CN112999219A - 含有穿心莲内酯的共无定形物及其制备方法和药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含有穿心莲内酯的共无定形物及其制备方法和药物组合物。所述共无定形物由穿心莲内酯与组分A、组分B、组分C或组分D结合形成；所述组分A为氧化苦参碱，所述组分B氧化苦参碱和肉桂酸，所述组分C为氧化苦参碱和对羟基肉桂酸，所述组分D为氧化苦参碱和阿魏酸。所示药物组合物包括上述含有穿心莲内酯的共无定形物。本发明所述的含有穿心莲内酯的共无定形物，能显著提高穿心莲内酯的溶解度和溶出速率。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含有穿心莲内酯的共无定形物及其制备方法和药物组合物。
背景技术
穿心莲内酯(Andrographolide，AP)是从天然药用植物穿心莲中提取的一种二萜内酯类生物活性物质，CAS号为5508-58-7，其化学式为C20H30O5，在中国、印度以及东南亚等地的传统医药中被广泛应用。具有抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗病毒、免疫调节、抗生育和防治心血管系统疾病等广泛的药理作用。尤其对于细菌性和病毒性上呼吸道感染具有特殊的治疗效果，有“天然抗生素”之称。穿心莲内酯及其各种制剂已被卫生部与国家中医药管理局列为急诊科药品必备。
穿心莲内酯为脂溶性药物，水溶性差，口服时生物利用度低，与口服后代谢转化为穿心莲内酯硫酸盐及其衍生物有关，因此抑制或降低穿心莲内酯的硫酸化转化有利于提高穿心莲内酯口服生物利用度。
目前改善穿心莲内酯溶解度的方法有很多，专利CN102343096A将穿心莲内酯与β-CD摩尔比1:1喷雾干燥制备出穿心莲内酯环糊精包合物极大增加穿心莲内酯溶解度、生物利用度以及稳定性，但缺点是毒性增强，且制作成本增高。专利CN108354905A公开了穿心莲内酯固体分散体的制备，专利CN104983688A为穿心莲内酯纳米晶体的制备提供了一种可行方法，以水作溶剂安全，廉价，易工业化。专利CN106038578公开了穿心莲内酯与甘草皂苷的纳米胶束，在提高穿心莲内酯溶出速度和生物利用度的同时，由于甘草皂苷具有天然药理活性还可以与穿心莲内酯协同给药，稳定性相对纳米晶体制剂显著提升。
氧化苦参碱(Oxymatrine，OX)是从中药苦参中提取的一种生物碱，CAS号为16837-52-8，其化学式为C15H24N2O2。传统上被用于抗乙型肝炎病毒、抗炎症和抗过敏反应。目前已被证明在抗菌，代谢调节和抗纤维化方面有较好的效果。
肉桂酸(trans-Cinnamic acid，CA)是一种存在于植物中的天然有机酸，CAS号为140-10-3，其化学式为C9H8O2。其毒性低，具有广泛的生物活性，经常被用作开发新的、高效的药物的起始化合物。据报道，肉桂酸具有抗菌，抗病毒和抗真菌作用。因此肉桂酸是一种重要而有前途的化合物，具有很大的开发潜力。
对羟基肉桂酸(p-Hydroxycinnamic acid，pHCA)是存在于各种水果、植物和蔬菜中的中间代谢物质，由酪氨酸合成的一种天然有机酸。CAS号为7400-08-0，其化学式为C9H8O3。药理上，具有抗氧化、抗过敏、抗菌和免疫调节等诸多生物学作用。
阿魏酸(Ferulic acid，FA)是肉桂酸的衍生物之一，CAS号为1135-24-6，其化学式为C10H10O4。阿魏酸(阿魏酸钠)具有抗血小板聚集，抑制血小板5-羟色胺释放，抑制血小板血栓素a2(txa2)的生成，增强前列腺素活性，镇痛，缓解血管痉挛等作用。
共无定形是由两种或两种以上小分子组分组合而成的单向无定形体系。组分间可通过氢键，π-π堆积等非共价键连接或无相互作用力。习惯上将共无定形归属固体分散体，但其仍表现出与固体分散体不同的理化性质差异。与晶体药物相比，共无定形不仅可以改善溶解度和溶出度，而且对药物的熔点及可压性能都有一定影响。此外，由于药物共无定形一般可以定向选择具有药理作用的辅料，一定程度上还具有协同给药的潜力。因此，共无定形已经越来越成为国际药物研究热点，对于延长原研药寿命，开发新药具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的中药活性成分穿心莲内酯的溶解度和溶出度低的问题，提供一种含有穿心莲内酯的共无定形物及其制备方法和药物组合物。
为了实现上述目的，本发明一方面提供一种含有穿心莲内酯的共无定形物，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分A、组分B、组分C或组分D结合形成；
所述组分A为氧化苦参碱，所述组分B氧化苦参碱和肉桂酸，所述组分C为氧化苦参碱和对羟基肉桂酸，所述组分D为氧化苦参碱和阿魏酸。
优选地，所述共无定形物使用Cu-Kα辐射，X射线粉末衍射图谱中没有尖锐的晶体衍射峰。
优选地，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分A结合形成时；
