KR20120093473A - 약물전달용 경피 흡수제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약물전달용 경피 흡수제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 폴리아닐린 코팅층에 의하여 전기적으로 약물전달 속도가 조절된 다공성 pH 감응형 하이드로겔 경피 흡수제제로, 상기 본 발명에 따른 약물전달용 경피 흡수제제는 팽윤 횟수에 따라 하이드로겔 내 기공의 수와 크기를 조절할 수 있으며, 기존의 pH 감응형 하이드로겔의 낮은 전기 감응성을 보완하고 하이드로겔에 우수한 전기전도도 및 전기적 특성을 부여하여, 전기적으로 약물전달 속도의 조절을 가능케 하는 장점이 있다.

Description

약물전달용 경피 흡수제제{Transdermal formulation for drug delivery}
본 발명은 약물전달용 경피 흡수제제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 폴리아닐린 코팅층에 의하여 전기적으로 약물전달 속도가 조절된 다공성 pH 감응형 하이드로겔 경피 흡수제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
경피 흡수용 DDS는 패치, 젤, 연고 등의 제형이나 전기장치를 이용하여 피부를 통해 약물을 혈중으로 직접 전달하는 기술로서 위장이나 간장에 의한 약물의 대사를 피해갈 수 있는 장점이 있어 경구용으로 투여하였을 때 부작용을 나타내거나 약물의 흡수가 매우 낮아 효과를 잘 나타내지 못하는 약물에 대해 주로 적용되어 왔다. 이런 경피 흡수용 제제의 핵심 연구 쟁점은 피부를 통한 약물의 흡수촉진과 패치제제의 약물 방출조절 수단, 그리고 전기나 자기장, 초음파 등을 이용한 능동수송에 의한 약물전달을 들 수 있다.
약물방출을 제어하기 위한 경피 흡수용 제제는 낮은 약물 방출로 인해 약물을 피부를 통해 전달하는데 어려움이 따르며 적용 대상약물에도 제한이 있다. 따라서 약물의 투과를 증가시킬 수 있는 방법으로 경피 흡수 촉진제를 개발하거나 전기적 힘을 이용하여 투여할 수 있는 방법이 연구되고 있다.
전기적 힘을 이용하여 약물을 투여하는 방법엔 두 가지가 있다. 그 중 한 가지는 전기 이온 영동법으로 피부에 전위차를 주어 피부의 전기적 환경을 변화시킴으로써 이온성 약물의 피부 투과를 증가시키는 방법인데 이 방법은 분자량 10000이하의 수용성 약물에 제한된다는 단점이 있다. 또 다른 방법은 전기 자극에 감응하는 하이드로겔을 경피 흡수용 제제로 이용하는 방법이다. 하이드로겔이란 일반적으로 다량의 수분을 함유할 수 있는 삼차원의 친수성 고분자 망상구조를 가진 물질을 의미하며, 수용액상에서 팽윤된 후에 열역학적으로 안정하게 존재하여 액체와 고체의 중간 형태에 해당하는 기계적?물리화학적 특성을 지닌다. 하이드로겔은 고분자 네트워크 구조에 존재하는 기능성그룹의 종류에 따라 다양한 기능을 보여주는데, 이러한 기능성그룹을 하이드로겔에 도입함으로써 외부의 자극에 상당히 뚜렷하고 빠르게 반응하는 자극 감응형 및 지능형 고분자 하이드로겔을 제조할 수 있다.
하지만 전기적 자극에 감응하는 하이드로겔은 고분자들의 낮은 전기 감응성 때문에 실질적인 응용에 많은 제약이 따른다.
본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 폴리아닐린 코팅층에 의하여 전기적으로 약물전달 속도가 조절된 다공성 pH 감응형 하이드로겔 및 이를 포함하는 약물전달용 경피 흡수제제를 제공하고자 한다.
이하 첨부한 도면들을 참조하여 본 발명의 제조방법을 상세히 설명한다. 다음에 소개되는 도면들은 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 예로서 제공되는 것이며 과장되어 도시될 수 있다.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명 및 첨부 도면에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 발명은 폴리아닐린 코팅층에 의하여 전기적으로 약물전달 속도가 조절된 다공성 pH 감응형 하이드로겔 및 이를 포함하는 약물전달용 경피 흡수제제를 제공한다.
