CN112933145A - 一种川乌还原总碱的提取物制备方法及其医药应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种川乌还原总碱的提取物制备方法及其医药应用,在乌头水提取过程中,加入无机碱,在煎煮回流过程中保持药液pH9‑12的碱性,使乌头碱在提取时转变为新化合物;采用大孔树脂精制工艺,稀醇液洗脱杂质、酸水液洗脱杂质、酸性稀醇液洗脱成分的组合工艺,稀醇为浓度在20%以下的乙醇溶液,此工艺的意外效果提高了生产安全性并降低了成本,制得的提取物生物碱含量高,生产更安全。本发明方法由强碱溶液回流提取使乌头碱结构转化为新化合物及大孔树脂精制稀醇洗脱工艺组成,制备得到主要成分为新化合物,爱可宁与15‑羟基爱可宁,含量和占总碱50%以上,其毒性低、药效强,用作制成治疗炎症疼痛的药物。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域,具体涉及一种川乌还原总碱的提取物制备方法及其医药应用。
背景技术
川乌Aconitum carmichaeli Debx.为乌头属于毛茛科乌头属植物,其根为常用中药,母根加工干燥后称为“川乌”,子根加工干燥后则称为“附子”。川乌的主产地为四川,并且在四川种植已有近千年的历史。生品的川乌毒性很大,属于“有大毒”类中药,具有祛风除湿、温经止痛的功能,主治风寒湿痹,关节疼痛,心腹冷痛,寒疝作痛,可作为麻醉剂使用,一般经蒸制后的“制川乌”临床使用,而生品多为外用,如膏剂、酊剂等用于外伤疼痛及腰腿痛、关节痛等。附子具有回阳救逆,补火助阳,散寒止痛等功能,主治亡阳虚脱,肢冷脉微,心阳不足,胸痹心痛,虚寒吐泻,脘腹冷痛,肾阳虚衰,阳痿宫冷,阴寒水肿,阳虚外感,
川乌的母根与子根是植物川乌的不同部位,生物碱成分基本一致,主要含双酯型乌头碱如乌头碱、新乌头碱,一般母根中生物碱含量稍高。乌头像许多有毒中药材一样,存在着双面性——药性和毒性。《本草纲目》述“乌附毒药,非危重病不用,用之不当,致祸甚速”。乌头中毒后表现为口舌、四肢及全身发麻、头晕、耳鸣、言语不清及心悸气短、面色苍白、四肢厥冷、腹痛、腹泻等症。研究表明,双酯型生物碱的毒性最大,单酯型乌头碱如苯甲酰新乌头原碱的毒性会显著降低,而乌头原碱的毒性很低。川乌鲜根或常规干燥根中以双酯型乌头碱为主,一般不能生品服药,饮片需通过加工炮制或汤药煎煮时“久煎”,在炮制或久煎过程中使双酯生物碱脱去乙酰基转化成单酯型生物碱,降低药物毒性。
川乌的提取工艺主要集中在单酯型生物碱的提取与精制,提取多用水煎煮或稀醇回流提取,也有用碱液冷浸、凉干法常温干燥法加工药材,使乌头碱水解为乌头原碱,制得毒性小的乌头饮片。也有用弱碱性水溶液浸泡提取,或用有机溶剂甲苯与吡啶将乌头类双酯型生物碱转化为单酯型生物碱的方法,这些常规的提取物仍然属于酯水解转变;精制多用大孔树脂、超临界二氧化碳萃取、有机溶剂萃取等工艺,精制得到的萃取物以双酯或单酯型乌头碱为主。
在“一种低毒乌头镇痛制剂的制备方法”(CN101249152B)中公开的提取物制备方法为生川乌或生草乌药材,粉碎后用0.1mol/L的NaOH-乙醇溶液浸提,水温在80-90℃,加热回流或超声提取6-8小时,且在实施例中药材与溶剂比例为100(g):300(ml),因药材含有大量有机酸,实际提取液在加热时溶液pH值略呈碱性(pH≦8.5,回流终止时pH≦7.5),乌头碱发生酯水解反应,生产产物为苯甲酰乌头胺(苯甲酰乌头原碱)和乌头胺(乌头原碱)。在“一种中药乌头的碱性炮制方法”(CN101181379B)中公开的炮制方法为:在室温下,容器中的碳酸氢铵缓冲溶液用氨水调PH值为7.5-9,将乌头置于其中浸泡12-24小时,取出中药乌头后置蒸锅中蒸40-80分钟,最后烘干,得到乌头炮制品。因药材含有大量有机酸,浸泡中和后实际加热药液pH值也呈弱碱性,发生酯水解,也是将双酯类乌头碱通过酯键水解为单酯型生物碱。
