CN113004272A - 一种喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物以及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及化学药物领域,具体涉及合成一系列的喹啉并[4,3-b]咔唑类衍生物及其抗肿瘤 活性的应用。
背景技术
肿瘤一直都是人类生命的一大威胁,而人类与肿瘤的斗争一直在继续,其中最为有效的方 法就是药物治疗,而在治疗肿瘤的很多药物中存在低效高毒的现象,所以开发和研究具有抗肿 瘤活性且毒性较低的药物,一直是现在医药领域的一个重要方向,相关领域的研究者们一直致 力于找到一类有效低毒的化合物,从而解决人类的这一大难题。
喹啉并咔唑生物碱Calothrixins A-B是Rickards等人于1999年从从蓝藻Calothrix物种的 细胞提取物中分离出来的活性天然产物,CalothrixinA和B表现出重要的生物学活性,例如 抗疟疾,抗癌,并且它们抑制RNA聚合酶活性。为了拓展此类化合物的化学空间和生物学空 间,本发明人合成了喹啉并[4,3-b]咔唑生物碱母核,并以喹啉并[4,3-b]咔唑作为分子模板,通 过引入药效团来设计和合成一系列的化合物,希望在保持活性和减少毒性的基础上,合成具有 较好理化性质和代谢稳定性的药物作为先导化合物,为抗肿瘤新药的开发提供物质基础。
发明内容
本发明的目的是利用喹啉并[4,3-b]咔唑生物碱这一类母核作为分子模板,通过引入药效团 来设计和合成一系列的化合物,制备新的、结构多样的并喹啉并[4,3-b]咔唑类化合物,使其具 有抗肿瘤活性。为实现上述目的所采用的具体的实验方案如下:
一种喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物,其结构式如通式(I)所示:
或通式(II)所示:
通式(I)或(II)中:
R1:为氢、卤原子、羟基、甲氧基其中的任意一种
R2、R3、R4的取代基团为通式(III):
通式(III)中,n=1~6,R选自氨基、烷氨基、酰胺基、杂环烷基。
R1代表氢、羟基、氟、氯或溴、甲氧基其中的任意一种;
其具体结构式编号为C1-C33所示化合物中的任意一种:
结构式如通式(I)或通式(I)的化合物具有抗肿瘤活性。其中化合物C4、C5、C6、C8、C9、C10、C12、C14、C19、C21、C22、C24、C33具有显著的抗肿瘤活性。所述的喹啉并[4,3-b] 咔唑衍生物可用于制备治疗肿瘤的靶向药物。所述的肿瘤为由人急性骨髓白血病细胞Kg-1a,抗人红白血病细胞HEL,乳腺癌细胞MDA231,人乳腺癌细胞MGF-7这些细胞形成的肿瘤。 所述的喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物可用于制备人急性骨髓白血病细胞Kg-1a,抗人红白血病细胞HEL,乳腺癌细胞MDA231,人乳腺癌细胞MGF-7这些细胞形成的肿瘤的药物。所述的喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物用作药物时,可以直接使用或者以药物组合物的形式使用,该药物组合物 含有0.1–99%的所述化合物,其余为药用载体或赋形剂。所述的喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物用作 药物时,所述药物剂型为:注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂 其中的任意一种。
附图说明
图1:化合物C的合成路线;
图2:化合物D和E的合成路线;
图3:化合物G的合成路线;
图4:实施例15中C12对Kg-1a细胞生长的影响;
图5:实施例16中C12在12h时对Kg-1a细胞细胞周期的影响;
图6:实施例17中C12给药两周对感染F-MuLV小鼠脾脏重量的影响图;
图7:实施例17中C12给药两周对感染F-MuLV小鼠红细胞比容的影响图。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明做详细阐述,需要说明的是,下述实施例仅是用于说明,而并 非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要 求所要求的保护范围之内。
化合物C的制备:化合物C的制备技术路线如图1所示。具体方法:将化合物A(3.4mmol,1eq)溶于1,4-二氧六环/水(8mL/4mL),加入NaOH(34mmol,10eq),100℃ 回流反应24小时,冷却至室温,减压浓缩,加少量水溶解,用2.0mol/LHCl调pH至3-5,过 滤,滤饼减压蒸馏,蒸除残留水分,得化合物B;称取化合物B(0.33mmol,1eq)溶于 DCM,加入羟基苯并三唑HOBT(0.37mmol,1.1eq)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐 酸盐EDCI(0.66mmol,2eq)、N,N-二异丙基乙胺DIPEA(0.99mmol,3eq)和NH2.R3(0.49 mmol),室温反应24h,浓缩反应液,用乙酸乙酯和水萃取(3×10mL),有机层经无水硫酸 钠干燥,过滤,减压浓缩得粗产品,再经柱层析分离纯化得化合物C。
实施例1:
