CN112807318A - 1,2,3,4,6-o-五没食子酰葡萄糖在制备预防和/或治疗肺纤维化药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了1,2,3,4,6‑O‑五没食子酰葡萄糖(PGG)在制备预防和/或治疗肺纤维化药物中的应用。本发明首创性地发现PGG对肺纤维化具有良好的治疗效果，无不良反应，为肺纤维化的治疗药物提供了一种新选择，同时也为肺纤维化疾病的治疗提供了天然新型的药物来源，高效、安全、无毒副作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖在制备预防和/或治疗肺纤维化药物中的应用。
背景技术
肺纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致结构异常(疤痕形成)。绝大部分肺纤维化病人病因不明(特发性)，这组疾病称为特发性间质性肺炎(IIP)，是间质性肺病中一大类。而特发性间质性肺炎(IIP)中最常见的以肺纤维化病变为主要表现形式的疾病类型为特发性肺纤维化(IPF)，是一种能导致肺功能进行性丧失的严重的间质性肺疾病。肺纤维化严重影响人体呼吸功能，表现为干咳、进行性呼吸困难(自觉气不够用)，且随着病情和肺部损伤的加重，患者呼吸功能不断恶化。特发性肺纤维化发病率和死亡率逐年增加，诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，被称为一种“类肿瘤疾病”。
专利CN111514158A公开了知母皂苷N在制备防治肺纤维化药物中的应用，专利CN111084773A公开了一种去氧地胆草内酯或异去氧地胆草内酯在制备抗肺纤维化药物中的应用，专利CN100431572C提供了苦胆草对抗肺纤维化的作用，等等，上述技术为抗肺纤维化提供实验依据和有效的天然治疗药物。且随着近年对其研究的不断增多，越来越多天然活性化合物被发现，与西药相比，天然活性化合物具有药源丰富、价格便宜、副作用小、多环节整体性治疗等优势，因此，亟待寻找更多用于治疗肺纤维化的天然药物，为新型抗肺纤维化药物的研发奠定了一定的基础。
1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖(PGG)是天然鞣花单宁的代表，属于单宁水解产物，天然存在于盐麸子、牡丹、天竺葵等多种植物中，具有抑制生物酶作用、抗菌、抗病毒、抗炎、抗癌、抗糖尿病、抗血小板等多种生理活性，但目前尚未有其治疗与肺纤维化相关疾病的研究。
发明内容
本发明旨在以传统中医理论和现代药理药效学为指导，研究开发天然新型的预防和/或治疗肺纤维化的药物。本发明首创性地发现1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖(PGG)对肺纤维化具有良好的治疗效果，无不良反应，提供了1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖在制备预防和/或治疗肺纤维化药物中的应用，为肺纤维化的治疗提供了一种高效、安全无毒副作用、天然新型的药物来源。
本发明的首要目的是提供1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖在制备预防和/或治疗肺纤维化药物中的应用。
本发明的另一目的是提供1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖在制备预防和/或治疗特发性肺纤维化药物中的应用。
本发明的另一目的是提供1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖在制备预防肺纤维化的保健品或食品中的应用。
本发明的另一目的是提供一种预防和/或治疗肺纤维化的药物。
本发明的另一目的是提供一种预防和/或治疗肺纤维化的口服液。
本发明的另一目的是提供一种预防和/或治疗肺纤维化的片剂。
本发明的另一目的是提供一种预防和/或治疗肺纤维化的胶囊。
本发明的另一目的是提供一种预防和/或治疗肺纤维化的气雾剂。
为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明首先请求保护1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖在制备预防和/或治疗肺纤维化药物中的应用。
本发明通过抗肺纤维化实验，发现了1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖在体外可显著降低肺成纤维细胞的成活率；通过盐酸博来霉素建立肺纤维化大鼠模型，结果显示1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖在成纤维细胞过度增殖并分泌大量胶原的过程中，通过增加肺组织中SOD活性，使肺纤维化进程得到抑制。且采用1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖对小鼠进行急性和长期毒性试验，证明其对小鼠体质量增长、血常规与血液生化指标以及脏器系数均无明显影响，不存在毒副作用。
此外，1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖在制备预防和/或治疗特发性肺纤维化药物中的应用也应在本发明的保护范围中。
本发明要求保护的1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖在制备预防和/或治疗特发性肺纤维化药物时，包括但不限于，使用本发明的1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖的有效量对患者给药，来制备用于预防或治疗肺纤维化引发的疾病，减轻肺纤维化引发的疾病症状，或者延缓肺纤维化引发的疾病的发展或发作的药品的用途。
基于本发明提供的1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖对机体并无毒副作用，也可用于制备保健品、食品用于日常服用，以预防特定人群的肺纤维化。因此，本发明还请求保护1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖在制备预防肺纤维化的保健品或食品中的应用。