본 발명의 약물전달용 경피 흡수제제는 폴리아닐린 코팅층에 의하여 전기적으로 약물전달 속도가 조절된 다공성 pH 감응형 하이드로겔을 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 다공성 pH 감응형 하이드로겔은 라디칼중합법을 통하여 pH 감응형 하이드로겔을 제조하고, 상기 제조된 하이드로겔의 pH 감응형의 특성을 이용해 팽윤시켜 기공을 형성시킨 후, 기공이 형성된 다공성 하이드로겔 표면에 전도성 폴리아닐린 코팅층을 형성시켜 제조되는 것을 특징으로 한다.
상기 전도성 폴리아닐린은 아닐린을 양성자산 존재하에 산화중합시켜서 양성자산으로 도핑된 폴리아닐린인 것을 특징으로 한다.
보다 상세하게는 상기 전도성 폴리아닐린은 1×10-6 내지 2 M의 아닐린이 함유된 아닐린 수용액에 양성자산을 0.5 내지 2M을 상기 아닐린 수용액에 첨가한 후, -10℃내지 80℃에서 10분 내지 24시간 동안 반응시킨 후, 생성된 양성자산으로 도핑된 폴리아닐린인 것을 특징으로 한다.
이하, 본 발명의 상세히 설명한다.
본 발명에 사용되는 “하이드로겔”은 일반적으로 다량의 수분을 함유할 수 있는 삼차원의 친수성 고분자 망상구조를 가진 물질을 의미한다. 상기 하이드로겔은 단일중합체 또는 공중합체로 이루어지며, 외력에 의한 유동성이 거의 없는 구조적으로 안정한 삼차원 네트워크 구조를 형성하는데 이러한 구조는 공유결합, 수소결합, 반데르발스결합 또는 물리적인 응집 등의 여러 요인에 의해 형성될 수 있다.
본 발명은 폴리비닐알콜, 비닐계 단량체, 가교제 및 수용성 약물을 혼합하여 하이드로겔 전구체 용액에 개시제를 첨가하여 가교 후 pH 감응형 하이드로겔을 제조하고,
상기 pH 감응형 하이드로겔을 pH 7 내지 10의 버퍼용액에 침지 후 기공이 형성된 pH 감응형 전도성 하이드로겔을 제조하여,
상기 기공이 형성된 pH 감응형 전도성 하이드로겔 표면에 아닐린 단량체를 중합하여 전도성 폴리아닐린 코팅층을 형성시키는 약물전달용 경피 흡수제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 하이드로겔 전구체 용액은 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여 비닐계 단량체 100 내지 900 중량부 및 가교제 10 내지 100 중량부 및 수용성 약물 500 내지 5000 중량부로 혼합되어 제조되는 것을 특징으로 한다.
상기 폴리비닐알콜 100중량부에 대하여 비닐계 단량체 100 내지 900 중량부, 가교제 10 내지 100 중량부 및 수용성 약물 500 내지 5000 중량부를 혼합하는 것이 기계적 강도를 높이면서 팽윤도를 증가시킬 수 있기에 바람직한 범위이다. 보다 구체적으로 상기 비닐계 단량체가 900 중량부 초과할 경우 기계적 강도가 약해질 수 있으며, 또한 점성이 커져서 제제형성이 힘들 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 폴리비닐알콜은 분자량이 20,000 내지 50,000이고, 보다 바람직하게는 분자량이 31,000 내지 50000인 것이 생체에 적합하고, 반응성이 좋으며 기계적 강도를 높이는데 좋다.
본 발명에 있어서, 상기 비닐계 단량체는 pH 감응을 나타낼 수 있는 단량체로써 아크릴산(acrylic acid), 메타크릴산(methacrylic acid), 메타크릴아미드(methacryl amide), 하이드록시에틸메타크릴레이트(hydroxyethyl methacrylate), 그리시딜아크릴레이트(glycidyl acrylate), 시나믹 산(cinnamic acid), 비닐피롤리돈(vinylpyrrolidone) 및 메틸메타크릴레이트(methyl meta acrylate)에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물이며, 바람직하게는 pKa가 3 내지 6이 바람직하며 보다 구체적인 예시로 pKa가 4.7인 아크릴산을 사용한다.