C4的制备:将化合物B(150mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷中,加入HOBt(50mg,0.37mmol)、EDCI(128mg,0.66mmol)搅拌20min,和后再依次加入DIPEA(0.18ml,0.99 mmol),.然后加入N,N-二甲基-1,3-二氨基丙烷(0.062mL,0.49mmol),室温搅拌24h。向反应 体系中加入20mL饱和NaHCO3,乙酸乙酯萃取3次(3×10mL),合并有机相,水洗,无 水Na2SO4干燥、过滤,取滤液减压浓缩得粗产品,再经柱层析纯化得到白色固体131mg, 产率为75%。
C4制备的技术路线为:
C4的NMR数据:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),9.35(s,1H),8.96(t,J=4.8Hz,1H),8.38(d,J=7.2Hz,1H),8.31(d,J=7.2Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.53(t,J= 7.2Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.34(t,J=7.2Hz,1H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.26(d,J=8.4 Hz,2H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),5.63(s,2H),3.69(s,3H),3.51(s,2H),3.07(t,J=8.4Hz,2H), 2.70(s,6H),2.06(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.5,161.4,158.3,141.8,140.8, 136.7,129.1,129.0,128.0,127.5,127.1,126.5,123.7,121.9,121.9,121.6,121.1,120.0,119.0, 117.7,116.1,116.1,114.1,111.9,55.0,54.6,44.7,42.0,36.9,23.3。
实施例2:
C5的制备:将化合物B(150mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷中,加入HOBt(50mg,0.37mmol)、EDCI(128mg,0.66mmol)搅拌20min,和后再依次加入DIPEA(0.18ml,0.99mmol), 然后加入N,N-二乙基乙二胺(0.070mL,0.49mmol),室温搅拌24h。向反应体系中加入20mL 饱和NaHCO3,乙酸乙酯萃取3次(3×10mL),合并有机相,水洗,无水Na2SO4干燥、 过滤,取滤液减压浓缩得粗产品,再经柱层析纯化得到白色固体118mg,产率为66%。
C5制备的技术路线为:
C5的NMR数据:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.57(s,1H),9.35(s,1H),8.96(t,J=4.8Hz,1H),8.38(d,J=7.2Hz,1H),8.31(d,J=7.2Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.53(t,J= 7.2Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.34(t,J=7.2Hz,1H),7.29(t,J=7.8Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz, 2H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),5.63(s,2H),3.69(s,3H),3.51(s,2H),3.07(t,J=8.4Hz,2H),2.70(s, 6H),2.06(s,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.5,161.4,158.3,141.8,140.8,136.7, 129.1,129.0,128.0,127.5,127.1,126.5,123.7,121.9,121.9,121.6,121.1,120.0,119.0,117.7, 116.1,116.1,114.1,111.9,55.0,54.6,44.7,42.0,36.9,23.3。
实施例3:
C6的制备:将化合物B(150mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷中,加入HOBt(50mg,0.37mmol)、EDCI(128mg,0.66mmol)搅拌20min,和后再依次加入DIPEA(0.18ml,0.99mmol), 然后加入N,N-二异丙基乙二胺(0.089mL,0.49mmol),室温搅拌24h。向反应体系中加入20mL饱和NaHCO3,乙酸乙酯萃取3次(3×10mL),合并有机相,水洗,无水Na2SO4干燥、 过滤,取滤液减压浓缩得粗产品,再经柱层析纯化得到白色固体98mg,产率为52%。
C6制备的技术路线为:
