溶液，水溶液中溶质的质量浓度优选为0.5％～4％，进一步优选为1％～2％。
本发明还提供了上述方案所述冻干粉的制备方法，包括以下步骤：将大麻二酚脂质纳米粒和冻干保护剂混合，预冻至-20～-5℃，进行恒温冷冻干燥，所述预冻的时间为10～24h；所述冷冻干燥的时间为36～96h。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
1.取1g双硬脂酸甘油酯，0.25g油酸在70℃水浴中至其溶解，待油脂溶解混合均匀，加入0.02g大麻二酚，使其在70℃水浴中与油脂混溶。
2.将0.5g聚山梨酯-80与0.1g甘油使其充分溶解于50ml超纯水中，在70℃水浴中预热。
3.将步骤2中水溶液与步骤1中的油脂混合，采用高速剪切机10000r/min剪切2min，制成初乳。
4.将步骤3制得的初乳倒入高压均质机料杯中，在600bar压力下，循环4次。将最终得到的大麻二酚脂质纳米粒静置过夜。
平均粒径测试
取制备好的大麻二酚纳米粒样品用重蒸水稀释10倍，平衡4min后取适量样品置于光子相关光谱仪(PSC)，25℃下测量样品平均粒径，每个样品重复三次。粒径测试结果参见表1。图1为新鲜制备的大麻二酚脂质纳米粒溶液；图2为室温储存6个月后的大麻二酚脂质纳米粒溶液。
表1.实施例1大麻二酚脂质纳米粒平均粒径随时间的变化
粒径(nm) PDI
第0周(新鲜制备) 163.67 0.14
第一周 164.34 0.16
第二周 164.88 0.16
第三周 167.24 0.18
第四周 168.84 0.19
三个月 183.21 0.22
六个月 231.90 0.25
综上可见，本发明的大麻二酚脂质纳米粒制备方法简单，在六个月测试时间内粒径均在以200nm内，稳定性好，可应用在日化及医药产品中；本发明的大麻二酚脂质纳米粒储存稳定性高，便于运输和贮藏，6个月内粒径无显著变化。
体外释放特征测试
选择30％的乙醇水溶液(水/乙醇，7/3，V/V)作为释放介质，采用透析法来测定大麻二酚脂质纳米粒的体外释放特征。实验前先将透析袋放入释放介质中浸泡1h，对透析袋进行预处理。精确量取2ml的实施例1的大麻二酚脂质纳米粒样品于透析袋中，并用透析夹夹紧两端。将透析袋放入装有释放介质的棕色瓶中，保证透析袋完全浸没于释放介质中，置于37℃水浴中缓慢振荡。分别在0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、36h、48h、60h和72h从烧杯中取2ml释放介质，并同时加入2ml相同温度的新鲜释放介质。每次取得的样品用紫外-可见分光光度计在298nm下测定，释放累计量通过下述公式计算得到：
Figure BDA0002987848250000071
其中Cn代表每个取样点缓释介质的浓度，Ci代表第i次所取的样品浓度，V0和Vi分别代表释放介质的体积和所取样品的体积。
同时以大麻二酚乙醇溶液(浓度为4mg/500mL)作为对照，测定缓释效果。
大麻二酚脂质纳米粒和大麻二酚乙醇溶液的缓释图参见图3。由图3可以看出，本发明的大麻二酚脂质纳米粒相比大麻二酚乙醇溶液在释放介质中有明显的缓释效果，在72h测定时间内释放达到80％左右，明显延长药物的作用时间。
实施例2
将实施例1中制备得到的大麻二酚脂质纳米粒与质量浓度为2％的海藻糖水溶液以体积比5：1混合均匀，预冻24h至温度为-10℃后，进行72h恒温冷冻干燥，得到大麻二酚冻干粉。
取实施例2的冻干成品0.35g，加入10mL重蒸水，将纳米结构脂质载体冻干粉分散其中，其分散性性良好，放置无沉淀产生。大麻二酚冻干粉水分散液的平均粒径为163.88nm，包封率为96.5％。
实施例2冻干成品抗氧化活性测定