본 발명에 있어서, 폴리비닐알콜과 아크릴산의 침투성 폴리머 네트워크(interpenetrating polymer network, IPN)형태를 만들어 주기 위하여 가교제를 첨가하는데, 상기 가교제는 폴리비닐알콜의 수용성가교제로써 글루타르알데히드(glutaraldehyde;GA) 및 아크릴산의 가교제로써 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(ethtyleneglycoldimethacrylate;EGDMA)의 혼합물을 사용한다.
본 발명에서 침투성 폴리머 네트워크(interpenetrating polymer network, IPN)이라 하면, 분자규모에서는 적어도 부분적으로 교차되지만 공유결합이 아니고 화학결합이 깨지기 전까지는 분리되지 않는 2개 이상의 그물구조를 갖는 고분자를 의미한다.
본 발명에 따른 pH 감응형 하이드로겔은 폴리비닐알콜에 해당하는 폴리머전구체와 아크릴산에 해당하는 pH 감응성 전구체를 침투성 폴리머 네트워크(interpenetrating polymer network, IPN)형태로 제조되는 것을 특징하고, 수용액상에서 팽윤된 후에 열역학적으로 안정하게 존재하며, 액체와 고체의 중간 형태에 해당하는 기계적 물리화학적 특성을 지닐 수 있다. 그리고 본 발명에 의한 pH 감응형 하이드로겔의 팽윤도는 하이드로겔 전구체의 화학구조, 친수성, 고분자사슬간의 가교도에 따라 조절이 가능하다.
본 발명에 있어서, 하이드로겔 전구체 용액에 개시제를 첨가한 후, 질소 조건하에 산소를 제거하여 상온 내지 100℃로 교반하여 자유라디칼 중합방법으로 전도성 하이드로겔을 제조한다. 상기 개시제는 열 개시제로 구체적인 예시로 포타슘퍼설페이트(potassium persulfate:KPS) 등을 사용할 수 있으며, 제조된 하이드로겔은 45℃ 진공오븐에서 24시간 건조시켜 pH 감응형 하이드로겔을 제조한다.
상기 자유라디칼 중합방법에 의한 가교는 본 발명의 하이드로겔의 물성을 효과적으로 증가시키는 장점이 있다.
본 발명에 있어서, 수용성약물은 pH 감응형 하이드로겔에서의 약물방출을 위하여 수용성이 바람직하며, 보다 구체적으로는 수용성약물인 쿠마시브릴리언트블루(coomasiebrilliant blue)를 사용한다. 본 발명에서 수용액에 사용되는 용매의 구체적인 예시로 증류수를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 기공이 형성된 pH 감응형 하이드로겔은 상기 건조된 pH 감응형 하이드로겔을 pH 10 버퍼용액에 24시간 담군 후 팽윤시켜 하이드로겔에 기공을 생성시키고 동결건조시켜 기공을 고정화 시킨다. 상기 버퍼 용액은 pH를 일정하게 유지시키는 역할을 뿐 아니라 기공을 형성시켜 버퍼용액이 닿는 표면적의 증가와 버퍼용액이 깊숙한 겔 내부로까지 출입을 가능케 하여 팽윤도 증가를 가져오는 장점이 있다.
이 때, 상기 동결건조는 -20 내지 -10℃로 동결시킨 후 40 내지 60℃에서 20 내지 30 시간 감압건조를 시키는 것이 바람직하다.
상기 단계를 여러 번 수행함으로서 기공의 수와 크기를 조절할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 경피 흡수제제는 기공이 형성된 pH 감응형 하이드로겔 표면에 인-시츄 중합방법으로 아닐린 단량체를 중합하여 전도성 폴리아닐린 코팅층을 형성시킨다.
본 발명에 있어서, 상기 전도성 폴리아닐린은 아닐린을 양성자산 존재하에 산화중합시켜서 양성자산으로 도핑된 폴리아닐린으로, 1×10-6 내지 2 M의 아닐린이 함유된 아닐린 수용액에 양성자산을 0.5 내지 2 M을 상기 아닐린 수용액에 첨가한 후, -10℃ 내지 80℃에서 10분 내지 24시간 동안 반응시킨 후, 제조되는 양성자산으로 도핑된 폴리아닐린의 제조방법에 따라 제조되는 것을 특징으로 한다.