上述方法制得的乌头提取物仍然具有毒性,治疗的安全窗小,成药性差,因此至今尚没有川乌提取物开发成药物。在提取过程中除酯键水解转化外,利用乌头碱化学性质,通过水解及还原改变其结构中甲氧基及羟基数目,生成低毒性的川乌提取物尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足,提供一种在提取时将乌头碱结构中1-甲氧基水解及羟基还原,定向还原乌头碱结构中3、13、15位羟基,转化成新化合物,反应液经大孔树脂吸附水洗、稀醇洗脱杂质、酸水洗脱杂质,再用酸性稀醇洗脱制得以新化合物为主的川乌提取物“川乌总还原碱”。该方法制备的川乌提取物,产物转化率高,主要成分为乌头碱转化的还原乌头原碱类新结构,含量占总碱高达到50-70%,其毒性低、抗炎镇痛的药效强,此还原反应为研究中偶然发现,精制的大孔树脂工艺独特,工艺简单、生产成本低。川乌总还原碱为无毒级,可作为抗炎镇痛药物原料,制成片剂、胶囊等,用于治疗各种关节炎肿痛以及跌打损伤、扭伤,以及各种炎症疼痛。
本发明中乌头碱转化为毒性更低的新化合物爱可宁(Aconiol)和15-羟基爱可宁,是在水溶液中高温100-105℃加热,药液保持pH9-12的碱性的条件下,乌头碱在双酯水解反应的同时发生1-甲氧基水解及羟基还原反应,而反应产物主要成分为新化合物,不含单酯型生物碱,乌头原碱为副反应产物,含量极低。
本反应为研究过程中偶然发现,在“水溶液、加热温度100-105℃、0.5-4小时、加热时药液碱性pH9-12”的反应条件下,只有双酯型乌头碱才发生羟基还原反应,单酯型如苯甲酰乌头原碱则不发生羟基还原反应,只发生酯水解反应,生成乌头原碱;乌头原碱在此条件下结构保持不变。因此,本制备方法的原料只适用于乌头碱含量高的乌头生品,不适于苯甲酰乌头原碱为主的制乌头片、制附子片,也不适合于饮片水煎液或水煎提取物原料(乌头长时间煎煮过程中乌头碱水解成苯甲酰乌头碱),也不适合于专利CN101249152B制备的提取物和专利CN101181379B制备的饮片。反应水溶液经大孔树脂精制时,杂质洗脱的稀乙醇液与成分洗脱的酸性稀醇液,二者的乙醇浓度相同或相近,其意外效果也是工艺研究中优选获得。
本发明所采取的技术方案是:
一种川乌还原总碱提取物的制备方法,包括以下步骤:(1)将川乌在无机碱性水溶液中回流煎煮;(2)回流煎煮时保持煎液pH9-12,乌头碱同时发生还原反应、酯键碱水解反应,转化为新化合物爱可宁及15-羟基爱可宁,见式(I)
(3)煎煮液经过大孔树脂柱吸附,先用10-20%乙醇、0.1-1%酸水溶液洗脱杂质,再用含有0.1-1%的甲酸或乙酸的20%乙醇溶液洗脱川乌还原总碱;(4)洗脱液浓缩、干燥得川乌还原总碱提取物,其中爱可宁与15-羟基爱可宁占总碱提取物的50%以上。
一种川乌还原总碱提取物的制备方法,步骤(1)中川乌饮片在氢氧化钙或氢氧化钠、碳酸钠其中1-2种溶解的碱溶液中回流煎煮,药液pH大于9,用量为饮片的2-8%,加热温度100-105℃、加热时间0.5-4小时。
一种川乌还原总碱的提取物制备方法,包含以下步骤:(1)川乌干品1份或鲜川乌3份,第一次回流提取时,加入8-12份重量的水、0.02-0.08份的无机碱,100-105℃加热回流,回流时间为0.5-4小时,回流过程中药液呈碱性pH 9-12,过滤,得滤液;第二次回流提取时,加水6-10份,回流时间为0.5-2小时,回流液过滤,混合煎液,静置2-12小时,冷却至15-60℃,上清液过滤;(2)滤液流经预处理好的非极性大孔树脂层析柱,树脂型号为AB-8、D101、PHD-400中的1-2种,树脂用量为0.5-2份,流速为0.1-1倍树脂体积/min,待完全流过吸附后,去离子水洗脱树脂柱,洗脱体积为树脂体积4-10倍;(3)再以10-20%乙醇洗脱树脂柱去除杂质,稀醇液洗脱体积为树脂体积2-10倍,流速为0.1-1倍树脂体积/min;(4)以有机酸水溶液洗脱树脂柱去除杂质,有机酸为甲酸或乙酸,浓度为0.1-0.5%,酸水洗脱体积为树脂量的2-10倍,流速为0.1-0.5倍树脂体积/min;(5)再用酸性稀醇液洗脱,甲酸或乙酸浓度为0.1-0.5%,乙醇浓度为10-20%,酸醇液洗脱体积为树脂量3-8倍,流速为0.1-0.5倍树脂体积/min;(6)收集酸性稀醇洗脱液,回收、浓缩得清膏,喷雾干燥或减压干燥,得干膏川乌还原总碱提取物。
