CN112717146A - 用于评估消化道功能的组合物和方法 - Google Patents
用于评估消化道功能的组合物和方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112717146A CN112717146A CN202110032788.4A CN202110032788A CN112717146A CN 112717146 A CN112717146 A CN 112717146A CN 202110032788 A CN202110032788 A CN 202110032788A CN 112717146 A CN112717146 A CN 112717146A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluorescence
- composition
- subject
- molecule
- gut
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 141
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 title claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 186
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims description 32
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 claims description 25
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 23
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims description 18
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 16
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 15
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 15
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 15
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 15
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 claims description 8
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 anthracycline Natural products 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 claims description 6
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N dibenzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3SC2=C1 IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- XHNJXRDGTITISI-QWWZWVQMSA-N (2r)-2-[[3,6-diamino-5-[[(1r)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]carbamoyl]pyrazine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NC1=NC(C(=O)N[C@H](CO)C(O)=O)=C(N)N=C1C(=O)N[C@H](CO)C(O)=O XHNJXRDGTITISI-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims description 3
- VELGYJCKWFALBF-UHFFFAOYSA-N 3,6-diaminopyrazine-2,5-dicarboxylic acid Chemical group NC1=NC(C(O)=O)=C(N)N=C1C(O)=O VELGYJCKWFALBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSJUHPBIFGZYNX-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dihydroxypropyl)pyrazine-2,5-dicarboxamide Chemical compound OC(CC=1C(=NC=C(N=1)C(=O)N)C(=O)N)CO WSJUHPBIFGZYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- KETQAJRQOHHATG-UHFFFAOYSA-N 1,2-naphthoquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C=CC2=C1 KETQAJRQOHHATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AIQCTYVNRWYDIF-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-9h-xanthene Chemical compound C=12CC3=CC=CC=C3OC2=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 AIQCTYVNRWYDIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[g]indole Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 claims description 2
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDALETGZDYOOGB-UHFFFAOYSA-N Acridone Natural products C1=C(O)C=C2N(C)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1O GDALETGZDYOOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 claims description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDYBAVJXHJMNQ-UHFFFAOYSA-N Tetrahydroanthracene Natural products C1=CC=C2C=C(CCCC3)C3=CC2=C1 XBDYBAVJXHJMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 claims description 2
- FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N acridone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3NC2=C1 FZEYVTFCMJSGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 2
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 claims description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBQFLQKKMVTMV-UHFFFAOYSA-N cyclohepta[b]pyrrole Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CC2=C1 LMBQFLQKKMVTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 claims description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002099 lactulose group Chemical group 0.000 claims description 2
