CN112979614B - 尼古丁—邻苯二甲酸复合晶体、所述复合晶体的制备方法及应用 - Google Patents

尼古丁—邻苯二甲酸复合晶体、所述复合晶体的制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种尼古丁—邻苯二甲酸复合晶体，其特征在于所述晶体的分子式为C18H20N2O4，所述晶体空间群为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为

Description

尼古丁—邻苯二甲酸复合晶体、所述复合晶体的制备方法及 应用
本申请请求以申请日为2021年2月9日、申请号为CN 2021101794821的中国发明专利申请为优先权。
【技术领域】
本发明涉及尼古丁盐技术领域，特别涉及一种尼古丁—邻苯二甲酸复合晶体，还涉及所述复合晶体的制备方法及应用。
【背景技术】
尼古丁又称烟碱(Nicotine)，全称3-(1-甲基-2-吡咯烷基)吡啶，一种含吡啶和吡咯烷环的杂环化合物，是含氮的碱性物质。工业化提纯后的尼古丁是一种难闻、味苦、澄清的油质液体，挥发性强，在空气中及光照下极易氧化成淡黄色液体，含量和颜色极不稳定。利用尼古丁呈碱性的特性，合理选择有机或无机酸小分子，通过酸碱反应，可合成尼古丁盐复合物。通过成盐的方式能够将尼古丁固态化，以提高其稳定性。
目前所公开的尼古丁盐的应用中主要集中在烟草添加剂和电子烟油中，例如中国发明专利申请CN 110483479A公开了一种高稳定性尼古丁盐，原料包含尼古丁和间羟基苯甲酸，还公开了该尼古丁盐在电子烟油中的应用。中国发明专利申请CN 111393410 A公开了一种尼古丁-3,5-二羟基苯甲酸盐，也公开了该尼古丁盐在电子烟中的应用。同样中国发明专利申请CN 108774211 A公开了一种尼古丁-2,6-二羟基苯甲酸盐，也公开了该尼古丁盐在电子烟中的应用。又例如中国发明专利申请CN 108323792 A中用龙胆酸(2,5-二羟基苯甲酸)和尼古丁生成的尼古丁龙胆酸盐，公开了该尼古丁盐在烟草制品中的应用。
邻苯二甲酸与所公开申请专利中所用到的原料酸类似，所以也有望在电子烟和烟草添加剂中得到应用。而本发明从尼古丁的自身特性出发，主要研究其与邻苯二甲酸反应所得到的尼古丁盐在抑菌领域的应用。
烟碱是烟草中最重要的生物碱，一般占烟草中生物碱总量的95％以上，是烟草及烟草制品重要的组成之一。同时烟碱也是吡啶衍生物的一种，是重要的生物活性化学物质，具有众所周知的药理和杀虫特性，烟碱被用作杀虫剂、实验药物及戒烟药物中的活性成分。但随着有机合成杀菌剂的大量使用，已导致许多植物病原菌产生了抗药性，人们殷切希望能开发出低毒高效、易分解的杀菌剂。使用烟草或烟碱作杀虫农药古今中外已大量报道，但烟碱稳定性差，而具有更高稳定性的合成尼古丁盐的抑菌效果的研究目前尚不多。
【发明内容】
本发明的目的是克服现有技术缺陷，提供一种固态的、具有杀菌效果的尼古丁盐，以期能够应用于抗菌技术。
本发明的思路是选择适当的有机酸，通过与尼古丁反应得到新的尼古丁盐，并通过室内抗菌实验以测定新型尼古丁盐的抑菌活性。
为了实现上述目的，本发明提供一种尼古丁—邻苯二甲酸复合晶体，所述晶体的分子式为C18H20N2O4，所述晶体空间群为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为
Figure DA00029658091055539896
Figure BDA0002965809100000021
Figure BDA0002965809100000022
α＝90°，β＝102.442°(4)，γ＝90°。
