CN112979755B - pH响应载药自组装形成水凝胶的多肽、制备方法及用途 - Google Patents

pH响应载药自组装形成水凝胶的多肽、制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了pH响应载药自组装形成水凝胶的多肽、制备方法及用途。该多肽，氨基酸序列为：Ile‑Glu‑Ile‑Ile‑Ile‑Orn。将多肽溶于水溶液中，涡旋至溶解后形成多肽溶液，调节pH，于室温静置凝胶化形成水凝胶。所得多肽水凝胶的生物相容性好，机械性能高，毒副作用小；本发明多肽水凝胶对pH具有较高的敏感性，通过注射的方式将载有盐酸阿霉素的水凝胶植入到病灶部位，该载药多肽水凝胶在肿瘤微酸性环境的刺激下，可以实现药物的靶向缓控释释放，提高药物的抗肿瘤疗效，并且对正常组织无毒副作用。

Description

pH响应载药自组装形成水凝胶的多肽、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及生物医药材料，特别涉及pH响应载药自组装形成水凝胶的多肽、制备方法及用途。
背景技术
乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，它已成为当代社会的一个重大公共卫生问题。尽管乳腺癌的治疗已取得重大进展，但传统化疗药物的细胞毒性和耐药性仍对乳腺癌的有效治疗构成巨大挑战。因此，寻找一种高效的瘤内靶向给药系统，实现药物的持续靶向释放，已成为我们迫切需要解决的重要问题。
目前，不少科研人员在研究新型抗肿瘤药物载体用于药物递送。然而，仍存在很多问题，例如，药物的溶解性差，非特异性生物分配和靶向性，包封率低下，口服生物利用度差，药物载体的不稳定性等。抗肿瘤活性药物想要在特定的肿瘤部位发挥作用，在理想情况下需要满足以下两种条件：1)在给药后，抗肿瘤药物能够通过体内屏障的渗透作用到达所需的肿瘤组织，并且将血液循环的药物浓度和活性损失降至最低；2)抗肿瘤药物到达肿瘤组织后，能够选择性的杀伤肿瘤细胞，发挥抗肿瘤活性作用，并且对正常细胞无影响。近年来，已开发具有特定功能的纳米载体用于被动或者主动靶向提高药物在肿瘤细胞内的浓度，同时避免其在正常细胞内产生毒性。例如脂质体、胶束、多肽水凝胶、聚合物、枝晶、磁性纳米粒子及碳纳米管等类型的载体不断涌现。虽然纳米颗粒作为药物载体有许多优点，但仍存在许多不足，如口服生物利用度差、循环不稳定、组织分布不充分、毒性等。
基于自组装多肽的水凝胶易于合成，制备简便，该特性让它在诸如组织工程，药物输送和成像等生物医学领域具有高度的吸引力。多肽水凝胶具有三维纤维网络，可以在分子内部储存大量的水，具有较高的含水量，并且具有良好的生物相容性，生物降解性，合成多样性，较好的凝胶能力，以及不会引起免疫反应。给予纳米载体特定的响应性能可以达到精准智能释药，提高纳米载体的抗肿瘤疗效。常见的刺激响应方式有pH、热、红外光以及生物分子等，其中pH响应是实现智能释药的最主要策略。pH响应纳米药物载体因其具有智能的酸碱敏感性，已经成为一类非常重要的多功能纳米载体，并且得到了研究人员的广泛关注，因此，设计诸如pH响应等类型更丰富的智能响应载药自组装多肽水凝胶是一次十分有意义的探索。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供pH响应载药自组装形成水凝胶的多肽。
本发明另一目的是提供所述pH响应载药自组装形成水凝胶的多肽的制备方法和用途。
技术方案：本发明提供一种pH响应载药自组装形成水凝胶的多肽，其氨基酸序列为：Ile-Glu-Ile-Ile-Ile-Orn。
一种pH响应载药自组装形成水凝胶的多肽在制备水凝胶中的用途。
一种pH响应载药自组装形成水凝胶的多肽在制备载抗癌药水凝胶中的用途。
