CN111606898A - 一种泊沙康唑相关物质及其制备方法和用途 - Google Patents

一种泊沙康唑相关物质及其制备方法和用途 Download PDF

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CN111606898A CN202010444742.9A CN202010444742A CN111606898A CN 111606898 A CN111606898 A CN 111606898A CN 202010444742 A CN202010444742 A CN 202010444742A CN 111606898 A CN111606898 A CN 111606898A
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Abstract

本发明属于医药制造技术领域，公开了一种泊沙康唑相关物质及其制备方法和用途。该泊沙康唑相关物质为化合物A，所述化合物A的分子式为C44H45F4N9O3，其制备方法包括如下步骤：S1、将化合物1溶于有机溶剂中，加入Boc酸酐，搅拌反应，检测直至化合物1消失，即得化合物7；S2、将化合物7溶于有机溶剂中依次加入碱和化合物2，在20～80℃温度条件下反应，检测直至化合物7消失，即得化合物8；S3、将化合物8溶于有机溶剂中，加入酸，在0～50℃温度条件下反应，检测直至化合物8消失，经乙醇重结晶得到化合物A。本发明相关物质化合物A可作为标准品使用，有望进一步完善和提高泊沙康唑的生产质量标准；本发明的制备方法具有路线简短、产率较高和纯度高的优点。

Description

一种泊沙康唑相关物质及其制备方法和用途
技术领域
本发明属医药制造技术领域，具体涉及一种泊沙康唑相关物质及其制备方法和用途。
背景技术
泊沙康唑(Posaconazole，POS)是由德国先灵葆雅公司研制的一种用于治疗免疫缺陷病人的第二代三唑类抗真菌药，该药具有抗真菌谱广，抗菌能力强，副作用小的特点。其化学名为4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮，商品名为诺科飞(Noxafil)，CAS登记号171228-49-2，结构式如下所示。
Figure BDA0002505379550000011
药品中相关物质的种类和含量，会直接影响到上市药品的质量和安全性。因此，对药品中的相关物质进行研究具有十分重要的意义。泊沙康唑相关物质可用于泊沙康唑原料药及制剂生产过程中产品的质量控制，为泊沙康唑质量标准的完善及人民群众安全用药提供重要的指导。随着人们对泊沙康唑制备过程的不断研究，已有多种相关物质被发现，如P1～P5所示。这些杂质的发现和研究对泊沙康唑的质量控制起到了重要的作用。
Figure BDA0002505379550000021
CN101824009A及中国新药杂志，2015，24(5)：560-564报道了泊沙康唑合成的方法，技术路线如下所示。化合物1与2发生亲核取代反应生成中间体3，其与氯甲酸苯酯反应制得化合物4，化合物4与化合物5环合制得化合物6，最后脱苄基制得目标产物泊沙康唑。
Figure BDA0002505379550000022
申请人在使用上述方法路线进行泊沙康唑合成研究时，发现终产品中存在一个全新的相关物质，且该杂质在多个批次中的含量均超过了0.15％的鉴定限度。研究该相关物质的定向合成方法并进行结构确证，对进一步提高和完善泊沙康唑的质量标准有着重要意义。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的不足，提供一种泊沙康唑相关物质及其制备方法和用途。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
本发明保护一种泊沙康唑相关物质，所述物质为化合物A，所述化合物A的分子式为C44H45F4N9O3，结构式为
Figure BDA0002505379550000031
本发明还保护一种上述的泊沙康唑相关物质的制备方法，采用如下合成路线：
Figure BDA0002505379550000032
进一步，采用以下步骤：
S1化合物7的合成：将化合物1溶于有机溶剂中，加入Boc酸酐，搅拌反应，检测直至化合物1消失，向反应液中加入水，分液萃取，干燥有机层，去除溶剂，即得化合物7；
S2化合物8的合成：将化合物7溶于有机溶剂中依次加入碱和化合物2，在20～80℃温度条件下反应，检测直至化合物7消失，冷却后，向反应液中加入水，有固体析出，抽滤，滤饼经洗涤，而后干燥，即得化合物8；
S3化合物A的合成：将化合物8溶于有机溶剂中，加入酸，在0～50℃温度条件下反应，检测直至化合物8消失，将溶液旋干，将pH调至7～8，萃取，干燥有机层，抽滤后，去除溶剂，经乙醇重结晶得到化合物A。
优选的，所述步骤S1中，搅拌反应温度控制在20℃；所述步骤S2中，加入酸时温度控制在0℃，反应至化合物7消失后，将反应液冷却至0℃；所述步骤S3中，加入酸时温度控制在0℃。