在本发明中，所述晶体的晶胞体积为
Figure BDA0002965809100000023
晶胞内不对称单位数Z＝2，R1＝0.0554，wR2＝0.1273；所述晶体密度为1.345g/cm3，相对分子质量为328.36。
所述晶体的X射线粉末衍射图谱中，在11.62°，18.72°，20.72°，21.12°，23.36°，25.4°，25.72°，26.8°处有特征峰。
本发明还提供上述尼古丁—邻苯二甲酸复合晶体的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)以摩尔比计1:2-2:1分别称取尼古丁和邻苯二甲酸，在水浴加热下将邻苯二甲酸溶解在溶剂中搅拌至溶解，得到邻苯二甲酸溶液；
(2)在避光条件下将尼古丁滴加到步骤(1)的邻苯二甲酸溶液中，搅拌并进行反应；
(3)步骤(2)的反应结束后进行过滤，所得滤液在常温下避光直至溶剂挥发，得到尼古丁—邻苯二甲酸复合晶体。
在本发明中，步骤(1)的溶剂选自水、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜、四氢呋喃中的一种或多种溶剂的混合物。
优选地，步骤(1)和步骤(2)的水浴温度为30-60℃；步骤(2)的反应时间为0.5-6h。
根据一种特别优选的实施方式，水浴温度为50-60℃，步骤(2)的反应时间为2h；步骤(2)的反应体系pH<7.0。
本发明还提供上述尼古丁—邻苯二甲酸复合晶体或根据上述制备方法得到的尼古丁—邻苯二甲酸复合晶体在抑菌中的应用。
特别地，本发明提供上述尼古丁—邻苯二甲酸复合晶体或根据上述制备方法得到的尼古丁—邻苯二甲酸复合晶体在抗小麦赤霉病菌、苹果炭疽病菌或马铃薯干腐菌中的应用。
此外，本发明还提供上述尼古丁—邻苯二甲酸复合晶体或根据上述制备方法得到的尼古丁—邻苯二甲酸复合晶体在烟用添加剂或电子烟添加剂中的应用。
本发明的尼古丁—邻苯二甲酸盐呈固体产物，产品的稳定性和溶解性好。经检验，本发明制备方法能得到尼古丁—邻苯二甲酸盐的单晶体，并得到其单晶体结构，实现烟碱固态化，获得一种新型烟碱，有望应用于新型烟草领域，例如作为烟用添加剂或电子烟添加剂(包括含有烟草的电子烟或不含烟草的电子烟)。此外，本发明通过实验确认该尼古丁—邻苯二甲酸盐的单晶体具有抑菌能力，特别对于抗小麦赤霉病菌、苹果炭疽病菌或马铃薯干腐菌有明确效应，这为该盐的实际应用提供了理论指导意义。本发明的尼古丁—邻苯二甲酸复合晶体的制备方法工艺简单，所得尼古丁盐的产量及纯度较高，成本低廉，适合工业化生产。
【附图说明】
图1为邻苯二甲酸和尼古丁邻苯二甲酸盐的XRPD谱图对比图；
图2为邻苯二甲酸和尼古丁邻苯二甲酸盐复合物晶体结构单元图；
图3为邻苯二甲酸和尼古丁邻苯二甲酸盐复合物晶体结构堆积图；
图4为邻苯二甲酸和尼古丁邻苯二甲酸盐复合物晶体结构原子编号图；
图5为尼古丁-邻苯二甲酸盐复合物单晶晶体傅里叶红外光谱图；
图6为尼古丁邻苯二甲酸盐复合物晶体对真菌病毒的抑制效果，其中，a、小麦赤霉病菌；b、苹果炭疽病菌；c、马铃薯干腐菌；
图7为尼古丁邻苯二甲酸盐复合物晶体对3种真菌病毒的抑制率柱状图，其中，各浓度对应的抑制率数据中，从左至右分别是小麦赤霉病菌、苹果炭疽病菌、马铃薯干腐菌。
【具体实施方式】
以下实施例用于非限制性地解释本发明的技术方案。
实施例1：尼古丁邻苯二甲酸盐复合物晶体的制备
准确称量邻苯二甲酸1.08g，溶于8ml乙醇溶液中，在50℃水浴环境中搅拌，直至邻苯二甲酸全部溶解。
