CN112979752B - 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG、其制备、抗肿瘤活性和应用 - Google Patents

二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG、其制备、抗肿瘤活性和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112979752B
CN112979752B CN201911216161.3A CN201911216161A CN112979752B CN 112979752 B CN112979752 B CN 112979752B CN 201911216161 A CN201911216161 A CN 201911216161A CN 112979752 B CN112979752 B CN 112979752B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dioxane
carboline
tetrahydro
obzl
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201911216161.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112979752A (zh
Inventor
赵明
彭师奇
郤思远
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Capital Medical University
Original Assignee
Capital Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Capital Medical University filed Critical Capital Medical University
Priority to CN201911216161.3A priority Critical patent/CN112979752B/zh
Publication of CN112979752A publication Critical patent/CN112979752A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112979752B publication Critical patent/CN112979752B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了下式的3S‑1‑(1,1‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑6‑螺基)‑1,2,3,4‑四氢‑β‑咔啉‑3‑甲酰‑The‑Glu‑Asp‑Gly,公开了它的制备方法,公开了它的抗肿瘤活性。因而本发明公开了它在制备抗肿瘤药物中的应用。
Figure DDA0002299577750000011

Description

二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG、其制备、抗肿瘤 活性和应用
技术领域
本发明涉及3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Glu-Asp-Gly化合物,涉及它的制备方法，涉及它的抗肿瘤活性。因而本发明涉及该化合物在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤已经成为严重威胁人类健康的常见病。例如2015年新增的肿瘤患者大约有392.9万,其中有233.8万肿瘤患者死亡。平均每天有超过1万人被确诊为肿瘤。目前，临床应用治疗癌症的方法主要有放射疗法，化学疗法，抗体治疗和免疫治疗等。然而由于严重的副作用，药物治疗后产生多药耐药性以及昂贵的治疗价格，使得癌症的治疗再度陷入困境。发明新型的抗肿瘤药物是药物研究的前沿之一。
3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸是具有多种生物活性的药效团,茶氨酸也是具有多种生物活性的药效团。在一项关联发明中,发明人发现3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸与茶氨酸两个药效团融合形成的下式左的3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The具有抗肿瘤生长的作用。在进一步的研究中,发明人认识到在3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The的羧基端引入尿毒素三肽Glu-Asp-Gly生成的下式右的3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Glu-Asp-Gly可具有更强的抗肿瘤作用。根据这种认识,发明人提出了本发明。
Figure BDA0002299577730000011
发明内容
本发明的第一个内容是提供下式的3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Glu-Asp-Gly。
Figure BDA0002299577730000021
本发明的第二个内容是提供3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Glu-Asp-Gly的制备方法，该方法包括：
1)合成(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
2)合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
3)合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
4)采用二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂，1-羟基苯并三唑(HOBt)为催化剂的液相缩合的方法，合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-OBzl；
5)合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The；
6)采用DCC为缩合剂，HOBt为催化剂的液相缩合的方法，合成HCl·Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-Gly-OBzl；
7)采用DCC为缩合剂，HOBt为催化剂的液相缩合的方法，合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-Gly-OBzl；
8)合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Glu-Asp-Gly；
本发明的第三个内容是评价3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Glu-Asp-Gly对S180小鼠肿瘤生长的抑制作用。
附图说明
图1.3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Glu-Asp-Gly的合成路线：i)三氟乙酸,1,3-二羟基丙酮；ii)浓硫酸,丙酮；iii)钯碳(Pd),H2；iv)二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)，N-甲基吗啉(NMM)；v)氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)