C6的NMR数据:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),9.34(s,1H),8.75(s,1H),8.38(t,J=7.2Hz,2H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.53(d,J=7.8Hz,1H),7.47-7.46(m,2H),7.29(t, J=7.2Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.19(t,J=8.4Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),5.62(s, 2H),3.69(s,3H),3.52(s,1H),3.24(s,1H),3.04(s,2H),2.72(s,1H),2.63(s,1H),1.01(s,12H). 13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.2,161.5,158.3,141.7,140.8,136.7,129.1,129.0,128.0, 127.5,127.1,126.9,123.6,121.9,121.6,121.4,121.1,120.0,119.0,117.8,116.3,116.1,114.1, 111.8,78.4,66.3,55.0,48.6,20.6,20.5。
实施例4
C8的制备:将化合物B(150mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷中,加入HOBt(50mg,0.37mmol)、EDCI(128mg,0.66mmol)搅拌20min,和后再依次加入DIPEA(0.18ml,0.99mmol), 然后加入(S)-2-(氨甲基)-1-乙基吡咯烷(0.063mL,0.49mmol),室温搅拌24h。向反应体 系中加入20mL饱和NaHCO3,乙酸乙酯萃取3次(3×10mL),合并有机相,水洗,无 水Na2SO4干燥、过滤,取滤液减压浓缩得粗产品,再经柱层析纯化得到白色固体87mg,产 率为45%。
C8制备的技术路线为:
C8的NMR数据:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),9.37(s,1H),9.19(s, 1H),8.47(d,J=8.4Hz,1H),8.41(d,J=7.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.48-7.44(m.2H),7.33-7.30(m,1H),7.23(d,J=7.8Hz,3H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),5.63(s,2H),3.70(s,3H),3.58(s,1H), 3.30(s,1H),2.61(d,J=6.6Hz,1H),2.24-2.20(m,2H),1.83-1.77(m,2H),1.65(d,J=8.4Hz, 2H),1.09(s,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.0,161.4,158.3,141.5,141.3,136.6, 129.1,129.0,127.9,127.7,127.1,126.7,123.6,122.1,121.8,121.6,121.3,120.1,118.9,117.9, 116.6,116.1,114.1,111.2,55.0,54.9,54.7,53.3,44.7,38.1,23.4。
实施例5
C9的制备:将化合物B(150mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷中,加入HOBt(50mg,0.37mmol)、EDCI(128mg,0.66mmol)搅拌20min,和后再依次加入DIPEA(0.18ml,0.99mmol), 然后加入1-(2-氨基乙基)哌啶(64mg,0.49mmol),室温搅拌24h。向反应体系中加入20mL饱 和NaHCO3,乙酸乙酯萃取3次(3×10mL),合并有机相,水洗,无水Na2SO4干燥、过 滤,取滤液减压浓缩得粗产品,再经柱层析纯化得到白色固体93mg,产率为51%。
C9制备的技术路线为:
C9的NMR数据:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),9.34(s,1H),9.87(t,J=5.4Hz,1H),8.38(dd,J=18.0,7.8Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.47 -7.43(m.2H),7.30(t,J=7.2Hz,1H),7.25-7.21(m,3H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),5.63(s,2H), 3.70(s,3H),3.59(s,2H),3.35(s,2H),2.57(s,2H),2.47(s,2H),1.52-1.49(m,4H),1.40(d,J= 8.4Hz,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.1,161.4,158.3,141.6,141.0,136.7,129.1, 129.0,127.9,127.5,127.2,126.8,123.6,122.0,121.7,121.6,121.2,120.0,119.0,117.9,116.4, 116.0,114.1,111.6,56.9,55.0,54.9,54.0,44.7,36.9,25.4,24.0。
实施例6
C10的制备:将化合物B(150mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷中,加入HOBt(50mg,0.37mmol)、EDCI(128mg,0.66mmol)搅拌20min,和后再依次加入DIPEA(0.18ml,0.99mmol), 然后加入4-氨基-1-甲基哌啶(0.063mL,0.49mmol),室温搅拌24h。向反应体系中加入20mL 饱和NaHCO3,乙酸乙酯萃取3次(3×10mL),合并有机相,水洗,无水Na2SO4干燥、 过滤,取滤液减压浓缩得粗产品,再经柱层析纯化得到白色固体62mg,产率为35%。