优选的，所述步骤S1中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环及甲基叔丁基醚中的一种或一种以上的组合；每1g化合物1加入5～10mL有机溶剂。
更优选的，所述步骤S1中，有机溶剂为二氯甲烷。
优选的，所述步骤S1中，化合物1与Boc酸酐的摩尔比为1:1～2。
更优选的，所述步骤S1中，化合物1与Boc酸酐的摩尔比为1:1～1.2。
优选的，所述步骤S1中，使用无水硫酸钠干燥有机层，采用减压方式蒸除溶剂。
优选的，所述步骤S2中，有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及二甲基亚砜中的一种或一种以上的组合；每1g化合物7加入5～10mL有机溶剂。
更优选的，所述步骤S2中，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，所述步骤S2中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠及正丁基锂中的一种或一种以上的组合；化合物7、碱和化合物2的摩尔比为1:2～6:2～4。
更优选的，所述步骤S2中，碱为氢氧化钠。
更优选的，所述步骤S2中，化合物7、碱和化合物2的摩尔比为1:2～3:2～2.5。
优选的，所述步骤S2中，滤饼依次用异丙醇和正己烷洗涤，真空干燥。
优选的，所述步骤S3中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚及四氢呋喃中的一种或一种以上的组合；每1g化合物8加入5～8mL有机溶剂。
更优选的，所述步骤S3中，有机溶剂为二氯甲烷。
优选的，所述步骤S3中，酸为三氟乙酸或盐酸；化合物8与酸的摩尔比为1:10～20。
更优选的，所述步骤S3中，酸为三氟乙酸。
更优选的，所述步骤S3中，化合物8与酸的摩尔比为1:10～15。
优选的，所述步骤S3中，使用饱和碳酸钾水溶液调节pH值。
优选的，所述步骤S3中，使用无水硫酸钠干燥有机层，采用减压方式蒸除溶剂。
优选的，所述步骤S1、步骤S2和步骤S3中，反应过程采用TLC、HPLC或NMR进行检测。更优选的，反应过程采用TLC进行检测。
本发明还保护上述的泊沙康唑相关物质在药品质量控制和药品研究中的应用。
本发明的有益效果是：首先，本发明首次发现了现有泊沙康唑在合成过程中会产生新的相关物质化合物A，对进一步提高现有泊沙康唑制备过程的质量控制提供了基础；其次，本发明提供了相关物质化合物A，并对该物质的结构进行了确证，相关物质化合物A可作为标准品使用，有望进一步完善和提高泊沙康唑的生产质量标准；最后，本发明还提供了相关物质化合物A的制备方法，该方法具有路线简短、产率较高和纯度高的优点，为相关物质A的后续安全性评估及泊沙康唑的质量控制研究提供了重要的物质保障。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
本发明的反应进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物1、中间体7及中间体8消失时为反应终点。优选采用TLC进行反应进程监测。
下列具体实施例中化合物1购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司，化合物2购自上海毕得医药科技有限公司，其他化学试剂和原料均购自萨恩化学技术(上海)有限公司。
本发明的泊沙康唑相关物质为化合物A，所述化合物A的分子式为C44H45F4N9O3，分子量为823.3581，结构式为
Figure BDA0002505379550000061
本发明提供了上述泊沙康唑相关物质化合物A的制备方法，采用如下合成路线：
Figure BDA0002505379550000071
具体可采用以下步骤：
S1化合物7的合成：将化合物1溶于有机溶剂中，加入Boc酸酐，搅拌反应，检测直至化合物1消失，向反应液中加入水，分液萃取，干燥有机层，去除溶剂，即得化合物7；
S2化合物8的合成：将化合物7溶于有机溶剂中依次加入碱和化合物2，在在20～80℃温度条件下反应，检测直至化合物7消失，冷却后，向反应液中加入水，有固体析出，抽滤，滤饼经洗涤，而后干燥，即得化合物8；
S3化合物A的合成：将化合物8溶于有机溶剂中，加入酸，在0～50℃温度条件下反应，检测直至化合物8消失，将溶液旋干，将pH调至7～8，萃取，干燥有机层，抽滤后，去除溶剂，经乙醇重结晶得到化合物A。
在一些优选实施方式中，优选的，所述步骤S1中，搅拌反应温度控制在20℃；所述步骤S2中，加入酸时温度控制在0℃，反应至化合物7消失后，将反应液冷却至0℃；所述步骤S3中，加入酸时温度控制在0℃。精确的温度和反应条件的控制可以有效提高收率。
在一些优选实施方式中，所述步骤S1中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环及甲基叔丁基醚中的一种或一种以上的组合；每1g化合物1加入5～10mL有机溶剂。有机溶剂的选择和精确控制能够有效控制成本，同时降低后续操作时去除溶剂的难度。
更优选的，所述步骤S1中，有机溶剂为二氯甲烷。
