CN112898346A - 水溶性多环化合物及其药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种水溶性多环化合物及其药物组合物和用途，所述水溶性多环化合物如式(I)所示，其中各基团的定义详见说明书；该化合物对流感病毒具有抑制作用，可用于抗流感病毒感染。
Description
技术领域
本发明涉及但不限于药物化学技术领域，尤其涉及一种水溶性多环化合物及其药物组合物和用途。
背景技术
巴洛沙韦酯(baloxavir marboxil)，商品名XofluzaTM，是由盐野义制药株式会社研发的首个单剂量口服抗病毒药物，2018年分别在日本和美国被批准上市。
中国专利CN103228653B公开了巴洛沙韦酯化合物，其化学结构为：
该药物对病毒帽依赖性核酸内切酶具有抑制作用，并通过抑制流感病毒mRNA的合成而抑制病毒蛋白质的合成，最终抑制病毒增殖。
由于流感病毒容易产生抗药性，因此，本领域仍渴望开发高效的或新型结构的抗流感病毒药物。
发明内容
本发明人开发了一种水溶性多环化合物，该化合物具有抗病毒作用。
本发明一方面提供一种如(I)所示的水溶性多环化合物、互变异构体、立体异构体、或其溶剂化物：
式(I)中，M1是氢、或碱金属离子、或1/2碱土金属离子、或1/2锌离子或铵；
M2是氢、或碱金属离子、或1/2碱土金属离子、或1/2锌离子或铵；
L为-(CH2)n1-(O-CH2)n2-或-O-(CH2)n1-(O-CH2)n2-，这里n1为0、或1、或2；n2为0、或1、或2、或3、或4。
在本发明的实施方案中，本发明提供的水溶性多环化合物，如式(II)所示：
式(II)中取代基的定义如式(I)所定义的。
在本申请的实施方案中，所述铵包括下列氨丁三醇、三乙醇胺、三乙胺、精氨酸、赖氨酸、乙醇胺或N-甲基葡糖胺的质子化物。
在本申请的实施方案中，所述碱金属离子包括锂离子、钠离子、和钾离子。
在本申请的实施方案中，所述碱土金属离子包括镁离子、钙离子。
在一些实施方案中，M1是氢、或钠离子、或钾离子、或铵；M2是氢、或钠离子、或钾离子、或铵。
在一些实施方案中，M1是1/2碱土金属离子、或1/2锌离子；M2是1/2碱土金属离子、或1/2锌离子。
在一些实施方案中，M1是氢；M2是氢。
在一些实施方案中，M1是氢、或钠离子；M2是钠离子。
在一些实施方案中，M1是钠离子；M2是钠离子。
在一些实施方案中，M1是氢、或钾离子；M2是钾离子。
在一些实施方案中，M1是钾离子；M2是钾离子。
在一些实施方案中，L为-(CH2)n1-(O-CH2)n2-，这里n1为0、或1；n2为0、或1、或2。
在一些实施方案中，L为-(CH2)n1-(O-CH2)n2-，这里n1为0；n2为0、或1、或2。
在一些实施方案中，L为-(CH2)n1-(O-CH2)n2-，这里n1为1；n2为0、或1、或2。
在一些实施方案中，L为-O-(CH2)n1-(O-CH2)n2-，这里n1为2；n2为0、或1、或2。
在一些实施方案中，本发明提供的上述水溶性多环化合物，选自下列化合物：
或者上述化合物的单钠盐、双钠盐，单钾盐或双钾盐或1/2锌盐。
另一方面，本发明提供了包含上述水溶性多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其溶剂化物的药物组合物。
本发明公开了一种药物组合物，其以本发明所述的化合物、异构体或其溶剂化物为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体组成。
第三方面，本发明还提供式(I)所示的水溶性多环化合物的制备路线，该路线包括如下步骤：
在上述路线中涉及的取代基定义如式(I)中相应基团的定义。
在本申请的制备路线中，所述式(III)化合物可以根据现有技术进行合成。
第四方面，本发明提供了上述水溶性多环化合物、互变异构体、立体异构体、及其药学上可接受的盐可用于抗流感病毒，用于治疗和/或预防流感病毒引起的疾病。
本发明所述水溶性多环化合物可以被配制为药用组合物，按照多种合适选择的给予方式给患者用药，这些途径包括全身例如口服或胃肠外，通过静脉内、肌肉、透皮或皮下等。
在本发明的一些实例中，将本发明水溶性多环化合物、乳糖及硬脂酸钙进行混合，进行粉碎制粒并进行干燥，制成适当尺寸的颗粒剂。接着添加硬脂酸钙，进行压缩成形而制成片剂。