DPPH是一种稳定的自由基，当DPPH溶液中加入自由基清除剂时，溶液颜色变浅，517nm处的吸光度减小，而吸光度减小的程度与自由基被清除的程度呈线性关系。因此，可用来检测自由基清除情况，从而评价某物质的抗氧化能力，其能力用清除率来表示，清除率越大，抗氧化能力越强。
实验方法：4mg的DPPH溶于50ml容量瓶中定容，加入乙醇定容。取三个透明西林瓶，分别编号D，S，B，参见表2。待测样分别是大麻二酚乙醇溶液(浓度为4mg/500mL)、空白脂质纳米粒水分散液、大麻二酚冻干粉水分散液，保证大麻二酚乙醇溶液和大麻二酚冻干粉水分散液中大麻二酚的浓度相同。
表2不同编号制剂的配方
DPPH溶液 水 待测样 乙醇
D 3.9ML 0.1 \ \
S 3.9ml \ 0.1ml \
B \ \ 0.1ml 3.9ml
在25℃条件下反应5min后，检测样品在517nm处吸光度，将编号D、S、B样品的吸光度分别记AD、AS、AB。DPPH自由基清除率(SE)根据下述公式计算得到。清除率(％)＝[AD-(AS-AB)/AD]×100％。测定结果参见表2。
表3不同样品的DPPH自由基清除率测定结果
Figure BDA0002987848250000081
由表3可以看出，大麻二酚经过纳米结构脂质载体包载后仍然具有很好的抗氧化性，而且大麻二酚冻干粉水分散液的抗氧化性优于大麻二酚乙醇溶液。
将实施例2中制备的冻干粉在常温条件下密封保存，观察其外观没有发生变化，实施例2中冻干粉复溶后测得的粒径评价结果参见图4，由图4可以看出常温条件下密封保存的冻干粉复溶后的粒径分布较好，均在150～200nm之间，没有较大未分散的颗粒存在，且平均粒径为190nm左右。将实施例2制备的冻干粉复溶后测量其在不同时间的平均粒径，测量结果参见表4，由表4可以看出，本发明的冻干粉储存稳定性高，便于运输和贮藏，冻干粉复溶后6个月内粒径无显著变化。
表4实施例2制备的冻干粉复溶后平均粒径随时间的变化
粒径(nm) PDI
第0周 192.21 0.23
第一周 195.15 0.24
第二周 195.27 0.24
第三周 195.88 0.24
第四周 196.28 0.25
三个月 198.32 0.26
六个月 199.51 0.29
实施例3
一种大麻二酚脂质纳米粒，其包括如下成分：0.15g大麻二酚、1g双硬脂酸甘油酯、0.75g油酸、0.25g聚山梨酯-80与0.1g甘油、50ml水。
制备方法如下：
1.取1g双硬脂酸甘油酯，0.5g油酸在70℃水浴中至其溶解，待油脂溶解混合均匀，加入0.05g大麻二酚，使其在70℃水浴中与油脂混溶；
2.将0.25g聚山梨酯-80(吐温-80)与0.1g甘油使其充分溶解于50ml超纯水中，在70℃水浴中预热；
3.将步骤2中水溶液与步骤1中的油脂混合，采用高速剪切机10000r/min剪切2min，制成初乳；
4.将步骤3制得的初乳倒入高压均质机料杯中，在600bar压力下，循环4次；将最终得到的大麻二酚脂质纳米粒静置过夜；
5.冻干粉的制备：将所述大麻二酚脂质纳米粒与质量分数为2％的海藻糖水溶液以体积比5:1混合均匀，冷冻干燥24h；
6.取冻干成品，加入适量重蒸水，将纳米结构脂质载体冻干粉分散其中，其分散性良好，放置无沉淀产生。测得所述大麻二酚脂质纳米粒水溶液的平均粒径为182.61nm，包封率为94.2％。
实施例4
一种大麻二酚脂质纳米粒，其包括如下成分：0.05g大麻二酚、1.8g双硬脂酸甘油酯、0.6g油酸、0.35g聚山梨酯-80与0.05g甘油、50ml水。
制备方法如下：
1.取1.8g双硬脂酸甘油酯，0.6g油酸在70℃水浴中至其溶解，待油脂溶解混合均匀，加入0.05g大麻二酚，使其在70℃水浴中与油脂混溶；