避光条件下边搅拌边缓慢滴加等摩尔量的尼古丁(纯度＞99％)，控制反应体系pH＜7。持续搅拌并加热反应体系2h。反应结束后，常温下进行过滤，所得滤液用保鲜膜包裹，保鲜膜上部用针扎4-5个小孔，避光环境下静置以缓慢挥发溶剂。3d后长出片状晶体。
实施例2：尼古丁邻苯二甲酸盐复合物晶体的表征
1、所得片状晶体用粉末X射线衍射(PXRD)进行表征：
测定条件：Cu-Ka辐射,IKa2:IKa1＝0.5，λ1＝1.540598，λ2＝1.544426，光管电压为40kV，管电流40mA，有机物样品2θ扫描范围为4-50°，步长0.02，计数时间30ms/step。
图1为邻苯二甲酸(上)和尼古丁邻苯二甲酸盐(下)的XRPD谱图对比图。分析比对可知，可以看出特征峰位的显著变化(如表1)，即尼古丁与邻苯二甲酸反应生成尼古丁邻苯二甲酸盐的结果得到初步证实。
表1：邻苯二甲酸和尼古丁邻苯二甲酸PXRD主要峰位
Figure BDA0002965809100000051
2、尼古丁—邻苯二甲酸盐复合物晶体结构表征
测试条件：选择室温下培养获得的大小合适的片状晶体，利用Bruker APEX-IICCD衍射仪进行X-射线单晶衍射测试。MoKa辐射，λ＝0.71073，296.15K，θ扫描范围3.13-26.37°。在数据收集过程中，晶体保持在296.15K。使用Olex2解决了结构，并使用SHELXL最小平方进行优化。
结构解析：X-射线单晶衍射结构分析表明，尼古丁邻苯二甲酸盐复合物晶体由一个加氢的尼古丁阳离子(一价)与一个邻苯二甲酸根离子(一价)组成。该化合物属单斜晶系，P21空间群，密度为1.345g/cm3，具体晶胞参数见表2，氢键数据见表3，晶体结构如图2所示，晶体主要相互作用如图3所示，晶体结构堆积图如图3所示，原子编号如图4所示。
尼古丁—邻苯二甲酸盐晶体学参数如表2所示，该化合物属单斜晶系，P21空间群，密度为1.345g/cm3。
图2为尼古丁—邻苯二甲酸盐的晶体结构图，尼古丁邻苯二甲酸盐复合物晶体由一个加氢的尼古丁阳离子(一价)C10H15N2与一个邻苯二甲酸根离子(一价)C8H5O4组成。尼古丁—邻苯二甲酸盐晶体结构中含有1种离子键，由邻苯二甲酸中一个羧基失去一个质子转移到尼古丁的吡咯烷氮上形成N2-H2…O1。同时包含5中氢键分别是O3-H3…O2，C1-H1B…O1，C7-H7…O4，C3-H3B…O2，C4-H4A…O4。这些相互作用维系了尼古丁—邻苯二甲酸盐晶体结构的稳定。
图4为烟碱—邻苯二甲酸盐晶体结构堆积图。烟碱离子和邻苯二甲酸离子间次排为三列，三列之间以离子键和氢键相连接构成一个循环单元。不同的循环单元之间没有氢键相连，只靠分子间作用力堆积而成。整体上构成了层状结构。
表2尼古丁-邻苯二甲酸盐复合物单晶晶体晶胞参数
Figure BDA0002965809100000061
Figure BDA0002965809100000071
表3尼古丁-邻苯二甲酸盐复合物单晶晶体氢键键长键角
Figure BDA0002965809100000072
3、傅里叶红外光谱表征
从上至下分别是单一尼古丁、单一邻苯二甲酸及尼古丁邻苯二甲酸盐的红外光谱，如图5所示。
从图中可以看出，3种样品的主要官能团特征红外吸收频率都集中在3000～2800cm-1、1700～1300cm-1和1200～900cm-1等频率区间。对比单一尼古丁、单一邻苯二甲酸和尼古丁邻苯二甲酸盐红外光谱中的出峰位置，尼古丁邻苯二甲酸产物红外光谱中的1700cm-1特征吸收峰对比邻苯二甲酸本身1650cm-1的特征吸收峰有一定位移，说明羰基参与了反应，已经成盐。3000cm-1左右的羧酸中的O-H伸缩振动峰向2950cm-1处偏移，进一步说明羧酸参与了反应。
实施例3：室内毒力实验