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- IFLREYGFSNHWGE-UHFFFAOYSA-N tetracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C21 IFLREYGFSNHWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IHXWECHPYNPJRR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxycyclobut-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC(=O)C1 IHXWECHPYNPJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000014540 Functional gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract 1
- 201000007637 bowel dysfunction Diseases 0.000 abstract 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 12
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 11
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 7
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 3
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N xanthone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 JNELGWHKGNBSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- AVGPOAXYRRIZMM-UHFFFAOYSA-N D-Apiose Chemical group OCC(O)(CO)C(O)C=O AVGPOAXYRRIZMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N D-Erythrose Chemical group OCC(O)C(O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-LJJLCWGRSA-N D-apiofuranose Chemical group OC[C@@]1(O)COC(O)[C@@H]1O ASNHGEVAWNWCRQ-LJJLCWGRSA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N D-apiofuranose Chemical group OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N D-erythrose Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N D-threose Chemical group OC[C@@H](O)[C@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 229920000869 Homopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical group O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037358 bacterial metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000010405 clearance mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008266 deoxy sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000005712 elicitor Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000019534 high fructose corn syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004678 mucosal integrity Effects 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N squaric acid Chemical compound OC1=C(O)C(=O)C1=O PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001429 visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0052—Small organic molecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
Abstract
本发明披露了用于评估消化道功能的组合物和方法。具体地，本发明涉及用于在有需要的受试者中评估消化道功能的组合物，所述组合物包括荧光激发分子，其中所述荧光激发分子未基本上被健康消化道吸收。本发明的组合物和方法被设计用来提供肠功能障碍的准确的、快速的、定点护理的或社区中的评估。
Description
本申请是申请日为2014年11月12日的题为“用于评估消化道功能的组合物和方法”的中国专利申请号201480061761.6的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年11月11日提交的、标题为“用于评估消化道功能的组合物和方法”的美国临时申请号61/902,673的权益，将该申请的内容通过引用特此结合。
技术领域
本披露涉及用于评估消化道功能的组合物和方法，更确切地说涉及用于评估消化道屏障功能的无创方法。
背景技术
消化道粘膜完整性是面对临床医学的重大挑战。肠道的正常运作取决于具有足够吸收营养素的表面容量的连同具有足够结构完整性的粘膜，以维持该器官的衬里的屏障功能。
异常增加的消化道渗透性很可能在炎性肠病(IBD)(即，克罗恩病和溃疡性结肠炎)中发挥作用，并且识别异常增加的消化道渗透性可以在诊断疾病、连同检测并调节针对消化道炎症的疗法中是非常有帮助的。识别增加的消化道渗透性可以有助于管理并不直接表现为肠道功能紊乱的各种障碍。这些障碍是非酒精性脂肪肝疾病、肝硬化、关节炎、糖尿病、和肠易激综合征。
已经开发了探查小肠结构和功能的各种分子策略。所有这些策略的首要目标是直接或间接地评估肠上皮的结构完整性，该肠上皮由通过紧密连接和粘着连接相连的高度特化柱状上皮细胞的地毯状覆盖物构成。选择分子探查吸收和渗透性的能力。通常，通过用在饮食中未发现的物质激发宿主检测导致增加的跨粘膜的被动扩散的完整性病变，并且通过研究血液和尿液评估其吸收和/或清除。在该模型中，吸收和排泄是异常的。相反，通过给予在健康和疾病情况下容易吸收的激发物质评估消化道运输能力，但是其中吸收受表面可用性限制(因为在解剖的短消化道或减少的绒毛表面积中会受阻)。然后在尿液和血液中测量此类物质，并且吸收反映了适当质量的消化道。
最广泛使用的测试被称为乳果糖与甘露醇比率(L:M)。口服给予糖(即，乳果糖和甘露醇)，并且在尿液中测量它们的排泄。测试的基础在于它们的两个有差别的分子量。较大的糖，乳果糖，MW＝342，在通过由完整的上皮衬里的完整消化道进行转运的过程中是最低限度地被吸收的，具有高强紧密连接功能，并且因此这种二糖被认为是几乎不可渗透的。较小的糖，甘露醇(MW＝182)，相比之下，是通过经由跨细胞途径的完整的连同受损的(可渗透的)消化道吸收，并且该吸收与消化道的吸收能力是成比例的。这两种糖分布在全身的亲水性区室中，并且然后通过肾小球滤过清除。然后在尿液中对其进行顺序测量。共同给予、和在尿液中比率的使用消除了单分子评估，因为该比率独立于激发糖的胃排空、或部分呕吐。已经使用其他糖来测量小肠和大肠渗透性，并且包括鼠李糖和三氯蔗糖和D-木糖。
测量激发物质可以在技术上是困难的。如果寻求峰值或重复的循环值，那么需要静脉切开术，并且存在关于峰值动力学的假设。尿液收集是较小创伤的，但是通常经多个小时进行，并且很麻烦进行。间接测试，例如测量反映未消化糖的细菌代谢，需要专用设备。因此，标本采集、处理、和分析都是非常关键的，并且难以进行。
因此，仍存在用于评估消化道功能的改进的方法和组合物的需要。
发明内容
因此，诸位发明人在此披露了用于评估消化道功能的新的组合物和方法。这些方法被设计为非创伤性的、灵敏的、和方便的。
提供了用于在有需要的受试者中评估消化道功能、以及非常确切地屏障完整性的组合物，该组合物包括荧光激发分子，其中该荧光激发分子未基本上被健康消化道吸收。
提供了用于在有需要的受试者中评估消化道功能的组合物，该组合物包括至少两种荧光激发分子，其中一种荧光激发分子未基本上被健康消化道吸收，并且另一种基本上由健康消化道吸收。该第二分子可以具有与第一激发分子不同的光物理特性。因此，这两种分子显示出不同的吸收和发射波长，并且允许消化道吸收和渗透性的实时测量。
提供了用于在有需要的受试者中评估消化道功能的方法，该方法包括如下步骤：将有效量的荧光激发分子的组合物给予到该受试者的消化道中，其中该荧光激发分子未基本上由健康消化道吸收；用非电离辐射照射由该受试者的消化道吸收的该组合物，其中该辐射引起该组合物发荧光；检测该组合物的荧光；并且基于检测的荧光，评估该受试者的消化道功能。
