CN112979579A - 一种卤代噻唑类化合物的低温重氮盐连续的制备方法 - Google Patents

一种卤代噻唑类化合物的低温重氮盐连续的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提出了一种卤代噻唑类化合物的低温重氮盐连续的制备方法，包括反应瓶和溢流釜，所述反应瓶有两个，第一反应瓶输出端与蠕动泵输入端相连，第二反应瓶输出端与柱塞泵输入端相连，所述蠕动泵输入端和柱塞泵输入端与溢流釜串联；所述第一反应瓶中设置有原料液，所述第二反应瓶中设置有亚硝酸钠水溶液；所述卤代噻唑类化合物的低温重氮盐制备方法为：将原料液和亚硝酸钠水溶液注入溢流釜反应器内停留10～30min后过滤，滤液合并后减压浓缩至干即得低温重氮盐。本发明通过使用溢流釜反应器，实现了安全，稳定的连续化大量生产，提高了收率，并极大的提高了生产的安全性。同时，使用连续化生产方法，有效抑制了生产尾气向环境中扩散，有利于操作和生产。

Description

一种卤代噻唑类化合物的低温重氮盐连续的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种卤代噻唑类化合物的低温重氮盐连续的制备方法。
背景技术
连续流操作法是近几年来新兴起的连续流工艺，多用于工业上以重氮盐为合成中间体的反应，由于反应过程可连续，较大地提高了重氮化反应的温度以增加反应速率。连续操作可以利用反应产生的热量提高反应温度，加快反应速率，缩短反应时间，适合大规模生产。
重氮化反应是芳香族伯胺和亚硝酸作用(在强酸介质下)生成重氮盐的反应。重氮化反应一般都是在低温下进行的，因为有些重氮盐不稳定，尤其是脂肪族重氮盐，能迅速自发分解，大多数芳香族重氮盐低温较为稳定，可以被其他基团取代，生产多种类型的产物，所以芳香族重氮化反应在有机合成中有很重要的应用，广泛应用于医药、农药、炸药、燃料等工业生产过程，尤其在燃料工业，有半数以上有机合成燃料是通过重氮化工艺合成的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，本发明提出了一种卤代噻唑类化合物的低温重氮盐连续的制备方法，实现重氮盐的安全、稳定的连续生产。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种卤代噻唑类化合物的低温重氮盐连续的制备方法，包括反应瓶和溢流釜，所述反应瓶有两个，第一反应瓶输出端与蠕动泵输入端相连，第二反应瓶输出端与柱塞泵输入端相连，所述蠕动泵输入端和柱塞泵输入端与溢流釜串联；
所述第一反应瓶中设置有原料液，所述第二反应瓶中设置有亚硝酸钠水溶液；
所述卤代噻唑类化合物的低温重氮盐制备方法为：将原料液和亚硝酸钠水溶液注入溢流釜反应器内停留10～30min后过滤，滤液合并后减压浓缩至干即得低温重氮盐；
所述原料液的制备方法如下：向第一反应瓶中加入400mL48％溴化氢水溶液，盐水浴降温至0～10℃后加入1.0eq 2-氨基-5-甲基噻唑，控温0～20℃，3h加毕，控温0～10℃搅拌1h后加入0.01eq溴化亚铜；所述亚硝酸钠水溶液浓度为12.65％。
进一步地，所述蠕动泵流速为36mL/min，柱塞泵流速为39mL/min。
进一步地，所述卤代噻唑类化合物的低温重氮盐连续的制备装置外部反应温度为-25℃。
进一步地，所述进料结束后使用氮气吹扫反应装置。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：通过使用溢流釜反应器，实现了安全，稳定的连续化大量生产，提高了收率，并极大的提高了生产的安全性。同时，使用连续化生产方法，有效抑制了生产尾气向环境中扩散，有利于操作和生产。
附图说明
参照附图来说明本发明的公开内容。应当了解，附图仅仅用于说明目的，而并非意在对本发明的保护范围构成限制。在附图中，相同的附图标记用于指代相同的部件。其中：
图1示意性显示了根据本发明一个实施方式提出的卤代噻唑类化合物的低温重氮盐连续的制备设备的结构示意图。
图中标号：1-第一反应瓶；2-第二反应瓶；3-蠕动泵；4-柱塞泵；5-溢流釜。
具体实施方式
容易理解，根据本发明的技术方案，在不变更本发明实质精神下，本领域的一般技术人员可以提出可相互替换的多种结构方式以及实现方式。因此，以下具体实施方式以及附图仅是对本发明的技术方案的示例性说明，而不应当视为本发明的全部或者视为对本发明技术方案的限定或限制。
实例1：传统釜式合成
向1L反应瓶中加入48％溴化氢水溶液(224.0mL，4V)，开动搅拌，盐水浴降温至0～10℃，分批加入2-氨基-5-甲基噻唑(56.0g，0.49mol，1.0eq)，控温0～20℃，3h加毕，控温0～10℃搅拌1h，加入溴化亚铜(0.7g，4.9mmol，0.01eq)。降温至-10～0℃，滴加亚硝酸钠(50.7g，73.6mol，1.5eq)的去离子水(243.0g)溶液，用时5h。滴加过程有氮气和二氧化氮产生，接尾气吸收。滴加完毕，取样送HPLC分析，结果显示无原料剩余。反应合格，停止降温，将体系升温至0～10℃。并用氮气吹扫掉体系残留的二氧化氮气体。向1L反应瓶中加入二氯甲烷(260.0g)，升温至20-25℃，搅拌静置分液。水相用二氯甲烷(260.0g*2)萃取两次。有机相合并，用去离子水(112.0g*2)洗两次。有机相外浴20-30℃减压浓缩抽干，浓缩完毕，氮气平压，放料称重，得到黑色液体39.7g，HPLC纯度98.6％，收率45.4％。
