CN110551107B - 氨基酸和氨甲环酸修饰的二酮哌嗪,其制备,活性和应用 - Google Patents

氨基酸和氨甲环酸修饰的二酮哌嗪,其制备,活性和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了下面结构的3R‑(吲哚‑3‑甲基)‑6R‑[4‑(Phe‑氨甲环酰氨基正丁基)]‑2,5‑二酮哌嗪和3R‑(吲哚‑3‑甲基)‑6R‑[4‑(Asn‑氨甲环酰氨基正丁基)]‑2,5‑二酮哌嗪。公开了它们的制备方法和其抗肿瘤作用，阐明了它们在制备抗肿瘤药物中的应用。
Figure RE-DDA0001834449700000011

Description

氨基酸和氨甲环酸修饰的二酮哌嗪,其制备,活性和应用
技术领域
本发明涉及3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Phe-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪和3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Asn-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪,涉及它们的制备方法,涉及它们的抗肿瘤作用,涉及它们在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
技术背景
肺癌是目前最常见的恶性肿瘤，在我国肺癌的高发病率及高死亡率均位于恶性肿瘤首位，有90％的肺癌患者死于肿瘤转移而非死于原发瘤。此前，公开了R,R-构型的二酮哌嗪在最低有效剂量为5μmol/kg/天时可抑制ICR小鼠的肿瘤增殖。为了降低最低有效剂量，发明人对R,R-构型的二酮哌嗪的丁氨基展开了各种修饰。经过3年探索，发现用氨基酸L-Phe和L-Asn酰化R,R-构型的二酮哌嗪的4-氨基正丁基可使抗肿瘤的最低有效剂量降至0.5μmol/kg/天。最低有效剂量降低10倍表明，这种结构修饰有突出的技术效果。根据这些发现，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供下面结构的3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Phe-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪和3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Asn-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪。
Figure BDA0001683437170000011
本发明的第二个内容是提供3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Phe-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪和3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Asn-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪的制备方法,该方法包括：
(1)D-Trp-OBzl与Boc-D-Lys(Cbz)反应得到Boc-D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；
(2)冰浴下在氯化氢的乙酸乙酯溶液中(4M)Boc-D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl脱除Boc得到D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；
(3)Boc-D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl在弱碱性环境下自动环合生成3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(1)；
(4)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(1)经催化氢解脱除苄氧羰基得到3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(2)；
(5)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(2)与Boc-氨甲环酸反应生成3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(3)；
(6)冰浴下在氯化氢的乙酸乙酯溶液中(4M)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(3)脱除Boc得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(氨甲环酸氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(4)；
(7)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(氨甲环酸氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(4)与Boc-L-Phe或Boc-L-Asn缩合得化合物3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Phe-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(5a)或3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Asn-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(5b)；
(8)冰浴下在氯化氢的乙酸乙酯溶液中(4M)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Phe-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(5a)或3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Asn-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(5b)脱除Boc得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Phe-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(6a)或3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Asn-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(6b)。
本发明的第三个内容是评价3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Phe-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪和3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Asn-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪对S180小鼠肿瘤生长的抑制作用。
附图说明
图1.3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Phe-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(6a)和3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Asn-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(6b)的合成路线；i)N,N-二环己基碳二亚胺(DCC),N-羟基苯并三氮唑(HOBt),N-甲基吗啉(DMM),四氢呋喃(THF)；ii)4N氯化氢-乙酸乙酯试剂；iii)乙酸乙酯,5％碳酸氢钠；iv)甲醇,N,N-二甲基甲酰胺(DMF),Pd/C,H2；v)N,N-二环己基碳二亚胺(DCC),N-羟基苯并三氮唑(HOBt),N-甲基吗啉(DMM),无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备Boc-D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl
将1.930g(5mmol)Boc-D-Lys(Cbz)混悬于100mL干燥四氢呋喃(THF)，在冰浴下依次向悬浮液中加入0.747g(5.5mmol)的1-羟基苯并三氮唑(HOBt)及1.243g(6.0mmol)的N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)，然后搅拌30分钟。之后加入1.620g(5.2mmol)D-Trp-OBzl·HCl。反应混合物逐滴加入N-甲基吗啉(NMM)调节pH值至8-9。反应混合物先在冰浴下搅拌1h，然后在室温下搅拌反应12h。反应混合物过滤，滤液减压浓缩，残余物用150mL的乙酸乙酯溶解。分别用饱和5％硫酸氢钾水溶液、饱和氯化钠水溶液各萃洗三次。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥12小时。过滤，减压浓缩至干。得到黄色糖浆经硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:3～1:1)，得到2.423(73.2％)g标题化合物，为粉红色固体粉末。ESI-MS(m/e):657[M+H]+。
实施例2制备D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl
冰浴搅拌下1.9g(2.5mmol)Boc-D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl与40mL氯化氢的乙酸乙酯(4M)缓慢混合。得到的溶液在冰浴中搅拌3小时。之后，反应混合物减压抽干，残留物用干燥乙酸乙酯充分搅匀后抽干，重复三次。残留物再用无水乙醚磨洗三遍得到1.7g(93％)标题化合物，为深红色固体粉末。ESI-MS(m/e):557[M+H]+。
实施例3制备3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(1)
将1.7g(3.1mmol)D-Lys(Cbz)-D-Trp-Obzl用100mL乙酸乙酯溶解。得到的溶液用浓度为5％的碳酸氢钠水溶液洗三次，乙酸乙酯层减压浓缩并于室温搅拌12小时，待白色固体充分析出后过滤得0.76g(46.5％)标题化合物。ESI-MS(m/e):449[M+H]+。
实施例4制备3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(2)
于0.900g(2mmol)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(1)加入10mL甲醇与10mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，加入90mg Pd/C至上述溶液中，抽尽茄瓶中的空气，通入氢气室温搅拌反应12小时。滤去Pd/C，滤液减压浓缩至干得到白色固体粉末0.600(95％)标题化合物。ESI-MS(m/e):315[M+H]+。