该共无定形物用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3407cm-1、2933cm-1、1754cm-1、1613cm-1、1442cm-1、1348cm-1、1289cm-1、1250cm-1、1204cm-1、1186cm-1、1163cm-1、1130cm-1、1083cm-1、1040cm-1、989cm-1、956cm-1、886cm-1、864cm-1、831cm-1、776cm-1、670cm-1、633cm-1、570cm-1、490cm-1、457cm-1、431cm-1处有吸收峰；
优选地，该共无定形物的玻璃化转变温度为75.1℃；
优选地，穿心莲内酯与氧化苦参碱的摩尔比为1:1。
优选地，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分B结合形成时；
用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3381cm-1、2940cm-1、1754cm-1、1674cm-1、1614cm-1、1449cm-1、1379cm-1、1251cm-1、1188cm-1、1080cm-1、1038cm-1、904cm-1、877cm-1、776cm-1、717cm-1、688cm-1、635cm-1、585cm-1、535cm-1、488cm-1、428cm-1处有吸收峰；
优选地，该共无定形物的玻璃化转变温度为76.5℃；
优选地，穿心莲内酯、氧化苦参碱和肉桂酸的摩尔比为1:1:1。
优选地，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分C结合形成时；
用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3377cm-1、2940cm-1、1754cm-1、1606cm-1、1514cm-1、1445cm-1、1376cm-1、1281cm-1、1250cm-1、1168cm-1、1080cm-1、1035cm-1、984cm-1、863cm-1、634cm-1、523cm-1处有吸收峰；
优选地，该共无定形物的玻璃化转变温度为60.6℃；
优选地，穿心莲内酯、氧化苦参碱和对羟基肉桂酸的摩尔比为1:1:1。
优选地，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分D结合形成时；
用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3377cm-1、2938cm-1、1754cm-1、1675cm-1、1608cm-1、1514cm-1、1464cm-1、1378cm-1、1279cm-1、1185cm-1、1125cm-1、1080cm-1、1034cm-1、983cm-1、850cm-1、634cm-1、571cm-1处有吸收峰；
优选地，该共无定形物的玻璃化转变温度为71.6℃；
优选地，穿心莲内酯、氧化苦参碱和阿魏酸的摩尔比为1:1:1。
本发明第二方面提供上述含有穿心莲内酯的共无定形物的制备方法，所述方法包括以下步骤：将穿心莲内酯与组分A、组分B、组分C或组分D按照配比溶于有机溶剂中，然后过滤，接着将滤液进行减压旋转蒸发和干燥。
优选地，所述减压旋转蒸发的温度为36-60℃；
优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇和乙腈中的至少一种。
本发明第三方面提供一种药物组合物，包括上述含有穿心莲内酯的共无定形物。
优选地，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
本发明的有益效果为：
1、本发明的含有穿心莲内酯的共无定形物与穿心莲内酯、氧化苦参碱、肉桂酸、对羟基肉桂酸、阿魏酸以及制备无定形物中的原料物理混合物的粉末X射线衍射图谱、DSC谱图、红外光谱均不同，因此，该无定形物是一种完全不同与各单体及其物理混合物的新的固体形态。
2、将穿心莲内酯与其他组分制成无定形物后，无定形物中的穿心莲内酯的溶解度及溶出度与单一的穿心莲内酯晶体相比得到显著的提高，有望成为含有穿心莲内酯的复方偏激新的原料药固体形式，具有良好的开发前景。
附图说明
图1是测试例1中穿心莲内酯晶体、氧化苦参碱晶体、肉桂酸晶体、对羟基肉桂酸晶体、阿魏酸晶体和对比例1中甲硫氨酸晶体的粉末X射线衍射测试结果；
图2是测试例1中穿心莲内酯晶体和氧化苦参碱晶体的物理混合物，穿心莲内酯晶体、氧化苦参碱晶体和肉桂酸晶体的物理混合物，穿心莲内酯晶体、氧化苦参碱晶体和对羟基肉桂酸晶体的物理混合物，穿心莲内酯晶体、氧化苦参碱晶体和阿魏酸晶体的物理混合物，对比例1中穿心莲内酯晶体和甲硫氨酸晶体的物理混合物的粉末X射线衍射测试结果；
图3是测试例1中四种共无定形物以及对比例1中穿心莲内酯-甲硫氨酸的旋蒸产物的粉末X射线衍射测试结果；
图4是测试例2中穿心莲内酯晶体、氧化苦参碱晶体、肉桂酸晶体、对羟基肉桂酸晶体和阿魏酸晶体的差示扫描量热法测试结果；
图5是测试例2中穿心莲内酯晶体和氧化苦参碱晶体的物理混合物，穿心莲内酯晶体、氧化苦参碱晶体和肉桂酸晶体的物理混合物，穿心莲内酯晶体、氧化苦参碱晶体和对羟基肉桂酸晶体的物理混合物，穿心莲内酯晶体、氧化苦参碱晶体和阿魏酸晶体的物理混合物的差示扫描量热法测试结果；
图6是测试例2中四种共无定形物的差示扫描量热法测试结果；
图7是测试例3中穿心莲内酯晶体、氧化苦参碱晶体、肉桂酸晶体、对羟基肉桂酸晶体和阿魏酸晶体的红外光谱测试结果；