进一步地，所述的抗癌药为盐酸阿霉素(DOX)，DOX的浓度为1-3mg/ml。
所述的pH响应载药自组装形成水凝胶的多肽的制备方法，其特征在于：将多肽溶于水溶液中，涡旋至溶解后形成多肽溶液，调节pH，于室温静置凝胶化形成水凝胶。
进一步地，pH范围为5～8。
进一步地，所述多肽溶液浓度范围为5-25mg/ml。
进一步地，静置时间为2min-2d。
pH响应载药自组装形成水凝胶的多肽的制备方法，包括如下步骤：
(1)RINK树脂的溶胀；
(2)Fmoc保护基的脱除；
(3)氨基酸的激活和偶合；
(4)肽链的延长；
(5)多肽链N端的乙酰化；
(6)多肽粗品的切割；
(7)多肽的纯化。
有益效果：本发明自组装形成水凝胶的多肽的多肽序列长度短，水凝胶的制备方法简单、方便；所得多肽水凝胶的生物相容性好，机械性能高，毒副作用小；本发明多肽水凝胶对pH具有较高的敏感性，通过注射的方式将载有盐酸阿霉素的水凝胶植入到病灶部位，该载药多肽水凝胶在肿瘤微酸性环境的刺激下，可以实现药物的靶向缓控释释放，提高药物的抗肿瘤疗效，并且对正常组织无毒副作用。
附图说明
图1为实施例2中不同pH值范围内的多肽自组装性能评价图；
图2为实施例3中不同pH值范围内的多肽圆二色谱图；
图3为实施例10中不同pH缓冲溶液中载药水凝胶的DOX累积释放图；
图4为实施例11中载药水凝胶对荷载4T1肿瘤的Balb/c小鼠治疗周期中的肿瘤体积曲线图。
具体实施方式
实施例1
一种pH响应自组装多肽水凝胶的制备方法，分两步进行。
1、多肽肽链的合成
本发明提供一种pH响应自组装多肽通过现有的固相合成法制备得到。包括以下步骤：
第一步，RINK树脂的溶胀
将称取的RINK树脂置于150ml的反应器中，经二氯甲烷(DCM)浸泡2小时后，用3倍树脂体积的氮-二甲基甲酰胺(DMF)充分洗涤树脂，然后抽干待用。
第二步，Fmoc保护基的脱除
向多肽反应器中加入一定量20％哌啶溶液，反应结束后滤去反应液，脱去树脂上的 Fmoc保护基团。脱完保护后用DMF洗涤干净，然后抽干。得到脱去初始连接的Fmoc 保护基的树脂。
第三步，氨基酸的激活和偶合
利用活化剂HOBT激活要偶合的氨基酸，将其加入到反应器中以进行偶合。
第四步，肽链的延长
按照肽链氨基酸序列，重复上述脱保护基和偶合的步骤，依次引入对应的氨基酸，直到肽链合成完毕，得到连有多肽链的树脂。
第五步，多肽链N端的乙酰化
反应器中加入一定量的醋酸酐和DIEA反应半小时，对N端乙酰化封头。
第六步，多肽粗品的切割
脱保护后，用切割液三氟乙酸将多肽从树脂上切割下来，并用冰乙醚离心沉降四次，得到目标多肽的粗品。
第七步，多肽的纯化
将多肽粗品用HPLC分离纯化，再冻干，得到一定纯度高于95％的多肽。色谱条件为：岛津C18柱(4.6×250mm，5um)；检测波长为214nm；流动相为0.1％TFA/水(V/V) -0.1％TFA/乙腈(V/V)；流速为5mL·min-1；洗脱时间为45min。线性洗脱后，收集目标峰，除去有机溶剂，冷冻干燥后得到多肽纯品。
2、制备pH响应自组装多肽水凝胶
将合成的多肽溶于水中，涡旋至溶解后形成浓度为10mg/ml的多肽溶液，以0.1M的NaOH调节多肽溶液的pH值，于室温下静置30min形成pH响应自组装多肽水凝胶。
实施例2
一种pH响应自组装多肽水凝胶，其制备方法为：
将合成的多肽溶于水中，涡旋至溶解后形成浓度为10mg/ml的多肽溶液，以0.1M的NaOH调节多肽溶液的pH值(pH5.8、pH7.4)，于室温下静置30min，观察并记录多肽溶液在不同pH值范围是否形成透明澄清水凝胶情况。
本实施例制备所得的多肽水凝胶，其在不同pH条件下的成胶结果如图1所示，在pH为7.4的中性条件下，多肽溶液能够形成稳定的透明澄清水凝胶，倒置玻璃小瓶，水凝胶保持稳定，凝胶结构不会受到破坏；而在pH为5.8的酸性条件下，多肽溶液不能形成稳定的水凝胶结构。表明在正常生理条件下，该多肽能够自组装形成具有pH敏感的水凝胶，可作为包裹抗肿瘤药物的候选载体。由此得，在pH7.4时，多肽能够自组装形成稳定的水凝胶。