本发明要求保护的1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖在制备预防肺纤维化的保健品或食品时，适宜于特定人群日常服用，具有调节机体功能，预防肺纤维化，并且对人体不产生任何急性、亚急性或者慢性危害。
本发明要求保护的1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物，包括哺乳动物，啮齿类动物等。
本发明还提供一种包含1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖的预防和/或治疗肺纤维化的药物。
优选地，所述药物还包含1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖在药学上可接受的盐、酯、水合物或它们的组合以及辅料。
优选地，所述药物为在1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖中加入药学上可以接受的辅料，制成不同的剂型，包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂、注射剂、粉针剂、水针剂、气雾剂、软膏剂、滴眼剂或栓剂。
优选地，所述药物的给药方式为经胃肠道给药、注射给药、呼吸道给药、皮肤给药、粘膜给药或腔道给药。
此外，本发明提供了一种预防和/或治疗肺纤维化的口服液，包括以下重量份的各组分：1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖10～60份、乙醇4～16份、甜味剂10～25份、防腐剂8～18份、纯化水50～200份。
本发明提供的预防和/或治疗肺纤维化的口服液，各个组分配伍合理，其中1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖(PGG)是天然栗木单宁的代表，属于单宁水解产物，天然存在于盐麸子、牡丹、天竺葵等多种植物中，具有抑制生物酶作用、抗菌、抗病毒、抗炎、抗癌、抗糖尿病、抗血小板等多种生理活性，并且本发明研究发现其可以预防或治疗肺纤维化引发的疾病，减轻肺纤维化引发的疾病症状，或者延缓肺纤维化引发的疾病的发展；乙醇促进1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖(PGG)的溶解；甜味剂能够改善服用者味觉感受，使得其适应性良好；防腐剂是防止纯化水中细菌和腐蚀性的物质增长；纯化水作为溶剂起到溶解作用。得到的抗纤维化口服液具有显著的抗肺纤维化的功效，有助于患者的治疗和康复，提高生存质量。
优选地，所述甜味剂可以为糖精钠、阿斯巴甜或麦芽糖。
优选地，所述防腐剂可以为苯甲酸、山梨酸或苯甲酸钠。
作为一种优选地可实施方式，所述口服液的制备包括如下步骤：
S1.称取以下重量份的各组分：1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖10～60份、乙醇4～16份、甜味剂10～25份、防腐剂8～18份、纯化水50～200份。
S2.将1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖、乙醇、甜味剂、防腐剂加入纯化水中至完全溶解、分装，即得。
本发明还提供了一种预防和/或治疗肺纤维化的片剂，包括以下重量份的各组分：1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖10～60份、填充剂5～42份、粘合剂5～22份、润滑剂5～22份、崩解剂2～18份。
本发明提供的预防和/或治疗肺纤维化的片剂，各个组分配伍合理，其中1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖(PGG)是天然栗木单宁的代表，属于单宁水解产物，天然存在于盐麸子、牡丹、天竺葵等多种植物中，具有抑制生物酶作用、抗菌、抗病毒、抗炎、抗癌、抗糖尿病、抗血小板等多种生理活性，并且本发明研究发现其可以预防或治疗肺纤维化引发的疾病，减轻肺纤维化引发的疾病症状，或者延缓肺纤维化引发的疾病的发展；填充剂能增溶、增重，降低物料的成本，起到改善物料性能的作用；粘合剂能够借助其粘性能将两种分离的材料连接在一起，使得其有效调节粘度；润滑剂能够降低摩擦副的摩擦阻力、减缓其磨损，使得其具有良好润滑性能；崩解剂能促进片剂在胃肠道中迅速裂碎成小粒子的辅料，得到的抗纤维化片剂具有显著的抗肺纤维化的功效，有助于患者的治疗和康复，抑制器官功能的丧失，保护人的健康和生命。
优选地，所述填充剂可以为淀粉、糖粉、糊精。
优选地，所述粘合剂可以为羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素。
优选地，所述润滑剂可以为微粉硅胶、氢化植物油、硬脂酸镁。
优选地，所述崩解剂可以为交联聚维酮、低取代纤维素、羧甲基淀粉钠。
作为一种优选地可实施方式，所述片剂的制备包括如下步骤：
S1.将1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖(PGG)、填充剂、崩解剂混合均匀。
S2.加入粘合剂制成软材(以用手握之可成团块，手指轻压时又能散裂而不成粉状为度)，用手挤压过筛，所得颗粒应无长条、块状物及细粉；大量生产时通过颗粒机滚筒(或括板)的挤压，使软材通过筛孔，制得颗粒。
S3.采取湿粒干燥法，80℃条件下干燥(小量制备时，可用电热烘箱等干燥；大量生产时可用蒸汽烘房等干燥)，干燥后颗粒往往结团粘连，需进行过筛整粒，最后加入润滑剂，混匀后即可压片，即得。
本发明还提供了一种预防和/或治疗肺纤维化的胶囊，包括以下重量份的各组分：1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖10～60份、明胶10～45份、增塑剂5～30份、着色剂5～30份、防腐剂5～26份、遮光剂2～8份、稀释剂5～18份、润滑剂2～12份、助流剂2～12份、崩解剂2～10份、润湿剂2～10份。