G10制备的技术路线为:
C10的NMR数据:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),9.34(s,1H),9.77(d,J=8.4Hz,1H),8.41(dd,J=7.8Hz,1H),8.38(d,J=7.8Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.53(t,J= 7.8Hz,1H),7.48-7.44(m.2H),7.30-7.22(m,4H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),5.59(s,2H),4.07- 4.02(m,1H),3.70(s,3H),2.77(d,J=10.2Hz,2H),2.16(s,3H),2.01(s,4H),1.46(s,1H),1.40(s, 1H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ167.5,161.5,158.3,141.8,140.8,136.7,129.1,129.0,128.0, 127.4,126.9,123.5,121.9,121.5,121.5,121.1,120.0,119.0,117.7,116.5,116.0,114.1,111.8,55.0, 54.4,46.4,46.0,44.8,31.2,30.6。
实施例7
C12的制备:将化合物B2(150mg,0.31mmol)溶于二氯甲烷中,加入HOBt(45mg,0.34mmol)、EDCI(128mg,0.66mmol)搅拌20min,和后再依次加入DIPEA(0.15ml,0.93mmol), 然后加入N,N-二异丙基乙二胺(0.063mL,0.47mmol),室温搅拌24h。向反应体系中加入20mL饱和NaHCO3,乙酸乙酯萃取3次(3×10mL),合并有机相,水洗,无水Na2SO4干燥、 过滤,取滤液减压浓缩得粗产品,再经柱层析纯化得到白色固体106mg,产率为57%。
C12制备的技术路线为:
C12的NMR数据:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.35(s,1H),8.71(t,J=5.4Hz,1H),8.37(d,J=7.2Hz,1H),7.98(d,J=2.4Hz,1H),7.56(d,J=9.0Hz,1H),7.47-7.45 (m.2H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.19-7.14(m,2H),6.90(d,J=9.0Hz,2H),5.62(s,2H),3.90(s, 3H),3.69(s,3H),3.48(s,1H),3.34(s,2H),3.03(t,J=6.0Hz,2H),2.64(s,1H),1.01(s,12H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ168.2,161.5,158.3,153.9,141.2,136.7,136.3,129.0,129.0,127.9, 126.9,123.7,122.4,121.9,121.3,119.0,117.3,116.8,116.2,116.0,114.1,112.5,103.7,55.6,55.0, 48.6,44.7,43.2,41.2,20.6。
实施例8
C14的制备:将化合物B3(150mg,0.28mmol)溶于二氯甲烷中,加入HOBt(45mg,0.31mmol)、EDCI(128mg,0.57mmol)搅拌20min,和后再依次加入DIPEA(0.14ml,0.86mmol), 然后加入4-氨基-1-甲基哌啶(0.053mL,0.43mmol),室温搅拌24h。向反应体系中加入20mL 饱和NaHCO3,乙酸乙酯萃取3次(3×10mL),合并有机相,水洗,无水Na2SO4干燥、 过滤,取滤液减压浓缩得粗产品,再经柱层析纯化得到白色固体88mg,产率为51%。
制备C14的技术路线为:
C14的NMR数据:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),9.41(s,1H),8.87(d,J =7.2Hz,1H),8.67(d,J=7.8Hz,1H),8.36(d,J=7.8Hz,1H),7.66(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.59 (d,J=8.4Hz,1H),7.49-7.45(m.2H),7.26-7.22(m,3H),6.90(d,J=9.0Hz,2H),5.59(s,2H), 4.13(s,1H),3.70(s,3H),2.99(s,2H),2.37(s,3H),2.07-2.02(m,2H),1.58-1.47(m,2H),1.23(s, 2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ161.3,158.3,141.0,140.5,136.8,129.9,129.4,128.9, 128.0,127.6,126.8,123.9,122.6,122.5,121.6,118.8,118.1,116.2,116.1,114.1,113.7,112.1,55.0, 52.5,44.8,18.6,11.0.
化合物D和E的制备:图2为制备化合物D和E的技术路线。将化合物A1(4.20g,7.4mmol)溶于超干四氢呋喃20mL中,加入Pa/C(0.42g,3.9mmol),在H2中室温反应24小 时,垫适量硅藻土过滤,滤液减压蒸馏,得化合物A2;称取化合物A2(100mg,0.21mmol) 溶于乙酸,加入37%甲醛水溶液(0.37mL,3.9mmol),再加入R5.NH.R6(2.4mmol),45℃ 反应24h,浓缩反应液,用2mol/LNaOH调pH=9,加乙酸乙酯萃取(3×10mL),合并有 机层,有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得粗产品,再经柱层析分离纯化得化合物D。 称取化合物A2(100mg,0.21mmol)溶于乙酸,加入37%甲醛水溶液(0.14mL,3.9mmol), 再加入NH2.R4(2.4mmol),45℃反应24h,浓缩反应液,用2mol/LNaOH调pH=9,加乙 酸乙酯萃取(3×10mL),合并有机层,有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得粗产 品,再经柱层析分离纯化得化合物E。
实施例9
C19的制备:称取化合物A2(100mg,0.21mmol)溶于乙酸,加入37%甲醛水溶液(0.14 mL,3.9mmol),再加入40%二甲胺水溶液(0.20mL,2.4mmol),45℃反应24h,浓缩反应液,用2mol/LNaOH调pH=9,加乙酸乙酯萃取(3×10mL),合并有机层,有机层经无水 硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得粗产品,再经柱层析纯化得到黄色固体46mg,产率41%。
C19制备的技术路线为:
C19的NMR数据:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),10.33(s,1H),9.33(s,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.48-7.46(m,3H),7.29-7.26(m,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.08 (d,J=9.0Hz,1H),6.89(d,J=9.0Hz,2H),5.60(s,2H),4,16(s,2H),4.01(s,3H),3.69(s,3H), 2.38(s,6H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.3,161.2,158.3,151.1,141.4,136.9,135.7, 129.4,128.9,128.1,127.9,126.7,126.3,124.1,121.8,121.2,118.2,117.1,117.0,116.2,114.1, 111.4,109.2,55.8,55.0,53.0,44.9,44.8。
实施例10
C21的制备:称取化合物A2(100mg,0.21mmol)溶于乙酸,加入37%甲醛水溶液(0.14 mL,3.9mmol),再加入吡咯烷(0.20mL,2.4mmol),45℃反应24h,浓缩反应液,用2mol/L NaOH调pH=9,加乙酸乙酯萃取(3×10mL),合并有机层,有机层经无水硫酸钠干燥, 过滤,减压浓缩得粗产品,再经柱层析纯化得到黄色固体78mg,产率66%。
C21制备的技术路线为:
C21的NMR数据:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),9.36(s,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.47-7.45(m,3H),7.29-7.26(m,1H),7.24(d,J=9.0Hz,2H),7.06(d,J=8.4Hz, 1H),6.89(d,J=9.0Hz,2H),5.60(s,2H),4,41(s,2H),4.01(s,3H),3.69(s,3H),2.74(s,4H),1.74 (s,4H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.3,161.2,158.3,151.1,141.4,136.9,135.6,129.4, 128.9,128.1,127.9,126.7,126.1,124.2,121.9,120.8,118.2,117.1,116.2,114.1,111.2,109.2,55.0, 53.5,53.0,52.4,44.9,23.4。
实施例11
