CN112708650A - 一种缩短胞苷发酵迟滞期的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种缩短胞苷发酵迟滞期的方法，属于发酵工程技术领域，所述方法主要是在培养基中添加谷氨酸和异亮氨酸营养物且将玉米浆在发酵开始3‑4h后进行缓慢流加以缩短发酵过程的停滞情况。与原有工艺相比，达到相同产量的发酵周期缩短到36h以内，节约时间约6‑14h，提高批次间接降低生产成本。
Description
技术领域
本发明属于发酵工程技术领域，具体地，涉及一种缩短胞苷发酵迟滞期的方法。
背景技术
胞苷是重要的医药合成中间体，可以用来合成阿糖胞苷、阿扎胞苷、阿糖胞苷等抗病毒与抗肿瘤药物。目前发酵法生产胞苷所用微生物基本上都是经基因工程改造的大肠杆菌，但基因工程菌诱导后会出现一段生长缓慢的时期导致发酵周期过长，不利于工业生产。因此找到一种缩短生长缓慢的方法具有十分重要的意义。
发明内容
为了克服胞苷基因工程菌在诱导后生长缓慢的现象，本发明的目的在于提供一种缩短胞苷发酵迟滞期的方法。本发明所述方法是在培养基中添加异亮氨酸和谷氨酸且将玉米浆在发酵开始3-4h后以80mL/h的速度进行流加，有效缩短了发酵过程的停滞情况。
为了实现上述目的，本发明采用的具体方案为：
一种缩短胞苷发酵迟滞期的方法，是在发酵培养基中添加谷氨酸和异亮氨酸作为营养物，且在发酵开始后的3-4h加入20-2000mg/L的IPTG，然后将玉米浆以80mL/h的速度进行流加，流加时长为2-3h。
进一步地，一种缩短胞苷发酵迟滞期的方法，包括以下步骤：
步骤一、菌种活化；将原始菌株进行斜面活化，得到发酵用菌种；
步骤二、种子培养：将步骤一所得发酵用菌种移种至种子培养基中培养，得种子液；所述种子培养基的配方为：葡萄糖10-30g/L，酵母粉4-10g/L，柠檬酸1-6g/L，蛋白胨1-6g/L，谷氨酸 0.1-0.5g/L，异亮氨酸 0.1-0.5g/L，磷酸二氢钾2-9g/L，硫酸镁0.5-2.0g/L，玉米浆5-20ml/L，硫酸亚铁10-40mg/L，硫酸锰1-10mg/L，氯化钴1-4mg/L，生物素1-4mg/L和VB1 1-4mg/L；培养条件为：36±1℃，pH 6.5-7.5，溶氧控制在25-40％；
步骤三、发酵培养：将步骤二所得种子液接种至发酵培养基中，所述发酵培养基的配方为：葡萄糖10-30g/L，酵母粉4-10g/L，柠檬酸1-6g/L，谷氨酸0.1-0.5g/L，异亮氨酸0.1-0.5g/L，蛋白胨1-6g/L，磷酸二氢钾2-9g/L，硫酸镁0.5-2.0g/L，硫酸亚铁10-40mg/L，硫酸锰1-10mg/L，氯化钴1-4mg/L，生物素1-4mg/L和VB1 1-4mg/L；培养条件为：36±1℃，pH6.5-7.0，溶氧控制在25-40％，残糖控制在0.1-0.3％；发酵开始后的3-4h加入20-2000mg/L的IPTG，然后将玉米浆以80mL/h的速度进行流加，流加时长为2-3h；发酵周期为36h。
有益效果：
与原有工艺相比，达到相同产量的发酵周期缩短到36h以内，节约时间约6-14h，提高批次间接降低生产成本，提高发酵稳定性。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
一种缩短胞苷发酵迟滞期的方法，具体步骤如下：
1、菌种活化；将原始菌株接种至斜面固体培养基中进行活化，得到发酵用菌种；
2、种子培养：将步骤一所得发酵用菌种移种至种子培养基中培养，得种子液；所述种子培养基的配方为：葡萄糖10g/L，酵母粉4g/L，柠檬酸6g/L，蛋白胨6g/L，异亮氨酸0.1g/L，谷氨酸0.5g/L，磷酸二氢钾2g/L，硫酸镁2.0g/L，玉米浆5ml/L，硫酸亚铁10mg/L，硫酸锰5mg/L，氯化钴4mg/L，生物素4mg/L和VB1 4mg/L；培养条件为：37℃，pH 7.0，溶氧控制在25％；