提供了用于在有需要的受试者中评估消化道功能的方法，该方法包括如下步骤：将有效量的包含两种荧光激发分子的组合物-未基本上被健康消化道吸收的荧光激发分子，和基本上被健康消化道吸收的第二荧光激发分子-给予到该受试者的消化道中；用非电离辐射照射由该受试者的消化道吸收的该组合物，其中该辐射引起该组合物发荧光；检测该组合物中的各荧光激发分子的荧光；并且基于检测的荧光，评估该受试者的消化道功能。通过将所检测的未基本上被健康消化道吸收的荧光激发分子的荧光与基本上被健康消化道吸收的荧光激发分子的荧光相比，来评估消化道功能。这两种荧光激发分子可以具有不同的光物理特性，允许同时测量两种分子的荧光。
提供了用于在有需要的受试者中评估消化道功能的试剂盒，该试剂盒包括：包含一种或多种口服给予的荧光激发分子的组合物(其中该一种或多种荧光激发分子未基本上被健康消化道吸收)、以及用于在该受试者中评估消化道功能的书面说明，这些书面说明包括如下步骤：将有效量的组合物给予到该受试者的消化道中；用非电离辐射照射由该受试者的消化道吸收的该组合物，其中该辐射引起该组合物发荧光；检测该组合物的荧光；并且基于检测的荧光，评估该受试者的消化道功能。
附图说明
图1显示荧光激发分子的实施例，其中该荧光染料轭合至甘露醇；
图2显示向受试者给予的可渗透和不可渗透的荧光激发分子的预期荧光测量数据；
图3显示在静脉内或口服给予单剂量的实例化合物1后的斯普拉-道来大鼠中，实例1的血浆浓度对比时间的曲线；
图4显示实例化合物2的发射光谱；
图5显示通过肾系统从身体清除实例化合物3；
图6显示针对组合物的预期荧光对比时间的曲线，这些组合物包括在健康消化道和患病消化道中被基本上吸收和未被基本上吸收的两种激发分子；
图7显示针对组合物的预期荧光对比时间的曲线，这些组合物包括在具有近端损伤的消化道中被基本上吸收和未被基本上吸收的两种激发分子；以及
图8显示针对组合物的预期荧光对比时间的曲线，这些组合物包括在具有远端损伤的消化道中被基本上吸收和未被基本上吸收的两种激发分子；
具体实施方式
缩写与定义
为了促进对本披露的理解，如在此使用的大量术语和缩写定义如下：
当介绍本披露或其一个或多个优选实施例的要素时，冠词“一种”(“a”、“an”)、“该”和“所述”旨在表示存在这些要素中的一个或多个。术语“包括”、“包含”和“具有”旨在为包括在内的并且意指可存在除所列要素之外的另外的要素。
当术语“和/或”在两项或更多个项的列表中使用时，意指所列出项的任何一项可以单独或与所列出项的任何一项或多项组合使用。例如，表述“A和/或B”旨在意指A和B之一或二者，即单独A、单独B或A和B组合。表述“A、B和/或C”旨在意指单独A、单独B、单独C、A和B组合、A和C组合、B和C组合或A、B和C组合。
如在此使用的术语“约”当指代可测量的值如化合物的量、剂量、时间、温度等时意在涵盖指定量的20％、10％、5％、1％、0.5％、或甚至0.1％的变化。
如在此使用的术语“消化道(gut)”表示胃肠道或消化管道(又称为消化管)，并且它是指多细胞动物中的器官系统，这些多细胞动物摄取食物、将其消化以获取能量和营养素、并且排出剩余的废料。
如在此使用的术语“消化道功能”是指消化道功能和/或消化道结构完整性的任何方面。例如，本披露的方法可以用来提供如下各项的指示或评估：消化道的吸收能力；消化道吸收营养素的能力；消化道的渗透性；消化道水解化合物的能力；消化道和/或小肠的表面积；消化道和/或小肠的功能表面积；消化道的屏障功能；消化道的损伤；消化道中粘膜损伤的程度；绒毛、
alia、小肠的损伤；小肠的刷状缘的绒毛高度；与如在此所述的消化道功能的变化相关的任何疾病或病理的存在；炎性病症的存在；感染的存在；对治疗的反应，以校正任何或所有以上病变、连同对本领域技术人员是明显的消化道功能或消化道结构完整性的任何其他方面。
如在此使用的术语“荧光染料”是指以第一波长吸收光并且以比第一波长更长的第二波长发射的染料。
术语“荧光”是指发冷光，其中光子的分子吸收触发具有较长波长的另一种光子的发射。
术语“激发分子”是指有待给予至受试者以观察发生的生理反应的化合物。该“激发”可以是例如向受试者引入化合物以评估消化道。这可以是通常不被健康消化道吸收的一种，其中吸收可以反映消化道的渗透性。
如在此使用的术语“降解”和“消化”是指化合物的化学分解以释放例如其组成原子或更简单的化合物。
如在此使用的术语“碳水化合物”被定义为包括多羟基醛、或多羟基酮或当水解时产生此类化合物的物质。术语“碳水化合物”包括单糖、低聚糖、二糖、三糖、四糖、五糖、六糖、多糖、同多糖、和杂多糖。该术语包括任何醛糖，连同葡萄糖、右旋糖、甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、果糖、蔗糖、阿卓糖、阿洛糖、异葡萄糖、古洛糖、塔罗糖、来苏糖、苏糖、赤藓糖、洋芹糖，以及任何酸形式的这些物质。该术语还包括脱氧糖和脱氧-醛糖，其包括鼠李糖和海藻糖。该术语进一步包括甘油醛、纤维素、淀粉、糖原和直链淀粉。术语还包括碳水化合物衍生物，如缩醛、缩酮、酰酯等等。
术语“非电离辐射”是指较低能量辐射，如可见光、近红外、红外、微波、和无线电波。电磁波(光子)电离原子或分子的能力取决于其频率。电磁波谱的短波长末端的辐射-x射线、和γ射线-是电离的。因此，当使用术语“非电离辐射”时，旨在意为电磁波具有不足以电离原子或分子的频率。
短语“未被基本上吸收”旨在指代可以在健康消化道与患病或受损消化道中通过它们的消化道吸收差异来区分的分子。在某些实施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于99％的所给予的量。在某些实施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于95％的所给予的量。在某些实施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于90％的所给予的量。在某些实施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于80％的所给予的量。在某些实施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于70％的所给予的量。在某些实施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于60％的所给予的量。在某些实施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于50％的所给予的量。在某些实施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于40％的所给予的量。在某些实施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于30％的所给予的量。在某些实施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于20％的所给予的量。在某些实施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于10％的所给予的量。在某些实施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于5％的所给予的量。在某些实施例中，未被基本上吸收意指，吸收了少于1％的所给予的量。短语“未被基本上吸收”，当描述包括多于一种荧光激发分子的组合物、方法和试剂盒时，是指激发分子的组合，这些激发分子可以通过它们在健康与患病或受损消化道中的消化道吸收的差异来区分。在某些实施例中，各激发分子的消化道吸收的比率是大于约1。在某些实施例中，各激发分子的消化道吸收的比率是大于约2。在某些实施例中，各激发分子的消化道吸收的比率是大于约3。在某些实施例中，各激发分子的消化道吸收的比率是大于约4。在某些实施例中，各激发分子的消化道吸收的比率是大于约5。在某些实施例中，各激发分子的消化道吸收的比率是大于约10。在某些实施例中，各激发分子的消化道吸收的比率是大于约20。在某些实施例中，各激发分子的消化道吸收的比率是大于约30。在某些实施例中，各激发分子的消化道吸收的比率是大于约40。在某些实施例中，各激发分子的消化道吸收的比率是大于约50。
如在此使用的术语“基本上同时”旨在意指同时或几乎同时，并且意指涵盖发生的指定时间的15％、10％、5％、1％、0.5％、或甚至0.1％的变化。
如在此使用的术语“基本上在稍后时间”旨在意指不是同时，并且意指涵盖指定的时间差、或统计学上显著地在稍后时间的差异的大于15％、20％、30％、或甚至50％的时间差。
组合物
本披露提供了用于在有需要的受试者中评估消化道功能的组合物，该组合物包括荧光激发分子，其中该荧光激发分子未基本上被健康消化道吸收。此外，第二荧光激发分子为可以在健康和疾病中被吸收的对照分子，并且由此作为测量较大分子摄取所依照的标准化测定。这些组合物可以在受试者中使用无创技术进行测量，并且提供实时数据和结果。
荧光激发分子可以是荧光染料。本披露的荧光染料倾向于具有都在约350nm或更大的近红外(NIR)或可见光谱中的吸收、激发、和发射波长。由于可见光和NIR光可能不会损伤组织，这针对诊断程序是有益的。相比之下，具有少于约350nm的波长的紫外(UV)光可损伤组织。具有约350nm或更长波长的光倾向于贯穿组织，从而允许诊断程序在感兴趣组织中进行，这些感兴趣组织使用少于约350nm的UV波长是不可达到的。适合的荧光染料包括吖啶、吖啶酮、蒽、蒽环类、蒽醌、氮杂薁、偶氮薁、苯、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吲哚羰花菁、苯并吲哚、苯并噻吩、咔唑、香豆素、花菁、二苯并呋喃、二苯并噻吩、二吡咯并染料、黄酮、荧光素、咪唑、吲哚羰花菁、吲哚菁、吲哚、异吲哚、异喹啉、萘二酮(naphthacenedione)、萘、萘醌、菲、菲啶、菲啶、吩硒嗪、酚噻嗪、吩噁嗪、苯基氧杂蒽(phenylxanthene)、多氟化苯、嘌呤、吡嗪、吡唑、吡啶、嘧啶酮、吡咯、喹啉、喹诺酮、罗丹明、方酸、并四苯、噻吩、三苯甲烷染料、氧杂蒽、氧杂蒽酮、及其衍生物。在某些实施例中，该荧光染料是吡嗪。
较大分子的摄取反映了消化道孔隙度。因此，该荧光激发分子是相对大的。具体实例包括3,6-二氨基-2,5-双{N-[(1R)-1-羧基-2-羟乙基]氨甲酰基}吡嗪和3,6-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,5-吡嗪二甲酰胺。
荧光激发分子可以是轭合至碳水化合物的荧光染料。适合的碳水化合物包括大分子量碳水化合物如乳果糖(MW＝342)、蔗糖(MW＝342)、甘露醇(MW＝180)、和三氯蔗糖(MW＝398)。存在一些位点特异性：乳糖和乳果糖反映了小肠中的孔隙度，蔗糖反映了胃中的孔隙度，并且三氯蔗糖反映了大肠中的孔隙度。在某些实施例中，该碳水化合物是乳果糖。
该荧光激发分子可以是轭合至聚乙二醇(PEG)的荧光染料。聚乙二醇是指具有低于20,000g/mol的分子量的寡聚物和多聚物。如本文提及的“PEG单元”意指-CH2CH2O-单元。PEG单元典型地是乙二醇的高度可溶寡聚物和多聚物的组份。此外，它们往往是高度生物相容的、非免疫原性和无毒的。
该组合物可以包括第二荧光激发分子，其中该荧光激发分子基本上被健康消化道吸收。第二激发分子可以是类似于第一激发分子，其中它可以包括荧光染料；然而，该第二分子被设计为是由消化道吸收的。在某些实施例中，所述第二荧光激发分子是3,6-二氨基吡嗪-2,5-二羧酸。
该第二激发分子还可以包括轭合至碳水化合物的荧光染料。碳水化合物包括较小分子量碳水化合物如D-木糖(MW＝150)、甘露醇(MW＝180)、和鼠李糖(MW＝164)。D-木糖(戊糖)是糖激发物质中最多被确立的。人类并不具有D-木糖异构酶，所以完整的分子在没有消化或降解的情况下被清除，并且清除机制是肾小球滤过。在某些实施例中，该碳水化合物是甘露醇。
针对包括第二荧光激发分子的组合物，该第二分子可以具有与第一激发分子不同的光物理特性。因此，这两种分子显示出不同的吸收和发射波长，并且允许消化道吸收和渗透性的实时测量。在某些实施例中，所述第二荧光激发分子以不同于所述第一荧光激发分子的波长发荧光。
方法
本披露提供了用于在有需要的受试者中评估消化道功能的新方法，这些方法包括如下步骤：将有效量的在此描述的荧光激发分子给予到受试者的消化道中；用非电离辐射照射由该受试者的消化道吸收的该组合物，其中该辐射引起该组合物发荧光；检测该组合物的荧光；并且基于检测的荧光，评估该受试者中的消化道功能，以及其血液中的外观动力学。
在某些实施例中，该组合物是口服给予的。
在某些实施例中，该非电离辐射具有至少350nm的波长。
在某些实施例中，对由该受试者的消化道吸收的该组合物进行照射，并且在该受试者的皮肤、血液、尿液、或筋膜中进行检测。在某些实施例中，对由该受试者的消化道吸收的该组合物进行照射，并且经皮肤进行检测。在某些实施例中，随着时间测量所检测的这些荧光激发分子的荧光。
提供了用于在有需要的受试者中评估消化道功能的方法，该方法包括如下步骤：将有效量的包含两种荧光激发分子的组合物-未基本上被健康消化道吸收的荧光激发分子，和基本上被健康消化道吸收的第二荧光激发分子-给予到该受试者的消化道中；用非电离辐射照射由该受试者的消化道吸收的该组合物，其中该辐射引起该组合物发荧光；检测该组合物中的各荧光激发分子的荧光；并且基于检测的荧光，评估该受试者的消化道功能。通过将所检测的未基本上被健康消化道吸收的荧光激发分子的荧光与基本上被健康消化道吸收的荧光激发分子的荧光相比，来评估消化道功能。这两种荧光激发分子可以具有不同的光物理特性，允许同时测量两种分子的荧光。
在某些实施例中，该组合物是口服给予的。在某些实施例中，该非电离辐射具有至少350nm的波长。
在某些实施例中，对由该受试者的消化道吸收的该组合物进行照射，并且在该受试者的皮肤、血液、尿液、或筋膜中进行检测。在某些实施例中，对由该受试者的消化道吸收的该组合物进行照射，并且经皮肤进行检测。在某些实施例中，随着时间测量所检测的这些荧光激发分子的荧光。
还提供了评估受试者的消化道中的疾病或损伤的位置的方法，该方法包括如下步骤：将有效量的组合物给予到该受试者的消化道中，该组合物包含未基本上被健康消化道吸收的荧光激发分子，和基本上被健康消化道吸收的第二荧光激发分子；用非电离辐射照射由该受试者的消化道吸收的该组合物，其中该辐射引起该组合物发荧光；随着时间检测该组合物中的各荧光激发分子的荧光；并且基于在所检测的各荧光激发分子的荧光与给予之间的时期，评估该受试者的消化道中的疾病或损伤的位置。同样地，这两种荧光激发分子可以具有不同的光物理特性，允许同时测量两种分子的荧光。
在某些实施例中，该组合物是口服给予的。在某些实施例中，该非电离辐射具有至少350nm的波长。
在某些实施例中，对由该受试者的消化道吸收的该组合物进行照射，并且在该受试者的皮肤、血液、尿液、或筋膜中进行检测。在某些实施例中，对由该受试者的消化道吸收的该组合物进行照射，并且经皮肤进行检测。
在某些实施例中，与所检测的基本上被健康消化道吸收的激发分子的荧光相比，所检测的未基本上被健康消化道吸收的激发分子的荧光在之前或基本上同时发生-指示该疾病或损伤位于该消化道的近端部分。在具体实施例中，这可以指示出受试者患有乳糜泻。
在某些实施例中，与所检测的基本上被健康消化道吸收的激发分子的荧光相比，所检测的未基本上被健康消化道吸收的激发分子的荧光基本上在稍后的时间发生-指示该疾病或损伤位于该消化道的远端部分。在具体实施例中，这可以指示出该受试者患有溃疡性结肠炎。
还提供了评估受试者的消化道中的开口大小的方法，该方法包括如下步骤：将有效量的包括至少一种荧光激发分子的组合物给予到该受试者的消化道中，其中各荧光激发分子具有不同大小，并且被健康消化道不同程度地吸收；用非电离辐射照射由该受试者的消化道吸收的该组合物，其中该辐射引起该组合物发荧光；检测该组合物中的各荧光激发分子的荧光；并且基于各种荧光激发分子的大小，评估在该受试者的消化道中的开口大小。
在某些实施例中，由该受试者的消化道吸收的这些激发分子的大小指示该受试者的消化道中的开口的最小尺寸。
试剂盒
本披露提供了用于在有需要的受试者中评估消化道功能的试剂盒，该试剂盒包括：包含在此所述的荧光激发分子的组合物(其中该荧光激发分子未基本上被健康消化道吸收)、以及用于在受试者中评估消化道功能的书面说明，这些书面说明包括如下步骤：将有效量的a.的组合物给予到该受试者的消化道中；用非电离辐射照射由该受试者的消化道吸收的该组合物，其中该辐射引起该组合物发荧光；检测该组合物的荧光；并且基于检测的荧光，评估该受试者的消化道功能。
在某些实施例中，这些说明包括用于口服给予该组合物的步骤。
在某些实施例中，这些说明包括用具有至少350nm的波长的非电离辐射照射该组合物的步骤。
在某些实施例中，这些说明包括在该受试者的皮肤、血液、尿液、或筋膜中照射并检测由该受试者的消化道吸收的该组合物的步骤。
在某些实施例中，这些说明包括经皮肤照射并检测该组合物的步骤。
在某些实施例中，这些说明包括随着时间检测并测量荧光激发分子的荧光的步骤。
提供了用于在有需要的受试者中评估消化道功能的试剂盒，该试剂盒包括：包含两种荧光激发分子的组合物(未基本上被健康消化道吸收的荧光激发分子，和基本上被健康消化道吸收至该受试者的消化道中的第二荧光激发分子)、以及用于在该受试者中评估消化道功能的书面说明，这些书面说明包括如下步骤：将有效量的包含两种荧光激发分子的组合物给予到该受试者的消化道中；用非电离辐射照射由该受试者的消化道吸收的该组合物，其中该辐射引起该组合物发荧光；检测该组合物中的各荧光激发分子的荧光；并且基于检测的荧光，评估该受试者的消化道功能。
在某些实施例中，这些说明包括用于口服给予该组合物的步骤。
在某些实施例中，这些说明包括用具有至少350nm的波长的非电离辐射照射该组合物的步骤。
在某些实施例中，这些说明包括在该受试者的皮肤、血液、尿液、或筋膜中照射并检测由该受试者的消化道吸收的该组合物的步骤。
在某些实施例中，这些说明包括经皮肤照射并检测该组合物的步骤。
在某些实施例中，这些说明包括随着时间检测并测量荧光激发分子的荧光的步骤。
在某些实施例中，这些说明包括将所检测的未基本上被健康消化道吸收的荧光激发分子的荧光与基本上被健康消化道吸收的荧光激发分子的荧光相比的步骤。
还提供了用于在有需要的受试者中评估消化道功能的试剂盒，该试剂盒包括：包含两种荧光激发分子的组合物(未基本上被健康消化道吸收的荧光激发分子，和基本上被健康消化道吸收至该受试者的消化道中的第二荧光激发分子)、以及用于在该受试者中评估消化道功能的书面说明，这些书面说明包括如下步骤：将有效量的该组合物给予到该受试者的消化道中；用非电离辐射照射由该受试者的消化道吸收的该组合物，其中该辐射引起该组合物发荧光；随着时间检测该组合物中的各荧光激发分子的荧光；并且基于在所检测的各荧光激发分子的荧光与给予之间的时期，评估该受试者的消化道中的疾病或损伤的位置。
在某些实施例中，这些说明包括用于口服给予该组合物的步骤。
在某些实施例中，这些说明包括用具有至少350nm的波长的非电离辐射照射该组合物的步骤。
在某些实施例中，这些说明包括在该受试者的皮肤、血液、尿液、或筋膜中照射并检测由该受试者的消化道吸收的该组合物的步骤。
在某些实施例中，这些说明包括经皮肤照射并检测该组合物的步骤。
在某些实施例中，这些说明包括随着时间检测并测量荧光激发分子的荧光的步骤。
配制品
可以口服给予本披露的组合物，包括通过吞咽，这样使得化合物进入胃肠道中。
用于口服给予的适合的组合物包括固体配制品如片剂、锭剂和胶囊，这些固体配制品可以包含液体、凝胶、或粉末。液体配制品可以包括溶液、糖浆和悬浮液，这些液体配制品可以用于软胶囊或硬胶囊。这种配制品可以包括药学上可接受的载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、纤维素、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、或油。该配制品还可以包括一种或多种乳化剂和/或助悬剂。可以根据本领域中已知的方法完成药学上可接受的配制品的制备。
剂量
本披露的组合物可以按单剂量或按多剂量给予，以实现有效的诊断目的。在给予后，允许组合物有时间进入消化道，并且将所选择的靶位点暴露于具有足够能量和强度的光，以检测从在患者体内的化合物发出的光，以提供可以由医疗提供者利用的信息(例如，在作出诊断方面)。剂量可以根据例如所使用的具体集成的感光剂、待检查的区域(例如，器官或组织)、在临床程序中使用的设备、所实现的治疗功效、和/或诸如此类广泛地变化。例如，在一些实施例中，化合物的剂量可以从约0.1mg/kg体重至约500mg/kg体重来变化。在其他实施例中，化合物的剂量可以从约0.5至约2mg/kg体重来变化。
检测和测量
在给予后，允许组合物有时间进入消化道，并且将所选择的靶位点暴露于具有足够能量和强度的光，以检测从在患者体内的化合物发出的光，以提供可以由医疗提供者利用的信息(例如，在作出诊断方面)。可以通过光学荧光、吸光度、和/或光散射方法，使用创伤性和/或无创性探针(如内窥镜、导管、耳扣、手带、头带、表面线圈、手指探针、和/或诸如此类)来实现对组合物的检测。成像可以使用平面显像、光学断层成像术、光学相干断层成像术、内窥镜检查、光声技术、声致荧光(sonofluorescence)技术、光散射技术、激光辅助引导手术(LAGS)、共聚焦显微镜、动态的器官功能监测、和/或光散射装置来实现。
在递送在此所披露的组合物后，可以将荧光信号的检测和测量确定为时间的函数。荧光信号峰值时间的比较可以提供关于消化道内任何损伤或疾病的位置信息。
为了使在此描述的本披露可以得到更完全的理解，列出以下实例。应当理解，这些实例仅用于阐述的目的，并且不应被解释为以任何方式限制本披露。
实例
激发分子的非限制性实例包括以下化合物及其药学上可接受的盐：
方案1
方案1示出用于活化吡嗪染料以便与碳水化合物及其他分子轭合的化学策略的非限制性实例。
实例1：3,6-二氨基-2,5-双{N-[(1R)-1-羧基-2-羟乙基]氨甲酰基}吡嗪
该荧光激发分子分别在445nm和560nm处展现出光吸收和发射最大值。图3示出实例1的IV和口服清除，这指示出了在具有“正常”消化道功能的大鼠中存在针对这种相对高分子量(372g/mol)化合物的非常小的口服生物利用度。实例1可以归类为未基本上被健康消化道吸收的荧光激发分子。
实例2：3,6-N,N’-双(2,3-二羟丙基)-2,5-吡嗪二甲酰胺
该荧光激发分子分别在486nm和600nm处展现出光吸收和发射最大值。图5示出分子的发射光谱。因为分子量是相对高的(344g/mol)，实例2可以归类为未基本上被健康消化道吸收的荧光激发分子。
实例3：3,6-二氨基吡嗪-2,5-二羧酸
在图4中所示的图示出，低分子量化合物从身体中通过肾系统清除。当肾脏结扎时，该化合物没有排泄途径，并且荧光信号因为没有清除而保持上升。该荧光激发分子分别在396nm和536nm处展现出光吸收和发射最大值。因为分子量是相对低的(198g/mol)，实例3可以归类为基本上被健康消化道吸收的荧光激发分子。
实例4：评估消化道功能
评估消化道功能的示例性程序如下：向受试者给予包含荧光激发分子的组合物，该荧光激发分子未基本上被健康消化道吸收。该激发分子进入受试者的消化道，并且如果该消化道是受损的或患病的而增加了消化道的渗透性，那么该激发分子将从该消化道被吸收到该受试者的血流中。在血流中时，可以将该荧光激发分子用非电离辐射照射，其中该照射引起该组合物发荧光。可以在血流中检测任何被吸收的激发分子的荧光；并且可以基于所检测的荧光评估消化道功能。在血流中的荧光激发分子的出现指示该消化道具有增加的渗透性。
另一个示例性程序开始于给予包含两种荧光激发分子的组合物，其中所述第一荧光激发分子未基本上被健康消化道吸收，并且所述第二荧光激发分子基本上被健康消化道吸收。基本上被健康消化道吸收的第二激发分子将进入该受试者的消化道中，并且如果该消化道是受损的或患病的而增加了消化道的渗透性，那么该第一激发分子将从该消化道被吸收到该受试者的血流中。在血流中时，可以将这些荧光激发分子用非电离辐射照射，其中该照射引起存在的荧光激发分子发荧光。可以在血流中检测各个被吸收的激发分子的荧光；并且可以通过将所检测的未基本上被健康消化道吸收的荧光激发分子的荧光与基本上被健康消化道吸收的荧光激发分子的荧光相比，来评估消化道功能。基本上被健康消化道吸收的第二激发分子起对照的作用，并且使得消化动力学对结果的影响最小化。
使用未基本上被健康消化道吸收的第一荧光激发分子和基本上被健康消化道吸收的第二荧光激发分子的比率来评估消化道功能。高比率指示该消化道是高度可渗透的，并且低比率指示低渗透性。
可以如上所述进行又另一个示例性程序，但是此外，可以随着时间在血流中检测各个被吸收的激发分子的荧光；并且可以基于在所检测的各荧光激发分子的荧光与给予之间的时间，确定该受试者的消化道中的疾病或损伤的位置。如果与所检测的基本上被健康消化道吸收的激发分子的荧光相比，所检测的未基本上被健康消化道吸收的激发分子的荧光在之前或几乎同一时间发生，指示该疾病或损伤位于该消化道的近端部分。如果与所检测的基本上被健康消化道吸收的激发分子的荧光相比，所检测的未基本上被健康消化道吸收的激发分子的荧光在几乎同一时间发生，指示该疾病或损伤位于该消化道的近端部分。
当该组合物移动通过消化道时，发生时间差异。如果该消化道在近端部分、或整个消化道是可渗透的，那么这两种分子应当在相同时间出现。如果仅有远端部分是可透过的，那么这种未基本上被健康消化道吸收的激发分子应当在基本上被健康消化道吸收的激发分子之后检测到。
在图4中所示的图示出，低分子量化合物从身体中通过肾系统清除。当肾脏结扎时，该化合物没有排泄途径，并且荧光信号因为没有清除而保持上升。该荧光激发分子分别在396nm和536nm处展现出光吸收和发射最大值。因为分子量是相对低的(198g/mol)，实例3可以归类为基本上被健康消化道吸收的荧光激发分子。
提供以上列出的详细说明以帮助本领域的技术人员实践本披露。然而，在此描述和要求的本披露的保护范围不受本文公开的具体实施例限制，因为这些实施例旨在阐明本披露的若干方面。任何等价的实施例都旨在处于本披露的范围之内。事实上，除了在此示出并且描述的那些，本披露的各种修改从前述说明书对于本领域技术人员来说也将变得清楚，这不偏离本发明的精神或范围。所述修改也旨在落入所附权利要求书的范围内。
Claims (16)
1.用于在有需要的受试者中评估消化道功能的组合物，所述组合物包括荧光激发分子，其中所述荧光激发分子未基本上被健康消化道吸收。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述荧光激发分子包括荧光染料，其中，所述荧光染料轭合至碳水化合物，所述碳水化合物选自乳果糖、蔗糖、甘露醇和三氯蔗糖组成的组，优选地所述碳水化合物是乳果糖。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述荧光染料轭合至聚乙二醇(PEG)。
4.如权利要求2所述的组合物，其中所述荧光染料选自吖啶、吖啶酮、蒽、蒽环类、蒽醌、氮杂薁、偶氮薁、苯、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吲哚羰花菁、苯并吲哚、苯并噻吩、咔唑、香豆素、花菁、二苯并呋喃、二苯并噻吩、二吡咯并染料、黄酮、荧光素、咪唑、吲哚羰花菁、吲哚菁、吲哚、异吲哚、异喹啉、萘二酮、萘、萘醌、菲、菲啶、菲啶、吩硒嗪、酚噻嗪、吩噁嗪、苯基氧杂蒽、多氟化苯、嘌呤、吡嗪、吡唑、吡啶、嘧啶酮、吡咯、喹啉、喹诺酮、罗丹明、方酸、并四苯、噻吩、三苯甲烷染料、氧杂蒽、氧杂蒽酮、及其衍生物；优选地所述荧光染料是吡嗪。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述荧光激发分子选自由以下各项组成的组：3,6-二氨基-2,5-双{N-[(1R)-1-羧基-2-羟乙基]氨甲酰基}吡嗪和3,6-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,5-吡嗪二甲酰胺，或它们的药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含第二荧光激发分子，所述第二荧光激发分子基本上被健康消化道吸收，优选地所述第二荧光激发分子包括荧光染料，更优选地所述第二荧光激发分子是3,6-二氨基吡嗪-2,5-二羧酸。
7.用于在有需要的受试者中评估消化道功能的方法，该方法包括如下步骤：
a.将有效量的用于评估消化道功能的组合物给予到所述受试者的消化道中，所述组合物包括荧光激发分子，其中所述荧光激发分子未基本上被健康消化道吸收；
b.用非电离辐射照射由所述受试者的消化道吸收的所述组合物，其中该辐射引起所述组合物发荧光；
c.检测所述荧光激发分子的荧光；并且
d.基于检测的荧光，评估所述受试者的消化道功能；
优选地所述非电离辐射具有至少350nm的波长，更优选地对由所述受试者的消化道吸收的所述组合物进行照射，并且在所述受试者的皮肤、血液、尿液或筋膜中进行检测，甚至更优选地对由所述受试者的消化道吸收的所述组合物进行照射，并且经皮肤进行检测，并且最优选地随着时间测量所检测的这些荧光激发分子的荧光。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述组合物包含第二荧光激发分子，其中所述第二荧光激发分子基本上被健康消化道吸收。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述荧光染料轭合至碳水化合物。
10.用于在有需要的受试者中评估消化道功能的试剂盒，所述试剂盒包括：
a.用于评估消化道功能的组合物，所述组合物包括荧光激发分子，其中所述荧光激发分子未基本上被健康消化道吸收到所述受试者的消化道中，和
b.用于在所述受试者中评估消化道功能的书面说明，这些书面说明包括如下步骤：
i.给予有效量的所述组合物；
ii.用非电离辐射照射由所述受试者的消化道吸收的所述组合物，其中该辐射引起所述荧光激发分子发荧光；
iii.检测所述组合物的荧光；并且
iv.基于检测的荧光，评估所述受试者的消化道功能；
优选地其中这些说明包括用于口服给予所述组合物的步骤。
11.如权利要求10所述的试剂盒，其中所述组合物包含第二荧光激发分子，其中所述第二荧光激发分子基本上被健康消化道吸收，优选地所述荧光染料轭合至碳水化合物。
12.评估受试者的消化道中的疾病或损伤的位置的方法，该方法包括如下步骤：
a.将有效量的包含两种荧光激发分子的组合物给予到该受试者的消化道中，其中第一荧光激发分子未基本上被健康消化道吸收，并且其中第二荧光激发分子基本上被健康消化道吸收；
b.用非电离辐射照射由该受试者的消化道吸收的该组合物，其中该辐射引起该组合物发荧光；
c.随着时间检测该组合物中的各荧光激发分子的荧光；并且
d.基于在所检测的各荧光激发分子的荧光与给予之间的时间，评估该受试者的消化道中的疾病或损伤的位置
优选地其中该组合物是口服给予的，更优选地该非电离辐射具有至少350nm的波长，甚至更优选地对由该受试者的消化道吸收的该组合物进行照射并且在该受试者的皮肤、血液、尿液或筋膜中进行检测，并且最优选地对由该受试者的消化道吸收的该组合物进行照射并且经皮肤进行检测。
13.如权利要求12所述的方法，其中与所检测的基本上被健康消化道吸收的激发分子的荧光相比，所检测的未基本上被健康消化道吸收的激发分子的荧光在之前或基本上同时发生，指示该疾病或损伤位于该消化道的近端部分，优选地这种位于该消化道的近端部分的疾病或损伤是乳糜泻。
14.如权利要求12所述的方法，其中与所检测的基本上被健康消化道吸收的激发分子的荧光相比，所检测的未基本上被健康消化道吸收的激发分子的荧光基本上在稍后的时间发生，指示该疾病或损伤位于该消化道的远端部分，优选地这种位于该消化道的近端部分的疾病或损伤是溃疡性结肠炎。
15.评估受试者的消化道中的开口大小的方法，该方法包括如下步骤：
a.将有效量的包括至少一种荧光激发分子的组合物给予到该受试者的消化道中，其中各荧光激发分子具有不同大小，并且被健康消化道不同程度地吸收；
b.用非电离辐射照射由该受试者的消化道吸收的该组合物，其中该辐射引起该组合物发荧光；
c.检测该组合物中的各荧光激发分子的荧光；并且
d.基于各荧光激发分子的大小，评估在该受试者的消化道中的开口大小。
16.如权利要求15所述的方法，其中由该受试者的消化道吸收的这些激发分子的大小指示该受试者的消化道中的开口的最小尺寸，优选地该组合物是口服给予的，更优选地该非电离辐射具有至少350nm的波长，甚至更优选地对由该受试者的消化道吸收的该组合物进行照射并且在该受试者的皮肤、血液、尿液或筋膜中进行检测，并且最优选地对由该受试者的消化道吸收的该组合物进行照射，并且经皮肤进行检测。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361902637P | 2013-11-11 | 2013-11-11 | |
| US61/902,637 | 2013-11-11 | ||
| CN201480061761.6A CN105873590B (zh) | 2013-11-11 | 2014-11-12 | 用于评估消化道功能的组合物和方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201480061761.6A Division CN105873590B (zh) | 2013-11-11 | 2014-11-12 | 用于评估消化道功能的组合物和方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112717146A true CN112717146A (zh) | 2021-04-30 |
Family
ID=53042261
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110032788.4A Pending CN112717146A (zh) | 2013-11-11 | 2014-11-12 | 用于评估消化道功能的组合物和方法 |
| CN201910641949.2A Active CN110237273B (zh) | 2013-11-11 | 2014-11-12 | 用于评估消化道功能的组合物和方法 |
| CN201910637731.XA Pending CN110251691A (zh) | 2013-11-11 | 2014-11-12 | 用于评估消化道功能的组合物和方法 |
| CN201480061761.6A Active CN105873590B (zh) | 2013-11-11 | 2014-11-12 | 用于评估消化道功能的组合物和方法 |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910641949.2A Active CN110237273B (zh) | 2013-11-11 | 2014-11-12 | 用于评估消化道功能的组合物和方法 |
| CN201910637731.XA Pending CN110251691A (zh) | 2013-11-11 | 2014-11-12 | 用于评估消化道功能的组合物和方法 |
| CN201480061761.6A Active CN105873590B (zh) | 2013-11-11 | 2014-11-12 | 用于评估消化道功能的组合物和方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US11077211B2 (zh) |
| EP (2) | EP3733183A1 (zh) |
| JP (3) | JP2016535102A (zh) |
| CN (4) | CN112717146A (zh) |
| AU (1) | AU2014346386B2 (zh) |
| CA (1) | CA2930387C (zh) |
| IL (1) | IL245602B2 (zh) |
| MX (1) | MX2016006165A (zh) |
| NZ (1) | NZ719971A (zh) |
| WO (1) | WO2015070256A1 (zh) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6782886B2 (ja) * | 2017-01-19 | 2020-11-11 | 国立大学法人島根大学 | 腸粘膜の透過性の診断薬、診断方法、診断装置 |
| CN110650966B (zh) | 2017-03-30 | 2022-06-21 | 合肥合源药业有限公司 | 乳果糖糖苷化合物、其制备方法及其用途 |
| EP3700579A4 (en) * | 2017-10-27 | 2021-07-21 | MediBeacon Inc. | PROCEDURE FOR DETERMINING RENAL FUNCTION |
| IL269617B1 (en) | 2017-10-27 | 2024-05-01 | Medibeacon Inc | Compositions and systems for determining renal activity |
| WO2020122998A1 (en) * | 2018-12-12 | 2020-06-18 | Medibeacon Inc. | Uses of transdermal glomerular filtration rate measurement in continuous renal replacement therapy |
| US20220259332A1 (en) * | 2019-07-19 | 2022-08-18 | Washington University | Particle-based method for defining a gut microbiota in humans or other animal species |
| GB202001336D0 (en) | 2020-01-31 | 2020-03-18 | Imp College Innovations Ltd | Methods for measuring gut permeability and gastric emptying rate |
| WO2022212510A1 (en) * | 2021-04-01 | 2022-10-06 | Medibeacon Inc. | Methods of monitoring mucosal healing |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101812027A (zh) * | 2004-12-23 | 2010-08-25 | 马林克罗特公司 | 荧光吡嗪衍生物及其在评估肾功能中的使用方法 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6909912B2 (en) | 2002-06-20 | 2005-06-21 | University Of Florida | Non-invasive perfusion monitor and system, specially configured oximeter probes, methods of using same, and covers for probes |
| WO2004096082A2 (en) | 2003-04-24 | 2004-11-11 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Noninvasive blood analysis by optical probing of the veins under the tongue |
| US20060095102A1 (en) | 2003-09-17 | 2006-05-04 | Thomas Perez | Method and apparatus for sublingual application of light to blood |
| CN101010107A (zh) | 2004-08-26 | 2007-08-01 | 马林克罗特公司 | 监测肾功能的发光金属络合物 |
| WO2007002332A2 (en) | 2005-06-21 | 2007-01-04 | Mallinckrodt Inc. | Optical imaging contrast agents |
| ES2456042T3 (es) | 2006-06-22 | 2014-04-21 | Medibeacon, LLC | Derivados de pirazina y usos de los mismos en la monitorización renal |
| TWI327369B (en) * | 2006-08-07 | 2010-07-11 | Chipmos Technologies Inc | Multichip stack package |
| CN1966086A (zh) * | 2006-11-22 | 2007-05-23 | 重庆大学 | 一种获取药物消化道吸收特性的方法 |
| WO2008108944A2 (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-12 | Mallinckrodt Inc. | Integrated photoactive small molecules and uses thereof |
| US8962530B2 (en) * | 2007-06-27 | 2015-02-24 | Regents Of The University Of Colorado | Inflammatory bowel disease therapies |
| EP2178849A1 (en) | 2007-07-31 | 2010-04-28 | Mallinckrodt Inc. | Integrated photoactive agents and uses thereof |
| WO2009021064A1 (en) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | University Of Rochester | Medical apparatuses incorporating dyes |
| WO2010020673A2 (de) | 2008-08-22 | 2010-02-25 | Basf Se | Transkutane organfunktionsmessung |
| US8697033B2 (en) | 2008-12-17 | 2014-04-15 | Medibeacon, LLC | Modified pyrazine derivatives and uses thereof |
| WO2010121003A1 (en) | 2009-04-16 | 2010-10-21 | Mallinckrodt Inc. | Pyrazine derivatives for optical imaging and therapy |
| JP5817073B2 (ja) | 2010-01-28 | 2015-11-18 | 国立大学法人三重大学 | 新規インドシアニン化合物を用いた診断用組成物及び分析方法 |
| US20130101513A1 (en) | 2010-03-16 | 2013-04-25 | Xiaojian Yang | Method of using near infrared fluorescent dyes for imaging and targeting cancers |
| WO2011161220A1 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Photocure Asa | Hyperosmotic preparations comprising 5 -amino levulinic acid or derivative as photosensitizing agent |
| JP5768294B2 (ja) | 2010-10-22 | 2015-08-26 | 学校法人福岡大学 | 胃上皮性腫瘍（腺腫・胃癌）の診断に有用な白色不透明物質を応用した診断能改善用組成物 |
| US20120172677A1 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Logan Robert J | Systems and methods for monitoring and processing biometric data |
| WO2012149227A2 (en) | 2011-04-26 | 2012-11-01 | Incube Labs, Llc | Mouthpiece for measurement of biometric data of a diver and underwater communication |
| WO2013106656A2 (en) | 2012-01-12 | 2013-07-18 | University Of Connecticut | Methods of treating adverse intestinal effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
| US20130216482A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-22 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions for non-invasive, dynamic imaging of intestinal motility |
-
2014
- 2014-11-11 US US14/538,770 patent/US11077211B2/en active Active
- 2014-11-12 CN CN202110032788.4A patent/CN112717146A/zh active Pending
- 2014-11-12 CN CN201910641949.2A patent/CN110237273B/zh active Active
- 2014-11-12 NZ NZ719971A patent/NZ719971A/en unknown
- 2014-11-12 WO PCT/US2014/065233 patent/WO2015070256A1/en active Application Filing
- 2014-11-12 IL IL245602A patent/IL245602B2/en unknown
- 2014-11-12 EP EP20179653.9A patent/EP3733183A1/en active Pending
- 2014-11-12 AU AU2014346386A patent/AU2014346386B2/en active Active
- 2014-11-12 JP JP2016553278A patent/JP2016535102A/ja active Pending
- 2014-11-12 EP EP14859902.0A patent/EP3068399B1/en active Active
- 2014-11-12 CA CA2930387A patent/CA2930387C/en active Active
- 2014-11-12 MX MX2016006165A patent/MX2016006165A/es unknown
- 2014-11-12 CN CN201910637731.XA patent/CN110251691A/zh active Pending
- 2014-11-12 CN CN201480061761.6A patent/CN105873590B/zh active Active
-
2018
- 2018-11-26 US US16/200,311 patent/US11285223B2/en active Active
- 2018-11-26 US US16/200,353 patent/US11285224B2/en active Active
-
2019
- 2019-12-24 JP JP2019232264A patent/JP6961670B2/ja active Active
-
2021
- 2021-10-13 JP JP2021167990A patent/JP2022009085A/ja active Pending
-
2022
- 2022-02-22 US US17/652,037 patent/US20220241438A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101812027A (zh) * | 2004-12-23 | 2010-08-25 | 马林克罗特公司 | 荧光吡嗪衍生物及其在评估肾功能中的使用方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| AMRUTA R. POREDDY 等: "Exogenous fluorescent tracer agents based on pegylated pyrazine dyes for real-time point-of-care measurement of glomerular filtration rate", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| P. G. WHEELER等: "Effect of hyperosmolar stimuli and coeliac disease on the permeability of the human gastrointestinal tract", 《CLINICAL SCIENCE AND MOLECULAR MEDICI》 * |
| RAGHAVAN RAJAGOPALAN 等: "Hydrophilic Pyrazine Dyes as Exogenous Fluorescent Tracer Agents for Real-Time Point-of-Care Measurement of Glomerular Filtration Rate", 《J. MED. CHEM.》 * |
| TODD W. COSTANTINI等: "Quantitative Assessment of Intestinal Injury Using a Novel In Vivo, Near-Infrared Imaging Technique", 《MOLECULAR IMAGING》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2930387C (en) | 2023-02-14 |
| CN105873590A (zh) | 2016-08-17 |
| EP3068399A4 (en) | 2017-06-07 |
| US20150147277A1 (en) | 2015-05-28 |
| IL245602B2 (en) | 2024-03-01 |
| US11285224B2 (en) | 2022-03-29 |
| JP6961670B2 (ja) | 2021-11-05 |
| EP3733183A1 (en) | 2020-11-04 |
| WO2015070256A1 (en) | 2015-05-14 |
| US20190091348A1 (en) | 2019-03-28 |
| CN105873590B (zh) | 2021-05-28 |
| IL245602A0 (en) | 2016-06-30 |
| AU2014346386A1 (en) | 2016-06-02 |
| IL245602B1 (en) | 2023-11-01 |
| CN110251691A (zh) | 2019-09-20 |
| US20220241438A1 (en) | 2022-08-04 |
| US11285223B2 (en) | 2022-03-29 |
| NZ719971A (en) | 2022-05-27 |
| EP3068399A1 (en) | 2016-09-21 |
| JP2016535102A (ja) | 2016-11-10 |
| US11077211B2 (en) | 2021-08-03 |
| AU2014346386B2 (en) | 2020-04-02 |
| CA2930387A1 (en) | 2015-05-14 |
| CN110237273B (zh) | 2022-05-06 |
| US20190142976A1 (en) | 2019-05-16 |
| EP3068399B1 (en) | 2021-06-30 |
| CN110237273A (zh) | 2019-09-17 |
| JP2022009085A (ja) | 2022-01-14 |
| JP2020073517A (ja) | 2020-05-14 |
| MX2016006165A (es) | 2016-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105873590B (zh) | 用于评估消化道功能的组合物和方法 | |
| Fischer et al. | Assessment of unspecific near-infrared dyes in laser-induced fluorescence imaging of experimental arthritis | |
| US20130177502A1 (en) | Targeted, NIR Imaging Agents for Therapy Efficacy Monitoring, Deep Tissue Disease Demarcation and Deep Tissue Imaging | |
| JP2012520856A (ja) | 光学イメージング剤 | |
| Bjarnason et al. | The pathogenesis and consequence of non steroidal anti-inflammatory drug induced small intestinal inflammation in man | |
| NO328630B1 (no) | Naer infrarodt, fluorescerende kontrastmiddel og fluorescensavbildning | |
| Teranishi | A near-infrared fluorescent probe coated with β-cyclodextrin molecules for real-time imaging-guided intraoperative ureteral identification and diagnosis | |
| RU2116652C1 (ru) | Способ выявления поражений эпителия желудка и применение дисахаридов для этой цели | |
| CN117120826A (zh) | 监测粘膜愈合的方法 | |
| EP4317946A1 (en) | Use of methylene blue and fluorescein sodium double-staining in live cell imaging | |
| WO2005061456A1 (ja) | 近赤外蛍光造影剤 | |
| KR102018979B1 (ko) | pH 감응형 말토덱스트린 공중합체 및 이를 포함하는 약물 전달체 | |
| Napoleon et al. | Is endoscopic ultrasound effective to eliminate potentially malignant cystic tumors of the pancreas? results of a follow-up study of 163 asymptomatic patients | |
| Napoléon et al. | Prospective study on the accuracy of immediate cytologic analysis of puncture by EUS operators | |
| Nguyen et al. | A Novel Technique in Measuring Esophagogastric Junction (EGJ) Compliance with Catheter-Based Ultrasound: Dual Plane Reconstruction (DPR) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40042925 Country of ref document: HK |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210430 |