在本发明的一些实例中，将本发明水溶性多环化合物、乳糖及微晶纤维素进行混合，造粒后进行压片而制成口腔崩解片。
在本发明的一些实例中，将本发明水溶性多环化合物以及磷酸盐缓冲液进行混合而制成注射剂。
在本发明的一些实例中，将本发明水溶性多环化合物及乳糖进行混合并进行粉碎，由此制成吸入剂。
定义：
构成本发明的一部分是药学上可接受的溶剂化物，可以使结晶水合物或者是与其它溶剂结晶物，如乙醇等。
本发明所述的水溶性多环化合物对病毒具有抑制作用，并抑制病毒增殖。本发明所述的水溶性多环化合物可作为新型结构的抗病毒药物。
在本发明的一些实施例中，本发明所述的水溶性多环化合物在制备抗流感病毒药物中的应用；在一些具体的实施例中，本发明所述的流行性感冒病毒为A型流感病毒。
具体实施方式
以下实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明，所有化合物的结构均经MS，1H-NMR确定。
实施例1
步骤1：化合物2的合成
反应瓶中加入3.64克磷酸三乙酯，8.46克三氟甲磺酯酐，3.16克吡啶和150毫升二氯甲烷，体系室温搅拌反应0.5小时后，体系中加入13.46克化合物1，继续反应5小时。体系浓缩至干，用乙酸乙酯和石油醚结晶、过滤得到化合物2约8.52克，收率45％，MS：m/z474.13[M+H]+。
步骤2：化合物3的合成
反应瓶中加入8克化合物2和35毫升二氯甲烷，体系室温搅拌下滴入16毫升三氟乙酸，温度不高于30℃。室温下反应3小时后，体系浓缩至干，用乙酸乙酯和石油醚结晶得到5.55克化合物3，收率88％，MS：m/z374.13[M+H]+。
步骤3：化合物4的合成
氮气保护下，反应瓶中加入5克化合物3，3.54克化合物INT-1和3.86克三苯基磷，体系加入60毫升二氯甲烷，体系降温至5℃以下，加入3克DIAD，缓慢升至室温搅拌12小时，体系浓缩至干，用乙醇水溶液(乙醇∶水＝1∶2，体积比)约40毫升打浆过滤得到粗品，粗品用乙酸乙酯和石油醚结晶得到6.72克化合物4，收率81％，MS：m/z620.14[M+H]+。
步骤4：化合物DSC701的合成
氮气保护下，反应瓶中加入5克化合物4和100毫升无水二氯甲烷，体系室温搅拌下，滴加9.88克三甲基溴硅烷，维持温度不高于30℃。滴毕体系室温搅拌48小时至反应结束。体系缓慢滴加20毫升水和20毫升甲醇，继续室温搅拌30分钟。体系浓缩至干，加入异丙醇和水结晶得到3.82克产品DSC701，收率84％，MS：m/z564.19[M+H]+，562.20[M-H]-，1H-NMR(D2O)δ：2.92-3.18(1H，t)，3.33(2H，s)，3.41-3.46(1H，t)，3.55-3.60(1H，t)，3.67-3.75(1H，d)，3.88-3.92(1H，d)，4.03-4.08(1H，d)，4.22-4.43(1H，m)，4.47-4.55(1H，m)，5.42-5.46(1H，d)，5.55(1H，s)，5.85-5.88(1H，d)，6.77-6.98(2H，m)，7.00-7.32(4H，m)，7.45-7.50(1H，s)。
实施例2
步骤1：化合物9的合成
反应瓶中加入6.75克化合物1和2.08克乙醇镁，加入50毫升DMF，体系70℃反应1小时。在70℃下加入12.89克对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，继续70℃下反应8小时。体系加水析晶过滤得到粗品，用乙酸乙酯和石油醚结晶、过滤得到化合物9约8.87克，收率91％，MS：m/z488.20[M+H]+。
步骤2：化合物10的合成
反应瓶中加入8.5克化合物9和35毫升二氯甲烷，体系室温搅拌下滴入17毫升三氟乙酸，温度不高于30℃。室温下反应3小时后，体系浓缩至干，用乙酸乙酯和石油醚结晶得到5.74克化合物10，收率85％，MS：m/z388.71[M+H]+。
步骤3：化合物11的合成
氮气保护下，反应瓶中加入5克化合物10，3.41克化合物INT-1和3.72克三苯基磷，体系加入50毫升二氯甲烷，体系降温至5℃以下，加入2.89克DIAD，缓慢升至室温搅拌12小时，体系浓缩至干，用乙醇水溶液(乙醇∶水＝1∶2，体积比)约40毫升打浆过滤得到粗品，粗品用乙酸乙酯和石油醚结晶得到6.54克化合物11，收率80％，MS：m/z634.15[M+H]+。