상기 양성자산은 어떠한 것이든지 사용할 수 있으나, 염산, 톨루엔술폰산, 도데실벤젠술폰산, 캠퍼술폰산, 알킬나프탈렌술폰산, 알킬술폰산 등의 알킬 또는 방향족 술폰산이나, 또는알킬페닐인산, 알킬인산과 같은 산을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 염산을 사용한다.
보다 상세하게는 본 발명의 전도성 폴리아닐린은 1 M의 염산에 아닐린 단량체를 1×10-6 내지 1 M로 첨가한 후, -10℃ 내지 20℃에서 1 내지 10시간 동안 반응시켜 제조한다.
상기 전도성 폴리아닐린 코팅층은 인-시츄 중합방법으로 기공이 형성된 pH 감응형 하이드로겔 표면에 형성되며, -5 내지 25 ℃의 온도에서 4 내지 24시간 동안 수행되고, 더욱 바람직하게는 0 ℃의 온도에서 6시간동안 수행하는 것을 특징으로 한다.
상기 전도성 폴리아닐린 코팅층이 형성된 기공이 형성된 pH 감응형 하이드로겔은 분리 및 세척을 위하여 증류수와 유기용매를 사용한다. 본 발명에 있어서는 증류수와 유기용매인 메탄올을 사용하여 하이드로겔에 남아있을지 모르는 유기잔여물을 제거하는 것이 바람직하다.
상기 세척된 전도성 폴리아닐린 코팅층이 형성된 하이드로겔을 동결건조 및 감압건조를 순차적으로 진행하여 약물전달용 경피 흡수제제를 제조한다.
상기 동결건조 및 감압건조는 2 내지 5℃로 동결시킨 후, 45℃에서 20 내지 30시간 감압건조 시키는 동결건조 방법을 사용하는 것이 바람직하다.
동결건조를 시켜주는 챔버 내부의 온도가 50℃ 이상일 때는 전도성 폴리아닐린의 낮은 열적안정성 때문에 폴리아닐린의 변형이 올 수 있으므로, 상기 제시된 온도인 45℃에서 건조시켜주는 것이 바람직하다.
본 발명은 상기 제조방법으로 제조되는 기공이 형성된 pH 감응형 하이드로겔 표면에 전도성 폴리아닐린 코팅층을 구비하는 약물전달용 경피 흡수제제를 제공한다.
상기 약물전달용 경피 흡수제제는 전도성 폴리아닐린 코팅층의 도입으로 기존 하이드로겔의 단점인 낮은 전기 감응성이 향상된 효과를 갖는다.
본 발명에 따른 약물전달용 경피 흡수제제는 팽윤 횟수에 따라 하이드로겔 내 기공의 수와 크기를 조절할 수 있으며, 기존의 pH 감응형 하이드로겔의 낮은 전기 감응성을 보완하고 하이드로겔에 우수한 전기전도도 및 전기적 특성을 부여하여, 전기적으로 약물전달 속도의 조절을 가능케 하는 장점이 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 및 비교예의 방법으로 제조된 하이드로겔 표면의 주사전자현미경 사진(×100)이고,
도 2는 본 발명의 실시예 및 비교예의 방법으로 제조된 하이드로겔 표면의 주사전자현미경 사진(×2000)이며,
도 3은 본 발명의 실시예 및 비교예의 방법으로 제조된 하이드로겔 내부의 투과현미경 사진이고,
도 4는 본 발명의 실시예 및 비교예의 방법으로 제조된 하이드로겔의 작용기 도입을 확인하기 위한 적외선 분광기로 분석 결과이며,
도 5는 전압을 주지 않을 때 본 발명의 실시예 및 비교예의 방법으로 제조된 하이드로겔에 대한 팽윤도(%)를 조사한 결과이고,
도 6은 전압을 줄 때 본 발명의 실시예 및 비교예의 방법으로 제조된 하이드로겔에 대한 팽윤도(%)를 조사한 결과이며,
도 7은 전압을 주지 않을 때 본 발명의 실시예 및 비교예의 방법으로 제조된 하이드로겔에 대한 약물방출평가(%)를 조사한 결과이고,
도 8은 전압을 줄 때 본 발명의 실시예 및 비교예의 방법으로 제조된 하이드로겔에 대한 약물방출평가(%)를 조사한 결과이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 구체적인 예로써, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에 있어서, 본 발명이 이들 실시예에 제한되지 않는다는 것은 명백할 것이다.
