CN112999147A - 一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂、制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂及其制备方法,该马来酸桂哌齐特制剂由马来酸桂哌齐特、氯化钠、pH调节剂、醋酸钠、注射用水组成。本发明丰富了马来酸桂哌齐特注射液临床用药种类。产品的制备过程采用红色灯光源照操作，更有效的降低了马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量，提高了产品的稳定性和临床用药的安全性；生产成本较低，适合工业化生产。

Description

一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂、制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂、制备方法。
背景技术
马来酸桂呱齐特(Cinepazide Maleate，商品名:克林澳)。是由法国Sanofi-Aventis公司开发并于1974年首先于法国上市，然后陆续在其他许多国家上市，2002年在我国上市。作为腺苷脱氨酶，其具有抑制腺苷脱氨酶的活性和抑制腺苷重吸收的重要作用以及增加脑组织对葡萄糖的摄取、改善细胞的营养和代谢、增加脑血流和弱钙离子阻滞等作用，本药能通过血脑屏障，对血压、心率无不良影响，使用安全，副作用少，总体发生率低于3%,已广泛应用于临床。但是马来酸桂哌齐特注射液不稳定，经长期放置，其中具有较大毒性的桂哌齐特氮氧化合物和桂哌齐特顺式异构体的含量明显升高，对药物安全性影响较大。
马来酸桂哌齐特注射液研究现状：(1)马来酸桂哌齐特顺式异构体毒性较大，因此它的含量是控制马来酸桂哌齐特注射液及原料药质量的重要指标;(2)马来酸桂哌齐特注射液经过长期放置，马来酸桂哌齐特顺式异构体含量升高，对临床用药的安全性影响较大;(3)现在上市的马来酸桂哌齐特均为小容量注射剂，在使用时均需用氯化钠溶液稀释，而该品种对光特别敏感，遇光会变红，在小针时可用棕色瓶保护，但在实际使用中均进行静脉滴注，而普通输液瓶均无法避光，这样在日常使用中中无法保证产品质量，经常会发生变色现象。
本发明提供一种新的马来酸桂哌齐特氯化钠注射液及其制备方法，且产品的制备过程采用红色灯光源照操作，更有效的降低了马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量，提高了产品的稳定性和临床用药的安全性。
发明内容
本发明旨在提供一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂、制备方法。
为实现上述发明目的，本发明稳定的马来酸桂哌齐特制剂、制备方法，具体方案为：
本发明所述一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂,该马来酸桂哌齐特制剂由马来酸桂哌齐特、氯化钠、pH调节剂、醋酸钠、注射用水组成。
本发明所述一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂,该马来酸桂哌齐特制剂重量份数计为：马来酸桂哌齐特64-160份、氯化钠900-1000份、pH调节剂0.1-100份、醋酸钠0.01-10份、余量注射用水。
本发明所述一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂,该马来酸桂哌齐特制剂重量份数计为：马来酸桂哌齐特160份、氯化钠900份、pH调节剂100份、醋酸钠10份、余量注射用水。
本发明所述一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂,所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠中的一种或俩种组合。
本发明所述一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
（1）将配液用容器具进行清理、除菌、除热原；按处方量的要求称取原辅料；
（2）取称取好的氯化钠、醋酸钠，加配液量80%注射用水，搅拌使其溶解；加入针用活性炭，快速搅拌15分钟，过滤，除去活性炭；
（3）向上述溶液中加入称取好的马来酸桂哌齐特，搅拌使其溶解；测定溶液的pH值，用pH调节剂调节pH值至4. 5~5. 0之间；补加注射用水至全量，定容；
（4）中间产品检验含量和细菌内毒素；药液依次用0.45μm, 0.22μm的微孔滤膜精密过滤，检查可见异物；灌装、轧盖，将制备好的样品在灭菌柜中115℃热压灭菌30min；灯检；成品全检，遮光包装保存。
本发明所述一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂的制备方法，该制备方法所述步骤在红色灯光源环境进行操作。
本发明所述一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂的制备方法，该制备方法所述pH调节剂浓度为0.5-2mol/L。
本发明所述一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂的制备方法，该制备方法所述pH调节剂浓度为1mol/L。
本发明所述一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂的制备方法，该制备方法所述针用活性炭用量为配液量的0.03-0.05%。
本发明所述处方工艺确定的原则和依据：
(1)溶剂的选择：
由于制剂为马来酸桂哌齐特氯化钠注射液，经实验考察马来酸桂哌齐特在0.9%氯化钠溶液中的溶解度，完全可以满足本制剂对药物溶解度的要求，因此确定本制剂的溶剂为注射用水。
(2)稳定剂选择：
马来酸桂哌齐特遇光不稳定，为考察加入各类稳定剂对其稳定情况，样品A为溶液不加稳定剂，样品B为加入0.05%EDTA的溶液，样品C为加入0.05%D-山梨醇，将产品在模拟加速试验的条件下放置20天，考察三个样品的各项指标见表1-1。
表1-1稳定剂选择试验表
Figure DEST_PATH_IMAGE001
由上述表格1-1试验数据可知，加入稳定剂与不加稳定剂对产品质量无质量无明显提高，且稳定剂在临床中有一定的安全风险，根据相关指导原则要求处方中不添加稳定剂。
(3) 活性炭用量的选择
活性炭在注射液的制备工艺中常用来吸附杂质、除去热原、改善药液的澄明度等。因此选用配液量的0.03%和0.05%的活性炭用量来配制样品，考察活性炭吸附前后药液澄明度、主药含量和细菌内毒素的变化。见表2-2
表2-2活性炭用量筛选试验表
Figure 637203DEST_PATH_IMAGE002
由上述试验数据可知:两种活性炭用量吸附后与马来酸桂哌齐特含量明显下降，氯化钠含量基本不变，细菌内毒素均符合标准规定。因此为保证产品质量，选择活性炭用量为配液量0.05%的用量只对氯化钠吸附处理，并在投料前进行马来酸桂哌齐特原料的内毒素检查。
(4)pH值范围的选择
马来酸桂哌齐特氯化钠注射液质量标准知其pH值的范围是3. 5~4. 5，考虑到制剂的稳定性和人体的耐受性，我们在pH值3. 5~4. 5之间配制样品，并在模拟加速试验的条件下放置15天，考察样品各项指标的变化情况，结果见表3-3。
表3-3 pH值范围的选择试验表
Figure DEST_PATH_IMAGE003
由上述试验数据可知:在所选择的pH值范围内，本制剂的稳定性较好，各项指标均无明显变化，因此将本制剂的pH值范围确定为3.5~5.5经过溶血试验和血管刺激性试验，在该范围的马来酸桂哌齐特氯化钠注射液对血管无任何刺激性及不良反应。
本发明具有以下明显的优越性：
（1）本发明丰富了马来酸桂哌齐特注射液临床用药种类；
（2）产品的制备过程采用红色灯光源照操作，更有效的降低了马来酸桂哌齐特顺式异构体的含量，提高了产品的稳定性和临床用药的安全性；
（3）成本较低，适合工业化生产。
具体实施方式
下面实施例只为进一步说明本发明内容，不以任何形式限制本发明范围。
实施例1：规格1:250ml: 马来酸桂哌齐特160mg与氯化钠2.25g
马来酸桂哌齐特 160g
氯化钠 2.25kg
醋酸钠 25g
盐酸 250g
注射用水 至250L
制备 1000支
制备工艺：（1）将配液用容器具进行清理、除菌、除热原；按处方量的要求称取原辅料；
（2）取称取好的氯化钠、醋酸钠，加配液量80%注射用水，搅拌使其溶解；加入配液量0.05%的针用活性炭，快速搅拌15分钟，过滤，除去活性炭；
（3）向上述溶液中加入称取好的马来酸桂哌齐特，搅拌使其溶解；测定溶液的pH值，用1mol/盐酸调节pH值至4. 5~5. 0之间；补加注射用水至全量，定容；
（4）中间产品检验含量和细菌内毒素；药液依次用0.45μm, 0.22μm的微孔滤膜精密过滤，检查可见异物；灌装、轧盖，将制备好的样品在灭菌柜中115℃热压灭菌30min；灯检；成品全检，遮光包装保存。
实施例2
规格2:100ml: 马来酸桂哌齐特160mg与氯化钠0.9g
马来酸桂哌齐特 160g
氯化钠 900g
醋酸钠 10g
氢氧化钠 100g
注射用水 至100L
制备 1000支
制备工艺同实施例1，仅活性炭用量为配液量的0.03%，pH调节剂为氢氧化钠。
试验例：取本发明注射液样品四批，做加速试验、长期试验，试验数据如下：
加速试验：
Figure 554344DEST_PATH_IMAGE004
试验结果表明：该注射液加速试验是稳定的。
长期试验：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
试验结果表明：该注射液长期试验是稳定的。