步骤4：化合物703的合成
氮气保护下，反应瓶中加入5克化合物11和100毫升无水二氯甲烷，体系室温搅拌下，滴加9.66克三甲基溴硅烷，维持湿度不高于30℃。滴毕体系室温搅拌48小时至反应结束。体系缓慢滴加20毫升水和20毫升甲醇，继续室温搅拌30分钟。体系浓缩至干，加入异丙醇和水结晶得到3.65克产品DSC703，收率81％，MS：m/z578.09[M+H]+，576.22[M-H]-，1H-NMR(D2O)δ：2.95-3.22(1H，t)，3.31(2H，s)，3.43-3.48(1H，t)，3.58-3.63(1H，t)，3.67-3.77(1H，d)，3.86-3.90(2H，m)，4.02-4.07(1H，d)，4.12(1H，dd)，4.24-4.46(1H，m)，4.45-4.56(1H，m)，5.42-5.44(1H，d)，5.58(1H，s)，5.84-5.87(1H，d)，6.73-6.98(2H，m)，7.03-7.30(4H，m)，7.41-7.48(1H，s)。
实施例3：DSC711的合成
参照与上述路线合成相似的方法，合成770mg化合物DSC711，HPLC：96.55；MS：m/z608.29[M+H]+，606.20[M-H]-；1H-NMR(D2O)δ：2.95-3.22(1H，t)，3.31(2H，s)，3.44-3.48(1H，t)，3.57-3.62(1H，t)，3.66-3.75(1H，d)，3.88-3.92(1H，d)，4.03-4.09(1H，d)，4.21-4.41(3H，m)，4.46-4.59(3H，m)，5.43-5.48(1H，d)，5.52(1H，s)，5.82-5.88(1H，d)，6.76-6.93(2H，m)，7.02-7.34(4H，m)，7.48-7.51(1H，s)；
按照与上述实施例同样的方法，使用市售化合物或由市售化合物适当合成的中间体化合物，还可合成了下列实施例化合物。
实施例4：DSC701磷酸盐的合成：
反应瓶中加入2克DSC701和20毫升乙醇溶解，体系在室温下滴加50％氢氧化钠水溶液，调节pH值，大量固体析出，体系过滤，可以得到DSC701的磷酸单钠盐(该盐易溶于水，在纯化水中溶解度大于0.1g/ml)。
实施例5：DSC711磷酸锌盐的合成：
反应瓶中加入2克DSC711和40毫升水，体系在加热至60℃加入330mg氢氧化锌，在加热条件下继续搅拌30分钟，体系浓缩除去大部分水后，冻干可以得到DSC711的磷酸锌盐2.38g，收率107(含部分结晶水)，(该盐易溶于水，在纯化水中溶解度大于0.1g/ml)。
实施例6：化合物在水中的溶解度测试
根据药典2020版方法测试生物在水中的溶解度：称取研成细粉的供试品1.0000g，于15℃±2℃下加入一定容量的水中，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解，每组实验室重复三次。结果表明，本发明合成的新化合物具有更好的水溶性，其中磷酸盐的水溶性大于磷酸化合物的水溶性，磷酸化合物的水溶性大于巴洛沙韦酯(baloxavir marboxil)的水溶性；
实施例7：体外抗流感病毒活性筛选
测试原理：以MDCK(狗肾)细胞为病毒宿主，测定样品抑制病毒引起细胞病变程度(CPE)。
病毒株：流感病毒A/汉防/359/95(H3N2)，-80℃保存。
样品处理：样品用DMSO配成母液，再用培养液作3倍稀释，各8个稀释度。
测试方法：MDCK细胞接种96孔培养板，置5％CO2，37℃培养。24小时后感染流感病毒1/210-5，吸附2小时，弃病毒液，加入含有不同稀释度样品的维持液，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，5％CO2，37℃培养。待病毒对照组病变程度(CPE)达4+时观察各组细胞病变程度(CPE)，用Reed-Muench法分别计算样品对细胞的半数有毒浓度(TC50)和对病毒的半数抑制浓度(IC50)。
表1抗流感病毒活性筛选
实施例8：SD大鼠注射DSC703、DSC711和巴洛沙韦酯的代谢试验