本发明提供的预防和/或治疗肺纤维化的胶囊，各个组分配伍合理，其中1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖(PGG)是天然栗木单宁的代表，属于单宁水解产物，天然存在于盐麸子、牡丹、天竺葵等多种植物中，具有抑制生物酶作用、抗菌、抗病毒、抗炎、抗癌、抗糖尿病、抗血小板等多种生理活性，并且本发明研究发现其可以预防或治疗肺纤维化引发的疾病，减轻肺纤维化引发的疾病症状，或者延缓肺纤维化引发的疾病的发展；明胶因其生物可降解性、良好的生物相容性和成膜性作为囊材使用；增塑剂增加材料可塑性；着色剂赋予色泽和改善色泽；防腐剂抑制微生物活动，防止腐败变质；遮光剂可以吸收紫外线和防止紫外线穿透胶囊；稀释剂具有改善内容物的物理特性和增加体积作用；润滑剂具有防止粉末与金属材料的黏附作用；助流剂改善内容物的流动性作用；崩解剂保证内容物的崩解；润湿剂增加内容物与溶出介质的润湿性。得到的抗纤维化胶囊具有显著的抗肺纤维化的功效，有助于患者的治疗和康复，抑制器官功能的丧失，保护人的健康和生命。
优选地，所述增塑剂可以为邻苯二甲酸二甲酯。
优选地，所述着色剂可以为辣椒红、红米红、橘皮粉。
优选地，所述防腐剂可以为山梨酸、苯甲酸钠、苯甲酸。
优选地，所述遮光剂可以为二氧化钛。
优选地，所述稀释剂可以为乳糖、甘露醇、微晶纤维素。
优选地，所述润滑剂可以为滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯。
优选地，所述助流剂可以为微粉硅胶、滑石粉。
优选地，所述崩解剂可以为玉米淀粉、交联聚维酮、交联纤维素。
优选地，所述润湿剂可以为十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠。
作为一种优选地可实施方式，所述胶囊的制备包括如下步骤：
S1.空胶囊的制备。按重量称取明胶10～45份、增塑剂5～30份、着色剂5～30份、防腐剂5～26份、遮光剂2～8份，进行溶胶、蘸胶、干燥、拔壳、切割、整理六步制备空胶囊。
S2.1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖与辅料混合填充。按重量称取1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖10～60份、稀释剂5～18份、润滑剂2～12份、助流剂2～12份、崩解剂2～10份、润湿剂2～10份。将以上组分充分混合后填充入空胶囊中，即得。
本发明还提供了一种预防和/或治疗肺纤维化的气雾剂，包括以下重量份的各组分：1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖10～60份、抛射剂5～30份、抗氧剂2～26份、防腐剂5～20份、乙醇4～16份、纯化水50～200份。
本发明提供的预防和/或治疗肺纤维化的气雾剂，各个组分配伍合理，其中1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖(PGG)是天然栗木单宁的代表，属于单宁水解产物，天然存在于盐麸子、牡丹、天竺葵等多种植物中，具有抑制生物酶作用、抗菌、抗病毒、抗炎、抗癌、抗糖尿病、抗血小板等多种生理活性，并且本发明研究发现其可以预防或治疗肺纤维化引发的疾病，减轻肺纤维化引发的疾病症状，或者延缓肺纤维化引发的疾病的发展；抛射剂是气雾剂的喷射动力来源，可兼做内容物的溶剂或稀释剂；抗氧化剂能够防止原药氧化，使得其稳定性良好；防腐剂抑制微生物活动，防止腐败变质；乙醇促进1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖(PGG)的溶解；纯化水作为溶剂起到溶解作用。得到的抗纤维化气雾剂具有显著的抗肺纤维化的功效，有助于患者的治疗和康复，抑制器官功能的丧失，保护人的健康和生命。
优选地，所述抛射剂可以为三氯一氟甲烷、三氯四氟乙烷、二氯二氟甲烷。
优选地，所述抗氧剂可以为维生素C、丁香、鼠尾草。
优选地，所述防腐剂可以为山梨酸、苯甲酸、苯甲酸钠。
作为一种优选地可实施方式，所述气雾剂的制备包括如下步骤：
S1.玻瓶搪塑：先将玻瓶洗净烘干，预热至120～130℃，趁热浸入塑料粘浆中，使瓶颈以下粘附一层塑料浆液，倒置，在150～170℃烘干15分钟、备用。
S2.阀门系统的处理与装配：将阀门的各种零件分别作以下处理：塑料、尼龙和橡胶制品在乙醇中浸泡、烘干备用；不锈钢弹簧在1％～3％碱液中煮沸半小时，蒸馏水冲洗六到七次至无油腻，在乙醇中浸泡、烘干备用。将上述已处理的零件，按阀门的结构装配。
S3.药物的配制与分装。按重量称取1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖10～60份、抛射剂5～30份、抗氧剂2～26份、防腐剂5～20份、乙醇4～16份、纯化水50～200份，首先将1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖、抗氧剂、防腐剂、乙醇、纯化水混合均匀。
S4.压灌法。将步骤S3配好的液体在室温下灌入玻瓶内，再将阀门装上并轧紧然后通过压装机压入抛射剂(最好先将玻瓶内空气抽去)，操作压力以68.65～105.975kPa为宜。即得。
本发明上述1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖的分子式为C41H32O26，分子量为940.68，可以通过本领域已知的各种方法从植物中分离提取制备得到，也可以直接商业购买获得。其结构式如下：
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明首创性地发现天然产物1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖在体内外均展示较好的抗肺纤维化的效果，高效、安全、无毒副作用，为肺纤维化的治疗提供了天然新型的药物来源。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1 1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖对肺成纤维细胞增殖抑制作用
1、实验方法
肺成纤维细胞购自丰晖生物细胞公司。
(1)细胞培养