缺点：原料需要分批加入，防止冲温，滴加亚硝酸钠溶液需要控制好滴加速度，防止喷料，另外确保反应釜的搅拌效果，因为搅拌效果对反应有很大的影响。如此操作不适合工业化生产。此外，由于物料特殊性，在滴加亚硝酸钠过程中体系表面会产生大量泡沫，导致亚硝酸钠滴加后只能浮在泡沫层上，不利于反应的进行，且反应放热剧烈，难以控温。
我们尝试过将亚硝酸钠溶液用柱塞泵打到底部，从底部进料，但是体系仍然发泡严重。鉴于反应液物料均具有良好的流动性，所以我们考虑尝试连续流反应。
实例2：微通道合成
向反应瓶V-101中加入48％溴化氢水溶液(400.0mL，4V)，开动搅拌，盐水浴降温至0～10℃，加入2-氨基-5-甲基噻唑(100.0g，0.87mol，1.0eq)，控温0～20℃，3h加毕，控温0～10℃搅拌1h，加入溴化亚铜(1.2g，8.7mmol，0.01eq)，命名为原料液。在V-102中加入亚硝酸钠(63.0g，0.91mol，1.05eq)和去离子水(435.0g)命名为亚硝酸钠水溶液。使用蠕动泵P-101打原料液，流速为24mL/min。使用柱塞泵P-102打亚硝酸水溶液，流速为26mL/min。向微通道反应器内注入物料，物料先经过预冷板预冷，从配料温度降低至接近反应温度后进入混合板及反应板，在调整流速使其满足停留时间20min后流出微通道反应器。整套反应器外部控温温度-25℃。进料结束后使用氮气吹扫反应装置，排出反应器内的物料，经后处理，得到得到黑色液体80.5g，HPLC纯度96.6％，收率52.3％。
缺点：微通道反应器内控温效果无法检测,混合液在微通道反应器中反应剧烈，产生大量气体，反应板有炸裂风险，无法放大生产。
实例3：管式合成
向反应瓶V-101中加入48％溴化氢水溶液(400.0mL，4V)，开动搅拌，盐水浴降温至0～10℃，加入2-氨基-5-甲基噻唑(100.0g，0.87mol，1.0eq)，控温0～20℃，3h加毕，控温0～10℃搅拌1h，加入溴化亚铜(1.2g，8.7mmol，0.01eq)，命名为原料液。在V-102中加入亚硝酸钠(63.0g，0.91mol，1.05eq)和去离子水(435.0g)命名为亚硝酸钠水溶液。使用蠕动泵P-101打原料液，流速为62.4mL/min。使用柱塞泵P-102打亚硝酸水溶液，流速为66.6mL/min。
盘管I组实验方案：在满足停留时间20min后流出盘管反应器。整套反应器外部控温温度-25℃。进料结束后使用氮气吹扫反应装置，排出反应器内的物料，IPC显示原料剩余多余约20％，未进行后处理；
盘管II组实验方案：增大盘管反应器体积，延长反应器内停留时间，在满足停留时间40min后流出盘管反应器。整套反应器外部控温温度-25℃。进料结束后使用氮气吹扫反应装置，排出反应器内的物料，IPC显示原料剩余5％以内，可以接受，经后处理，得到黑色液体103.8g，HPLC纯度98.6％，收率67％。
缺点：盘管反应器中反应剧烈，自盘管中夹带大量气体喷入反应瓶，放大生产时工艺风险较大。
实例4：溢流釜合成
向反应瓶V-101中加入48％溴化氢水溶液(400.0mL，4V)，开动搅拌，盐水浴降温至0～10℃，加入2-氨基-5-甲基噻唑(100.0g，0.87mol，1.0eq)，控温0～20℃，3h加毕，控温0～10℃搅拌1h，加入溴化亚铜(1.2g，8.7mmol，0.01eq)，命名为原料液。在V-102中加入亚硝酸钠(63.0g，0.91mol，1.05eq)和去离子水(435.0g)命名为亚硝酸钠水溶液。使用蠕动泵P-101打原料液，流速为36mL/min。使用柱塞泵P-102打亚硝酸水溶液，流速为39mL/min。
溢流釜I组实验方案：向CSTR溢流釜反应器内注入物料。在满足停留时间10min后流出盘管反应器。整套反应器外部控温温度-25℃。进料结束后使用氮气吹扫反应装置，排出反应器内的物料，IPC显示原料剩余8％～12％，未进行后处理；
溢流釜II组实验方案：向CSTR溢流釜反应器内注入物料。在满足停留时间20min后流出盘管反应器。整套反应器外部控温温度-25℃。进料结束后使用氮气吹扫反应装置，排出反应器内的物料，IPC显示原料剩余3.8％。经后处理，得到黑色液体127.0g，HPLC纯度99.2％，收率76％～82％。
溢流釜III组实验方案：向CSTR溢流釜反应器内注入物料。在满足停留时间30min后流出盘管反应器。整套反应器外部控温温度-25℃。进料结束后使用氮气吹扫反应装置，排出反应器内的物料，IPC显示原料剩余3.3％，经后处理，得到黑色液体125.6g，HPLC纯度99.2％，收率78％～84％。
