CN112972431A - 一种选择性释放优性对映异构体的透皮制剂渗透膜的制备及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及手性药物选择性释放优性对映异构体领域，一种选择性释放优性对映异构体的透皮制剂渗透膜制备方法，采用表面分子印迹技术制备手性药物氨氯地平的表面分子印迹膜，即透皮制剂渗透膜，该渗透膜对手性药物氨氯地平具有优良的选择释放性，选择性地允许优性对映异构体（S）‑氨氯地平渗透通过，是一种很好的选择性释放优性对映异构体的透皮制剂渗透膜。本发明还涉及通过该选择性释放优性对映异构体的透皮制剂渗透膜制备方法制备的透皮制剂渗透膜的应用。
Description
技术领域
本发明涉及手性药物选择性释放优性对映异构体领域，特别涉及手性药物氨氯地平选择性透过透皮制剂释放优性对映异构体S-氨氯地平的制备及应用。
背景技术
手性在日常生活中是普遍存在的。目前所用的药物中，手性药物占50%以上。手性药物的不同对映异构体与靶点立体选择性的不同，会产生不同的药理活性、代谢及毒副作用。氨氯地平是一种常用的治疗高血压的钙通道阻滞剂。它通过心脏和平滑肌中的电压控制通道阻止钙进入细胞，从而抑制血管收缩，降低血压。作为具有代表性的手性药物，氨氯地平有两种对映异构体，分别为左旋氨氯地平（(S)-氨氯地平）和右旋氨氯地平（(R)-氨氯地平）。其中，只有(S)型对映体的药理活性是(R)型对映体的药理活性是一千倍。并且研究者们发现(R)-氨氯地平在体内以浓度依赖性的方式释放一氧化氮，这会导致外周水肿（X.P. Zhang, K. Loke, S. Mital, S. Chahwala, T. Hintze, Journal ofcardiovascular pharmacology，2002，39：208）。因此，得到优性对映异构体(S)-氨氯地平显得尤为重要，不仅能够减少用药剂量而且能有效降低毒副作用。不对称合成和手性拆分是得到单一对映异构体的主要方法。不对称合成法主要有手性源法、手性助剂法、手性试剂法和不对称催化合成法，不对称合成和手性拆分都存在操作成本高，效率较低的局限。当前，手性药物拆分的主要手段仍是高效液相色谱法、气相色谱法和高效毛细管电泳法（A.R.F.Carreira，A. M.Ferreira, M. R.Almeida, J. A.P.Coutinho, T. E.Sintra,Separation and Purification Technology,2021,117682），但是这几种方法由于存在手性柱费用高、易污染、耗时等问题，其应用仍受到一定的限制。
分子印迹表面聚合物具有类似于“锁-钥匙”的特性，具有大量与模板分子在尺寸大小、空间结构、结合位点等方面高度匹配的印迹空穴。天津医科大学的刘照胜课题组（X.H. Wang, Q. Dong, L. L. Ying, et al..Analytical And BioanalyticalChemistry.2017,409(1): 201）制备了原位分子印迹毛细管整体柱，通过毛细管电色谱对氨氯地平进行对映选择性分离。本发明采用分子表面印迹技术设计一种对手性氨氯地平有强的识别性能的药物传递系统，其在体内只释放或者大部分释放优性对映异构体，而免于手性拆分或者手性合成。设计了一种制备工艺简单，选择性高且环境友好型的(S)-氨氯地平分子表面印迹聚乙烯醇膜，该印迹膜对(S)-氨氯地平表现出高效的选择结合性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：如何提供一种制备工艺简单的、能够选择性释放手性药物中优性对映异构体的渗透膜。