实施例3
通过圆二色谱对实施例1中多肽的二级结构进行测试，实验步骤具体如下：
1)配置0.1mg/ml的多肽溶液；
2)分别调节多肽溶液的pH值为7.4和5.8；
3)将15ul样品加入0.1cm石英比色皿；
4)将石英比色皿置于圆二色谱仪中，设置扫描波长范围为190～260nm，带宽为1nm，响应时间1s，扫描速度为100nm/min，温度25℃；
5)扫描后，将数据转出并作图。
其中圆二色谱图检测结果如图2所示。不同缓冲溶液中多肽的二级构象比，如表1所示。
表1不同pH值缓冲溶液中多肽的二级构象比
Figure BDA0002946856050000041
图2结果表明在pH为7.4的中性条件下，该多肽呈现β 折叠结构特有的单负峰形，而在酸性条件下，呈无规则卷曲构象的色谱特点，即在波长较短的地方出负峰，说明该多肽能够在中性条件下发生β-折叠从而形成稳定的水凝胶。表1结果也印证了该多肽β折叠的二级结构特性，结果表明该多肽水凝胶具有很好的pH响应性。由此得，在pH7.4 时，多肽能够自组装形成水凝胶。
实施例4
多肽的合成方法同实施例1。选用盐酸阿霉素作为多肽水凝胶的装载药物，将合成的多肽溶于1mg/ml的盐酸阿霉素溶液，涡旋至溶解后形成浓度为10mg/ml的多肽溶液，以0.1M的NaOH调节多肽溶液的pH值至7.4，于室温下静置30min形成pH响应多肽水凝胶。
实施例5
多肽的合成方法同实施例1。选用盐酸阿霉素作为多肽水凝胶的装载药物，将合成的多肽溶于2mg/ml的盐酸阿霉素溶液，涡旋至溶解后形成浓度为10mg/ml的多肽溶液，以0.1M的NaOH调节多肽溶液的pH值至7.4，于室温下静置30min形成pH响应多肽水凝胶。
实施例6
多肽的合成方法同实施例1。选用盐酸阿霉素作为多肽水凝胶的装载药物，将合成的多肽溶于3mg/ml的盐酸阿霉素溶液，涡旋至溶解后形成浓度为10mg/ml的多肽溶液，以0.1M的NaOH调节多肽溶液的pH值至7.4，于室温下静置30min形成pH响应多肽水凝胶。
实施例7
多肽的合成方法同实施例1。选用盐酸阿霉素作为多肽水凝胶的装载药物，将合成的多肽溶于2mg/ml的盐酸阿霉素溶液，涡旋至溶解后形成浓度为5mg/ml的多肽溶液，以0.1M的NaOH调节多肽溶液的pH值至7.4，于室温下静置2d形成pH响应多肽水凝胶。
实施例8
多肽的合成方法同实施例1。选用盐酸阿霉素作为多肽水凝胶的装载药物，将合成的多肽溶于2mg/ml的盐酸阿霉素溶液，涡旋至溶解后形成浓度为15mg/ml的多肽溶液，以0.1M的NaOH调节多肽溶液的pH值至7.4，于室温下静置15min形成pH响应多肽水凝胶。
实施例9
多肽的合成方法同实施例1。选用盐酸阿霉素作为多肽水凝胶的装载药物，将合成的多肽溶于2mg/ml的盐酸阿霉素溶液，涡旋至溶解后形成浓度为20mg/ml的多肽溶液，以0.1M的NaOH调节多肽溶液的pH值至7.4，于室温下静置5min形成pH响应多肽水凝胶。
实施例10
多肽的合成方法同实施例1。选用盐酸阿霉素作为多肽水凝胶的装载药物，将合成的多肽溶于2mg/ml的盐酸阿霉素溶液，涡旋至溶解后形成浓度为25mg/ml的多肽溶液，以0.1M的NaOH调节多肽溶液的pH值至7.4，于室温下静置2min形成pH响应多肽水凝胶。
对比实施例
对比实施例3-5制备不同载药浓度的pH相应性多肽水凝胶，如表2所示
表2不同载药浓度的pH相应性多肽水凝胶对比
Figure BDA0002946856050000061
表2中包裹不同浓度盐酸阿霉素的多肽在中性条件下均能形成稳定水凝胶，玻璃小瓶倾斜、倒置，水凝胶依旧保持稳定的状态。说明该多肽水凝胶具有良好的载药性能，且在DOX浓度范围为1-3mg/ml的范围内，多肽水凝胶的凝胶状态不会受到影响。考虑到在进行体内抗肿瘤研究时，DOX给药剂量的问题，固定DOX浓度为2mg/ml，多肽浓度从5mg/ml升高至25mg/ml，成胶所需要的静置时间越来越短。当浓度高至20mg/ml 时，形成的水凝胶为白色浑浊状态。故考虑成胶效果与成胶时间，多肽浓度范围优选为 10-15mg/ml，静置时间优选范围为15-30min，在该浓度区间内形成的水凝胶透明澄清。
实施例11
选用2mg/ml的盐酸阿霉素(DOX)作为装载抗癌药物，研究pH响应载药自组装多肽水凝胶在体外pH响应释药中的应用。
载DOX多肽水凝胶的制备方法同实施例4。在载DOX多肽水凝胶中加入1ml不同 pH值的PBS缓冲溶液(pH5.8，pH7.4)充当释放介质，置于37℃恒温摇床中，调节转速为120rpm，每隔一段时间取出释放介质，用于测定释放出来的DOX浓度，同时补加相同体积的新鲜PBS溶液。
图3为不同pH缓冲溶液中DOX的累积释放量，在pH为7.4的中性条件下，DOX 的7天累积释放量为12.3％，而在pH为5.8的中性条件下，DOX的7天累积释放量显著增加，达到45.6％。结果表明，该pH响应性多肽水凝胶具有良好的pH响应性，是一种很好的抗肿瘤药物载体。
实施例12
选择2mg/ml的盐酸阿霉素(DOX)作为装载抗癌药物，研究pH响应性多肽水凝胶在体内抗肿瘤效果中的应用。
载DOX多肽水凝胶的制备方法同实施例4。取肿瘤体积约为100mm3， 体重为14～18g 的雌性BALB/c荷瘤鼠18只，随机分成3组，每组6只。做如下操作：(1)空白组依次在其肿瘤组织处瘤内注射100ul/20g的生理盐水；(2)游离DOX组依次在其肿瘤组织处瘤内注射100ul/20g的阿霉素混悬液，即其阿霉素的给药量为10mg/kg；(3)载药水凝胶组依次在其肿瘤处瘤内注射100ul/20g的载阿霉素多肽水凝胶，包裹的阿霉素给药量相当于10mg/kg。分别在给药后的第0、1、2、3、4、5、6、7天测量荷瘤小鼠的体重并且用游标卡尺测量肿瘤的最长直径和最短直径以计算肿瘤体积。计算公式：重量体积＝最长直径*最短直径2*0.5。
图4为经过9天治疗后荷瘤小鼠的肿瘤体积，未注射抗肿瘤药物的生理盐水组肿瘤体积不受限制，相比于生理盐水组，游离DOX组和载DOX多肽水凝胶组小鼠肿瘤体积明显得到有效的抑制，且载DOX水凝胶组的抑制效果比DOX组的抑制效果明显，表明载DOX水凝胶对4T1肿瘤具有很好的抑制效果，是一种有潜力治疗原发肿瘤的药物，具有广阔的应用前景。

Claims (5)

1.一种pH响应载药自组装形成水凝胶的多肽，其特征在于：其氨基酸序列为：Ile-Glu-Ile-Ile-Ile-Orn。
2.一种pH响应载药自组装形成水凝胶的多肽在制备载抗癌药水凝胶中的用途，其特征在于：所述的抗癌药为盐酸阿霉素（DOX）。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于： DOX的浓度为1-3mg/ml。
4.权利要求1所述的pH响应载药自组装形成水凝胶的多肽的制备方法，其特征在于：将多肽溶于水溶液中，涡旋至溶解后形成多肽溶液，调节pH，于室温静置凝胶化形成水凝胶；
pH范围为7.4；
所述多肽溶液浓度范围为5-15mg/ml；
静置时间为15min-2d。
5.权利要求1所述的pH响应载药自组装形成水凝胶的多肽的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）RINK 树脂的溶胀；
（2）Fmoc保护基的脱除；
（3）氨基酸的激活和偶合；
（4）肽链的延长；
（5）多肽链N端的乙酰化；
（6）多肽粗品的切割；
（7）多肽的纯化。
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