一种川乌还原总碱提取物的制备方法,提取用碱为氢氧化钙,用量为饮片量的3-5%。
一种川乌还原总碱的提取物制备方法,步骤(1)中所述的川乌为植物北乌头的母根、子根或母子的混合,可以为干品饮片,也可以是鲜品的切片。
一种川乌还原总碱的提取物制备方法,川乌还原总碱提取物用作消炎止痛的药物原料。
一种川乌还原总碱提取物的制备方法,川乌还原总碱的提取物及其药剂学上可接受的辅料,制备成片剂、胶囊剂、注射剂、软膏剂或透皮控释贴剂。
本发明的有益效果是:
本发明一种川乌还原总碱的提取物制备方法,是在乌头水提取过程中,加入无机碱,在煎煮回流过程中保持药液pH9-12的碱性;使乌头碱在提取的同时发生1-位甲氧基水解及3、13、15-羟基还原反应,得到产物主要成分为新化合物;在大孔径树脂精制生物碱时,一般用50%以上的高浓度乙醇液洗脱,本发明川乌总碱精制时,生物碱经大孔树脂吸附柱吸附后,先后采用稀醇液洗脱杂质、酸水液洗脱杂质,再用酸性稀醇液洗脱总生物碱,此工艺的意外效果经实验筛选获得,制得的提取物生物碱含量高,生产更安全。
成分转化在水相发生,反应物质无机碱易获取、常规提取设备,方法简单,无机碱易获得,易于生产操控,便于大生产应用。大孔树脂精制工艺,采用“稀醇液洗脱杂质、酸水液洗脱杂质、酸性稀醇液洗脱成分”精制总生物碱的组合工艺,制得的提取物生物碱含量高,生产成本低,非生物碱的杂质含量低,且乙醇浓度在20%以下,生产安全防燃防爆,易于生产安全控制。
制得的提取物主要有效成分为新化合物,爱可宁与15-羟基爱可宁,其含量和占总碱50%以上,提取物不含乌头碱、苯甲酰乌头原碱,具有无毒性、抗炎镇痛作用强的效果,以提取物为原料制备的药物治疗安全窗宽大,保障用药安全。
附图说明
图1为川乌总还原碱中成分液相色谱图。
图2为附子总乌头原碱及含有成分色谱图。
实施例1
川乌鲜根药材切成片,鲜川乌片3份、氢氧化钙0.05份,第一次提取加水8份,加入煎煮锅,100℃加热60min,提取过程中药液保持碱性pH9-12,过滤出药液;第二次提取加水7份,100℃加热30min,滤出药液,合并煎液,静置6小时,冷却至40-50℃,上清液过滤,滤液流经预处理好的非极性大孔树脂的层析柱,树脂型号为AB-8,用量为投料药材量的0.5倍,流速为0.1倍树脂体积/min,待完全流过吸附后,去离子水洗脱树脂柱,洗脱体积为树脂体积8倍,再以15%乙醇洗脱树脂柱,醇液洗脱体积为树脂体积4倍,以去除色素及中性杂质;再以0.1%甲酸水溶液洗脱树脂柱,酸水洗脱体积为树脂量的4倍;继续用0.1%甲酸的15%乙醇溶液洗脱,醇洗脱体积为树脂时的4倍,收集酸醇洗脱液,回收溶剂,浓缩得清膏,60-65℃减压干燥,得提取物“川乌总还原碱”。
实施例2
附子片1份、碳酸钠0.05份,第一次提取加水10份,加入煎煮锅,100℃加热60min,提取过程中药液保持碱性pH9-10,过滤出药液;第二次提取水加7份,100℃加热30min,滤出药液,合并煎液,静置6小时,冷却至40-50℃,上清液过滤,滤液流经预处理好的非极性大孔树脂的层析柱,树脂型号为D101,用量为投料药材量的0.5倍,流速为0.2倍树脂体积/min,待完全流过吸附后,去离子水洗脱树脂柱,洗脱体积为树脂体积4倍,再以15%乙醇洗脱树脂柱,醇液洗脱体积为树脂体积4倍,以去除色素及中性杂质;再以0.2%乙酸水溶液洗脱树脂柱,酸水洗脱体积为树脂量的4倍;继续用0.2%乙酸的15%乙醇溶液洗脱,醇洗脱体积为树脂时的4倍,收集酸醇洗脱液,回收溶剂,浓缩得清膏,喷雾干燥(进风温度180℃,出风温度90℃),得提取物“附子总还原碱”。