本发明所采用的技术方案是：一种选择性释放优性对映异构体的透皮制剂渗透膜制备方法，采用表面分子印迹技术制备手性药物氨氯地平的表面分子印迹膜，即透皮制剂渗透膜，该渗透膜对手性药物氨氯地平具有优良的选择释放性，选择性地允许优性对映异构体（S）-氨氯地平渗透通过，是一种很好的选择性释放优性对映异构体的透皮制剂渗透膜。
一种选择性释放优性对映异构体的透皮制剂渗透膜制备方法，按照如下的步骤进行：
第一步，功能单体与模板分子预作用：将在烧杯中，将0.5g模板分子(S)-氨氯地平（S）-ADP和0.3 mL～0.5 mL功能单体甲基丙烯酸MAA溶解于10 mL N,N’-二甲基甲酰胺DMF中相互作用8 h～12 h得到预聚合物；
第二步，表面分子印迹膜的制备：在四口瓶中，将0.5 g聚乙烯醇膜在25 mL的N,N’-二甲基甲酰胺DMF浸泡溶胀过夜后，将第一步烧杯中的预聚合物加入其中，再加入交联剂，通氮气排尽空气，加入引发剂硫酸铈胺和催化剂，N2保护条件下升温持续搅拌反应，得到表面分子印迹膜；
第三步，模板分子洗脱：将第二步制备的表面分子印迹膜取出，采用洗脱液反复多次清洗膜，以将模板分子完全洗脱，真空干燥至恒重，得到(S)-氨氯地平分子表面印迹聚乙烯醇膜SMIM-PMAA/PSF。
第二步中，加入0.72 g～1.08 g的交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺MBA，加入0.0075 g～0.0125 g的引发剂硫酸铈胺，加入0.26 mL～0.34 mL催化剂，催化剂为质量分数为98%的浓硫酸，反应温度为30℃～40℃，反应时间为4 h～8 h。
第三步中，洗脱液为甲醇/乙酸的混合溶液，体积比为9:1。
一种透皮制剂渗透膜的应用，该印迹膜作为透皮制剂渗透膜选择性释放手性药物的优性对映异构体。
该印迹膜作为手性药物氨氯地平透皮制剂渗透膜选择性释放优性对映异构体(S)-氨氯地平。
相对于(R)-氨氯地平，表面分子印迹膜对(S)-氨氯地平的选择性系数为4.6，外消旋体通过渗透膜时，(S)-氨氯地平的累积释放率为75%，而(R)-氨氯地平的累积释放率仅为5%。
本发明的有益效果是：（1）以表面分子印迹膜SMIM-PMAA/PSF为渗透膜，选择性释放优性对映异构体。该方法制备的表面分子印迹膜SMIM-PMAA/PSF不仅可以选择性的渗透优性对映异构体，而且可以渗透的优性对映异构体具有高的累积释放率。该方法制备的SMIM-PMAA/PSF对(S)-氨氯地平的选择性系数为4.6（相对于(R)-氨氯地平），外消旋体通过渗透膜时，24小时(S)-氨氯地平的累积释放率为75%，而(R)-氨氯地平的累积释放率仅为5%。（2）本发明制备过程是以交联聚乙烯醇膜为基膜，采用表面分子印迹技术制备渗透膜，制备过程简单，成本低，易于控制，环境友好。（3）本发明制备的分子表面印迹膜可以作为透皮制剂的渗透膜，免于手性药物的拆分和手性合成，而外消旋体能直接透过渗透膜而选择性地释放优性对映异构体S-氨氯地平。
具体实施方式
实例1：
在四口瓶中，将0.5 g聚乙烯醇膜在25 mL的N,N’-二甲基甲酰胺DMF浸泡溶胀过夜。0.5 g 模板分子(S)-氨氯地平（S）-ADP与0.4 mL功能单体甲基丙烯酸溶解于10 mL N,N’-二甲基甲酰胺DMF中相互作用12 h得到预聚合物，加入至上述四口瓶中。再加入0.9 g交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺。通氮气30分钟以排尽空气。将0.0125g引发剂硫酸铈胺和0.3mL催化剂浓硫酸溶于5 ml 蒸馏水中，缓慢加入至上述四口瓶中。N2保护条件下升温至35℃持续搅拌反应6 h。反应结束后，将膜取出，用体积比为9:1的甲醇/乙酸混合溶液，反复多次浸泡清洗膜，以将模板分子完全洗脱，真空干燥至恒重，得到(S)-氨氯地平分子表面印迹聚乙烯醇膜SMIM-PMAA/PSF。取20 mL 浓度为2 mg/mL氨氯地平外消旋体溶液加入至装有0.05g SMIM-PMAA/PSF印迹膜的锥形瓶中，进行S-ADP和R-ADP竞争吸附实验，选择性系数性系数为4.6。将3mL 浓度为 2 mg/mL的氨氯地平外消旋体装入药物透皮扩散仪的供应池中，SMIM-PMAA/PSF为渗透膜，20%乙醇-生理盐水作为接收介质，一定时间间隔从接收池中取样，24小时(S)-氨氯地平的累积释放率为75%，而(R)-氨氯地平的累积释放率仅为5%。