2.将0.35g聚山梨酯-80(吐温-80)与0.05g甘油使其充分溶解于50ml超纯水中，在70℃水浴中预热；
3.将步骤2中水溶液与步骤1中的油脂混合，采用高速剪切机10000r/min剪切2min，制成初乳；
4.将步骤3制得的初乳倒入高压均质机料杯中，在600bar压力下，循环4次；将最终得到的大麻二酚脂质纳米粒静置过夜；
5.大麻二酚脂质纳米粒与2％质量分数为海藻糖水溶液以体积比5:1混合均匀，冷冻干燥24h；
6.取冻干成品，加入适量重蒸水，将纳米结构脂质载体冻干粉分散其中，其分散性性良好，放置无沉淀产生。测得大麻二酚脂质纳米粒水溶液的平均粒径为195.25nm，包封率为97.2％；
实施例5
一种大麻二酚脂质纳米粒，其包括如下成分：0.1g大麻二酚、0.75g双硬脂酸甘油酯、0.25g油酸、0.25g聚山梨酯-80与0.1g甘油、50ml水。
制备方法如下：
1.取0.75g双硬脂酸甘油酯，0.25g油酸在70℃水浴中至其溶解，待油脂溶解混合均匀，加入0.1g大麻二酚，使其在70℃水浴中与油脂混溶。
2.将0.25g聚山梨酯-80(吐温-80)与0.1g甘油使其充分溶解于50ml超纯水中，在70℃水浴中预热。
3.将步骤2中水溶液与步骤1中的油脂混合，采用高速剪切机10000r/min剪切2min，制成初乳。
4.将步骤3制得的初乳倒入高压均质机料杯中，在400bar压力下，循环4次。将最终得到的大麻二酚脂质纳米粒静置过夜。
5.大麻二酚脂质纳米粒与2％质量分数为海藻糖水溶液以体积比5:1混合均匀，冷冻干燥24h。
6.取冻干成品，加入适量重蒸水，将纳米结构脂质载体冻干粉分散其中，其分散性性良好，放置无沉淀产生。
测得大麻二酚脂质纳米粒水溶液的平均粒径为171.25nm，包封率为94.4％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种大麻二酚脂质纳米粒，包括以下重量份的原料：
大麻二酚3~6份、固态油脂50~100份、液态油脂40~70份、乳化剂20~30份、助乳化剂5~10份和水5000~6000份；
所述固态油脂为双硬脂酸甘油酯或棕榈树十六烷基酯；
所述液态油脂为油酸或辛癸酸甘油酯；
所述乳化剂为吐温或泊洛沙姆；
所述助乳化剂为丙二醇或甘油。
2.根据权利要求1所述的大麻二酚脂质纳米粒，其特征在于，所述大麻二酚脂质纳米粒的粒径为150~200nm。
3.权利要求1或2所述大麻二酚脂质纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
1）将固态油脂、液态油脂和大麻二酚混合，得到油相；
2）将乳化剂、助乳化剂和水混合，得到水相；
3）将所述油相和水相混合，剪切，得到初乳；对所述初乳进行均质，得到大麻二酚脂质纳米粒；
所述步骤1）和步骤2）之间没有时间顺序限制。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述均质的压力为300~800bar；所述均质的次数为2~6次，每次均质的时间为10~50s。
5.一种大麻二酚冻干粉，包括大麻二酚脂质纳米粒和冻干保护剂；
所述大麻二酚脂质纳米粒包括权利要求1或2所述的大麻二酚脂质纳米粒或权利要求3或4所述制备方法得到的大麻二酚脂质纳米粒；
所述冻干保护剂包括海藻糖、蔗糖、甘露醇和葡萄糖中一种或几种；
所述大麻二酚脂质纳米粒和冻干保护剂的体积比为1：（1~10）。
6.权利要求5所述大麻二酚冻干粉的制备方法，包括以下步骤：将大麻二酚脂质纳米粒和冻干保护剂的水溶液混合，预冻至-20~-5℃，进行恒温冷冻干燥，所述预冻的时间为10~24h；所述冷冻干燥的时间为36~96h。
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