实施例5制备3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(3)
采用实施例1的方法从0.668g(2.6mmol)Boc-氨甲环酸和0.813g(2.6mmol)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪(2)得到0.77g(53.8％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):554[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝10.88(s,1H),8.05(s,1H),7.94(s,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(t,J＝4.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(s,1H),7.02(m,1H),6.93(t,J＝7.4Hz,1H),6.81(t,J＝5.6Hz,1H),4.11(m,1H),3.50(m,1H),3.25(dd,J1＝4.0Hz,J2＝14.2Hz,1H),3.00(dd,J1＝4.0Hz,J2＝14.4Hz,1H),2.76(m,4H),1.97(m,1H),1.68(m,4H),1.37(s,9H),1.27(m,3H),0.96(m,3H),0.83(m,2H),0.58(m,3H)。
实施例6制备3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(氨甲环酸氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(4)
按照实施例2的方法，从0.75g(1.35mmol)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(3)得到0.65g(98.3％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e):454；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝10.94(s,1H),8.04(s,1H),8.02(br,3H),7.94(s,1H),7.58(m,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(s,1H),7.03(m,1H),6.93(t,J＝7.2Hz,1H),4.11(m,1H),3.50(m,1H),3.24(dd,J1＝3.4Hz,J2＝14.2Hz,1H),3.02(dd,J1＝3.4Hz,J2＝14.4Hz,1H),2.76(m,2H),2.63(m,2H),2.02(m,1H),1.76(m,4H),1.53(m,1H),1.32(m,2H),0.97(m,5H),0.60(m,3H)。
实施例7制备3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Phe-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(5a)
按照实施例1的方法，从0.58g(2.2mmol)Boc-Phe和0.99g(2mmol)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(氨甲环酸氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(4)得到0.53g(36.8％)标题化合物，为淡黄色固体粉末。ESI-MS(m/e):701[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝11.00(s,1H),8.07(s,1H),7.95(s,1H),7.92(m,1H),7.57(m,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(s,1H),7.00(m,1H),6.92(m,2H),·4.10(m,2H),3.48(m,1H),3.24(dd,J1＝3.5Hz,J2＝14.3Hz,1H),3.02(dd,J1＝3.8Hz,J2＝14.3Hz,1H),2.90(m,2H),2.75(m,4H),1.97(m,1H),1.66(m,4H),1.29(s,9H),1.25(m,3H),0.96(m,3H),0.81(m,2H),0.57(m,3H)。
实施例8制备3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Asn-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(5b)
按照实施例1的方法，从0.56g(2.2mmol)Boc-Asn和1.02g(2.1mmol)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(4)得到0.58g(41.7％)标题化合物，为淡黄色固体粉末。ESI-MS(m/e):668[M+H]+；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝10.93(s,1H),8.05(s,1H),7.94(s,1H),7.69(m,1H),7.56(m,2H),7.30(m,2H),7.04(s,1H),7.02(m,1H),6.92(m,3H),4.14(m,2H),3.49(m,1H),3.24(dd,J1＝3.8Hz,J2＝14.4Hz,1H),3.01(dd,J1＝3.8Hz,J2＝14.6Hz,1H),2.89(m,2H),2.74(m,2H),2.36(m,2H),1.98(m,1H),1.68(m,4H),1.38(s,9H),1.25(m,3H),0.96(m,3H),0.83(m,2H),0.58(m,3H)。
实施例9制备3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Phe-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(6a)
按照实施例2的方法，从0.208g(0.30mmol)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Phe-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(5a)得到0.152g(80.4％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):601[M+H]+；
Figure BDA0001683437170000051
＝+23.90,(C 0.24,CH3OH)；IR(cm-1):3364,3230,2928,2856,1660,1548,1455,1392,1369,1328,1236,1095,1045,812,743；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝11.03(s,1H),8.39(s,1H),8.08(s,1H),7.96(s,1H),7.58(m,3H),7.26(m,5H),7.02(m,2H),6.93(m,2H),·4.10(m,1H),3.84(m,1H),3.48(m,1H),3.24(dd,1H,J1＝4.0Hz,J2＝14.4Hz),3.02(dd,1H,J1＝4.0Hz,J2＝14.4Hz),2.97(m,2H),2.73(m,4H),1.88(m,1H),1.57(m,4H),1.22(m,3H),0.96(m,3H),0.73(m,2H),0.57(m,3H)。
实施例10制备3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Asn-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(6b)
按照实施例2的方法，从0.116g(0.17mmol)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Asn-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪(5b)得到0.093g(88.3％)标题化合物，为淡黄色粉末。ESI-MS(m/e):568[M+H]+；
Figure BDA0001683437170000052
＝+8.17,(C 0.15,CH3OH)；IR(cm-1):3194,3056,2927,2859,1657,1552,1452,1329,1263,1152,1095,1010,734,698；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝10.97(s,1H),8.49(m,1H),8.21(s,3H),8.07(s,1H),7.95(s,1H),7.76(m,1H),7.60(m,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.23(m,1H),7.03(s,1H),7.02(m,1H),6.92(m,2H),4.10(m,2H),3.49(m,1H),3.24(dd,J1＝4.1Hz,J2＝14.4Hz,1H),3.01(m,2H),2.88(m,1H),2.74(m,2H),2.66(m,2H),2.00(m,1H),1.70(m,4H),1.28(m,3H),0.89(m,5H),0.58(m,3H)。
实验例1评价化合物6a,b的抗肿瘤活性
1)化合物6a,b用生理盐水溶解,阿霉素用生理盐水溶解作为阳性对照,生理盐水作为阴性对照；
2)化合物6a,b的口服剂量为0.5μmol/kg，生理盐水的口服剂量为0.2mL/20g，阿霉素腹腔注射剂量为2μmol/kg。肿瘤接种5天后开始给药，连续给药10天，共给药10次。
3)实验动物为ICR雄性小鼠(清洁级)，体重20±2g，每组12只小鼠。
4)瘤源为小鼠S180肉瘤，购自北京大学医学部动物实验中心，自行传代维持。
5)无菌条件下抽取接种生长旺盛的S180腹水瘤瘤液，用生理盐水稀释成(1:2)的液体充分混合，将肿瘤细胞悬液用新鲜配制的0.2％台盼蓝染色，混匀后按白细胞计数方法计数，染蓝色者为死细胞，不染色者为活细胞。按细胞浓度＝4大方格内活细胞数/4×104×稀释倍数＝细胞数/mL计算细胞浓度。按细胞存活率＝活细胞数/(活细胞数+死细胞数)×100％计算细胞存活率。
将存活率大于90％的瘤液用匀浆法制备成2.0×107个/mL的细胞悬液，于鼠腋皮下接种，0.2mL/只，制造S180荷瘤小鼠。肿瘤接种5天后给药。治疗组小鼠每日口服化合物6a,b剂量为0.5μmol/kg。空白组小鼠每日口服生理盐水剂量为0.2mL/20g。阳性对照组小鼠每日腹腔注射阿霉素剂量为2μmol/kg。连续给药十天，第十一天称小鼠体重，乙醚麻醉，脱颈椎处死小鼠，然后用镊子固定小鼠右腋肿瘤生长部位，剪开皮肤，暴露肿瘤，钝性剥离，称重。实验数据采用t检验和方差分析，瘤重以(均值±SD g)表示。结果见表1。由表1可以看出，在0.5μmol/kg口服剂量下，化合物6a,b可有效地抑制小鼠的瘤重生长。本发明有显著的技术效果。
表1化合物6a,b的抗肿瘤活性
Figure BDA0001683437170000061
a)与生理盐水组比p<0.05；b)与生理盐水组比p<0.01；n＝12。

Claims (3)

1.下面结构的3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Phe-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪和3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Asn-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪,
Figure FDA0002774920770000011
2.权利要求1所述的3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Phe-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪和3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Asn-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪的制备方法，该方法由以下步骤构成：
(1)D-Trp-OBzl与Boc-D-Lys(Cbz)反应得到Boc-D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；
(2)冰浴下在氯化氢的4M乙酸乙酯溶液中Boc-D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl脱除Boc得到D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl；
(3)D-Lys(Cbz)-D-Trp-OBzl的乙酸乙酯溶液用5％的碳酸氢钠水溶液洗涤并环合生成3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪；
(4)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-苄氧羰基氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪经催化氢解脱除苄氧羰基得到3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪；
(5)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-(4-氨基正丁基)-2,5-二酮哌嗪与Boc-氨甲环酸反应生成3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪；
(6)冰浴下在氯化氢的4M乙酸乙酯溶液中3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪脱除Boc得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(氨甲环酸氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪；
(7)3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(氨甲环酸氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪与Boc-L-Phe或Boc-L-Asn缩合得化合物3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Phe-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪或3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Asn-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪；
(8)冰浴下在氯化氢的4M乙酸乙酯溶液中，3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Phe-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪或3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Boc-Asn-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪脱除Boc得3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Phe-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪或3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Asn-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪。
3.权利要求1所述的3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Phe-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪和3R-(吲哚-3-甲基)-6R-[4-(Asn-氨甲环酰氨基正丁基)]-2,5-二酮哌嗪在制备抗肿瘤药物中的应用。
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