1、抗真菌测试
(1)制备马铃薯葡萄糖琼脂培养基：将马铃薯200g煮沸制成浸出液，趁热加入葡萄糖20g、琼脂15-20g、水1000mL，然后在121℃下灭菌30min。
(2)将本实施例所用的培养皿(75mm)、仪器和工具统一在超净工作台进行紫外杀菌处理30min。
(3)配置母液：各称取6mg实施例1的产物，溶于4mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，得到母液。
(4)配置待测药物的培养基：按尼古丁邻苯二甲酸盐计，配置2、4、8和16mg/L四种浓度为工作浓度的含尼古丁邻苯二甲酸盐的培养基。
(5)接菌：小麦赤霉病菌、苹果炭疽病菌和马铃薯干腐菌由西北农林科技大学提供。
选取生长良好的菌落，依次用镊子将菌落接入培养基上，保鲜膜三次包封培养皿并倒置于生化培养箱中，28℃培养72h。
(6)结果测定和总结分析：采用十字交叉法测量真菌直径，计算毒力回归方程、抑菌率、EC50、和EC95值分析并总结规律。
抑菌率的计算公式如下(单位:mm)：
Figure BDA0002965809100000081
尼古丁邻苯二甲酸盐复合物晶体对小麦赤霉病菌、苹果炭疽病菌和马铃薯干腐菌的抑菌测试结果如表4所示：尼古丁邻苯二甲酸盐晶体复合物对三种植物真菌的抑菌率随浓度的增大而增大，尤其从8mg/L增大到16mg/L时，抑菌率增大的最快，且在16mg/L时抑菌效果最明显。
表4：邻苯二甲酸尼古丁盐晶体复合物的抑菌率(％)
Figure BDA0002965809100000082
图6为尼古丁邻苯二甲酸盐复合物晶体分别对小麦赤霉病菌、苹果炭疽病菌和马铃薯干腐菌的抑菌效果图，每幅图中四个培养皿的药液浓度按从左往右、从上至下的顺序排列。同样可以看出，随着药物浓度的增加，抑菌面积不断减小，说明菌种对药物的敏感性提高。尼古丁邻苯二甲酸盐晶体复合物对三种真菌的抑菌率随浓度的增大而增大，尤其从8mg/L增大到16mg/L时，抑菌率增大的最快，且在16mg/L时抑菌效果最明显。此外，可以看出在抑菌效果方面，小麦赤霉病菌＞小麦赤霉病菌＞马铃薯干腐菌，而当浓度为16mg/L时，抑菌效果最为明显。
以上抑菌实验用于观察测定药物对真菌的生长的抑制效果，因此选择常用的有效浓度即EC50值来表示毒物对试验真菌的毒性大小。运用Excel软件来处理菌丝的生长抑制率数据(％)，通过实验数据求得毒力回归曲线方程y＝a+bx，进而获得EC50、EC95值及相关系数R。如表5所示。
表5：尼古丁邻苯二甲酸盐晶体复合物的毒力回归方程
Figure BDA0002965809100000091
由表5可知，尼古丁邻苯二甲酸盐复合物晶体三种真菌都有一定的抑制效果。因此，在抑菌应用中具备积极意义。
制备实施例4
准确称量摩尔比为1:2的尼古丁(纯度＞99％)和邻苯二甲酸，30℃水浴搅拌下将邻苯二甲酸溶解于乙醇中，边搅拌边滴加尼古丁，并控制反应体系pH＜7。将反应体系继续加热搅拌1h，反应完全后，常温下过滤，避光环境下静置，缓慢挥发溶剂，数天后观察晶体析出情况。
制备实施例5
准确称量摩尔比为1:1.5的尼古丁(纯度＞99％)和邻苯二甲酸，40℃水浴搅拌下将邻苯二甲酸溶解于甲醇中，边搅拌边滴加尼古丁，控制反应体系pH＜7。将混合液继续加热搅拌2h，反应完全后，常温下过滤，避光环境下静置，缓慢挥发溶剂，数天后观察晶体析出情况。
制备实施例6
准确称量摩尔比为1:1的尼古丁(纯度＞99％)和邻苯二甲酸，50℃水浴搅拌下将邻苯二甲酸溶解与乙酸乙酯中，边搅拌边滴加尼古丁，并控制反应体系pH＜7。将混合液继续加热搅拌4h，反应完全后，常温下过滤，避光环境下静置，缓慢挥发溶剂，数天后观察晶体析出情况。