实施例3
取实施例1中的乌头总还原碱、实施例2中的附子总还原碱,分别配置成浓度为含乌头总还原碱7mg/ml、附子总还原碱7.5mg/ml的溶液,另配成含乌头碱0.01mg/ml的溶液;取30只20g体重的小鼠,分成三组,每组10只,各组分别腹腔注射给药上述乌头总还原碱、附子总还原碱、乌头碱溶液各1ml/只,观察动物死亡数,实验结果如表1。结果表明,乌头总还原碱的毒性与附子总还原碱相近,相比乌头碱毒性下降了700倍以上。
表1
组别 | 每组给药小鼠数 | 每组死亡小鼠数 | 毒性是乌头碱的倍数 |
川乌总还原碱 | 10 | 3 | ﹤1/700 |
附子总还原碱 | 10 | 5 | ﹤1/750 |
乌头碱 | 10 | 10 | 1 |
实施例4抗炎实验
以盐酸青藤碱为阳性,设模型组、阳性组、实施例1中的乌头总还原碱低、中、高剂量组,实施例2中的附子总还原碱的高剂量组,每组小鼠10只,以二甲苯致小鼠耳廓肿胀,造模后一定时间,仪器检测耳廓厚度。给药方式:灌胃给药;前一天给药一次,当天上午给药一次,下午造模前1小时给药,给药剂量:盐酸青藤碱50mg/kg;总碱小、大剂量分别为3.75mg/kg、11.25mg/kg;二甲苯涂耳造模后30min、60min、90min检测耳廓肿胀度,与未造模耳对照计算肿胀度,实验结果见表2。
表2
组别 | 剂量 | 30min时肿胀度 | 60min时肿胀度 | 90min时肿胀度 |
模型组 | - | 62.35±14.86 | 60.82±12.81 | 49.99±19.35 |
盐酸青藤碱组 | 50mg/kg | 45.89±13.26<sup>*</sup> | 42.75±12.44<sup>**</sup> | 38.13±17.49 |
川乌总还原碱低剂量组 | 3.75mg/kg | 51.76±26.98 | 37.34±23.79<sup>*</sup> | 37.37±22.36 |
川乌总还原碱中剂量组 | 7.5mg/kg | 44.74±13.99<sup>*</sup> | 41.28±12.73<sup>**</sup> | 32.42±15.85<sup>*</sup> |
川乌总还原碱高剂量组 | 11.25mg/kg | 41.70±12.57<sup>**</sup> | 32.24±12.14<sup>***</sup> | 25.37±10.65<sup>**</sup> |
附子总还原碱高剂量组 | 11.25mg/kg | 41.53±11.16<sup>**</sup> | 31.92±13.63<sup>***</sup> | 25.84±11.78<sup>**</sup> |
注:*:P<0.05;**:P<0.01;***:P<0.001;
结果表明,试验样品乌头总乌头原碱在低、中、高剂量组30、60、90min时,均有显著效果,从数据分析大剂量组相比阳性药,数据的趋势上作用更强、时间更久。附子总乌头原碱高剂量组有极显著效果。
实施例5镇痛实验
以盐酸青藤碱为阳性,设模型组、阳性组、实施例1中的乌头总还原碱低、高剂量组,实施例2中的附子总还原碱高剂量组,每组小鼠10只,腹腔注射10%醋酸溶液30ul/只,造成疼痛模型后,观察各组动物扭体数量。给药方式:灌胃给药;前一天给药一次,当天上午给药一次,造模前1小时给药;给药剂量:盐酸青藤碱50mg/kg,总碱11.25mg/kg。实验结果如表3。
表3
组别 | 剂量 | 15min扭体次数 |
模型组 | - | 29.7±8.53 |