3、发酵培养：将步骤二所得种子液接种至发酵培养基中，所述发酵培养配方为：葡萄糖30g/L，酵母粉6 g/L，柠檬酸3 g/L，蛋白胨4 g/L，异亮氨酸 0.3g/L，谷氨酸0.5g/L，磷酸二氢钾6 g/L，硫酸镁2 g/L，硫酸亚铁10 mg/L，硫酸锰3 mg/L，氯化钴2 mg/L，生物素2mg/L，VB1 2 mg/L。培养条件为：37℃，pH 7.0，溶氧控制在25％，残糖控制在0.1％。在发酵3h后，加入200mg/L的诱导剂IPTG，然后将玉米浆以80mL/h的速度进行流加，流加时长为2.5h。发酵36h，发酵液中胞苷浓度可达80g/L，糖酸转化率可达30％。
实施例2
一种缩短胞苷发酵迟滞期的方法，具体步骤如下：
1、菌种活化；将原始菌株接种至斜面固体培养基中进行活化，得到发酵用菌种；
2、种子培养：将步骤一所得发酵用菌种移种至种子培养基中培养，得种子液；所述种子培养基的配方为：葡萄糖30g/L，酵母粉10g/L，柠檬酸3g/L，蛋白胨1g/L，异亮氨酸0.1g/L，谷氨酸0.5g/L，磷酸二氢钾9g/L，硫酸镁0.5g/L，玉米浆20ml/L，硫酸亚铁40mg/L，硫酸锰10mg/L，氯化钴1mg/L，生物素1mg/L和VB1 1mg/L；培养条件为：37℃，pH 7.0，溶氧控制在25％；
3、发酵培养：将步骤二所得种子液接种至发酵培养基中，所述发酵培养配方为：葡萄糖10g/L，酵母粉10g/L，柠檬酸6 g/L，蛋白胨6 g/L，异亮氨酸 0.3g/L，谷氨酸0.5g/L，磷酸二氢钾9 g/L，硫酸镁0.5 g/L，硫酸亚铁40 mg/L，硫酸锰10 mg/L，氯化钴4 mg/L，生物素4 mg/L，VB1 1 mg/L。培养条件为：37℃，pH 7.0，溶氧控制在25％，残糖控制在0.1％。在发酵3h后，加入200mg/L的诱导剂IPTG，然后将玉米浆以80mL/h的速度进行流加，流加时长为2.5h。发酵36h，发酵液中胞苷浓度可达85g/L，糖酸转化率可达31％。
需要说明的是，以上所述的实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对本发明作出的一些非本质的改进和调整仍属于本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种缩短胞苷发酵迟滞期的方法，其特征在于：所述方法是在发酵培养基中添加谷氨酸和异亮氨酸作为营养物，且在发酵开始后的3-4h加入20-2000mg/L的IPTG，然后将玉米浆以80mL/h的速度进行流加，流加时长为2-3h。
2.根据权利要求1所述的一种缩短胞苷发酵迟滞期的方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、菌种活化；将原始菌株进行斜面活化，得到发酵用菌种；
步骤二、种子培养：将步骤一所得发酵用菌种移种至种子培养基中培养，得种子液；所述种子培养基的配方为：葡萄糖10-30g/L，酵母粉4-10g/L，柠檬酸1-6g/L，蛋白胨1-6g/L，谷氨酸 0.1-0.5g/L，异亮氨酸 0.1g/L-0.5g/L，磷酸二氢钾2-9g/L，硫酸镁0.5-2.0g/L，玉米浆5-20ml/L，硫酸亚铁10-40mg/L，硫酸锰1-10mg/L，氯化钴1-4mg/L，生物素1-4mg/L和VB1 1-4mg/L；培养条件为：36±1℃，pH 6.5-7.5，溶氧控制在25-40％；
步骤三、发酵培养：将步骤二所得种子液接种至发酵培养基中，所述发酵培养基的配方为：葡萄糖10-30g/L，酵母粉4-10g/L，柠檬酸1-6g/L，谷氨酸 0.1-0.5g/L，异亮氨酸 0.1g/L-0.5g/L，蛋白胨1-6g/L，磷酸二氢钾2-9g/L，硫酸镁0.5-2.0g/L，硫酸亚铁10-40mg/L，硫酸锰1-10mg/L，氯化钴1-4mg/L，生物素1-4mg/L和VB1 1-4mg/L；培养条件为：36±1℃，pH6.5-7.0，溶氧控制在25-40％，残糖控制在0.1-0.3％；发酵开始后的3-4h加入20-2000mg/L的诱导剂，然后将玉米浆以缓慢的速度进行流加，流加时长为2-3h；发酵周期为36h。
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