在一些优选实施方式中，所述步骤S1中，化合物1与Boc酸酐的摩尔比为1:1～2。
更优选的，所述步骤S1中，化合物1与Boc酸酐的摩尔比为1:1～1.2。
精确控制Boc酸酐的投料量能够有效控制成本，同时保证获得较高的收率。发明人在实际实验中通过数据分析得出，在其它条件适宜时，化合物1与Boc酸酐的摩尔比为1:1～2范围内，最终化合物A的收率均能达到75％以上。而在其它条件适宜时，化合物1与Boc酸酐的摩尔比为1:1～1.2范围内，最终化合物A的收率均能达到82％以上。
在一些优选实施方式中，所述步骤S1中，使用无水硫酸钠干燥有机层，采用减压方式蒸除溶剂。
在一些优选实施方式中，所述步骤S2中，有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及二甲基亚砜中的一种或一种以上的组合；每1g化合物7加入5～10mL有机溶剂。
更优选的，所述步骤S2中，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
在一些优选实施方式中，所述步骤S2中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠及正丁基锂中的一种或一种以上的组合；化合物7、碱和化合物2的摩尔比为1:2～6:2～4。
更优选的，所述步骤S2中，碱为氢氧化钠。
更优选的，所述步骤S2中，化合物7、碱和化合物2的摩尔比为1:2～3:2～2.5。
精确控制碱的选择和投料量能够有效控制成本，同时保证获得较高的收率。发明人在实际实验中通过数据分析得出，在其它条件最佳时，化合物7、碱和化合物2的摩尔比为1:2～6:2～4范围内，最终化合物A的收率均能达到80％以上。而在其它条件最佳时，化合物7、碱和化合物2的摩尔比为1:2～3:2～2.5范围内，最终化合物A的收率均能达到85％以上。
在一些优选实施方式中，所述步骤S2中，滤饼依次用异丙醇和正己烷洗涤，真空干燥。
在一些优选实施方式中，所述步骤S3中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚及四氢呋喃中的一种或一种以上的组合；每1g化合物8加入5～8mL有机溶剂。
更优选的，所述步骤S3中，有机溶剂为二氯甲烷。
在一些优选实施方式中，所述步骤S3中，酸为三氟乙酸或盐酸；化合物8与酸的摩尔比为1:10～20。
更优选的，所述步骤S3中，酸为三氟乙酸。
更优选的，所述步骤S3中，化合物8与酸的摩尔比为1:10～15。
精确控制酸的选择和投料量能够有效控制成本，同时能够加快反应进程。控制酸量除了保证反应速率和收率外，还能有效保证后续pH值调节时能够有效降低耗碱量，节省成本。
在一些优选实施方式中，所述步骤S3中，使用饱和碳酸钾水溶液调节pH值。发明人通过试验研究得出，采用饱和碳酸钾水溶液调节pH值，能够有效加快固体析出速度，同时能够保证所需产物能够尽可能析出，确保获得较佳的收率。
在一些优选实施方式中，所述步骤S3中，使用无水硫酸钠干燥有机层，采用减压方式蒸除溶剂。
本发明还保护上述的泊沙康唑相关物质在药品质量控制和药品研究中的应用。
以下为本发明的具体实施例。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下列具体实施例中的液相条件为：以ProdigyODS，4.6mm×250mm，5μm为色谱柱，以20mMNH4OAc水溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，按下
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 85 15
5 85 15
15 60 40
25 15 85
30 15 85
30.01 85 15
40 85 15
表进行梯度洗脱：
流速为1.0mL/min，柱温为35℃，检测波长为254nm，泊沙康唑相关物质A的出峰时间为6.81min左右。
实施例1：
本发明的实施例1提供了一种中间体7的制备方法，其合成路线如下：
Figure BDA0002505379550000101
具体采用如下方法制备：
将化合物1(12.0g，44.6mmol)溶于二氯甲烷(70mL)中，加入Boc酸酐(9.7g，44.6mmol)，加毕，在20℃下搅拌反应5h，TLC检测化合物1消失，向反应液中加入水(50mL)，分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压蒸除溶剂，即得化合物7。
采用本方法制备得到淡黄色固体16.2g，收率98.4％。
对本实施例中制得的中间体7进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z):370.3；
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H)，8.74(s,1H)，7.45-7.49(m,2H)，7.38-7.427(m,2H)，7.22-7.26(m,2H)，6.92-6.96(m,2H)，3.21(t,J＝7.6Hz,8H)，1.45(s,9H).
实施例2：
本发明的实施例2提供了一种中间体8的制备方法，其合成路线如下：
Figure BDA0002505379550000111
具体采用如下方法制备：
将化合物7(6.0g，16.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，在0℃下加入氢化钠(60％，2.0g，48.7mmol)，搅拌15min，随后加入化合物2(8.0g，17.9mmol)，加毕，在65℃下反应14h，TLC检测化合物7消失，将温度降至0℃，向反应液中加入水(60mL)，有固体析出，抽滤，滤饼依次用异丙醇和正己烷洗涤，真空干燥，即得化合物8。
采用本方法得到的白色固体13.9g，收率92.6％。
对本实施例中制得的中间体8进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z):925.1；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.67(s,1H)，8.62(s,1H)，8.12(s,1H)，8.09(s,1H)，7.32(dt,J＝15.0,10.0Hz,2H)，6.80-6.91(m,8H)，6.68-6.72(m,2H)，6.60-6.65(m,2H)，5.16-5.22(m,2H)，4.85-4.91(m,2H)，4.00-4.04(m,1H)，3.82-3.87(m,3H)，3.70-3.74(m,1H)，3.55-3.60(m,11H)，2.30-2.36(m,4H)，1.68-1.73(m,1H)，1.53(dd,J＝24.2,17.5Hz,1H，1.47(s,9H).
实施例3：
本发明的实施例3提供了一种中间体8的制备方法：
将化合物7(4.0g，10.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，在0℃下加入氢氧化钠(1.3g，32.5mmol)，搅拌20min，随后加入化合物2(5.4g，11.9mmol)，加毕，在65℃下反应24h，TLC检测化合物7消失，将温度降至0℃，向反应液中加入水(40mL)，有固体析出，抽滤，滤饼依次用异丙醇和正己烷洗涤，真空干燥，即得化合物8。
采用本方法得到的白色固体7.1g，收率71.0％。
实施例4：
本发明的实施例4提供了一种中间体8的制备方法：
将化合物7(5.0g，13.5mmol)溶于二甲基亚砜(60mL)中，在0℃下加入氢氧化钠(1.6g，40.6mmol)，搅拌20min，随后加入化合物2(6.7g，14.9mmol)，加毕，在65℃下反应20h，TLC检测化合物7消失，将温度降至0℃，向反应液中加入水(60mL)，有固体析出，抽滤，滤饼依次用异丙醇和正己烷洗涤，真空干燥，即得化合物8。
采用本方法得到的白色固体7.5g，收率60.0％。
实施例5：
本发明的实施例5提供了一种化合物A的制备方法，其合成路线如下：
Figure BDA0002505379550000131
具体采用如下方法制备：
将化合物8(6.0g，6.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在0℃下加入三氟乙酸(9.2mL，64.9mmol)，加毕，在20℃下反应1.5h，TLC检测化合物8消失，将溶液旋干，使用饱和碳酸钾水溶液将pH调至7～8，加入二氯甲烷(30mL)进行分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压蒸除溶剂，经乙醇(22mL)重结晶得到化合物A。
采用本方法得到的淡黄色固体4.9g，收率91.6％，纯度99.7％。
对本实施例中制得的化合物A进行鉴定，得到如下结果：
ESI-MS(m/z):824.8；
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.71(s,1H)，8.68(s,1H)，8.04(s,1H)，8.01(s,1H)，7.29(dt,J＝15.0,10.0Hz,2H)，6.86-6.90(m,4H)，6.69-6.73(m,6H)，6.44-6.48(m,2H)，5.19(d,J＝24.7Hz,1H)，5.10(dd,J＝24.7,19.2Hz,2H)，4.78(d,J＝24.7Hz,1H)，3.87-3.91(m,4H)，3.50-3.60(m,10H)，3.40-3.43(m,1H)，3.36(d,J＝6.2Hz,1H)，3.10-3.13(m,1H)，2.66(dd,J＝24.4,17.8Hz,1H)，2.32-2.35(m,1H)，1.90-1.94(m,2H)，1.45-1.50(m,2H).