采用含10％胎牛血清、1％青霉素和链霉素双抗、葡萄糖浓度4.5g/L的高糖DMEM培养基培养肺成纤维细胞，细胞置于37℃含5％CO2孵育箱，2d更换一次细胞培养液。于细胞密度80％～90％时，采用胰酶消化、重悬细胞进行传代。
(2)给药
观察细胞生长状态良好后，将细胞消化、重悬，按每孔3000细胞的密度将成纤维细胞接种于黑色96孔板上。细胞接种24h后每孔加入浓度为10ng/mL TGF-β1，建立细胞肺纤维化模型。培养72h后。待细胞贴壁后，分别给予低剂量(15μg/mL)1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖、中剂量(30μg/mL)1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖、高剂量(60μg/mL)1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖。各组给药后将96孔板避光置于细胞孵育箱，继续培养24h后，采用CCK8进行细胞增殖率检测。为避免系统误差。每组设计6个复孔，每组实验重复3次。
对照组：加TGF-β1但不进行PGG给药。
空白对照组：不给予任何处理的对照，不加TGF-β1，不进行PGG给药。
(3)CCK8检测
按照试剂盒说明操作，每孔加入10％浓度的CCK8试剂10μL，分别于2h、12h、24h后，采用酶标仪450nm波长检测细胞OD值。
(4)细胞存活率
按每组检测细胞OD值计算细胞存活率。细胞存活率＝(给药组OD值-空白对照组OD值)/(对照组OD值-空白对照组OD值)×100％
2、实验结果
表1异常增殖肺成纤维细胞存活率(％)
由表1可见，1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖对肺成纤维细胞的异常增殖有着显著的抑制作用，且随着剂量的增高，抑制作用增强。
实施例2 1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖抗肺纤维化实验
1、实验方法
(1)SPF级Wistar大鼠，按体重随机分为5组，每组30只。分别为假手术组、模型组、1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖高剂量(500mg/(kg·d))、中剂量(250mg/(kg·d))和低剂量组(125mg/(kg·d))。
(2)模型制备
实验动物购入后常规饲养，适应环境7d。实验时以10％水合三氯乙醛3mL/kg腹腔注射将动物麻醉，使其仰卧固定于鼠板，颈部剪毛。常规消毒皮肤，无菌操作下做长约0.5～1cm的颈中切口。逐层剥离暴露气管，然后抬高鼠板头端，使其与实验台面成30～35°角。在直视下用1mL注射器刺入气管，尽量接近气管分叉处，保持针头与气道方向一致，快速推注注射用盐酸博来霉素(BLEOCIN)加生理盐水溶液0.2mL(BLEOCIN每支15mg，使用前以生理盐水配制成浓度为5mg/mL，按5mg/kg体重给药)后，立即拔出针头，竖立鼠板，保持大鼠直立体位，左右来回旋转3min，使药液尽可能到达两侧肺部，分布均匀。缝合皮肤，连续3d腹腔注射青霉素溶液，防止伤口感染，待动物自然苏醒后置笼内常规饲养。其中，假手术组大鼠手术操作方法与其它各组相同，只是手术后气管内注入等量生理盐水代替盐酸博来霉素。
(3)给药
各组大鼠自气管内注入盐酸博来霉素建模后第2日起每天灌胃给药1次。1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖高、中、低组给予1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖，连续用药28d。
(4)标本采集及检测
每组随机选取10只动物，分别于造模后第7天、第14天和第28天给药后1h，处死后剖取右侧肺组织，按每克肺组织加9mL生理盐水，制成10％组织匀浆，3000r/min离心10min，取上清，采用分光光度法检测肺组织SOD活力。
2、实验结果
表2肺纤维化动物模型肺组织SOD活性
由表2可见，模型组三批动物肺组织中SOD活性在造模后明显低于假手术组，且SOD活性随造模时间延长而降低；说明模型动物肺组织中抗自由基的保护系统功能有所降低，间接促进肺纤维化的形成。1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖给药组相比于模型组，其肺组织SOD活性显著升高，表明1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖在成纤维细胞过度增殖并分泌大量胶原的过程中，通过增加肺组织中SOD活性，能使肺纤维化进程得到抑制。
实施例3 1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖急性毒性试验
1、实验方法
采取急性毒性最大耐受量法进行试验。设置空白组、1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖(1.5g/mL)组，共2组，选择检疫合格的SPF级ICR小鼠60只，雄雌各半，按性别体重采用区段随机方法分为两组，每组30只，给药前禁食12h以上，空白组不给药，药物组在试验时以0.4ml/10g体重进行一次性灌胃给药。给药当天，尤其在给药后0～4h内密切观察并记录各组动物的中毒表现和特点、毒性反应出现及恢复时间以及死亡情况等。然后每天观察2次，即上、下午各1次，连续观察14天。分别于给药前及给药后第7天、第14天，使用电子天平对小鼠体质量进行称量。所有小鼠在试验结束后腹腔注射戊巴比妥钠麻醉处死，并予以大体解剖，肉眼观察脏器的位置、大小、色泽、粘连等情况，并检查脏器表面和切面的质地、积液及肿瘤等异常改变。在试验过程中若有非计划死亡的动物(包括濒死动物)，均应进行大体解剖。
2、实验结果
(1)小鼠一般活动状况
给药前和14天观察期间，空白组和给药组小鼠自主活动如常，未见异常和死亡现象。
(2)小鼠中毒症状及死亡情况
整个试验期间未见小鼠异常及死亡现象。
(3)体质量变化情况