制备实施例7
准确称量摩尔比为2:1的尼古丁(纯度＞99％)和邻苯二甲酸，60℃水浴搅拌中将邻苯二甲酸全部溶解在二甲酸中，避光条件下缓慢滴加尼古丁，并控制反应体系pH＜7。将混合液继续加热搅拌3h，反应完全后，常温下过滤，避光环境下静置，缓慢挥发溶剂，数天后观察晶体析出情况。
制备实施例8
准确称量摩尔比为1:1的尼古丁(纯度＞99％)和邻苯二甲酸，60℃水浴环境搅拌，将邻苯二甲酸溶解在甲醇中，避光条件下缓慢滴加尼古丁，控制反应体系pH＜7。将混合液继续加热搅拌4h，反应完全后，常温下过滤，避光环境下静置，缓慢挥发溶剂，数天后观察晶体析出情况。
制备实施例9
准确称量摩尔比为1:1.5的尼古丁(纯度＞99％)和邻苯二甲酸，50℃水浴搅拌，将邻苯二甲酸溶解在乙醇中，避光条件下缓慢滴加尼古丁，控制反应体系pH＜7，将混合液继续加热搅拌5h，常温下过滤，避光环境下静置，缓慢挥发溶剂，数天后观察晶体析出情况。

Claims (7)

1.尼古丁—邻苯二甲酸复合晶体在制备抑菌药物的应用，其特征在于所述晶体的分子式为C18H20N2O4，所述晶体空间群为单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为
Figure DA00037410048655523300
Figure FDA0003741004860000011
Figure FDA0003741004860000012
α＝90°，β＝102.442°(4)，γ＝90°，所述抑菌药物是抗小麦赤霉病菌、苹果炭疽病菌或马铃薯干腐菌的药物。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述晶体的晶胞体积为
Figure FDA0003741004860000013
晶胞内不对称单位数Z＝2，R1＝0.0554，wR2＝0.1273；所述晶体密度为1.345g/cm3，相对分子质量为328.36。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述晶体的X射线粉末衍射图谱中，在11.62°，18.72°，20.72°，21.12°，23.36°，25.4°，25.72°，26.8°处有特征峰。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述尼古丁—邻苯二甲酸复合晶体的制备方法包括以下步骤：
(1)以摩尔比计1:2-2:1分别称取尼古丁和邻苯二甲酸，在水浴加热下将邻苯二甲酸溶解在溶剂中搅拌至溶解，得到邻苯二甲酸溶液；
(2)在避光、水浴加热调节下将尼古丁滴加到步骤(1)的邻苯二甲酸溶液中，搅拌并进行反应；
(3)步骤(2)的反应结束后进行过滤，所得滤液在常温下避光直至溶剂挥发，得到尼古丁—邻苯二甲酸复合晶体。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于步骤(1)的溶剂选自水、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亚砜或四氢呋喃。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于步骤(1)和步骤(2)的水浴温度为30-60℃。
7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于步骤(2)的反应时间为0.5-6h。
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