实例2：
在四口瓶中，将0.5 g聚乙烯醇膜在25 mL的N,N’-二甲基甲酰胺DMF浸泡溶胀过夜。0.5 g 模板分子(S)-氨氯地平（S）-ADP与0.3 mL功能单体甲基丙烯酸溶解于10 mL N,N’-二甲基甲酰胺DMF中相互作用10 h得到预聚合物，加入至上述四口瓶中。再加入0.72 g交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺。通氮气30分钟以排尽空气。将0.0075 g引发剂硫酸铈胺和0.26 mL催化剂浓硫酸溶于5 ml 蒸馏水中，缓慢加入至上述四口瓶中。N2保护条件下升温至30℃持续搅拌反应4 h。反应结束后，将膜取出，用体积比为9:1的甲醇/乙酸混合溶液，反复多次浸泡清洗膜，以将模板分子完全洗脱，真空干燥至恒重，得到(S)-氨氯地平分子表面印迹聚乙烯醇膜SMIM-PMAA/PSF。取20 mL 浓度为2 mg/mL氨氯地平外消旋体溶液加入至装有0.05g SMIM-PMAA/PSF印迹膜的锥形瓶中，进行S-ADP和R-ADP竞争吸附实验，选择性系数性系数为4.1。将3mL 浓度为 2 mg/mL的氨氯地平外消旋体装入药物透皮扩散仪的供应池中，SMIM-PMAA/PSF为渗透膜，20%乙醇-生理盐水作为接收介质，一定时间间隔从接收池中取样，24小时(S)-氨氯地平的累积释放率为68%，而(R)-氨氯地平的累积释放率仅为3%。
实例3：
在四口瓶中，将0.5 g聚乙烯醇膜在25 mL的N,N’-二甲基甲酰胺DMF浸泡溶胀过夜。0.5 g 模板分子(S)-氨氯地平（S）-ADP与0.5 mL功能单体甲基丙烯酸溶解于10 mL N,N’-二甲基甲酰胺DMF中相互作用8 h得到预聚合物，加入至上述四口瓶中。再加入1.08 g交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺。通氮气30分钟以排尽空气。将0.0125 g引发剂硫酸铈胺和0.34 mL催化剂浓硫酸溶于5 ml 蒸馏水中，缓慢加入至上述四口瓶中。N2保护条件下升温至40℃持续搅拌反应8 h。反应结束后，将膜取出，用体积比为9:1的甲醇/乙酸混合溶液，反复多次浸泡清洗膜，以将模板分子完全洗脱，真空干燥至恒重，得到(S)-氨氯地平分子表面印迹聚乙烯醇膜SMIM-PMAA/PSF。取20 mL 浓度为2 mg/mL氨氯地平外消旋体溶液加入至装有0.05g SMIM-PMAA/PSF印迹膜的锥形瓶中，进行S-ADP和R-ADP竞争吸附实验，选择性系数性系数为4.3。将3mL 浓度为 2 mg/mL的氨氯地平外消旋体装入药物透皮扩散仪的供应池中，SMIM-PMAA/PSF为渗透膜，20%乙醇-生理盐水作为接收介质，一定时间间隔从接收池中取样，24小时(S)-氨氯地平的累积释放率为70%，而(R)-氨氯地平的累积释放率仅为3%。
实例4：