往10mL二氯甲烷中加入2g(7.2mmol)L-色氨酸苄酯，充分搅拌使其溶解。冰浴条件下，往溶液中缓慢滴加1mL三氟醋酸。然后再往该溶液中加0.78g(8.6mmol)1,3-二羟基丙酮，室温反应7小时。TLC显示L-色氨酸苄酯消失(二氯甲烷/甲醇：30:1)。冰浴条件下，往溶液中加入50mL饱和NaHCO3溶液，充分搅拌，然后留下二氯甲烷层，再用饱和NaHCO3溶液(30mL×3)洗，再用饱和NaCl溶液(30mL×3)洗，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥12小时。过滤，滤液减压浓缩得到2.03g(77％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e):367[M+H]+。
实施例2制备3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2)
往5mL无水丙酮中加入0.2g(0.55mmol)(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)。在冰浴条件下，往里加入100μL浓硫酸，之后，室温搅拌3小时。TLC显示化合物1消失(石油醚/乙酸乙酯，4:1)。冰浴条件下，用饱和NaHCO3溶液调节反应液pH值为7，得到的溶液减压浓缩除去丙酮，残留液再加乙酸乙酯萃洗3遍，乙酸乙酯层用饱和NaCl溶液洗至中性。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥12小时。过滤，滤液减压浓缩得到的棕黄色固体，经柱层层析分离(石油醚/乙酸乙酯，4:1)得到0.08g(35.8％)标题化合物，为白色国体。ESI-MS(m/e):407[M+H]+。
实施例3制备3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(3)
往10mL甲醇中加入0.20g(0.5mmol)3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2)和0.02g Pd/C。搅拌并通12h氢气，TLC显示化合物2消失(石油醚/乙酸乙酯，4:1)。过滤除去钯碳(Pd/C)，滤液减压浓缩。残留物用乙醚磨洗，得到0.14g(90％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):317[M+H]+。
实施例4制备3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-OBzl(4)
往20mL四氢呋喃中加入0.19g(0.6mmol)3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(3)，0.15g(0.72mmol)N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)和0.09g(0.72mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)。冰浴下搅拌30分钟。之后，再向反应液中加入0.20g(0.66mmol)HCl·The-OBzl。之后，向反应液中滴加N-甲基吗啉(NMM)调节反应液的pH值为9。室温搅拌6小时，TLC显示化合物3消失(二氯甲烷/甲醇，30/1)。滤除二环己基脲(DCU)，滤液减压浓缩，得到的残留物用30mL乙酸乙酯溶解，溶液再过滤除去DCU。滤液依次用5％NaHCO3水溶液萃洗(15mL×3)，饱和NaCl水溶液洗(15mL×3)，5％KHSO4水溶液洗(15mL×3)，饱和NaCl水溶液洗(15mL×3)，5％NaHCO3水溶液洗(15mL×3)，饱和NaCl水溶液洗(15mL×3)，用无水硫酸钠干燥12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到的黄色粉末经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯，10/1)，得到0.27g(80％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e):563[M+H]+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝10.94(s,1H),8.28(t,J＝7.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.37(m,6H),7.07(m,1H),7.02(m,1H),5.16(s,1H),5.12(s,1H),4.40(m,1H),4.21(m,1H),3.99(m,1H),3.75(m,1H),3.61(m,2H),3.02(m,2H),2.12(m,2H),1.82(m,2H),1.65(s,3H),1.42(s,3H),1.22(m,2H),1.01(m,3H)。
实施例5制备3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The(5)
往10mL甲醇中加入0.28g(0.5mmol)3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-OBzl(4)和0.02g钯碳(Pd/C)。搅拌并通12h氢气，TLC显示化合物4消失(二氯甲烷/甲醇，30/1)。过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩。残留物用乙醚磨洗，得到0.21g(90％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e):473[M+H]+，1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝10.98(s,1H),8.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.40(dt,J1＝4.8Hz,J2＝8.1Hz,2H),7.02(td,J1＝8.1Hz,J2＝4.8Hz,2H),4.40(m,1H),4.28(m,1H),4.12(m,1H),4.02(m,1H),3.81(m,1H),3.61(m,1H),3.02(m,2H),2.14(m,2H),1.82(m,2H),1.65(s,3H),1.41(s,3H),1.22(m,2H),1.03(m,3H)。
实施例6制备Boc-Asp(OBzl)-Gly-OBzl
采用实施例3的方法，从1.61g(5mmol)Boc-Asp(OBzl)和1.86g(5.5mmol)Tos·Gly-OBzl得到1.99g(85％)标题化合物，为无色固体。
实施例7制备HCl·Asp(OBzl)-Gly-OBzl
冰浴下将1.41g(3mmol)Boc-Asp(OBzl)-Gly-OBzl用20mL氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)溶解并反应4小时。TLC监测显示反应完全(体系为二氯甲烷/甲醇，30/1)。反应混合物减压浓缩，残留物用无水乙酸乙酯溶解，得到的溶液再减压浓缩。该操作重复3次。得到的白色粉末样物质用无水乙醚充分磨洗，得到1.01g(90％)标题化合物，为无色固体。
实施例8制备Boc-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-Gly-OBzl