图8是测试例3中穿心莲内酯晶体和氧化苦参碱晶体的物理混合物，穿心莲内酯晶体、氧化苦参碱晶体和肉桂酸晶体的物理混合物，穿心莲内酯晶体、氧化苦参碱晶体和对羟基肉桂酸晶体的物理混合物，穿心莲内酯晶体、氧化苦参碱晶体和阿魏酸晶体的物理混合物的红外光谱测试结果；
图9是测试例3中四种共无定形物的差示扫描量热法测试结果；
图10是测试例5中四种共无定形物在pH＝4.1的缓冲液中穿心莲内酯的特性溶出曲线。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明一方面提供一种含有穿心莲内酯的共无定形物，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分A、组分B、组分C或组分D结合形成；
所述组分A为氧化苦参碱，所述组分B氧化苦参碱和肉桂酸，所述组分C为氧化苦参碱和对羟基肉桂酸，所述组分D为氧化苦参碱和阿魏酸。
在本发明中，提供了4种共无定形物，分别为穿心莲内酯-氧化苦参碱共无定形物、穿心莲内酯-氧化苦参碱-肉桂酸共无定形物、穿心莲内酯-氧化苦参碱-对羟基肉桂酸共无定形物和穿心莲内酯-氧化苦参碱-阿魏酸共无定形物。
在本发明中，所述共无定形物使用Cu-Kα辐射，X射线粉末衍射图谱中没有尖锐的晶体衍射峰。
在本发明中，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分A结合形成时，即为穿心莲内酯-氧化苦参碱共无定形物时，该共无定形物用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3407cm-1、2933cm-1、1754cm-1、1613cm-1、1442cm-1、1348cm-1、1289cm-1、1250cm-1、1204cm-1、1186cm-1、1163cm-1、1130cm-1、1083cm-1、1040cm-1、989cm-1、956cm-1、886cm-1、864cm-1、831cm-1、776cm-1、670cm-1、633cm-1、570cm-1、490cm-1、457cm-1、431cm-1处有吸收峰。
在优选的实施方式中，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分A结合形成时，即为穿心莲内酯-氧化苦参碱共无定形物时，该共无定形物的玻璃化转变温度为75.1℃。
在优选的实施方式中，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分A结合形成时，即为穿心莲内酯-氧化苦参碱共无定形物时，穿心莲内酯与氧化苦参碱的摩尔比为1:1。
在本发明中，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分B结合形成时，即为穿心莲内酯-氧化苦参碱-肉桂酸共无定形物时，用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3381cm-1、2940cm-1、1754cm-1、1674cm-1、1614cm-1、1449cm-1、1379cm-1、1251cm-1、1188cm-1、1080cm-1、1038cm-1、904cm-1、877cm-1、776cm-1、717cm-1、688cm-1、635cm-1、585cm-1、535cm-1、488cm-1、428cm-1处有吸收峰。
在优选的实施方式中，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分B结合形成时，即为穿心莲内酯-氧化苦参碱-肉桂酸共无定形物时，该共无定形物的玻璃化转变温度为76.5℃。
在优选的实施方式中，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分B结合形成时，即为穿心莲内酯-氧化苦参碱-肉桂酸共无定形物时，穿心莲内酯、氧化苦参碱和肉桂酸的摩尔比为1:1:1。
在本发明中，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分C结合形成时，即为穿心莲内酯-氧化苦参碱-对羟基肉桂酸共无定形物时，用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3377cm-1、2940cm-1、1754cm-1、1606cm-1、1514cm-1、1445cm-1、1376cm-1、1281cm-1、1250cm-1、1168cm-1、1080cm-1、1035cm-1、984cm-1、863cm-1、634cm-1、523cm-1处有吸收峰；
在优选的实施方式中，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分C结合形成时，即为穿心莲内酯-氧化苦参碱-对羟基肉桂酸共无定形物时，该共无定形物的玻璃化转变温度为60.6℃。
在优选的实施方式中，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分C结合形成时，即为穿心莲内酯-氧化苦参碱-对羟基肉桂酸共无定形物时，穿心莲内酯、氧化苦参碱和对羟基肉桂酸的摩尔比为1:1:1。
在本发明中，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分D结合形成时，即为穿心莲内酯-氧化苦参碱-阿魏酸共无定形物时，用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3377cm-1、2938cm-1、1754cm-1、1675cm-1、1608cm-1、1514cm-1、1464cm-1、1378cm-1、1279cm-1、1185cm-1、1125cm-1、1080cm-1、1034cm-1、983cm-1、850cm-1、634cm-1、571cm-1处有吸收峰。
在优选的实施方式中，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分D结合形成时，即为穿心莲内酯-氧化苦参碱-阿魏酸共无定形物时，该共无定形物的玻璃化转变温度为71.6℃。
在优选的实施方式中，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分D结合形成时，即为穿心莲内酯-氧化苦参碱-阿魏酸共无定形物时，穿心莲内酯、氧化苦参碱和阿魏酸的摩尔比为1:1:1。
本发明第二方面提供上述含有穿心莲内酯的共无定形物的制备方法，所述方法包括以下步骤：将穿心莲内酯与组分A、组分B、组分C或组分D按照配比溶于有机溶剂中，然后过滤，接着将滤液进行减压旋转蒸发和干燥。
在优选的实施方式中，所述制备方法的具体步骤包括：
(1)将穿心莲内酯与组分A、组分B、组分C或组分D按照配比溶于有机溶剂中，得到澄清的溶液；
(2)将步骤(1)得到的溶液经减压旋转蒸发，得到固体产物；
(3)将步骤(2)得到的固体产物经真空干燥除去残留溶剂，得到含有穿心莲内酯的共无定形物。
在优选的实施方式中，所述减压旋转蒸发的温度为36-60℃；进一步优选的，所述减压旋转蒸发的温度为45-55℃。
在优选的实施方式中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇和乙腈中的至少一种。
本发明第三方面提供一种药物组合物，包括上述含有穿心莲内酯的共无定形物。
优选地，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物，是以上述含有穿心莲内酯的共无定形物作为活性成分，与药学上可接受的载体制成药剂给药。
该药物组合物可以为任何适于服用的药剂形式：如：片剂(包括糖衣片剂、薄膜片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂等)、胶囊剂(包括硬胶囊剂、软胶囊剂和缓释胶囊剂)、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、滴剂、口含剂、冲剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂等。
对于本发明的药物组合物而言，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，如黏合剂、填充剂、压片剂、润滑剂、着色剂、调味剂和润湿剂。
本发明的药物组合物可通过混合、填充、压片等本领域常用的方法制备成固体口服组合物。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
穿心莲内酯-氧化苦参碱共无定形物的制备：将0.2g穿心莲内酯和0.15g氧化苦参碱(摩尔比为1:1)加入50mL甲醇中，室温超声搅拌溶解得澄清溶液，过滤，将滤液于52℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.28g。
穿心莲内酯-氧化苦参碱-肉桂酸共无定形物的制备：将0.2g穿心莲内酯和0.15g氧化苦参碱和0.084g肉桂酸(摩尔比为1:1:1)加入50mL甲醇中，室温超声搅拌溶解得澄清溶液，过滤，将滤液于52℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.31g。
穿心莲内酯-氧化苦参碱-对羟基肉桂酸共无定形物的制备：将0.2g穿心莲内酯和0.15g氧化苦参碱和0.094g对羟基肉桂酸(摩尔比为1:1:1)加入50mL甲醇中，室温超声搅拌溶解得澄清溶液，过滤，将滤液于52℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.30g。
穿心莲内酯-氧化苦参碱-阿魏酸共无定形物的制备：将0.2g穿心莲内酯和0.15g氧化苦参碱和0.11g阿魏酸(摩尔比为1:1:1)加入50mL甲醇中，室温超声搅拌溶解得澄清溶液，过滤，将滤液于52℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.32g。
实施例2
穿心莲内酯-氧化苦参碱共无定形物的制备：将0.2g穿心莲内酯和0.15g氧化苦参碱(摩尔比为1:1)加入50mL乙醇中，室温超声搅拌溶解得澄清溶液，过滤，将滤液于42℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.29g。