在四口瓶中，将0.5 g聚乙烯醇膜在25 mL的N,N’-二甲基甲酰胺DMF浸泡溶胀过夜。0.5 g 模板分子(S)-氨氯地平（S）-ADP与0.5 mL功能单体甲基丙烯酸溶解于10 mL N,N’-二甲基甲酰胺DMF中相互作用8 h得到预聚合物，加入至上述四口瓶中。再加入1.0 g交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺。通氮气30分钟以排尽空气。将0.01 g引发剂硫酸铈胺和0.30mL催化剂浓硫酸溶于5 ml 蒸馏水中，缓慢加入至上述四口瓶中。N2保护条件下升温至35℃持续搅拌反应8 h。反应结束后，将膜取出，用体积比为9:1的甲醇/乙酸混合溶液，反复多次浸泡清洗膜，以将模板分子完全洗脱，真空干燥至恒重，得到(S)-氨氯地平分子表面印迹聚乙烯醇膜SMIM-PMAA/PSF。取20 mL 浓度为2 mg/mL氨氯地平外消旋体溶液加入至装有0.05g SMIM-PMAA/PSF印迹膜的锥形瓶中，进行S-ADP和R-ADP竞争吸附实验，选择性系数性系数为4.5。将3mL 浓度为 2 mg/mL的氨氯地平外消旋体装入药物透皮扩散仪的供应池中，SMIM-PMAA/PSF为渗透膜，20%乙醇-生理盐水作为接收介质，一定时间间隔从接收池中取样，24小时(S)-氨氯地平的累积释放率为73%，而(R)-氨氯地平的累积释放率仅为4%。
Claims (7)
1.一种选择性释放优性对映异构体的透皮制剂渗透膜制备方法，其特征在于：采用表面分子印迹技术制备手性药物氨氯地平的表面分子印迹膜，即透皮制剂渗透膜，该渗透膜对手性药物氨氯地平具有优良的选择释放性，选择性地允许优性对映异构体（S）-氨氯地平渗透通过，是一种很好的选择性释放优性对映异构体的透皮制剂渗透膜。
2.根据权利要求1所述的一种选择性释放优性对映异构体的透皮制剂渗透膜制备方法，其特征在于按照如下的步骤进行：
第一步，功能单体与模板分子预作用：在烧杯中，将0.5g模板分子(S)-氨氯地平（S）-ADP和0.3 mL～0.5 mL功能单体甲基丙烯酸MAA溶解于10 mL N,N’-二甲基甲酰胺DMF中相互作用8 h～12 h得到预聚合物；
第二步，表面分子印迹膜的制备：在四口瓶中，将0.5 g聚乙烯醇膜在25 mL的N,N’-二甲基甲酰胺DMF浸泡溶胀过夜后，将第一步烧杯中的预聚合物加入其中，再加入交联剂，通氮气排尽空气，加入引发剂硫酸铈胺和催化剂，N2保护条件下升温持续搅拌反应，得到表面分子印迹膜；
第三步，模板分子洗脱：将第二步制备的表面分子印迹膜取出，采用洗脱液反复多次清洗膜，以将模板分子完全洗脱，真空干燥至恒重，得到(S)-氨氯地平分子表面印迹聚乙烯醇膜SMIM-PMAA/PSF。
3.根据权利要求2所述的一种选择性释放优性对映异构体的透皮制剂渗透膜制备方法，其特征在于：第二步中，加入0.72 g～1.08 g的交联剂N,N’-亚甲基双丙烯酰胺MBA，加入0.0075 g～0.0125 g的引发剂硫酸铈胺，加入0.26 mL～0.34 mL催化剂，催化剂为质量分数为98%的浓硫酸，反应温度为30℃～40℃，反应时间为4 h～8 h。
4.根据权利要求2所述的一种选择性释放优性对映异构体的透皮制剂渗透膜制备方法，其特征在于：第三步中，洗脱液为甲醇/乙酸的混合溶液，体积比为9:1。
5.根据权利要求1-4所述的一种选择性释放优性对映异构体的透皮制剂渗透膜制备方法制备的透皮制剂渗透膜的应用，其特征在于：该印迹膜作为透皮制剂渗透膜选择性释放手性药物的优性对映异构体。
6.根据权利要求5所述的一种透皮制剂渗透膜的应用，其特征在于：该印迹膜作为手性药物氨氯地平透皮制剂渗透膜选择性释放优性对映异构体(S)-氨氯地平。
7.根据权利要求5所述的一种透皮制剂渗透膜的应用，其特征在于：相对于(R)-氨氯地平，表面分子印迹膜对(S)-氨氯地平的选择性系数为4.6，外消旋体通过渗透膜时，(S)-氨氯地平的累积释放率为75%，而(R)-氨氯地平的累积释放率仅为5%。
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