分别于给药前、给药后第7天和第14天称重，结果与空白组比较，1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖组小鼠体重变化无显著性差异，且体质量增长在正常范围内，说明经口灌服的1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖对ICR小鼠体质量增长无明显影响，具体见表3所示。
表3 1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖对小鼠体重量的影响
(4)大体解剖检查结果
各组小鼠各器官表面和切面均未见明显异常情况。
实施例4 1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖长期毒性试验
1、实验方法
将80只小鼠随机分为4组各20只，分别为对照组、1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖高剂量组(750mg/kg)、中剂量组(500mg/kg)，低剂量组(250mg/kg)。每天给药1次，于给药3个月和停药2周(恢复期)后各组分别处死10只小鼠进行指标检测。后进行如下实验。
每天观察小鼠皮表、黏膜、分泌物和排泄物是否正常，同时记录小鼠的一般表现、中毒表现以及死亡情况。每7d记录一次小鼠的饮水量、采食量和体重。第30天和第45天均对一定数量的小鼠进行采血和剖检，检测血液学和血液生化指标，血液学指标包括：白细胞(WBC)及中性粒细胞(NE)、嗜酸性粒细胞(EO)、嗜碱性粒细胞(BA)、淋巴细胞(LY)、单核细胞(MO)的分类计数，红细胞(RBC)和血红蛋白(HB)等；血液生化指标包括：丙氨酸氨基转移酶(谷丙转氨酶，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(谷草转氨酶，AST)、白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)和甘油三酯(TG)等。称取各组小鼠主要脏器(心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、胃肠和生殖器官)的重量并计算脏器系数，对照组和高剂量组小鼠进行病理学检查。
2、实验结果
(1)体重变化
试验期间，所有组别小鼠精神状态良好，饮水和食欲正常，大小便正常，毛色柔顺光洁。试验组和空白组体重增长趋势无显著差异。
(2)血常规与血液生化检测
在给药3个月后，1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖高、中、低剂量组SD小鼠血常规和血液生化检测与对照组比较无明显差异。
(3)组织病理学变化
第30天和第45天各组脏器系数比较无差异显著性。眼观各组小鼠心脏、肝脏、脾、肺、肾、胃、小肠、睾丸和卵巢脏器表面未见明显异常；试验组和空白组的各组织切片未见明显病变。
实施例5预防和/或治疗肺纤维化的口服液1
1、本实施例提供了一种口服液，按重量份计，1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖10份、乙醇4份、糖精钠10份、苯甲酸8份、纯化水50份。
2、制备方法
S1.称取以下重量份的各组分：1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖10份、乙醇4份、糖精钠10份、苯甲酸8份、纯化水50份。
S2.将1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖、乙醇、糖精钠、苯甲酸加入纯化水中至完全溶解、分装，即得。
实施例6预防和/或治疗肺纤维化的口服液2
1、本实施例提供了一种口服液，按重量份计，1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖30份、乙醇9份、阿斯巴甜15份、山梨酸12份、纯化水125份。
2、制备方法
S1.称取以下重量份的各组分：1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖30份、乙醇9份、阿斯巴甜15份、山梨酸12份、纯化水125份。
S2.将1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖、乙醇、阿斯巴甜、山梨酸加入纯化水中至完全溶解、分装，即得。
实施例7预防和/或治疗肺纤维化的口服液3
1、本实施例提供了一种口服液，按重量份计，1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖60份、乙醇16份、麦芽糖25份、苯甲酸钠18份、纯化水200份。
2、制备方法
S1.称取以下重量份的各组分：1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖60份、乙醇16份、麦芽糖25份、苯甲酸钠18份、纯化水200份。
S2.将1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖、乙醇、麦芽糖、苯甲酸钠加入纯化水中至完全溶解、分装，即得。
实施例8预防和/或治疗肺纤维化的片剂1
1、本实施例提供了一种片剂，按重量份计，1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖10份、淀粉5份、羧甲基纤维素5份、微粉硅胶5份、交联聚维酮2份。
2、制备方法
S1.将1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖(PGG)、淀粉、交联聚维酮混合均匀。
S2.加入羧甲基纤维素制成软材(以用手握之可成团块，手指轻压时又能散裂而不成粉状为度)，用手挤压过筛，所得颗粒应无长条、块状物及细粉。大量生产时通过颗粒机滚筒(或括板)的挤压，使软材通过筛孔，制得颗粒。
S3.采取湿粒干燥法，80℃条件下干燥(小量制备时，可用电热烘箱等干燥；大量生产时可用蒸汽烘房等干燥)。干燥后颗粒往往结团粘连，需进行过筛整粒，最后加入微粉硅胶辅料，混匀后即可压片。即得。
实施例9预防和/或治疗肺纤维化的片剂2
1、本实施例提供了一种片剂，按重量份计，1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖32份、糖粉12份、乙基纤维素14份、氢化植物油13份、低取代纤维素10份。