穿心莲内酯-氧化苦参碱-肉桂酸共无定形物的制备：将0.2g穿心莲内酯和0.15g氧化苦参碱和0.084g肉桂酸(摩尔比为1:1:1)加入50mL乙醇中，室温超声搅拌溶解得澄清溶液，过滤，将滤液于42℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.30g。
穿心莲内酯-氧化苦参碱-对羟基肉桂酸共无定形物的制备：将0.2g穿心莲内酯和0.15g氧化苦参碱和0.094g对羟基肉桂酸(摩尔比为1:1:1)加入50mL乙醇中，室温超声搅拌溶解得澄清溶液，过滤，将滤液于42℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.29g。
穿心莲内酯-氧化苦参碱-阿魏酸共无定形物的制备：将0.2g穿心莲内酯和0.15g氧化苦参碱和0.11g阿魏酸(摩尔比为1:1:1)加入50mL乙醇中，室温超声搅拌溶解得澄清溶液，过滤，将滤液于42℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.33g。
实施例3
穿心莲内酯-氧化苦参碱共无定形物的制备：将0.2g穿心莲内酯和0.15g氧化苦参碱(摩尔比为1:1)加入50mL乙腈中，室温超声搅拌溶解得澄清溶液，过滤，将滤液于45℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.29g。
穿心莲内酯-氧化苦参碱-肉桂酸共无定形物的制备：将0.2g穿心莲内酯和0.15g氧化苦参碱和0.084g肉桂酸(摩尔比为1:1:1)加入50mL乙腈中，室温超声搅拌溶解得澄清溶液，过滤，将滤液于45℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.31g。
穿心莲内酯-氧化苦参碱-对羟基肉桂酸共无定形物的制备：将0.2g穿心莲内酯和0.15g氧化苦参碱和0.094g对羟基肉桂酸(摩尔比为1:1:1)加入50mL乙腈中，室温超声搅拌溶解得澄清溶液，过滤，将滤液于45℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.32g。
穿心莲内酯-氧化苦参碱-阿魏酸共无定形物的制备：将0.2g穿心莲内酯和0.15g氧化苦参碱和0.11g阿魏酸(摩尔比为1:1:1)加入50mL乙腈中，室温超声搅拌溶解得澄清溶液，过滤，将滤液于45℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.33g。
实施例4
穿心莲内酯-氧化苦参碱共无定形物的制备：将0.2g穿心莲内酯和0.15g氧化苦参碱(摩尔比为1:1)加入50mL甲醇-乙醇(50:50，v/v)混合溶剂中，室温超声搅拌溶解得澄清溶液，过滤，将滤液于46℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.31g。
穿心莲内酯-氧化苦参碱-肉桂酸共无定形物的制备：将0.2g穿心莲内酯和0.15g氧化苦参碱和0.084g肉桂酸(摩尔比为1:1:1)加入50mL甲醇-乙醇(50:50，v/v)混合溶剂中，室温超声搅拌溶解得澄清溶液，过滤，将滤液于46℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.32g。
穿心莲内酯-氧化苦参碱-对羟基肉桂酸共无定形物的制备：将0.2g穿心莲内酯和0.15g氧化苦参碱和0.094g对羟基肉桂酸(摩尔比为1:1:1)加入50mL甲醇-乙醇(50:50，v/v)混合溶剂中，室温超声搅拌溶解得澄清溶液，过滤，将滤液于46℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.33g。
穿心莲内酯-氧化苦参碱-阿魏酸共无定形物的制备：将0.2g穿心莲内酯和0.15g氧化苦参碱和0.11g阿魏酸(摩尔比为1:1:1)加入50mL甲醇-乙醇(50:50，v/v)混合溶剂中，室温超声搅拌溶解得澄清溶液，过滤，将滤液于46℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.34g。
对比例1
穿心莲内酯和甲硫氨酸尝试制备共无定形物：将0.2g穿心莲内酯和0.08g氧化苦参碱(摩尔比为1:1)加入50mL甲醇中，室温超声搅拌溶解得澄清溶液，过滤，将滤液于52℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末0.22g。
测试例1
使用粉末X射线衍射对实施例1中制得的4种共无定形物、无定形物的制备原料以及制备原料的物理混合物，对比例1中制得的旋蒸产物、旋蒸产物的制备原料以及制备原料的物理混合物进行检测，其中，仪器型号为：D8Advance/3KWX射线衍射仪(Bruker AXS，Germany)，仪器参数包括：靶：Cu-Kα辐射；波长：
管压：40KV；管流：40mA；步长：0.02°；扫描速度：10°/min。
穿心莲内酯晶体的测试结果如图1a所示，氧化苦参碱晶体的测试结果如图1b所示，肉桂酸晶体的测试结果如图1c所示，对羟基肉桂酸晶体的测试结果如图1d所示，阿魏酸晶体的测试结果如图1e所示，甲硫氨酸晶体的测试结果如图1f所示；穿心莲内酯晶体和氧化苦参碱晶体的物理混合物的测试结果如图2a所示，穿心莲内酯晶体、氧化苦参碱晶体和肉桂酸晶体的物理混合物的测试结果如图2b所示，穿心莲内酯晶体、氧化苦参碱晶体和对羟基肉桂酸晶体的物理混合物的测试结果如图2c所示，穿心莲内酯晶体、氧化苦参碱晶体和阿魏酸晶体的物理混合物的测试结果如图2d所示，穿心莲内酯晶体和甲硫氨酸晶体的物理混合物的测试结果如图2e所示；实施例1制得的穿心莲内酯-氧化苦参碱共无定形物的测试结果如图3a所示，实施例1制得的穿心莲内酯-氧化苦参碱-肉桂酸共无定形物的测试结果如图3b所示，实施例1制得的穿心莲内酯-氧化苦参碱-对羟基肉桂酸共无定形物的测试结果如图3c所示，实施例1制得的穿心莲内酯-氧化苦参碱-阿魏酸共无定形物的测试结果如图3d所示，对比例1制得的穿心莲内酯-甲硫氨酸共旋蒸产物的测试结果如图3e所示。
由图可知，实施例1制得的共无定形物的谱图中没有尖锐的衍射峰，与无定形物的制备原料以及制备原料的物理混合料的谱图完全不同。对比例1制得的旋蒸产物的谱图中有尖锐的衍射峰，与旋蒸产物的制备原料的物理混合物的谱图基本相同，穿心莲内酯和甲硫氨酸不能通过此方法制备得到共无定形物。
测试例2
采用差示扫描量热法(DSC)对实施例1中制得的4种共无定形物、无定形物的制备原料以及制备原料的物理混合料进行检测，其中，仪器型号为：TA-DSC2500差示扫描量热仪(Waters，USA)，仪器参数包括：范围：25-300℃；升温速度：10℃/min。
测试结果：穿心莲内酯晶体的测试结果如图4a所示，氧化苦参碱晶体的测试结果如图4b所示，肉桂酸晶体的测试结果如图4c所示，对羟基肉桂酸晶体的测试结果如图4d所示，阿魏酸晶体的测试结果如图4e所示；穿心莲内酯晶体和氧化苦参碱晶体的物理混合物的测试结果如图5a所示，穿心莲内酯晶体、氧化苦参碱晶体和肉桂酸晶体的物理混合物的测试结果如图5b所示，穿心莲内酯晶体、氧化苦参碱晶体和对羟基肉桂酸晶体的物理混合物的测试结果如图5c所示，穿心莲内酯晶体、氧化苦参碱晶体和阿魏酸晶体的物理混合物的测试结果如图5d所示；穿心莲内酯-氧化苦参碱共无定形物的测试结果如图6a所示，穿心莲内酯-氧化苦参碱-肉桂酸共无定形物的测试结果如图6b所示，穿心莲内酯-氧化苦参碱-对羟基肉桂酸共无定形物的测试结果如图6c所示，穿心莲内酯-氧化苦参碱-阿魏酸共无定形物的测试结果如图6d所示。
由图可知，穿心莲内酯的吸热转变在236.4℃，氧化苦参碱的吸热转变在162.8℃，肉桂酸的吸热转变在134.2℃，对羟基肉桂酸的吸热转变在222.8℃，阿魏酸的吸热转变在161.3℃，穿心莲内酯-氧化苦参碱共无定形物的玻璃化转变温度在75.1℃，穿心莲内酯-氧化苦参碱-肉桂酸共无定形物的玻璃化转变温度在76.5℃，穿心莲内酯-氧化苦参碱-对羟基肉桂酸共无定形物的玻璃化转变温度在60.6℃，穿心莲内酯-氧化苦参碱-阿魏酸共无定形物的玻璃化转变温度在71.6℃。
测试例3
采用红外光谱(FT-IR)对实施例1中制得的4种共无定形物、无定形物的制备原料以及制备原料的物理混合料进行检测，其中，仪器型号为：Nicolet Impact 410红外光谱仪(Thermo Fisher Scientific，USA)，KBr压片。
测试结果：穿心莲内酯晶体的测试结果如图7a所示，氧化苦参碱晶体的测试结果如图7b所示，肉桂酸晶体的测试结果如图如图7c所示，对羟基肉桂酸晶体的测试结果如图7d所示，阿魏酸晶体的测试结果如图7e所示；穿心莲内酯晶体和氧化苦参碱晶体的物理混合物的测试结果如图8a所示，穿心莲内酯晶体、氧化苦参碱晶体和肉桂酸晶体的物理混合物的测试结果如图8b，穿心莲内酯晶体、氧化苦参碱晶体和对羟基肉桂酸晶体的物理混合物的测试结果如图8c，穿心莲内酯晶体、氧化苦参碱晶体和阿魏酸晶体的物理混合物的测试结果如图8d所示；穿心莲内酯-氧化苦参碱共无定形物的测试结果如图9a，穿心莲内酯-氧化苦参碱-肉桂酸共无定形物的测试结果如图9b所示，穿心莲内酯-氧化苦参碱-对羟基肉桂酸共无定形物的测试结果如图9c所示，穿心莲内酯-氧化苦参碱-阿魏酸共无定形物的测试结果如图9d所示。
由图可知，穿心莲内酯-氧化苦参碱的共无定形物红外光谱波数为：3407cm-1、2933cm-1、1754cm-1、1613cm-1、1442cm-1、1348cm-1、1289cm-1、1250cm-1、1204cm-1、1186cm-1、1163cm-1、1130cm-1、1083cm-1、1040cm-1、989cm-1、956cm-1、886cm-1、864cm-1、831cm-1、776cm-1、670cm-1、633cm-1、570cm-1、490cm-1、457cm-1、431cm-1；穿心莲内酯-氧化苦参碱-肉桂酸的共无定形物红外光谱波数为：3381cm-1、2940cm-1、1754cm-1、1674cm-1、1614cm-1、1449cm-1、1379cm-1、1251cm-1、1188cm-1、1080cm-1、1038cm-1、904cm-1、877cm-1、776cm-1、717cm-1、688cm-1、635cm-1、585cm-1、535cm-1、488cm-1、428cm-1；穿心莲内酯-氧化苦参碱-对羟基肉桂酸的共无定形物红外光谱波数为：3377cm-1、2940cm-1、1754cm-1、1606cm-1、1514cm-1、1445cm-1、1376cm-1、1281cm-1、1250cm-1、1168cm-1、1080cm-1、1035cm-1、984cm-1、863cm-1、634cm-1、523cm-1；穿心莲内酯-氧化苦参碱-阿魏酸的共无定形物红外光谱波数为：3377cm-1、2938cm-1、1754cm-1、1675cm-1、1608cm-1、1514cm-1、1464cm-1、1378cm-1、1279cm-1、1185cm-1、1125cm-1、1080cm-1、1034cm-1、983cm-1、850cm-1、634cm-1、571cm-1。