Claims (9)

1.一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂,其特征在于,该马来酸桂哌齐特制剂由马来酸桂哌齐特、氯化钠、pH调节剂、醋酸钠、注射用水组成。
2.根据权利要求1所述一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂,其特征在于,该马来酸桂哌齐特制剂重量份数计为：马来酸桂哌齐特64-160份、氯化钠900-1000份、pH调节剂0.1-100份、醋酸钠0.01-10份、余量注射用水。
3.根据权利要求1所述一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂,其特征在于,该马来酸桂哌齐特制剂重量份数计为：马来酸桂哌齐特160份、氯化钠900份、pH调节剂100份、醋酸钠10份、余量注射用水。
4.根据权利要求1所述一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂,其特征在于,所述pH调节剂为盐酸、氢氧化钠中的一种或俩种组合。
5.一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
（1）将配液用容器具进行清理、除菌、除热原；按处方量的要求称取原辅料；
（2）取称取好的氯化钠、醋酸钠，加配液量80%注射用水，搅拌使其溶解；加入配液量0.05%的针用活性炭，快速搅拌15分钟，过滤，除去活性炭；
（3）向上述溶液中加入称取好的马来酸桂哌齐特，搅拌使其溶解；测定溶液的pH值，用pH调节剂调节pH值至4. 5~5. 0之间；补加注射用水至全量，定容；
（4）中间产品检验含量和细菌内毒素；药液依次用0.45μm, 0.22μm的微孔滤膜精密过滤，检查可见异物；灌装、轧盖，将制备好的样品在灭菌柜中115℃热压灭菌30min；灯检；成品全检，遮光包装保存。
6.根据权利要求5所述一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂的制备方法，其特征在于，该制备方法所述步骤在红色灯光源环境进行操作。
7.根据权利要求5所述一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂的制备方法，其特征在于，该制备方法所述针用活性炭用量为配液量的0.03-0.05%。
8.根据权利要求5所述一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂的制备方法，其特征在于，该制备方法所述pH调节剂浓度为0.5-2mol/L。
9.根据权利要求8所述一种稳定的马来酸桂哌齐特制剂的制备方法，其特征在于，该制备方法所述pH调节剂浓度为1mol/L。
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