2、制备方法
S1.将1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖(PGG)、糖粉、低取代纤维素混合均匀。
S2.加入乙基纤维素制成软材(以用手握之可成团块，手指轻压时又能散裂而不成粉状为度)，用手挤压过筛，所得颗粒应无长条、块状物及细粉。大量生产时通过颗粒机滚筒(或括板)的挤压，使软材通过筛孔，制得颗粒。
S3.采取湿粒干燥法，80℃条件下干燥(小量制备时，可用电热烘箱等干燥；大量生产时可用蒸汽烘房等干燥)。干燥后颗粒往往结团粘连，需进行过筛整粒，最后加入氢化植物油辅料，混匀后即可压片。即得。
实施例10预防和/或治疗肺纤维化的片剂3
1、本实施例提供了一种片剂，按重量份计，1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖60份、糊精42份、羟丙基甲基纤维素22份、硬脂酸镁22份、羧甲基淀粉钠18份。
2、制备方法
S1.将1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖(PGG)、糊精、羧甲基淀粉钠混合均匀。
S2.加入羟丙基甲基纤维素制成软材(以用手握之可成团块，手指轻压时又能散裂而不成粉状为度)，用手挤压过筛，所得颗粒应无长条、块状物及细粉。大量生产时通过颗粒机滚筒(或括板)的挤压，使软材通过筛孔，制得颗粒。
S3.采取湿粒干燥法，80℃条件下干燥(小量制备时，可用电热烘箱等干燥；大量生产时可用蒸汽烘房等干燥)。干燥后颗粒往往结团粘连，需进行过筛整粒，最后加入硬脂酸镁辅料，混匀后即可压片。即得。
实施例11预防和/或治疗肺纤维化的胶囊1
1、本实施例提供了一种胶囊，按重量份计，1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖10份、明胶10份、邻苯二甲酸二甲酯5份、辣椒红5份、山梨酸5份、二氧化钛2份、乳糖5份、滑石粉2份、微粉硅胶2份、玉米淀粉2份、十二烷基硫酸钠2份。
2、制备方法
S1.空胶囊的制备。称取的明胶10份、增塑剂5份、辣椒红5份、山梨酸5份、二氧化钛2份进行溶胶、蘸胶、干燥、拔壳、切割、整理六步制备空胶囊。
S2.1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖与辅料混合填充。1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖10份、乳糖5份、滑石粉2份、微粉硅胶2份、玉米淀粉2份、十二烷基硫酸钠2份。以上充分混合，填充入空胶囊中，即得。
实施例12预防和/或治疗肺纤维化的胶囊2
1、本实施例提供了一种胶囊，按重量份计，1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖42份、明胶34份、邻苯二甲酸二甲酯20份、红米红20份、苯甲酸钠18份、二氧化钛4份、甘露醇10份、硬脂酸镁8份、微粉硅胶8份、交联聚维酮6份、聚山梨酯80 6份。
2、制备方法
S1.空胶囊的制备。称取的明胶34份、邻苯二甲酸二甲酯20份、红米红20份、苯甲酸钠18份、二氧化钛4份，进行溶胶、蘸胶、干燥、拔壳、切割、整理六步制备空胶囊。
S2.1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖与辅料混合填充。1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖42份、甘露醇10份、硬脂酸镁8份、微粉硅胶8份、交联聚维酮6份、聚山梨酯80 6份。以上充分混合，填充入空胶囊中，即得。
实施例13预防和/或治疗肺纤维化的胶囊3
1、本实施例提供了一种胶囊，按重量份计，1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖60份、明胶45份、邻苯二甲酸二甲酯30份、橘皮粉30份、苯甲酸26份、二氧化钛8份、微晶纤维素18份、单硬脂酸甘油酯12份、滑石粉12份、交联纤维素10份、十二烷基硫酸钠10份。
2、制备方法
S1.空胶囊的制备。称取的明胶45份、邻苯二甲酸二甲酯30份、橘皮粉30份、苯甲酸26份、二氧化钛8份，进行溶胶、蘸胶、干燥、拔壳、切割、整理六步制备空胶囊。
S2.1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖与辅料混合填充。1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖60份、微晶纤维素18份、单硬脂酸甘油酯12份、滑石粉12份、交联纤维素10份、十二烷基硫酸钠10份。以上充分混合，填充入空胶囊中，即得。
实施例14预防和/或治疗肺纤维化的气雾剂1
1、本实施例提供了一种气雾剂，按重量份计，1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖10份、三氯一氟甲烷5份、维生素C 2份、山梨酸5份、乙醇4份、纯化水50份。
2、制备方法
S1.玻瓶搪塑：先将玻瓶洗净烘干，预热至120～130℃，趁热浸入塑料粘浆中，使瓶颈以下粘附一层塑料浆液，倒置，在150～170℃烘干15分钟、备用。
S2.阀门系统的处理与装配：将阀门的各种零件分别作以下处理：塑料、尼龙和橡胶制品在乙醇中浸泡、烘干备用；不锈钢弹簧在1％～3％碱液中煮沸半小时，蒸馏水冲洗六到七次至无油腻，在乙醇中浸泡、烘干备用。将上述已处理的零件，按阀门的结构装配。
S3.药物的配制与分装。将1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖10份、维生素C 2份、山梨酸5份、乙醇4份、纯化水50份混合均匀。
S4.压灌法。将步骤S3配好的液体在室温下灌入玻瓶内，再将阀门装上并轧紧然后通过压装机压入三氯一氟甲烷(最好先将玻瓶内空气抽去)，操作压力以68.65～105.975kPa为宜。即得。
实施例15预防和/或治疗肺纤维化的气雾剂2
1、本实施例提供了一种气雾剂，按重量份计，1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖33份、三氯四氟乙烷18份、丁香16份、苯甲酸10份、乙醇10份、纯化水150份。