实施例6：
本发明的实施例6提供了一种化合物A的制备方法：
将化合物8(5.2g，5.6mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在0℃下加入浓盐酸(4.7mL，56.3mmol)，加毕，在20℃下反应2.0h，TLC检测化合物8消失，将溶液旋干，使用饱和碳酸钾水溶液将pH调至7～8，加入二氯甲烷(30mL)进行分液萃取，使用无水硫酸钠干燥有机层，抽滤，减压蒸除溶剂，经乙醇(18mL)重结晶得到化合物A。
采用本方法得到的淡黄色固体3.9g，收率84.1％，纯度99.4％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种泊沙康唑相关物质，其特征在于：所述物质为化合物A，所述化合物A的分子式为C44H45F4N9O3，结构式为
Figure FDA0002505379540000011
2.一种权利要求1所述的泊沙康唑相关物质的制备方法，其特征在于采用如下合成路线：
Figure FDA0002505379540000012
3.根据权利要求2所述的泊沙康唑相关物质的制备方法，其特征在于采用以下步骤：
S1、化合物7的合成：将化合物1溶于有机溶剂中，加入Boc酸酐，搅拌反应，TLC检测直至化合物1消失，向反应液中加入水，分液萃取，干燥有机层，去除溶剂，即得化合物7；
S2、化合物8的合成：将化合物7溶于有机溶剂中依次加入碱和化合物2，在20～80℃温度条件下反应，TLC检测直至化合物7消失，冷却后，向反应液中加入水，有固体析出，抽滤，滤饼经洗涤，而后干燥，即得化合物8；
S3、化合物A的合成：将化合物8溶于有机溶剂中，加入酸，在0～50℃温度条件下反应，TLC检测直至化合物8消失，将溶液旋干，将pH调至7～8，萃取，干燥有机层，抽滤后，去除溶剂，经乙醇重结晶得到化合物A。
4.根据权利要求3所述的泊沙康唑相关物质的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，搅拌反应温度控制在20℃；所述步骤S2中，加入酸时温度控制在0℃，反应至化合物7消失后，将反应液冷却至0℃；所述步骤S3中，加入酸时温度控制在0℃。
5.根据权利要求3所述的泊沙康唑相关物质的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环及甲基叔丁基醚中的一种或一种以上的组合；每1g化合物1加入5～10mL有机溶剂；所述步骤S1中，化合物1与Boc酸酐的摩尔比为1:1～2。
6.根据权利要求3所述的泊沙康唑相关物质的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及二甲基亚砜中的一种或一种以上的组合；每1g化合物7加入5～10mL有机溶剂。
7.根据权利要求3所述的泊沙康唑相关物质的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠及正丁基锂中的一种或一种以上的组合；化合物7、碱和化合物2的摩尔比为1:2～6:2～4。
8.根据权利要求3所述的泊沙康唑相关物质的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲基叔丁基醚及四氢呋喃中的一种或一种以上的组合；每1g化合物8加入5～8mL有机溶剂。
9.根据权利要求3所述的泊沙康唑相关物质的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，酸为三氟乙酸或盐酸；化合物8与酸的摩尔比为1:10～20。
10.一种权利要求1所述的泊沙康唑相关物质在药品质量控制作为对照品和药品研发中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114113412A (zh) * 2021-12-15 2022-03-01 卓和药业集团股份有限公司 一种泊沙康唑杂质有关物质的分析方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101824009A (zh) * 2010-05-27 2010-09-08 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种泊沙康唑及其哌嗪中间体的简单制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101824009A (zh) * 2010-05-27 2010-09-08 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种泊沙康唑及其哌嗪中间体的简单制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
郭彦飞 等: "泊沙康唑(API)生产化工艺研究及杂质谱分析", 《山东化工》 *
靳凤民 等: "泊沙康唑的合成", 《中国新药杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114113412A (zh) * 2021-12-15 2022-03-01 卓和药业集团股份有限公司 一种泊沙康唑杂质有关物质的分析方法
CN114113412B (zh) * 2021-12-15 2024-04-16 卓和药业集团股份有限公司 一种泊沙康唑杂质有关物质的分析方法

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