盐酸青藤碱组 | 50mg/kg | 12.9±9.07<sup>***</sup> |
川乌总还原碱低剂量组 | 3.75mg/kg | 19.46±10.82<sup>**</sup> |
川乌总还原碱高剂量组 | 11.25mg/kg | 11.2±11.39<sup>***</sup> |
附子总还原碱高剂量组 | 11.25mg/kg | 12.5±10.73<sup>***</sup> |
注:*:P<0.05;**:P<0.01;***:P<0.001;
镇痛实验结果表明,实施例1中的乌头总还原碱低、高剂量组,实施例2中的附子总还原碱的高剂量组的镇痛效果较好。从原数据分析,模型组扭体次数在20-40之间,乌头高剂量组及附子高剂量组有多只小鼠零扭体,显示非常强的镇痛效果。
实施例6提取物中主成分制备
取实施例1的川乌总还原碱,80%乙醇溶解,经制备液相制备,色谱条件C18填料,250mm*10mm柱,流速5ml/min,ELSD检测器(气流量2.8mL/min、漂移管温度110℃),色谱梯度如表4,色谱图如图1,收集15-羟基爱可宁峰(峰1)、爱可宁峰(峰2),收集液回收溶剂至少量,冷冻干燥,分别得15-羟基爱可宁峰(82mg)、爱可宁(75mg)。
表4
时间/min | 乙腈比例/% | 0.2%三氟乙酸比例/% |
0 | 11 | 89 |
50 | 21 | 79 |
实施例7结构鉴定
爱可宁(2号峰)结构鉴定如下:HLPC-MS:[M+H]+(m/z)438.2829;碎片离子(m/z):420.2716388.2457、362.2310、356.2201、324.1950;分子式(C24H39NO6)。
1H NMR(C5D5N):4.17(1H,brs),1.58(1H,m),1.83(1H,m),2.18(1H,m),2.07(1H,m);2.26(1H,d),4.47(1H,d),2.48(1H,s),2.38(1H,dd),1.94(1H,m),1.89(1H,dd),2.09(1H,m),2.40(1H,dd),4.45(1H,d),2.86(1H,m),2.50(1H,m),3.54(1H,m),3.55(1H,s),3.48(1H,d),3.52(1H,d),3.37(1H,d),3.24(1H,d),3.33(1H,d),3.26(1H,d),1.30(3H,t),3.27(3H,s),3.30(3H,s),3.46(3H,s).
13C NMR(C5D5N):C1→24:70.79、28.13、28.18、38.23、43.35、82.35、53.79、74.05、47.95、44.12、50.29、30.78、41.07、75.16、41.9、82.73、64.2、79.01、57.77、48.96、10.41、58.75、55.67、57.85.
15-羟基爱可宁(1号峰)结构鉴定如下:HLPC-MS:[M+H]+(m/z)438.2829;碎片离子(m/z):420.2716 388.2457、362.2310、356.2201、324.1950;分子式(C24H39NO6)。
1H NMR(C5D5N):4.23(1H,brs),1.60(1H,m),1.90(1H,m),2.11(1H,m),2.20(1H,m);2.27(1H,d),4.49(1H,d),2.44(1H,s),2.97(1H,dd),1.98(1H,m),1.97(1H,dd),2.14(1H,m),2.46(1H,dd),4.41(1H,brt),5.25(1H,d),3.39(1H,dd),3.30(1H,s),3.51(1H,d),3.53(1H,d),3.49(1H,d),3.24(1H,d),3.50(1H,d),3.18(1H,d),1.49(3H,t),3.26(3H,s),3.48(3H,s),3.46(3H,s).