采用实施例3的方法从1.68g(5mmol)Boc-Glu(OBzl)和2.44g(6mmol)HCl·Asp(OBzl)-Gly-OBzl得到2.76g(80％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):712[M+Na]+。
实施例9制备HCl·Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-Gly-OBzl
采用实施例6的方法从2.06g(3mmol)Boc-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-Gly-OBzl得到1.69g(90％)标题化合物，为无色固体。
实施例10制备3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-Gly-OBzl(6)
往30mL无水四氢呋喃中加入0.47g(1mmol)3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The(5)、0.25g(1.2mmol)DCC和0.16g(1.2mmol)HOBt，冰浴下，搅拌30分钟。之后，向反应液中加入0.69g(1.1mmol)HCl·Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-Gly-OBzl。滴入N-甲基吗啉(NMM)调节反应液的pH值为9。室温反应8小时。TLC显示化合物5消失(二氯甲烷/甲醇，15/1)，滤除二环己基脲(DCU)，滤液减压浓缩。残留物用100mL乙酸乙酯溶解，溶液再过滤除去DCU。滤液依次用5％NaHCO3水溶液洗(30mL×3)，饱和NaCl水溶液洗(30mL×3)，5％KHSO4水溶液洗(30mL×3)，饱和NaCl水溶液洗(30mL×3)，5％NaHCO3水溶液洗(30mL×3)，饱和NaCl水溶液洗(30mL×3)，用无水硫酸钠干燥12小时。过滤，滤液减压浓缩，得到黄色粉末，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇，15/1)，得到0.71g(70％)标题化合物，为黄色粉末。ESI-MS(m/e):1045[M+H]+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝10.92(s,1H),8.25(m,2H),8.18(m,1H),8.03(m,1H),7.76(m,1H),7.30(m,17H),7.07(m,1H),6.96(m,1H),5.06(m,6H),4.70(m,1H),4.30(m,3H),4.00-3.75(m,4H),3.63(m,2H),3.02(m,4H),2.83(m,1H),2.67(m,1H),2.44(m,2H),2.13(m,2H),2.12(m,2H),1.87(m,2H),1.61(s,3H),1.38(s,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例11制备3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Glu-Asp-Gly(7)
往10mL甲醇中加入0.05g(0.05mmol)3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-Gly-OBzl(6)和0.005g Pd/C，搅拌并通12h氢气，TLC显示化合物6消失(乙酸乙酯:水:冰醋酸，4:1:1)。过滤除去钯碳(Pd/C)，滤液减压浓缩。残留物用乙醚磨洗，得到0.03g(85％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):773[M-H]-,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝10.92(s,1H),8.23(m,1H),8.16(m,1H),8.03(m,2H),7.40(m,2H),7.00(m,2H),4.56(m,2H),4.25(m,1H),4.01(m,1H),3.89(m,2H),3.72-3.52(m,4H),2.72(m,1H),2.61(m,1H),2.31(m,2H),2.12(m,2H),1.98(m,2H),1.89(m,2H),1.62(s,3H),1.40(s,3H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H).13CNMR(125MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝174.54,172.10,171.83,171.80,171.45,171.39,171.28,136.53,121.62,119.13,118.20,111.75,109.02,98.16,64.55,52.92,52.57,52.45,49.82,41.28,36.50,33.82,32.28,30.46,28.31,27.72,26.30,20.24,15.16。
实施例12评价化合物7抑制肿瘤增长的活性
实验动物：
ICR小鼠，雄性，20±2g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
瘤源为小鼠S180肉瘤，购自北京大学医学部动物实验中心，自行传代维持。
给药剂量及给药方式：
本发明的化合物3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Glu-Asp-Gly(化合物7)的口服剂量为0.23μmol/kg，阳性对照阿霉素的注射剂量为2μmol/kg，阴性对照为生理盐水。
实验方法：实验采用S180移植性小鼠肉瘤模型。
实验操作：
于无菌条件下抽取接种生长旺盛的S180腹水瘤瘤液，用生理盐水稀释成(1:2)的液体充分混合，将肿瘤细胞悬液用新鲜配制的0.2％台盼蓝染色，混匀后按白细胞计数方法计数，染蓝色者为死细胞，不染色者为活细胞，并按如下公式计算细胞浓度和细胞存活率。
细胞浓度＝4大方格内活细胞数/4×104×稀释倍数＝细胞数/mL
细胞存活率＝活细胞数/(活细胞数+死细胞数)×100％
将存活率大于90％的瘤液用匀浆法制备成1.5×107个/mL的细胞悬液，于鼠腋皮下接种，0.1mL/10g/只，制造S180荷瘤小鼠。7天后小鼠右侧腋下长出绿豆大小的实体瘤,按照肿瘤体积将小鼠随机分组,使各组小鼠的肿瘤体积均匀分布。随后开始给药，共给药10次。第17天后，乙醚麻醉小鼠，脱颈椎处死，然后用镊子固定小鼠右腋肿瘤生长部位，剪开皮肤，暴露肿瘤，钝性剥离，称重，瘤重用
Figure BDA0002299577730000062
g表示，经t-test统计学方法进行组间差异的比较。
实验结果：
实验结果列入表1：
表1.化合物7抑制肿瘤增长的活性
Figure BDA0002299577730000061
Figure BDA0002299577730000071
注：n＝12，阿霉素为腹腔注射给药，其他均为灌胃方式给药，经t检验；a)与生理盐水组相比P<0.01且与阿霉素组相比，P>0.05.
结果表明，0.23μmol/kg剂量下口服化合物7治疗的小鼠的体内抗肿瘤瘤重(1.50±0.49)与阴性对照组生理盐水有显著性差别(3.31±0.73，P<0.01)；且与阳性对照组阿霉素组没有显著性差别(1.69±0.28，P>0.05)。可见，化合物7在口服剂量低至0.23μmol/kg时，只有阿霉素腹腔注射剂量的约1/10时，仍具与注射剂量为2μmol/kg的阿霉素抑制肿瘤生长的活性相当，说明本发明具有突出的技术效果。