C22的制备:称取化合物A2(100mg,0.21mmol)溶于乙酸,加入37%甲醛水溶液(0.14 mL,3.9mmol),再加入4-氨基-1-甲基哌啶(0.27mL,2.4mmol),45℃反应24h,浓缩反应 液,用2mol/LNaOH调pH=9,加乙酸乙酯萃取(3×10mL),合并有机层,有机层经无水 硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得粗产品,再经柱层析纯化得到黄色固体50mg,产率40%。
C22制备的技术路线为:
C22的NMR数据:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),9.36(s,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.47-7.45(m,3H),7.29-7.26(m,1H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.07(d,J=9.0Hz, 1H),6.89(d,J=9.0Hz,2H),5.59(s,2H),4,21(s,2H),4.01(s,3H),3.69(s,3H),2.65(s,4H),2.36 (s,4H),2.15(s,3H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.3,161.2,158.3,151.0,141.4,136.9, 135.8,129.4,128.9,128.2,127.9,126.6,124.2,121.9,121.3,118.2,117.1,117.0,116.8,116.2, 114.1,111.4,109.2,55.0,54.6,54.3,53.0,52.4,45.6,44.8。
实施例12
C33的制备:称取化合物A2(100mg,0.21mmol)溶于乙酸,加入37%甲醛水溶液(0.14 mL,3.9mmol),再加入4-氨基-1-甲基哌啶(0.30mL,2.4mmol),45℃反应24h,浓缩反应 液,用2mol/LNaOH调pH=9,加乙酸乙酯萃取(3×10mL),合并有机层,有机层经无水 硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得粗产品,再经柱层析纯化得到黄色固体113mg,产率88%。
C33制备的技术路线为:
C33的NMR数据:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),9.06(s,1H),7.81(d, J=8.4Hz,1H),7.46(d,J=4.2Hz,3H),7.28-7.26(m,1H),7.24(d,J=9.0Hz,2H),7.01(d,J=9.0Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,2H),5.58(s,2H),5.01(s,2H),4.65(s,2H),4.01(s,3H),3.69(s, 3H),2.76-2.71(m,3H),2.07(s,3H),1.86(d,J=11.4Hz,2H),1.80(t,J=18.0Hz,2H),1.59- 1.53(m,2H).13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ169.2,161.0,158.3,148.9,136.8,129.4,128.9, 128.2,127.9,126.7,124.4,123.9,121.9,118.6,118.1,117.2,116.4,116.1,114.1,110.8,109.6,79.7, 59.7,55.0,54.5,53.0,45.8,45.4,44.8,30.4。
化合物G的制备:图3为制备化合物G的技术路线。具体操作方法:取化合物A1(1.0g,1.7mmol)溶于1,4-二氧六环/水(8mL/4mL),加入NaOH(0.7g,17mmol),100℃回 流反应24小时,冷却至室温,减压浓缩,加少量水溶解,用2.0mol/LHCl调pH至3-5,过 滤,滤饼减压蒸馏,蒸除残留水分,得化合物B1;取化合物B1(200mg,0.35mmol)溶于 DCM,加入HOBT(52mg,0.39mmol)、EDCI(134mg,0.70mmol)、DIPEA(0.18mL,1.05mmol) 和NH2.R3(0.53mmol),室温反应24h,浓缩反应液,用乙酸乙酯和水萃取(3×10mL),有 机层经无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得粗产品,再经柱层析分离纯化得化合物F;将化 合物F(190mg,0.28mmol)溶于超干四氢呋喃5mL中,加入Pd/C(19mg,0.18mmol),在 H2中室温反应24小时,垫适量硅藻土过滤,滤液减压蒸馏,得化合物G。
实施例13