雄性SD大鼠进行颈静脉插管，适应三天后开始实验，根据给药前当天测定的动物体重，分为3组，每组3只。分别注射给药三个化合物(DSC703、DSC711和巴洛沙韦酯，以巴洛沙韦酯计1.88mg/kg)，分别用5.443mL5％DMSO：30％PEG400：65％H2O的溶媒进行溶解，涡匀，制得澄清溶液，用0.22μm滤膜过滤。在给药前和给药后0.033、0.083、0.17、0.25、0.5、1、2、4、8、24hr，颈静脉取约0.25mL全血于K2EDTA抗凝管中。待所有时间点取完，大鼠CO2窒息后脱颈处死。血样采集后1小时内于4℃条件下3000rpm离心5分钟。离心收集的血浆转移至新的贴好标签的离心管，暂存-20℃冰箱，待所有样品采集结束，交于生物样品管理员保存于-80℃冰箱。50μL血浆样品，加入5μL的稀释液，加入200μL含内标卡马西平(100ng/mL)的沉淀剂，涡旋5min，4500rpm离心15min，取上清50μL加入到100μL纯水中，10.0μL进样。采用Microsoft EXCEL对实验数据采用均值(mean)、标准差(SD)进行统计描述。结果如下：
表2雄性SD大鼠静脉注射样品DSC703后血浆中巴洛沙韦的浓度(ng/mL)
表3雄性SD大鼠静脉注射样品DSC711后血浆中巴洛沙韦的浓度(ng/mL)
表4雄性SD大鼠静脉注射样品巴洛沙韦酯后血浆中巴洛沙韦的浓度(ng/mL)
NC：Not calculate，无法计算。
从表4可以看出，巴洛沙韦酯在注射给药后迅速转化为巴洛沙韦，但表2和表3可以看出，化合物DSC703和DSC711注射给药后24小时内很少或基本无巴洛沙韦检出，表明化合物DSC703和DSC711并不会代谢为巴洛沙韦；
综上可以看出，与巴洛沙韦酯相比，本发明化合物具有良好的水溶性和更好的抗病毒活性，且在体内不会代谢为巴洛沙韦。
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，并且对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。
Claims (14)
1.一种如(I)所示的水溶性多环化合物、互变异构体、立体异构体、或其溶剂化物：
式(I)中，M1是氢、或碱金属离子、或1/2碱土金属离子、或1/2锌离子或铵；
M2是氢、或碱金属离子、或1/2碱土金属离子、或1/2锌离子或铵；
L为-(CH2)n1-(O-CH2)n2-或-O-(CH2)n1-(O-CH2)n2-，这里n1为0、或1、或2；n2为0、或1、或2、或3、或4。
2.如权利要求1所述水溶性化合物，如式(II)所示：
式(II)中取代基的定义如权利要求1式(I)所定义的。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，M1是氢、或钠离子、或钾离子、或1/2锌离子或铵；M2是氢、或钠离子、或钾离子、或1/2锌离子或铵。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中，M1是氢；M2是氢。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中，M1是氢、或钠离子；M2是钠离子。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中，M1是钠离子；M2是钠离子。
7.如权利要求1或2所述的化合物，其中，M1是氢、或钾离子；M2是钾离子。
8.如权利要求1或2所述的化合物，其中，M1是钾离子；M2是钾离子。
9.如权利要求1或2所述的化合物，其中，L为-(CH2)n1-(O-CH2)n2-，这里n1为0、或1；n2为0、或1、或2。
10.如权利要求1或2所述的化合物，其中，L为-(CH2)n1-(O-CH2)n2-，这里n1为0；n2为0、或1、或2。
11.如权利要求1或2所述的化合物，其中，L为-(CH2)n1-(O-CH2)n2-，这里n1为1；n2为0、或1、或2。
12.如权利要求1或2所述的化合物，选自下列化合物：
或者上述化合物的单钠盐、双钠盐，单钾盐或双钾盐或1/2锌盐。
13.包含如权利要求1～12任一项所述的水溶性多环化合物互变异构体、立体异构体、及其溶剂化物的药物组合物。
14.权利要求1～12任一项所述的水溶性多环化合物互变异构体、立体异构体、及其溶剂化物，或者权利要求13所述的药物组合物在制备用于抗流感病毒药物中的应用。
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