13C NMR(C5D5N):C1→24:70.82、28.25、27.89、38.29、42.91、82.68、48.64、78.58、48.13、44.18、49.87、31.13、41.34、75.23、78.54、91.82、63.98、78.96、57.76、49.47、10.57、58.73、57.80、56.93。
实施例8含量测定
取实施例2的附子总乌头原碱适量,80%乙醇溶解制备样品,高效液相色谱仪分析,色谱条件C18填料,250mm*0.45mm柱,流速1ml/min,ELSD检测器(气流量2.8mL/min、漂移管温度110℃),色谱梯度如表5,色谱图如图2,同时采用标准曲线法计算各成分含量,结合图2中成分组成,可知5-羟基爱可宁29.6%,爱可宁27.1%,塔拉乌头胺8.3%,宋果宁为4.2%,乌头碱、苯甲酰乌头原碱未检出。
表5
时间/min | 乙腈比例/% | 0.2%三氟乙酸比例/% |
0 | 11 | 89 |
30 | 18.5 | 81.5 |
60 | 65 | 35 |
Claims (7)
2.如权利要求1所述的一种川乌还原总碱提取物的制备方法,其特征在于,步骤(1)中川乌饮片在氢氧化钙或氢氧化钠、碳酸钠其中1-2种溶解的碱溶液中回流煎煮,药液pH大于9,用量为饮片的2-8%,加热温度100-105℃、加热时间0.5-4小时。
3.如权利要求1所述的一种川乌还原总碱的提取物制备方法,其特征在于,包含以下步骤:
(1)川乌干品1份或鲜川乌3份,第一次回流提取时,加入8-12份重量的水、0.02-0.08份的无机碱,100-105℃加热回流,回流时间为0.5-4小时,回流过程中药液呈碱性pH 9-12,过滤,得滤液;第二次回流提取时,加水6-10份,回流时间为0.5-2小时,回流液过滤,混合煎液,静置2-12小时,冷却至15-60℃,上清液过滤;
(2)滤液流经预处理好的非极性大孔树脂层析柱,树脂型号为AB-8、D101、PHD-400中的1-2种,树脂用量为0.5-2份,流速为0.1-1倍树脂体积/min,待完全流过吸附后,去离子水洗脱树脂柱,洗脱体积为树脂体积4-10倍;
(3)再以10-20%乙醇洗脱树脂柱去除杂质,稀醇液洗脱体积为树脂体积2-10倍,流速为0.1-1倍树脂体积/min;
(4)以有机酸水溶液洗脱树脂柱去除杂质,有机酸为甲酸或乙酸,浓度为0.1-0.5%,酸水洗脱体积为树脂量的2-10倍,流速为0.1-0.5倍树脂体积/min;
(5)再用酸性稀醇液洗脱,甲酸或乙酸浓度为0.1-0.5%,乙醇浓度为10-20%,酸醇液洗脱体积为树脂量3-8倍,流速为0.1-0.5倍树脂体积/min;
(6)收集酸性稀醇洗脱液,回收、浓缩得清膏,喷雾干燥或减压干燥,得干膏川乌还原总碱提取物。
4.如权利要求1-2所述的一种川乌还原总碱提取物的制备方法,其特征在于,提取用碱为氢氧化钙,用量为饮片量的3-5%。
5.如权利要求1所述的一种川乌还原总碱的提取物制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述的川乌为植物北乌头的母根、子根或母子的混合,可以为干品饮片,也可以是鲜品的切片。
6.如权利要求1所述的一种川乌还原总碱的提取物制备方法,在医药应用的特征在于,川乌还原总碱提取物用作消炎止痛的药物原料。
7.如权利要求1所述的一种川乌还原总碱提取物的制备方法,其特征在于,川乌还原总碱的提取物及其药剂学上可接受的辅料,制备成片剂、胶囊剂、注射剂、软膏剂或透皮控释贴剂。
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