C24的制备:称取化合物G1(100mg,0.17mmol)溶于乙酸,加入37%甲醛水溶液(0.11 mL,3.1mmol),再加入40%二甲胺水溶液(0.18mL,1.9mmol),45℃反应24h,浓缩反应液,用2mol/LNaOH调pH=9,加乙酸乙酯萃取(3×10mL),合并有机层,有机层经无 水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得粗产品,再经柱层析纯化得到黄色固体93mg,产率85%。
C24制备的技术路线为:
C24的NMR数据:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),10.37(s,1H),9.29(s,1H),8.86(t,J=6.0Hz,1H),8.38(d,J=7.8Hz,1H),7.46-7.43(m,3H),7.25(d,J=8.4Hz,2H), 7.18(m,1H),7.05(t,J=8.4Hz,1H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),5.60(s,2H),4.18(s,2H),3.70(s, 3H),3.34(s,2H),3.06-3.01(m,2H),2.63(s,2H),2.38(s,6H),1.09(s,12H).13C NMR(150MHz, DMSO-d6)δ168.3,161.5,158.2,150.9,141.3,136.8,135.6,129.0,129.0,127.9,126.9,126.2, 124.8,123.5,121.3,121.1,118.9,117.0,116.8,116.7,116.0,115.8,114.0,111.2,56.1,55.0,48.6, 44.8,43.2,41.1,20.7。
以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。本发明实验 使用的肿瘤细胞株其特征是用于制备人急性骨髓白血病细胞Kg-1a,抗人红白血病细胞 HEL,乳腺癌细胞MDA 231,人乳腺癌细胞MGF-7这些细胞形成的肿瘤的药物,为上海细胞 库提供。
实施例14
采用MTT法测定优选的C4、C5、C6、C8、C9、C10、C12、C14、C19、C21、C22、 C24、C33这13种化合物的抗肿瘤活性。具体方法:取对数生长期的人其特征是用于制备人急 性骨髓白血病细胞Kg-1a,抗人红白血病细胞HEL,乳腺癌细胞MDA 231,人乳腺癌细胞MGF-7 这些细胞形成的肿瘤的药物。分别以2×104个/mL细胞密度接种于96孔培养板中,100 μL/孔,每种细胞各种4块板。置37℃,5%CO2孵箱内培养12h。吸弃上清,然后分 别加入200μL不同浓度的待测化合物,同时设阳性对照药组和空白细胞对照组,每组设4个 复孔。培养24h后,再加入5mg/mL的MTT 20μL/孔,继续培养4h后弃上清,加 入DMSO 150μL/孔,微振荡器上振荡10min,将试剂对照调零,用自动酶标仪在550nm波 长处测出细胞对照组和各药物组的OD值,取各组均值,重复实验3次。以下面的公式计 算各组药物对细胞的抑制率IR=(1-药物组OD值/细胞对照组OD值)×100%,同 时计算IC50值(实验结果见表2)。
表2:化合物抗肿瘤活性的IC50值
实施例15
对C12进行了体外体内抗肿瘤的实验:用台盼蓝细胞计数法检测C12作用24h对Kg-1a 细胞生长的影响,具体方法用酒精清洁计数板和盖玻片,然后用吸水纸轻轻擦干,用胰蛋白酶 消化单层培养细胞或收集悬浮培养细胞,制成单个细胞悬液,将盖玻片盖在计数板两槽中间, 用吸管轻轻吹打细胞悬液,吸取少量细胞悬液,在计数板上盖玻片一侧加细胞悬液,在显微镜 下,用10倍物镜观察计数板四角大方格中的细胞数,细胞压中线时,只计左侧和上方者,不 计右侧和下方者,实验见过见图4,由图4即C12对Kg-1a细胞生长的影响柱状图;可以看 出C12对Kg-1a细胞有很好的抑制作用。
实施例16
采用流式细胞术检测C12作用12h对Kg-1a细胞周期的影响。C12作用12h时对 Kg-1a细胞细胞周期的影响结果见图5,从中可以看出C12对Kg-1a细胞细胞周期有明显的 影响,阻断在G2期。
实施例17
给小鼠用C12药(1mg/kg),两周后测其脾脏重量。用微量毛细管比容法测红细胞比容,具体方法是以抗凝剂湿润毛细管内壁后吹出,让壁内自然风干或于60℃-80℃干燥箱内干 燥后待用;取血:常规消毒,穿刺尾尖,让血自动流出,用棉球擦去第一滴血,待第二滴血流出后,将毛细管的一端水平接触血滴,利用虹吸现象使血液进入毛细管的2/3(约50mm)处;离心:用酒精灯溶封或橡皮泥、石蜡封堵其未吸血端,然后封端向外放入专用的水平式毛 细管离心机,以12000r/min的速度离心5min,用刻度尺分别量出红细胞柱和全血柱高度(单 位mm)。计算其比值,即得出红细胞比容。结果见图5和图6,其中图5为C12给药两周 对感染F-MuLV小鼠脾脏重量的影响,图6为C12给药两周对感染F-MuLV小鼠红细胞比 容的影响,从两张图中均可以看出C12对Friendvirus诱发的白血病有治疗作用。