[실시예 1]
(1) pH 감응형 하이드로겔의 제조
중량평균분자량이 45,000의 폴리비닐알콜(poly vinyl alcohol, aldrich chemical co.) : 증류수의 중량비(wt%)가 1 : 9 가 되도록 혼합하여 용해한 후, 90 ℃에서 6시간동안 교반하여 폴리비닐알콜 수용액을 제조하였다. 상기 제조된 폴리비닐알콜 수용액 50 ㎖에 pKa 4.7인 아크릴산(acrylic acid) 20 ㎖을 혼합한 후, 가교제로 글루타르알데하이드 수용액(glutaraldehyde, 25 중량% solution in water) 2 ㎖, 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(ethyleneglycoldimethacrylate) 2 ㎖을 혼합하여 하이드로겔 전구체 용액을 제조하였다.
상기 제조된 하이드로겔 전구체 용액에 열 개시제인 과황산칼륨(potassium persulfate, KPS) 2.5 중량%로 함유된 과황산칼륨 용액 20 ㎖를 혼합 후, 상온에서 30분 동안 교반하였다. 질소 기체를 20분 동안 흘려주어 산소를 제거한 후, 1시간 동안 70℃로 교반하여 자유라디칼 중합방법으로, pH 감응형 하이드로겔을 제조하였다.
상기의 과정을 통하여 제조된 pH 감응형 하이드로겔의 미반응물을 제거하기 위해 증류수로 3번 세척하고 가로 5 cm, 세로 1 cm, 높이 0.3 cm인 직사면체의 형태로 자른 후, 진공오븐 45℃에서 24시간 이상 충분히 건조시켰다.
(2) 전도성 폴리아닐린 코팅층이 형성된 하이드로겔의 제조
pH 10 버퍼용액 50 ㎖에 상기 실시예 1의 (1)로부터 제조된 pH 감응형 하이드로겔에 기공을 형성시킴과 동시에 하기 양성자산으로 도핑된 전도성 폴리아닐린이 합성된 중합액이 기공 표면에 함침될 수 있도록 버퍼용액을 24시간 교반하며 하이드로겔을 침지 후 팽윤시킨 기공이 형성된 pH 감응형 하이드로겔을 제조하였다.
상기 기공이 형성된 pH 감응형 하이드로겔에 2 M 농도의 염산(hydrochloric acid, samchun pure chemical co.)에 2M 농도의 아닐린(aniline, aldrich co.) 함유 수용액을 동일 부피비로 혼합하여, 20℃에서 20분 동안 반응시킨 후 중합액을 제조한 후, 증류수 10 ㎖에 암모늄퍼설페이트(ammonium persulfate, aldrich co.) 0.8 g을 용해시킨 중합개시제 용액을 서서히 첨가하여 양성자산으로 도핑된 전도성 폴리아닐린이 합성된 중합액을 제조하였다.
상기 양성자산으로 도핑된 전도성 폴리아닐린이 합성된 중합액을 상기 전도성 하이드로겔 위에 적하하여, 0℃에서 6시간동안 인-시츄 중합을 수행하여 폴리아닐린 코팅층을 형성시켰다. 중합이 완료된 후, 중합액으로부터 폴리아닐린 코팅층이 형성된 하이드로겔을 분리하고, 증류수, 메탄올 이용하여 완전히 세척한 후, -20℃로 동결, 50℃에서 25 시간 감압건조하여 기공이 형성된 pH 감응형 하이드로겔 표면에 전도성 폴리아닐린 코팅층이 형성된 하이드로겔을 제조하였다.
[ 실시예 2]
상기 실시예 1의 제조과정은 동일하나, 상기 실시예의 (1)의 과정을 마친 후의 pH 감응형 하이드로겔을 pH 10의 버퍼용액에 24시간 넣어 기공을 형성시킨 후 -20℃로 동결, 50℃에서 25 시간 감압건조하여 기공이 형성된 pH 감응형 하이드로겔을 제조하였다. 그 후, 상기 실시예 1의 (2)의 과정을 시행해 제조예 1에서 제조된 전도성 폴리아닐린 코팅층이 형성된 하이드로겔 보다 기공의 수와 크기가 커진 전도성 폴리아닐린 코팅층이 형성된 하이드로겔을 제조하였다.
[ 실시예 3]
상기 실시예의 (1)의 하이드로겔 전구체 용액을 제조하는 과정에서 폴리비닐알콜 수용액 50 ㎖에 pKa 4.7인 아크릴산(acrylic acid) 20 ㎖을 혼합한 후, 쿠마시브릴리언트블루 R-250(coomassie brilliant blue R-250) 0.2 g, 가교제로 글루타르알데하이드 수용액(glutaraldehyde, 25 중량% solution in water) 2 ㎖, 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(ethyleneglycoldimethacrylate) 2 ㎖을 혼합하여 하이드로겔 전구체 용액을 제조한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 제조과정과 동일하게 제조하여 약물전달용 경피 흡수제제를 제조하였다.
[ 비교예 1]
상기 실시예 1의 (1)의 과정까지만 시행한 pH 감응형 하이드로겔을 제조하였다.
[ 시험예 1] 주사전자현미경( SEM , scanning electro microscope )관찰
상기 실시예 1 및 실시예 2와 비교예 1에서 제조된 하이드로겔의 표면을 FE-SEM apparatus(JEOL, JSM-7000F)로 관찰하였다.
그 결과, 도 1에서도 확인 할 수 있듯이, 비교예 1에서 제조된 하이드로겔에 비해 실시예 1과 2로 제조된 하이드로겔의 표면에 기공이 도입되어 있는 것을 확인할 수 있었다. 또한 실시예 1 보다 실시예 2로 제조된 하이드로겔이 pH 10 버퍼용액에 더 많이 노출되어 표면적이 훨씬 큰 기공이 도입된 것을 관찰할 수 있었다.
또한, 도 2에서 확인 할 수 있듯이 비교예 1에서 제조된 하이드로겔과 비교해 실시예 1에서 제조된 하이드로겔을 자세히 관찰했을 때, 아닐린 단량체의 중합에 의해 하이드로겔의 표면에 전도성 폴리아닐린 코팅층이 형성된 것을 확인할 수 있었다.
[ 시험예 2] 투과전자현미경( TEM , Transmission electron microscopy )관찰
상기 실시예 1 및 실시예 2와 비교예 1에서 제조된 하이드로겔의 내부를 TEM으로 관찰하였다.
그 결과, 도 3에서도 확인 할 수 있듯이, 실시예 1에서 제조된 하이드로겔은 흡수제제의 내부에 막대모양의 전도성 폴리아닐린이 형성되어 존재함을 확인할 수 있었다.
[ 시험예 3] FT - IR ( Fourier transform spectroscopy )분석
작용기 도입을 평가하기 위해 상기 실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 하이드로겔과 폴리아닐린을 적외선 분광기로 관찰하였다.
그 결과, 도 4에서도 확인할 수 있듯이 폴리아닐린, 실시예 1, 및 비교예 1의 피크를 비교해 보았을 때 폴리아닐린 피크에서 관찰할 수 있는 1020 내지 1220 cm-1의 지방족아민(aliphatic amine) 그룹의 피크와 1400 내지 1600 cm-1에서의 벤젠 고리(benzene ring)의 피크가 비교예 1에서 제조된 하이드로겔에 비해 실시예 1에서 제조된 하이드로겔에 확연히 나타남을 확인할 수 있었다.
상기의 결과로부터 비교예 1에서 제조된 하이드로겔과 비교해 실시예 1에서 제조된 하이드로겔은 pH 감응형 전도성 하이드로겔 상부에 전도성 폴리아닐린 코팅층이 형성되어 존재함을 확인할 수 있었다.
[ 시험예 4] 팽윤도측정
상기 실시예 1 및 실시예 2와 비교예 1에서 제조된 하이드로겔에서 팽윤도를 측정하였다.
(1) 전압을 주지 않을 때
전압을 주지 않을 때의 상기 팽윤도를 측정하기 위하여 상기 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1에서 제조된 하이드로겔을 pH 10의 버퍼용액에 담구기전 무게(팽윤 전 샘플의 무게)를 각각 측정한 후, 상기 제조된 하이드로겔을 pH 10의 버퍼용액에 담구어 시간의 흐름에 따라 하이드로겔의 무게를 측정하였다. 팽윤도(%)는 하기 식 1에 의해 측정할 수 있다.
Figure pat00001
그 결과 도 5의 결과에서도 확인할 수 있듯이, 비교예 1에 비해 실시예 1 및 실시예 2에서 제조된 하이드로겔의 팽윤도가 4 내지 8시간 후에는 약 100% 정도 증가된 것을 확인할 수 있다.
이는 실시예 1과 실시예 2에서 제조된 하이드로겔에 기공이 도입됨으로써 비교예 1에서 제조된 하이드로겔 보다 버퍼용액이 닿는 표면적이 더 커지고 버퍼용액의 출입이 좀 더 깊숙한 겔의 내부로까지 침투 가능함을 확인한 결과이기도 하다.
또한, 실시예 1과 실시예 2의 팽윤도를 비교해 봤을 때 기공이 좀 더 크고 많은 실시예 2의 하이드로겔의 팽윤도가 실시예 1의 팽윤도 보다 20 내지 50% 정도 증가되었음을 확인할 수 있다.
(2) 전압을 줄 때
전압이 줄때의 팽윤도를 측정하기 위하여, 상기 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1에서 제조된 하이드로겔을 준비하고 pH 10 의 버퍼용액에 담구기전 무게(팽윤 전 샘플의 무게)를 각각 측정한 후, 상기 제조된 하이드로겔을 nylon net에 올려놓고 pH 10 버퍼용액과 접촉시켰다. Nylon net은 구리선을 통해 직류 전압기(DC power supply, ITECH, IT6721)로부터 전압을 공급받으며 공급받는 전압은 5 voltage이다. pH 10의 버퍼용액에 담구어 시간의 흐름에 따라 하이드로겔의 무게를 측정하였다. 팽윤도(%)는 상기 식 1에 의해 측정할 수 있다.
도 6의 결과에서도 확인 할 수 있듯이, 비교예 1에 비해 실시예 1 및 실시예 2에서 제조된 하이드로겔의 팽윤도가 4 내지 8시간 후에는 100 내지 200% 정도 증가하는 것을 확인할 수 있다.
이는 실시예 1과 실시예 2에서 제조된 하이드로겔이 전도성 폴리아닐린의 코팅층의 도입으로 인해 비교예 1에서 제조된 하이드로겔과 비교해 전기전도성이 부여되어 전압을 공급했을 때 팽윤도가 더 커지기 때문임을 확인한 결과이기도 하다.
또한 실시예 1과 실시예 2의 하이드로겔의 팽윤도를 비교해 봤을 때 기공이 좀 더 크고 많은 실시예 2의 하이드로겔의 팽윤도가 실시예 1의 하이드로겔의 팽윤도 보다 높음을 확인할 수 있다.
[ 시험예 5] 약물방출평가
상기 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1 에서 제조된 하이드로겔의 약물방출평가를 위해 각각 세 개의 비커에 pH 10 버퍼용액 100 ㎖를 담고, 쿠마시브릴리언트블루 R-250(coomassie brilliant blue R-250) 염기성 염료를 100 ppm 농도로 용해한 후, 상기 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1에서 제조된 하이드로겔을 24시간 담궈 하이드로겔안에 염료를 충분히 담지시킨 후 건조시켰다.
(1) 전압을 주지 않을 때
상기와 같이 처리된 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1의 하이드로겔을 pH 10 버퍼용액 50 ㎖에 각각 넣어 시간마다 1 ㎖의 방출용액을 빼냈다.
상기 방출된 약물의 방출누적농도는 UV 스펙트로미터(Optizen 2120 UV, Mecasys, Korea)를 사용하여 541 nm에서 측정하였고 방출된 약물의 방출 누적농도(Cumulative amount released)는 하기 식 2에 나타내었다.
Figure pat00002
상기 Mt는 시간에 따른 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1 하이드로겔의 방출된 약물의 양을 나타낸 것이고, M은 쿠마시브릴리언트블루의 전체 양을 나타낸 것이다.
그 결과 도 7에서도 확인 할 수 있듯이, 세 개의 하이드로겔 모두 비슷한 약물방출을 보이며 많게는 최대 40% 정도 방출되는 것을 관찰할 수 있다.
(2) 전압을 줄 때
상기와 같이 처리된 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1의 하이드로겔을 nylon net에 올려놓고 이 net을 각 pH 10 버퍼용액과 접촉시켜 시간마다 1 ㎖씩을 채취하였다. Nylon net은 구리선을 통해 직류 전압기(DC power supply, ITECH, IT6721)로부터 전압을 공급받으며 공급받는 전압은 5 voltage이다. 상기 방출된 약물의 방출누적농도는 UV 스펙트로미터(Optizen 2120 UV, Mecasys, Korea)를 사용하여 541 nm에서 측정하였고 방출된 약물의 방출 누적농도(Cumulative amount released)는 상기 식 2에 의해 측정할 수 있다.