测试例4
对实施例1制得的4种共无定形物进行平衡溶解度测定，并与穿心莲内酯原料药和制备原料的物料混合料进行对比，具体如下：
溶解度测定方法如下：
测定待测物在水及各种pH缓冲液中穿心莲内酯的溶解度。分别量取10mL的不同介质(水、0.1mol·L-1的盐酸溶液、pH4.1的醋酸缓冲溶液、pH6.8的磷酸缓冲溶液、pH7.6的磷酸缓冲溶液)置于15mL的EP管中，加入过量的上述待测物后将EP管密封置于25℃水浴恒温振荡器中，振摇24h以达平衡，静置30min，移取上清液用0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤进样于高效液相色谱色谱(HPLC)测得溶解度，每组样品平行测定3次。高效液相色谱色谱条件如下：
仪器：Shimadzu LC-20A高效液相色谱仪
色谱柱：Fortis C18色谱柱(250×4.6mm，5μm)
柱温：30℃
流动相：甲醇-水(55:45)(V/V)
流速：1.0mL/min
检测波长：225nm
穿心莲内酯线性方程为A＝26135.4C+6845.4(R2＝0.99996)，线性范围为5μg·mL-1～500μg·mL-1，平行测量相对标准偏差均小于2％，说明该方法重复性好准确度高。
检测结果如下：
1、穿心莲内酯原料药、实施例1制得的穿心莲内酯-氧化苦参碱共无定形物以及穿心莲内酯和氧化苦参碱的物理混合物在不同pH值缓冲盐溶液及超纯水中平衡溶解度(μg/mL)如表1所示。
表1
2、穿心莲内酯原料药、实施例1制得的穿心莲内酯-氧化苦参碱-肉桂酸共无定形物以及穿心莲内酯、氧化苦参碱和肉桂酸的物理混合物在不同pH值缓冲盐溶液及超纯水中平衡溶解度(μg/mL)如表2所示。
表2
3、穿心莲内酯原料药、实施例1制得的穿心莲内酯-氧化苦参碱-对羟基肉桂酸共无定形物以及穿心莲内酯、氧化苦参碱和对羟基肉桂酸的物理混合物在不同pH值缓冲盐溶液及超纯水中平衡溶解度(μg/mL)如表3所示。
表3
4、穿心莲内酯原料药、实施例1制得的穿心莲内酯-氧化苦参碱-阿魏酸共无定形物以及穿心莲内酯、氧化苦参碱和阿魏酸的物理混合物在不同pH值缓冲盐溶液及超纯水中平衡溶解度(μg/mL)如表4所示。
表4
由上述测试结果可知，将穿心莲内酯与其他组分制成无定形物后，无定形物中的穿心莲内酯的溶解度与单一的穿心莲内酯晶体相比得到显著的提高。
测试例5
对实施例1制得的共无定形物以及穿心莲内酯晶体的特性溶出速率进行测定。
具体方法如下：
将穿心莲内酯晶体、穿心莲内酯-氧化苦参碱共无定形物、穿心莲内酯-氧化苦参碱-肉桂酸共无定形物、穿心莲内酯-氧化苦参碱-对羟基肉桂酸共无定形、穿心莲内酯-氧化苦参碱-阿魏酸共无定形过100目筛(150μm)，精密称取固体粉末200mg，分别在115.2MPa的压力下，室温压缩10s，形成玻璃状圆盘。获得表面积为0.5024cm2致密规整的药片，在三面涂上蜂蜡以获得平整的表面，使其只有一个圆形表面与溶出介质接触。溶出试验方法按照《中国药典》2020年版通则0931第一法(篮法)，测定介质为pH4.1的醋酸盐缓冲液，介质体积900mL，转速50rpm，溶出介质温度37℃。试验开始后，分别在5、10、15、20、30、45、60、90和120min取样，每次取样3mL，并补充3mL溶出介质。取出的溶液过0.22μm微孔滤膜，取续滤液进行HPLC分析，平行操作6次。色谱条件与溶解度测定项下的一致。特性溶出速率通过溶出量(mg·cm-2)-时间(min)回归曲线的斜率计算而得。
测试结果：
1、原穿心莲内酯晶体和穿心莲内酯-氧化苦参碱共无定形物在pH4.1的缓冲液中穿心莲内酯的特性溶出曲线如图10a所示，0-30min穿心莲内酯-氧化苦参碱共无定形物中穿心莲内酯的特性溶出速率约为原穿心莲内酯晶体中穿心莲内酯的特性溶出速率的6.3倍；30-120min穿心莲内酯-氧化苦参碱共无定形物中穿心莲内酯的特性溶出速率约为原穿心莲内酯晶体中穿心莲内酯的特性溶出速率的2.5倍。
2、原穿心莲内酯晶体和穿心莲内酯-氧化苦参碱-肉桂酸共无定形物在pH4.1的缓冲液中穿心莲内酯的特性溶出曲线如图10b所示，穿心莲内酯-氧化苦参碱-肉桂酸共无定形物中穿心莲内酯的特性溶出速率约为原穿心莲内酯晶体中穿心莲内酯的特性溶出速率的11.5倍。
3、原穿心莲内酯晶体和穿心莲内酯-氧化苦参碱-对羟基肉桂酸共无定形物在pH4.1的缓冲液中穿心莲内酯的特性溶出曲线如图10c所示，穿心莲内酯-氧化苦参碱-对羟基肉桂酸共无定形物中穿心莲内酯的特性溶出速率约为原穿心莲内酯晶体中穿心莲内酯的特性溶出速率的11.5倍。
4、原穿心莲内酯晶体和穿心莲内酯-氧化苦参碱-阿魏酸共无定形物在pH4.1的缓冲液中穿心莲内酯的特性溶出曲线如图10d所示，穿心莲内酯-氧化苦参碱-阿魏酸共无定形物中穿心莲内酯的特性溶出速率约为原穿心莲内酯晶体中穿心莲内酯的特性溶出速率的10.9倍。