上述实验结果表明:喹啉并[4,3-b]咔唑类化合物对不同的肿瘤细胞株均显示显著的抑制作 用,因此可以用于制备抗肿瘤药物。本发明为研制抗肿瘤药物提供了新的化学实体或先导化合 物,为开发利用中国的传统药物具有重要意义。
Claims (10)
4.根据权利要求1所述的喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物,其特征在于,其结构式如通式(I)或通式(I)的化合物具有抗肿瘤活性。
5.根据权利要求3所述的喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物,其特征在于,化合物C4、C5、C6、C8、C9、C10、C12、C14、C19、C21、C22、C24、C33具有抗肿瘤活性。
6.一种如权利要求1-5任意一项所述的喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物的应用,其特征在于,所述的喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物可用于制备治疗肿瘤的靶向药物。
7.根据权利要求6所述的喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物的应用,其特征在于,所述的肿瘤为由人急性骨髓白血病细胞Kg-1a,抗人红白血病细胞HEL,乳腺癌细胞MDA231,人乳腺癌细胞MGF-7这些细胞形成的肿瘤。
8.根据权利要求6所述的喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物的应用,其特征在于,所述的喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物可用于制备人急性骨髓白血病细胞Kg-1a,抗人红白血病细胞HEL,乳腺癌细胞MDA231,人乳腺癌细胞MGF-7这些细胞形成的肿瘤的药物。
9.根据权利要求6所述的喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物的应用,其特征在于,所述的喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物用作药物时,可以直接使用或者以药物组合物的形式使用,该药物组合物含有0.1–99%的所述化合物,其余为药用载体或赋形剂。
10.根据权利要求6所述的喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物的应用,其特征在于,所述的喹啉并[4,3-b]咔唑衍生物用作药物时,所述药物剂型为:注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂其中的任意一种。
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CN110092789A (zh) * | 2019-06-12 | 2019-08-06 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) | 一种吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物及其应用 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
KAI LIN等: "A rapid construction of a specific quino[4,3-b] carbazolone system and its application for the synthesis of calothrixin B", ORG. CHEM. FRONT., no. 5, pages 590 * |
QUN LONG等: "L20, a Calothrixin B analog, induces intrinsic apoptosis on HEL cells through ROS/γ-H2AX/p38 MAPK pathway", BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, vol. 137, pages 111336 * |
林凯: "抗肿瘤吲哚生物碱Calothrixin A和B及其衍生物的合成和活性研究", 遵义医学院2018硕士学位论文 * |
柳远翠: "抗肿瘤吲哚生物碱calothrixin B衍生物的合成方法与活性研究", 贵州医科大学2021硕士学位论文 * |
龙群;肖潇;宋晶睿;饶青;刘晟;何志旭;李艳梅;: "CalothrixinB衍生物对白血病K562细胞的抑制作用及机制", 贵州医科大学学报, no. 05, pages 2 * |
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