2、制备方法
S1.玻瓶搪塑：先将玻瓶洗净烘干，预热至120～130℃，趁热浸入塑料粘浆中，使瓶颈以下粘附一层塑料浆液，倒置，在150～170℃烘干15分钟、备用。
S2.阀门系统的处理与装配：将阀门的各种零件分别作以下处理：塑料、尼龙和橡胶制品在乙醇中浸泡、烘干备用；不锈钢弹簧在1％～3％碱液中煮沸半小时，蒸馏水冲洗六到七次至无油腻，在乙醇中浸泡、烘干备用。将上述已处理的零件，按阀门的结构装配。
S3.药物的配制与分装。将1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖33份、丁香16份、苯甲酸10份、乙醇10份、纯化水150份混合均匀。
S4.压灌法。将步骤S3配好的液体在室温下灌入玻瓶内，再将阀门装上并轧紧然后通过压装机压入三氯四氟乙烷(最好先将玻瓶内空气抽去)，操作压力以68.65～105.975kPa为宜。即得。
实施例16预防和/或治疗肺纤维化的气雾剂3
1、本实施例提供了一种气雾剂，按重量份计，1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖60份、二氯二氟甲烷30份、鼠尾草26份、苯甲酸钠20份、乙醇16份、纯化水200份。
2、制备方法
S1.玻瓶搪塑：先将玻瓶洗净烘干，预热至120～130℃，趁热浸入塑料粘浆中，使瓶颈以下粘附一层塑料浆液，倒置，在150～170℃烘干15分钟、备用。
S2.阀门系统的处理与装配：将阀门的各种零件分别作以下处理：塑料、尼龙和橡胶制品在乙醇中浸泡、烘干备用；不锈钢弹簧在1％～3％碱液中煮沸半小时，蒸馏水冲洗六到七次至无油腻，在乙醇中浸泡、烘干备用。将上述已处理的零件，按阀门的结构装配。
S3.药物的配制与分装。将1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖60份、鼠尾草26份、苯甲酸钠20份、乙醇16份、纯化水200份混合均匀。
S4.压灌法。将步骤S3配好的液体在室温下灌入玻瓶内，再将阀门装上并轧紧然后通过压装机压入二氯二氟甲烷(最好先将玻瓶内空气抽去)，操作压力以68.65～105.975kPa为宜。即得。
应用例1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖产品抗肺纤维化实验
分别取口服液1、片剂1、胶囊1、气雾剂1按照实施例2的方法对大鼠肺纤维化模型进行给药。
1、实验方法
(1)动物分组
SPF级大鼠，按体重随机分为6组，每组30只。分别为假手术组、模型组、口服液1组、片剂1组、胶囊1组、气雾剂1组。
(2)模型制备
实验动物购入后常规饲养，适应环境7d。实验时以10％水合三氯乙醛3mL/kg腹腔注射将动物麻醉，使其仰卧固定于鼠板，颈部剪毛。常规消毒皮肤，无菌操作下做长约0.5～1cm的颈中切口。逐层剥离暴露气管，然后抬高鼠板头端，使其与实验台面成30～35°角。在直视下用1mL注射器刺入气管，尽量接近气管分叉处，保持针头与气道方向一致，快速推注注射用盐酸博来霉素(BLEOCIN)加生理盐水溶液0.2mL(BLEOCIN每支15mg，使用前以生理盐水配制成浓度为5mg/mL，按5mg/kg体重给药)后，立即拔出针头，竖立鼠板，保持大鼠直立体位，左右来回旋转3min，使药液尽可能到达两侧肺部，分布均匀。缝合皮肤，连续3d腹腔注射青霉素溶液，防止伤口感染，待动物自然苏醒后置笼内常规饲养。其中，假手术组大鼠手术操作方法与其它各组相同，只是手术后气管内注入等量生理盐水代替盐酸博来霉素。
(3)给药
各组大鼠自气管内注入盐酸博来霉素建模后第2日起每天按照剂型要求进行给药1次。均给予500mg/(kg·d)的口服液1、片剂1、胶囊1、气雾剂1，连续用药28d。
(4)标本采集及检测：
每组随机选取10只动物，分别于造模后第7天、第14天和第28天给药后1h，处死后剖取右侧肺组织，按每克肺组织加9mL生理盐水，制成10％组织匀浆，3000r/min离心10min，取上清，采用分光光度法检测肺组织SOD活力。
2、实验结果
表4肺纤维化动物模型肺组织SOD活性
结果表明模型组三批动物肺组织中SOD活性在造模后明显低于假手术组，且SOD活性随造模时间延长而降低；说明模型动物肺组织中抗自由基的保护系统功能有所降低，间接促进肺纤维化的形成。4个给药组动物肺组织中SOD活性相较于模型组都有显著提升，表明口服液1组、片剂1组、胶囊1组、气雾剂1组在成纤维细胞过度增殖并分泌大量胶原的过程中，通过增加肺组织中SOD活性，使肺纤维化进程得到抑制。
对比例1没食子单宁抗肺纤维化验证实验
1、实验方法
(1)动物分组：SPF级Wistar大鼠，按体重随机分为4组，每组30只。分别为假手术组、模型组、1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖(250mg/(kg·d))组、没食子单宁(250mg/(kg·d))组。
(2)模型制备
实验动物购入后常规饲养，适应环境7d。实验时以10％水合三氯乙醛3mL/kg腹腔注射将动物麻醉，使其仰卧固定于鼠板，颈部剪毛。常规消毒皮肤，无菌操作下做长约0.5～1cm的颈中切口。逐层剥离暴露气管，然后抬高鼠板头端，使其与实验台面成30～35°角。在直视下用1mL注射器刺入气管，尽量接近气管分叉处，保持针头与气道方向一致，快速推注注射用盐酸博来霉素(BLEOCIN)加生理盐水溶液0.2mL(BLEOCIN每支15mg，使用前以生理盐水配制成浓度为5mg/mL，按5mg/kg体重给药)后，立即拔出针头，竖立鼠板，保持大鼠直立体位，左右来回旋转3min，使药液尽可能到达两侧肺部，分布均匀。缝合皮肤，连续3d腹腔注射青霉素溶液，防止伤口感染，待动物自然苏醒后置笼内常规饲养。其中，假手术组大鼠手术操作方法与其它各组相同，只是手术后气管内注入等量生理盐水代替盐酸博来霉素。
(3)给药
各组大鼠自气管内注入盐酸博来霉素建模后第2日起每天灌胃给药1次。均给予250mg/(kg·d)的1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖、没食子单宁，连续用药28d。
(4)标本采集及检测：