그 결과 도 8에서도 확인 할 수 있듯이, 전압을 주었을 때 실시예 1, 실시예 2의 하이드로겔 약물방출이 4 내지 8시간 후에는 비교예 1에 비해 100 내지 200% 정도 증가하는 것을 확인할 수 있다.
이는 비교예 1의 하이드로겔이 전압을 주지 않을 때와 약물방출정도가 비슷한 것에 비해(약 40%) 실시예 1과 실시예 2의 하이드로겔은 폴리아닐린 코팅층의 도입으로 전기전도성이 향상되어 전압을 공급했을 때 약물방출 누적농도가 증가했음을 확인한 결과이기도 하다.

Claims (9)

  1. 폴리비닐알콜, 비닐계 단량체, 가교제 및 수용성 약물을 혼합하여 하이드로겔 전구체 용액에 개시제를 첨가하여 가교 후 pH 감응형 하이드로겔을 제조하고,
    상기 pH 감응형 하이드로겔을 pH 7 내지 10의 버퍼용액에 침지 후 기공이 형성된 pH 감응형 하이드로겔을 제조하여,
    상기 기공이 형성된 pH 감응형 하이드로겔 표면에 아닐린 단량체를 중합하여 전도성 폴리아닐린 코팅층을 형성시키는 약물전달용 경피 흡수제제의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 전도성 폴리아닐린은 아닐린을 양성자산 존재하에 산화중합시켜서 양성자산으로 도핑된 폴리아닐린인 약물전달용 경피 흡수제제의 제조방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 전도성 폴리아닐린은 1×10-6 내지 2 M의 아닐린이 함유된 아닐린 수용액에 양성자산을 0.5 내지 2M을 상기 아닐린 수용액에 첨가한 후, -10℃ 내지 80℃에서 10분 내지 24시간 동안 반응시킨 후, 생성된 양성자산으로 도핑된 폴리아닐린인 약물전달용 경피 흡수제제의 제조방법.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 하이드로겔 전구체 용액은 폴리비닐알콜 100 중량부에 대하여 비닐계 단량체 100 내지 900 중량부 및 가교제 10 내지 100 중량부 및 수용성 약물 500 내지 5000 중량부로 혼합되어 제조되는 약물전달용 경피 흡수제제의 제조방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 폴리비닐알콜은 분자량이 20,000 내지 50,000이고, 상기 비닐계 단량체는 아크릴산(acrylic acid), 메타크릴산(methacrylic acid), 메타크릴아미드(methacryl amide), 하이드록시에틸메타크릴레이트(hydroxyethyl methacrylate), 그리시딜아크릴레이트(glycidyl acrylate), 시나믹 산(cinnamic acid), 비닐피롤리돈(vinylpyrrolidone) 및 메틸메타크릴레이트(methyl meta acrylate)에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물이며, 상기 가교제는 글루타르알데히드(glutaraldehyde;GA) 및 에틸렌글리콜디메타크릴레이트(ethtyleneglycoldimethacrylate;EGDMA)의 혼합물인 약물전달용 경피 흡수제제의 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 수용성 약물은 쿠마시브릴리언트블루(coomassie brilliant blue)인 약물전달용 경피 흡수제제의 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 pH 감응형 하이드로겔은 질소 조건하에 산소를 제거하여 상온 내지 100℃로 교반하여 자유라디칼 중합방법으로 제조되는 약물전달용 경피 흡수제제의 제조방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 경피 흡수제제는 기공이 형성된 pH 감응형 하이드로겔 표면에 아닐린 단량체를 중합하여 전도성 폴리아닐린 코팅층을 형성시킨 후, 동결건조 및 감압건조를 순차적으로 진행하는 약물전달용 경피 흡수제제의 제조방법.
  9. 제 1항 내지 제 8항에서 선택되는 어느 한 항의 제조방법으로 제조되는 기공이 형성된 pH 감응형 하이드로겔 표면에 전도성 폴리아닐린 코팅층을 구비하는 약물전달용 경피 흡수제제.
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