由上述测试结果可知，将穿心莲内酯与其他组分制成无定形物后，无定形物中的穿心莲内酯的溶出度与单一的穿心莲内酯晶体相比得到显著的提高。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种含有穿心莲内酯的共无定形物，其特征在于，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分A、组分B、组分C或组分D结合形成；
所述组分A为氧化苦参碱，所述组分B氧化苦参碱和肉桂酸，所述组分C为氧化苦参碱和对羟基肉桂酸，所述组分D为氧化苦参碱和阿魏酸。
2.根据权利要求1所述的含有穿心莲内酯的共无定形物，其特征在于，所述共无定形物使用Cu-Kα辐射，X射线粉末衍射图谱中没有尖锐的晶体衍射峰。
3.根据权利要求1或2所述的含有穿心莲内酯的共无定形物，其特征在于，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分A结合形成时；
该共无定形物用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3407cm-1、2933cm-1、1754cm-1、1613cm-1、1442cm-1、1348cm-1、1289cm-1、1250cm-1、1204cm-1、1186cm-1、1163cm-1、1130cm-1、1083cm-1、1040cm-1、989cm-1、956cm-1、886cm-1、864cm-1、831cm-1、776cm-1、670cm-1、633cm-1、570cm-1、490cm-1、457cm-1、431cm-1处有吸收峰；
优选地，该共无定形物的玻璃化转变温度为75.1℃；
优选地，穿心莲内酯与氧化苦参碱的摩尔比为1:1。
4.根据权利要求1或2所述的含有穿心莲内酯的共无定形物，其特征在于，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分B结合形成时；
用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3381cm-1、2940cm-1、1754cm-1、1674cm-1、1614cm-1、1449cm-1、1379cm-1、1251cm-1、1188cm-1、1080cm-1、1038cm-1、904cm-1、877cm-1、776cm-1、717cm-1、688cm-1、635cm-1、585cm-1、535cm-1、488cm-1、428cm-1处有吸收峰；
优选地，该共无定形物的玻璃化转变温度为76.5℃；
优选地，穿心莲内酯、氧化苦参碱和肉桂酸的摩尔比为1:1:1。
5.根据权利要求1或2所述的含有穿心莲内酯的共无定形物，其特征在于，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分C结合形成时；
用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3377cm-1、2940cm-1、1754cm-1、1606cm-1、1514cm-1、1445cm-1、1376cm-1、1281cm-1、1250cm-1、1168cm-1、1080cm-1、1035cm-1、984cm-1、863cm-1、634cm-1、523cm-1处有吸收峰；
优选地，该共无定形物的玻璃化转变温度为60.6℃；
优选地，穿心莲内酯、氧化苦参碱和对羟基肉桂酸的摩尔比为1:1:1。
6.根据权利要求1或2所述的含有穿心莲内酯的共无定形物，其特征在于，所述共无定形物由穿心莲内酯与组分D结合形成时；
用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3377cm-1、2938cm-1、1754cm-1、1675cm-1、1608cm-1、1514cm-1、1464cm-1、1378cm-1、1279cm-1、1185cm-1、1125cm-1、1080cm-1、1034cm-1、983cm-1、850cm-1、634cm-1、571cm-1处有吸收峰；
优选地，该共无定形物的玻璃化转变温度为71.6℃；
优选地，穿心莲内酯、氧化苦参碱和阿魏酸的摩尔比为1:1:1。
7.一种权利要求1-6中任意一项所述的含有穿心莲内酯的共无定形物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将穿心莲内酯与组分A、组分B、组分C或组分D按照配比溶于有机溶剂中，然后过滤，接着将滤液进行减压旋转蒸发和干燥。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述减压旋转蒸发的温度为36-60℃；
优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇和乙腈中的至少一种。
9.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-6中任意一项所述的含有穿心莲内酯的共无定形物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
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