采用溢流釜装置进行连续流合成，反应温度易于控制，物料混合过程中没有泡沫产生，不会造成喷料风险，便于放量生产。
本发明通过芳胺为起始原料，使用HBr水溶剂配制为溶液，与亚硝酸钠的溶液通过不同的泵打入小体积的溢流釜反应器中，连续的进料进行等当量反应，反应后的物料经萃取，浓缩得到产品，收率高达85％以上，由于使用溢流釜反应器装置，制备的重氮盐能在低温下原位发生反应，避免局部放热导致的喷料风险，也避免物料混合时产生大量泡沫的现象，实现了安全、稳定的连续化大量生产，提高了收率，降低了成本。使用连续化生产方法，有效抑制了生产尾气向环境中扩散，有利于操作和生产。
本发明的技术范围不仅仅局限于上述说明中的内容，本领域技术人员可以在不脱离本发明技术思想的前提下，对上述实施例进行多种变形和修改，而这些变形和修改均应当属于本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.一种卤代噻唑类化合物的低温重氮盐连续的制备方法，其特征在于，包括反应瓶和溢流釜，所述反应瓶有两个，第一反应瓶输出端与蠕动泵输入端相连，第二反应瓶输出端与柱塞泵输入端相连，所述蠕动泵输入端和柱塞泵输入端与溢流釜串联；
所述第一反应瓶中设置有原料液，所述第二反应瓶中设置有亚硝酸钠水溶液；
所述卤代噻唑类化合物的低温重氮盐制备方法为：将原料液和亚硝酸钠水溶液注入溢流釜反应器内停留10～30min后过滤，滤液合并后减压浓缩至干即得低温重氮盐；
所述原料液的制备方法如下：向第一反应瓶中加入400mL48％溴化氢水溶液，盐水浴降温至0～10℃后加入1.0eq 2-氨基-5-甲基噻唑，控温0～20℃，3h加毕，控温0～10℃搅拌1h后加入0.01eq溴化亚铜；所述亚硝酸钠水溶液浓度为12.65％。
2.根据权利要求1所述的卤代噻唑类化合物的低温重氮盐连续的制备方法，其特征在于，所述蠕动泵流速为36mL/min，柱塞泵流速为39mL/min。
3.根据权利要求1所述的卤代噻唑类化合物的低温重氮盐连续的制备方法，其特征在于，所述卤代噻唑类化合物的低温重氮盐连续的制备装置外部反应温度为-25℃。
4.根据权利要求1所述的卤代噻唑类化合物的低温重氮盐连续的制备方法，其特征在于，所述进料结束后使用氮气吹扫反应装置。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115612068A (zh) * 2022-09-30 2023-01-17 武汉工程大学 一类卤代噻唑类宽带隙聚合物及其在光电器件中的应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100160641A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Jubilant Organosys Ltd. Process for producing dihalopyridines
CN103664683A (zh) * 2012-09-21 2014-03-26 浙江龙盛集团股份有限公司 一种芳香胺的连续重氮化生产工艺
CN104056585A (zh) * 2014-06-20 2014-09-24 景鹏飞 高效固液搅拌溢流反应釜
CN109776351A (zh) * 2017-11-15 2019-05-21 江苏优士化学有限公司 一种重氮乙酸酯连续化合成方法
CN111077145A (zh) * 2019-12-26 2020-04-28 沈阳化工研究院有限公司 连续生产中芳香胺重氮化反应转化率测定和/或控制方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100160641A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Jubilant Organosys Ltd. Process for producing dihalopyridines
CN103664683A (zh) * 2012-09-21 2014-03-26 浙江龙盛集团股份有限公司 一种芳香胺的连续重氮化生产工艺
CN104056585A (zh) * 2014-06-20 2014-09-24 景鹏飞 高效固液搅拌溢流反应釜
CN109776351A (zh) * 2017-11-15 2019-05-21 江苏优士化学有限公司 一种重氮乙酸酯连续化合成方法
CN111077145A (zh) * 2019-12-26 2020-04-28 沈阳化工研究院有限公司 连续生产中芳香胺重氮化反应转化率测定和/或控制方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115612068A (zh) * 2022-09-30 2023-01-17 武汉工程大学 一类卤代噻唑类宽带隙聚合物及其在光电器件中的应用

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