Claims (2)

1.下式的3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰
-The-Glu-Asp-Gly在制备抗肿瘤药物中的应用，
Figure FDA0003535692430000011
2.权利要求1所述的3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Glu-Asp-Gly在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Glu-Asp-Gly的合成方法包括以下步骤:
1)合成(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
2)合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
3)合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
4)采用二环己基碳二亚胺为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂液相合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-OBzl；
5)合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The；
6)采用二环己基碳二亚胺为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂液相合成HCl·Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-Gly-OBzl；
7)采用二环己基碳二亚胺为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂的方法合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Glu(OBzl)-Asp(OBzl)-Gly-OBzl；
8)合成3S-1-(1,1-二甲基-1,3-二氧六环-6-螺基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰-The-Glu-Asp-Gly。
CN201911216161.3A 2019-12-02 2019-12-02 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG、其制备、抗肿瘤活性和应用 Active CN112979752B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911216161.3A CN112979752B (zh) 2019-12-02 2019-12-02 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG、其制备、抗肿瘤活性和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911216161.3A CN112979752B (zh) 2019-12-02 2019-12-02 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG、其制备、抗肿瘤活性和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112979752A CN112979752A (zh) 2021-06-18
CN112979752B true CN112979752B (zh) 2022-06-24

Family

ID=76331492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911216161.3A Active CN112979752B (zh) 2019-12-02 2019-12-02 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG、其制备、抗肿瘤活性和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112979752B (zh)

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2362579C1 (ru) * 2007-11-26 2009-07-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Сиа Пептайдс" Фармацевтическая композиция на основе пептида, обладающего противоопухолевым действием
CN101899086A (zh) * 2009-05-26 2010-12-01 首都医科大学 饱和脂肪链酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺及其合成方法和应用
WO2012102645A2 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 «Garmonia», Ltd. Peptide pharmaceutical composition, means for treatment of helicobacter pylori induced gastroduodenal diseases on the basis thereof, and a method of use thereof
CN104211760A (zh) * 2013-06-05 2014-12-17 首都医科大学 饱和脂肪链醇，地塞米松和Glu-Asp-Gly的缀合物，其制备，纳米结构及应用
CN105273054A (zh) * 2014-06-11 2016-01-27 首都医科大学 YIGSR修饰的β-咔啉，其制备，纳米结构，活性和应用
CN106349340A (zh) * 2015-07-13 2017-01-25 首都医科大学 吡啶并吲哚并咪唑酮丁酰-Asp-氨基葡萄糖，其制备，活性和应用
CN109134603A (zh) * 2017-06-13 2019-01-04 首都医科大学 1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-GYIGSR,其合成,活性和应用
CN109134606A (zh) * 2017-06-16 2019-01-04 首都医科大学 1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-GRGDV,其合成,活性和应用
CN109134605A (zh) * 2017-06-16 2019-01-04 首都医科大学 1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-GYIGSK,其合成,活性和应用
CN109134607A (zh) * 2017-06-16 2019-01-04 首都医科大学 1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-GRGDS,其合成,活性和应用