分别于造模后第7天、第14天和第28天给药后1h，每组随机选取10只动物，处死后剖取右侧肺组织，按每克肺组织加9mL生理盐水，制成10％组织匀浆，3000r/min离心10min，取上清，采用分光光度法检测肺组织SOD活力。
2、实验结果
表5肺纤维化动物模型肺组织SOD活性
由表5可见，模型组三批动物肺组织中SOD活性在造模后明显低于假手术组，可见SOD活性随造模时间延长而降低；说明模型动物肺组织中抗自由基的保护系统功能有所降低，间接促进肺纤维化的形成。1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖给药组相比于模型组，其肺组织SOD活性显著升高，表明1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖在成纤维细胞过度增殖并分泌大量胶原的过程中，通过增加肺组织中SOD活性，能使肺纤维化进程得到抑制。没食子单宁给药组相比于模型组，其肺组织SOD活性没有显著升高，表明没食子单宁并不具有抗肺纤维作用。
对比例2石榴皮单宁抗肺纤维化验证实验
1、实验方法
(1)动物分组：SPF级Wistar大鼠，按体重随机分为4组，每组30只。分别为假手术组、模型组、1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖(250mg/(kg.d))组、石榴皮单宁(250mg/(kg.d))组。
(2)模型制备：
实验动物购入后常规饲养，适应环境7d。实验时以10％水合三氯乙醛3mL/kg腹腔注射将动物麻醉，使其仰卧固定于鼠板，颈部剪毛。常规消毒皮肤，无菌操作下做长约0.5～1cm的颈中切口。逐层剥离暴露气管，然后抬高鼠板头端，使其与实验台面成30～35°角。在直视下用1mL注射器刺入气管，尽量接近气管分叉处，保持针头与气道方向一致，快速推注注射用盐酸博来霉素(BLEOCIN)加生理盐水溶液0.2mL(BLEOCIN每支15mg，使用前以生理盐水配制成浓度为5mg/mL，按5mg/kg体重给药)后，立即拔出针头，竖立鼠板，保持大鼠直立体位，左右来回旋转3min，使药液尽可能到达两侧肺部，分布均匀。缝合皮肤，连续3d腹腔注射青霉素溶液，防止伤口感染，待动物自然苏醒后置笼内常规饲养。其中，假手术组大鼠手术操作方法与其它各组相同，只是手术后气管内注入等量生理盐水代替盐酸博来霉素。
(3)给药：
各组大鼠自气管内注入盐酸博来霉素建模后第2日起每天灌胃给药1次。均给予250mg/(kg·d)的1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖、石榴皮单宁，连续用药28d。
(4)标本采集及检测：
分别于造模后第7天、第14天和第28天给药后1h，每组随机选取10只动物，处死后剖取右侧肺组织，按每克肺组织加9mL生理盐水，制成10％组织匀浆，3000r/min离心10min，取上清，采用分光光度法检测肺组织SOD活力。
2、实验结果
表6肺纤维化动物模型肺组织SOD活性
由表6可见，模型组三批动物肺组织中SOD活性在造模后明显低于假手术组，可见SOD活性随造模时间延长而降低；说明模型动物肺组织中抗自由基的保护系统功能有所降低，间接促进肺纤维化的形成。1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖给药组相比于模型组，其肺组织SOD活性显著升高，表明1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖在成纤维细胞过度增殖并分泌大量胶原的过程中，通过增加肺组织中SOD活性，能使肺纤维化进程得到抑制。石榴皮单宁给药组相比于模型组，其肺组织SOD活性没有显著升高，表明石榴皮单宁并不具有抗肺纤维作用。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖在制备预防和/或治疗肺纤维化药物中的应用。
2.1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖在制备预防和/或治疗特发性肺纤维化药物中的应用。
3.1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖在制备预防肺纤维化的保健品或食品中的应用。
4.一种预防和/或治疗肺纤维化的药物，其特征在于，包含1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖。
5.根据权利要求4所述药物，其特征在于，所述药物剂型为散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂、注射剂、粉针剂、水针剂、气雾剂、软膏剂、滴眼剂或栓剂。
6.根据权利要求4所述药物，其特征在于，所述药物的给药方式为经胃肠道给药、注射给药、呼吸道给药、皮肤给药、粘膜给药或腔道给药。
7.一种预防和/或治疗肺纤维化的口服液，其特征在于，包括以下重量份的各组分：1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖10～60份、乙醇4～16份、甜味剂10～25份、防腐剂8～18份、纯化水50～200份。
8.一种预防和/或治疗肺纤维化的片剂，其特征在于，包括以下重量份的各组分：1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖10～60份、填充剂5～42份、粘合剂5～22份、润滑剂5～22份、崩解剂2～18份。
9.一种预防和/或治疗肺纤维化的胶囊，其特征在于，包括以下重量份的各组分：1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖10～60份、明胶10～45份、增塑剂5～30份、着色剂5～30份、防腐剂5～26份、遮光剂2～8份、稀释剂5～18份、润滑剂2～12份、助流剂2～12份、崩解剂2～10份、润湿剂2～10份。
10.一种预防和/或治疗肺纤维化的气雾剂，其特征在于，包括以下重量份的各组分：1,2,3,4,6-O-五没食子酰葡萄糖10～60份、抛射剂5～30份、抗氧剂2～26份、防腐剂5～20份、乙醇4～16份、纯化水50～200份。
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