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2362579C1 (ru) * 2007-11-26 2009-07-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Сиа Пептайдс" Фармацевтическая композиция на основе пептида, обладающего противоопухолевым действием
CN101899086A (zh) * 2009-05-26 2010-12-01 首都医科大学 饱和脂肪链酸Glu-Asp-Gly三肽酰胺及其合成方法和应用
WO2012102645A2 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 «Garmonia», Ltd. Peptide pharmaceutical composition, means for treatment of helicobacter pylori induced gastroduodenal diseases on the basis thereof, and a method of use thereof
CN104211760A (zh) * 2013-06-05 2014-12-17 首都医科大学 饱和脂肪链醇，地塞米松和Glu-Asp-Gly的缀合物，其制备，纳米结构及应用
CN105273054A (zh) * 2014-06-11 2016-01-27 首都医科大学 YIGSR修饰的β-咔啉，其制备，纳米结构，活性和应用
CN106349340A (zh) * 2015-07-13 2017-01-25 首都医科大学 吡啶并吲哚并咪唑酮丁酰-Asp-氨基葡萄糖，其制备，活性和应用
CN109134603A (zh) * 2017-06-13 2019-01-04 首都医科大学 1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-GYIGSR,其合成,活性和应用
CN109134606A (zh) * 2017-06-16 2019-01-04 首都医科大学 1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-GRGDV,其合成,活性和应用
CN109134605A (zh) * 2017-06-16 2019-01-04 首都医科大学 1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-GYIGSK,其合成,活性和应用
CN109134607A (zh) * 2017-06-16 2019-01-04 首都医科大学 1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-GRGDS,其合成,活性和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Heat Shock Proteins: Changes Related to Aging, Development of Thrombotic Complications, and Peptide Regulation of the Genome;B. I. Kuznik等;《Advances in Gerontology》;20121231;第2卷(第3期);第175-186页 *
四氢咔啉类纺锤体驱动蛋白抑制剂的合成和抗肿瘤活性研究;阮秀琴 等;《药学学报》;20131231;第48卷(第7期);第1119-1123页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112979752A (zh) 2021-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109912587B (zh) 侧链保护氨基酰氨基正己酰咔啉羧酸苄酯,其制备,活性和应用
CN109081801B (zh) 酸性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和应用
CN101454309B (zh) 焦谷氨酸衍生物的合成和用途
CN108976159B (zh) 芳香氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和应用
CN109081803B (zh) 极性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和应用
CN112979752B (zh) 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG、其制备、抗肿瘤活性和应用
CN109912590B (zh) 氨基酸和氨基正己酸修饰的咔啉羧酸苄酯,其制备,活性和应用
CN112110924B (zh) 6-S,9-N-(二乙酰-Lys-OBzl-巯基)嘌呤,其合成,活性和应用
CN109912589B (zh) 谷氨酰胺酰氨基正己酰咔啉羧酸苄酯,其制备,活性和应用
CN112898376B (zh) 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-HGK,其制备,抗肿瘤活性和应用
CN112979750B (zh) 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-EDG、其制备、抗转移活性和应用
CN112898379B (zh) 二氧六环修饰的四氢咔啉-3-甲酰-The-HGE、其制备、抗肿瘤活性和应用
CN109912588B (zh) 6-氨基酰氨基正己酰咔啉羧酸苄酯,其制备,活性和应用
CN108948137B (zh) 3s-吲哚乙基-6s-极性氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用
CN108929320B (zh) 3r-吲哚甲基-6r-恶唑烷酮修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用
CN110577568B (zh) 甲基吲哚和酰胺侧链氨基酸修饰的二酮哌嗪,其合成,活性和应用
CN110577518B (zh) 甲基吲哚和酰胺侧链氨基酸修饰的二酮哌嗪,其合成及应用
CN110551109B (zh) 氨基酸和氨甲环酸修饰的二酮哌嗪,其制备及应用
CN108929369B (zh) 3r-吲哚甲基-6r-酸性氨基酸修饰的哌嗪-2,5-二酮，其合成，活性和应用
CN112300245B (zh) Rgds和茶氨酸共同修饰的5-氟尿嘧啶,其合成,活性和应用
CN112010811B (zh) 茶氨酸与苯丙氨酸共同修饰的5-氟尿嘧啶,其合成,活性和应用
CN110551107B (zh) 氨基酸和氨甲环酸修饰的二酮哌嗪,其制备,活性和应用
CN110551121B (zh) 谷氨酰胺酰氨基正己酰咔啉羧酸苄酯,其制备,活性和应用
CN110577516B (zh) 氨基酸和氨甲环酸修饰的二酮哌嗪,其制备和应用
CN109081802B (zh) 碱性氨基酸修饰的吲哚乙醇衍生物，其合成，活性和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant