CN1126987A - 三唑衍生物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的丙三醇衍生物及其制造方法以及三唑衍生物的制造方法。
根据本发明，可提供作为医药品的合成中间体的新的且有用的光学活性的2-芳基丙三醇衍生物。以及可制造作为抗真菌剂的有用的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丙烷-1，2-二醇。
Description
本发明涉及新的丙三醇衍生物及其制造方法以及三唑衍生物的制造方法。更详细地是有关作为医药、农药等的合成原料有用的、新的丙三醇衍生物及其制造方法以及三唑衍生物的制造方法。
先前，对作为医药品或生理活性物质的原料有用的化合物已经进行了各种研究，在对作为医药、农药等的合成原料而使用的丙三醇衍生物及丙酮衍生物的要求中，从经济、工业的各种观点出发还没有合适的物质。例如在特开平5-9183号公报中记载的1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙烷的合成，是将1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇在氢氧化钠的存在下，在二甲基甲酰胺中进行环氧化物的闭环来合成，但存在反应中产生氢气、反应结束后难以除去二甲基甲酰胺等在工业上实施时的问题。
因此，目前尚未合成能满足各种要求的如本发明化合物2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇及1，3-二酰氧基丙酮这样的化合物，而且也没有有关制造方法的先有技术。另外，有关以通式(VIII)：
表示的光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的合成或分离的报告目前也还没有，以芳基为2，4-二氟苯基的2-(2，4-二氟苯基)-3-酰氧基-1，2-丙二醇为代表的以上述通式(VIII)表示的化合物是新化合物，但其工业制造方法现在尚未确立。另外，以通式(IX)：
表示的光学活性的化合物及其制造方法目前尚无记载，因此这些化合物为新化合物。本发明者对作为医药品或生理活性物质等的合成原料使用的丙三醇衍生物、丙酮衍生物以及它们的制法进行了深入的研究，结果确立了新的丙三醇衍生物、新的丙酮衍生物以及它们的新的制造方法。根据本发明，可用简单的方法制造先前通过在碱存在下进行环化、加水分解，从2-芳基-2-丙醇以烦杂的沙普尔斯(シヤプレス)环氧化反应(参照欧洲专利第0539938号说明书)进行合成的作为医药品合成中间体的光学活性的2-芳基-2，3-环氧-1-丙醇。另外还确立了作为抗真菌剂的中间体有用的化合物：三唑衍生物(参照特开平5-9183号公报、欧洲专利第539938号说明书)的新的制造方法。另外，以通式(III)：
表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇为新化合物，其合成方法也是全新的，本发明者也确立了这些化合物的制造方法。
本发明的目的在于提供作为医药品或生理活性物质的原料有用的新的1，3-二酰氧基丙酮、光学活性的2-芳基丙三醇衍生物及其制造方法，以及利用新化合物的先前的医药品合成中间体的新的制造方法。
本发明涉及以通式(I)：(式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇。
此处，优选R为碳原子数1-10的直链状或支链的烷基或苯基，R可以是甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、异丙基、异丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基以及Ar为2，4-二氟苯基的物质，最优选Ar是苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-联苯基、4-タ-シヤリ-丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基，R为异丙基。
另外，本发明方法的特征在于，使2，4-二氟苯基锂、氯化2，4-二氟苯基镁、碘化2，4-二氟苯基镁、溴化2，4-二氟苯基镁、溴化苯基镁、溴化4-氟苯基镁、溴化4-氯苯基镁、溴化4-甲基苯基镁、溴化4-联苯基镁、溴化4-甲氧苯基镁、溴化4-タ-シヤリ-丁基苯基镁、溴化2-氯苯基镁、溴化2-甲基苯基镁、碘化2，4-二氯苯基镁、溴化2，4-二甲基苯基镁、溴化1-萘基镁或溴化2-萘基镁，与以通式(II)：
(式中，R为直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或是也可以取代的芳基)表示的化合物反应，制造以通式(I)：
(式中，Ar为也可以取代的芳基，R与上述相同)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇。
此外，优选R为碳原子数1-10的直链或支链的烷基或苯基，R为甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、异丙基、异丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基及Ar为2，4-二氟苯基的物质，最优选Ar为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧苯基、4-联苯基、4-タ-シヤリ-丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基，R为异丙基。
另外，本发明方法的特征在于，使以通式(III)：(式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇与通式(IV)：(式中，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基，X1表示卤素原子、直链或支链的酰氧基或直链或支链的烷氧基)表示的化合物反应，有位置选择地进行1，3-二酰化，制造以通式(I)：
(式中，Ar及R与上述相同)表示的2-芳基-1，2-二酰氧基-2-丙醇。
此处，R为碳原子数1-10的直链或支链的烷基或苯基，X1为卤素原子、碳原子数1-11的直链或支链的酰氧基或碳原子数1-5的直链或支链的烷氧基，优选R为甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、异丙基、异丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基，X1为乙酰氧基、氯乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基，正戊酰氧基、正己酰氧基、正庚酰氧基、正辛酰氧基、异丁酰氧基、异戊酰氧基、β-氯丙酰氧基、γ-氯丁酰氧基、苯酰氧基、氯原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。
另外，本发明方法的特征在于，将以通式(V)：(式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的1，3-二氯-2-芳基-2-丙醇用碱处理，制造以通式(VI)：
(式中，Ar与上述相同)表示的1-氯-2-芳基-2，3-环氧丙烷。
此处，碱优选使用氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠。
另外，本发明涉及将以通式(VI)：
(式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的1-氯-2-芳基-2，3，-环氧丙烷与以通式(VII)：
RCOOH (VII)(式中，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基)表示的羧酸及其盐反应，制造以通式(I)：
(式中，Ar及R与上述相同)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇的方法。
此处，优选R为碳原子数1-10的直链或支链的烷基或苯基，最优选R为甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、异丙基、异丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基，羧酸盐为碱金属盐、碱土金属盐或与胺类的盐，最优选为锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐、三甲铵盐、三乙铵盐、四甲铵盐或四乙铵盐。
另外，本发明涉及以通式(II)：(式中，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链或支链的也可以取代的链烯基或也可以被取代的芳基)表示的1，3-二酰氧基丙酮。
此外，R优选为碳原子数1-10的直链或支链烷基，最优选为乙基、正丁基、正己基、异丙基、异丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
另外，本发明涉及以通式(II)：(式中，R与上述相同)表示的1，3-二酰氧基丙酮的制造方法，其特征在于，使1，3-二羟基丙酮与以通式(IV)：
(式中，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基，X1表示卤素原子、直链或支链的酰氧基以及直链或支链的烷氧基)表示的化合物反应。
此处，优选R为碳原子数1-10的直链或支链烷基，X1为卤素原子或碳原子数1-11的直链或支链的酰氧基，最优选R为氯甲基、乙基、正丁基、正己基、异丙基、异丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基，X1为氯乙酰氧基、丙酰氧基、正戊酰氧基、正庚酰氧基、异丁酰氧基、异戊酰氧基、β-氯丙酰氧基、γ-氯丁酰氧基、氯原子或溴原子。
另外，本发明涉及以通式(VIII)：
(式中，Ar表示也可以取代的芳基、R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基)表示的光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇。
此处，优选Ar为2，4-二氟苯基、R为直链或支链的烷基或苯基的以通式(VIIIa)：
表示的物质，最优选R为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、异丙基、异丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基的物质，以及R为异丙基的以通式(VIIIb)：(式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的物质，最优选Ar为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-联苯基、4-タ-シヤリ 丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基的物质。
另外，本发明涉及光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的制造方法，其特征在于，使具有可使以通式(I)：
(式中，Ar表示也可以取代的芳基、R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇进行立体选择性地加水分解，使生成以通式(VIII)：
(式中，Ar及R与上述相同)表示的光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的酶活性的微生物或酶与以通式(I)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇作用，生成以通式(VIII)表示的光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇。
此处，优选Ar为2，4-二氟苯基，R为直链或支链的烷基或苯基，更优选R为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、异丙基、异丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基，最优选R为异丙基及Ar为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基基苯基、4-联苯基、4-タ-シヤリ丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基。
另外，进行立体选择加水分解的微生物或酶，优选从由属于色素杆菌属、根霉属、毛霉属、念珠菌属、曲霉菌属、地丝菌属、假单胞细菌属、杆菌属或Humicola属的微生物及由这些微生物得到酶及猪的胰脏得到的酶形成的组中选出的物质，在有机溶剂的存在下立体选择地进行加水分解，在15℃以下进行立体选择加水分解，以及在pH6以下进行立体选择加水分解，有机溶剂优选为烃类。
另外，本发明涉及光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的制造方法，其特征在于，使以通式(III)：(式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇在酰化剂的存在下与具有只将其1位或3位中的一个羟基进行立体选择酯化的酶活性的微生物或酶作用，生成以通式(VIII)：
(式中，Ar与上述相同，R为直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基)表示的光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇。
此处，优选Ar为2，4-二氟苯基，R为直链或支链的烷基或苯基，酰化剂为羧酸、羧酸酯或羧酸酐，进行立体选择酯化的微生物或酶优选从由属于色素杆菌属、根菌属、毛霉属、念珠菌属、曲霉菌属、地丝菌属、假单胞细菌属、杆菌属或Humicola属或木霉属的微生物，或由这些微生物得到的酶、由猪的胰脏得到的酶以及由小麦得到的酶组成的组中选出的物质，另外，R优选为甲基、乙基、正丙基、正戊基、正己基、正庚基、异丙基、异丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
另外，本发明涉及以通式(IX)：(式中，Ar表示也可以取代的芳基、R为直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代链烯基或也可以取代的芳基，Y表示也可以取代的低级烷基、也可以取代的苯基或苄基)表示的光学活性的化合物。
此处，优选Ar为2，4-二氟苯基，R为直链或支链的烷基，Y为甲基、乙基、三氟甲基、苯基、对甲基苯基或苄基的以通式(IXa)：
表示的物质，更优选R为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，Y为甲基或对甲基苯基的物质，最优选R为甲基、Y为甲基的物质及R为异丙基、Y为甲基的物质。
另外，本发明涉及将以通式(VIII)：(式中，Ar表示也可以取代的芳基、R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基)表示的光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇与以通式(X)：
(式中，Y表示也可以取代的低级烷基、也可以取代的苯基或苄基，X2表示卤素原子)表示的磺酸卤化物反应，制造以通式(IX)：
(式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直链或支链的也可以取代的烷基，直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基，Y表示也可以取代的低级烷基、也可以取代的苯基或苄基)表示的光学活性的化合物。
此处，以通式(VIII)表示的光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇中，优选Ar为2，4-二氟苯基、R为直链或支链的烷基，在以通式(X)表示的磺酸卤化物中，Y为甲基、乙基、三氟甲基、苯基、对甲基苯基或苄基，X2为卤素原子，更优选通过使光学活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-2，3-丙二醇与甲磺酰氯反应，制造光学活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇以及通过将光学活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-异丁酰氧基-2，3-丙二醇与甲磺酰氯反应，制造光学活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-异丁酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇。
另外，本发明涉及使以通式(IX)：
(式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或可以取代的芳基，Y表示也可以取代的低级烷基、也可以取代的苯基或苄基)表示的光学活性的化合物在碱的存在下环化，再进行酯的加水分解反应，制造以通式(XI)：
(式中，Ar与上述相同)表示的光学活性的2-芳基-2，3-环氧-1-丙醇的制造方法。
此处，优选通过将光学活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇在碱的存在下环化，再进行酯的加水分解，制造以式(XIa)：
表示的光学活性的2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧-1-丙醇以及使光学活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-异丁基氧-3-甲磺酰氧基-2-丙醇在碱的存在下环化，再进行酯的加水分解，制造以式(XIa)：表示的光学活性的2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧-1-丙醇。
另外，本发明涉及将以通式(IX)：
(式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基，Y表示也可以取代的低级烷基、也可以取代的苯基或苄基)表示的光学活性的化合物在碱的存在下与三唑反应，再进行酯的加水分解反应，制造以通式(XII)：
(式中，Ar与上述相同)表示的光学活性的2-芳基-3-三唑-1，2-丙二醇的方法，以及以通式(III)：(式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇。此处，优选以通式(IIIa)：
表示的2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇。
另外，本发明涉及2-芳基-1，2，3-丙三醇的制造方法，其特征在于，使具有将以通式(I)：
(式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇、或以通式(VIII)：(式中，Ar及R与上述相同)表示的化合物加水分解，使生成以通式(III)：
(式中，Ar与上述相同)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇的酶活性的酶与以通式(VIII)或通式(I)表示的化合物反应，生成以通式(III)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇，以及将以通式(I)：(式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇或以通式(VIII)：
(式中Ar及R与上述相同)表示的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇在碱存在下加水分解，便生成以通式(III)：
(式中，Ar与上述相同)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇。
本发明中，以通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)表示的化合物中，作为以Ar表示的也可以取代的芳基，例如可以是2，4-二氟苯基，苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-联苯基、4-
-丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基等。其中，优选2，4-二氟苯基。
作为以R表示的直链或支链的也可以取代的烷基及直链或支链的也可以取代的链烯基或可以取代的芳基，优选碳原子数1-10的直链或支链的烷基或苯基，其中更优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、异丙基、异丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基，最优选异丙基。
作为以Y表示的也可以取代的低级烷基、也可以取代的苯基或苄基，例如有甲基、乙基、三氟甲基、苯基、对甲基苯基、苄基、2，4-二硝基苯基等。其中，优选甲基、乙基、三氟甲基、苯基、对甲基苯基、苄基。
作为以X1表示的卤素原子、直链或支链的酰氧基及直链或支链的烷氧基，优选卤素原子、碳原子数1-11的直链或支链的酰氧基或碳原子数1-5的直链或支链的烷氧基，其中优选乙酰氧基、氯乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、正戊酰氧基、正己酰氧基、正庚酰氧基、正辛酰氧基、异丁酰氧基、异戊酰氧基、β-氯丙酰氧基、γ-氯丁酰氧基、苯酰氧基、氯原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
作为以X2表示的卤素原子，有氯原子、溴原子、氟原子、碘原子。
作为本发明的以通式(I)：(式中，Ar及R与上述相同)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇，特别优选2-苯基-1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇、2-(4-氟苯基)-1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇、2-(4-氯苯基)-1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇、2-(4-甲基苯基)-1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇、2-(4-甲氧基苯基)-1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇、2-(4-联苯基)-1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇、2-(4-タ-シヤリ-丁基苯基)-1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇、2-(2-氯苯基)-1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇、2-(2-甲基苯基)-1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇、2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇、2-(2，4-二氯苯基)-1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇、2-(2，4-二甲基苯基)-1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇、2-(1-萘基)-1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇或2-(2-萘基)-1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇。
另外，作为本发明的以通式(II)：
(式中，R与上述相同)表示的1，3-二酰氧基丙酮，特别优选1，3-二乙酰氧基丙酮、1，3-二丙酰氧基丙酮、1，3-二正丁酰氧基丙酮或1，3--二异丁酰氧基丙酮。
这些化合物作为各种医药品或生理活性物质的原料是非常有用的化合物。
以通式(I)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇可通过以下三种方法合成。在第1种方法中(如反应式1所示)，
反应式1(式中，Ar及R与上述相同，M表示Li、MgCl、MgBr或MgI)将通过将2，4-二氟苯基锂、氯化2，4-二氟苯基镁、碘化2，4-二氟苯基镁、溴化2，4-二氟苯基镁、溴化苯基镁，溴化4-氟苯基镁、溴化4-氯苯基镁、溴化4-甲基苯基镁、溴化4-联苯基镁、溴化4-甲氧基苯基镁、溴化4-タ-シヤリ-丁基苯基镁、溴化2-氯苯基镁、溴化2-甲基苯基镁、碘化2，4-二氯苯基镁、溴化2，4-二甲基苯基镁、溴化1-萘基镁或溴化2-萘基镁等有机金属化合物，与以通式(II)：
(式中，R与上述相同)表示的1，3-二酰氧基丙酮反应制得。
此处所用的2，4-二氟苯基锂，可通过将2，4-二氟溴苯、2，4-二氟氯苯用正丁基锂等碱处理，或者使用溴化2，4-二氟苯基镁、氯化2，4-二氟苯基镁、碘化2，4-二氟苯基镁、溴化苯基镁、溴化4-氟苯基镁、溴化4-氯苯基镁、溴化4-氯苯基镁、溴化4-甲基苯基镁、溴化4-联苯基镁、溴化4-甲氧基苯基镁、溴化4-タ-シヤリ-丁基苯基镁、溴化2-氯苯基镁、溴化2-甲基苯基镁、碘化2，4-二氯苯基镁、溴化2，4-二甲基苯基镁、溴化1-萘基镁及溴化2-萘基镁，这些物质是分别通过使2，4-二氟溴苯、2，4-二氟氯苯、2，4-二氟碘苯、溴苯、4-氟溴苯、4-氯溴苯、4-溴甲苯、4-溴联苯、4-溴甲氧基苯、1-溴-4-タ-シヤリ-丁基苯、2-氯溴苯、2-溴甲苯、2，4-二氯碘苯、4-溴间二甲苯、1-溴萘及2-溴萘与金属镁反应制成。
在本发明的制造方法中使用的溶剂，通常使用二乙醚或THF等醚类溶剂，但也可使用上述溶剂与己烷等在反应中呈惰性的溶剂的混合溶剂。本发明的反应，在-80℃-溶剂的环流温度下进行，但为了避免原料或生成物的分解，优选在-30℃以下进行。相对于有机金属化合物，优选使用1-1.2当量的1，3-二酰氧基丙酮(II)。反应结束后，保持pH值为弱酸性，将反应液在冰冷下加入至酸性水溶液中，之后用乙酸乙酯等有机溶剂萃取，则可容易地得到目的生成物。
1，3-二酰氧基丙酮(II)的制造方法，是通过将二羟基丙酮单体或二聚物在碱的存在下，与酸酐或酸卤化物反应而制得。本反应即可以在无溶剂下进行，也可使用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤化烃类或苯、甲苯、二甲苯等芳香烃等有机溶剂。相对于二羟基丙酮二聚物，加入2当量以上的碱，例如，三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等叔胺类；吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶、米唑、2，6-二甲基吡啶等芳香族氮化合物类，也可以添加氢氧化钠、氢氧化钾等。反应可在广泛的温度范围内实施，但通常使用-10℃-溶剂的环流温度。反应结束后，将反应液的pH值保持在中性附近，加入含有酸、碱、氯化铵等盐的溶液，之后以乙酸乙酯等有机溶剂萃取，可以很容易地得到目的产物。
1.3-二乙酰氧基丙酮的制造方法，已知有通过二羟基丙酮二聚物与氯乙酰或醋酐进行合成的方法(文献：参照Hiro ShiSuemune等的Chemical Pharmaceutical Bulletin 34(8)、3440页(1986年))。
第2种制造方法(如反应式2所示)：
反应式2将以通式(III)：
(式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇与以通式(IV)：(式中，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基，X1表示卤素原子、直链或支链的酰氧基或直链或支链的烷氧基)表示的酸卤化物、酸酐或酯反应，有位置选择地进行1，3-二酰化，制得以通式(I)：
(式中，Ar及R与上述相同)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇。
在本反应中，相对于通式(III)的化合物，可以使用上述以通式(IV)表示的化合物2当量以上。在使用酸卤化物、酸酐的情况下，根据需要，作为碱催化剂，可以添加三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等叔胺类；吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、咪唑、2，6-二甲基吡啶等芳香族氮化合物类；或甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等。另外，在使用酯的情况下，根据需要，作为酸催化剂，可以添加盐酸、硫酸、磷酸等，作为碱催化剂，可以添加甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾等。本反应，即可以在无溶剂下进行，也可以在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤化烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二甲基甲酰胺等有机溶剂中进行。反应可以在广泛的温度范围下进行，因为在高温下引起2位羟基的酰化，为进行有位置选择的1，3-二酰化，反应温度通常在-10-40℃之间。反应结束后，保持反应液的pH值在中性附近，加入含有碱或氯化铵等的盐的水溶液，之后用乙酸乙酯等有机溶剂萃取，可以容易地制得目的产物。
第3种方法(如反应式3所示)：
反应式3将以通式(VI)：
(式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的1-氯-2-芳基苯基-2，3-环氧丙烷(VI)与以通式(VII)：
RCOOH (VII)(式中，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也中以取代的链烯基、也可以取代的芳基)表示的羧酸及其盐反应，得到通式(VI)：
(式中，Ar与上述相同)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇。
作为本反应的原料的1，3-二氯-2-芳基-2-丙醇(V)，例如1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇，可根据文献中已知的方法(例如特开昭58-32868号公报)，将2，4-二氟溴苯与1，3-二氯丙酮在正丁基锂等碱的存在下，在无水乙醚、己烷等有机溶剂中进行反应而制得。
1-氯-2-芳基-2，3-环氧丙烷(VI)，是通过将1，3-二氯-2-芳基-2-丙醇(V)溶解在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤化烃或苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃等有机溶剂中，相对于化合物(V)，加入1当量以上的碱性物质，例如含有氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，在二相系下反应制得。另外，也可进行后处理，也可只将有机层从水层分离制得。
以上述通式(I)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇，是通过将1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙烷(VI)与以通式(VII)表示的羧酸及其盐反应而制得。此处所用的羧酸，相应于化合物(VI)，优选加入5当量以上，另外，相应于化合物(VI)，优选使用2-5当量的羧酸盐。反应可以在广泛的温度范围下进行，但为提高反应速度，一般在80℃以上，优选在100℃以上进行。反应结束后，将反应液减压蒸馏除去羧酸，或是加入酸中和后再加入水，之后用有机溶剂萃取。
优选的羧酸盐为碱金属盐、碱土金属盐或与胺类的盐，更优选的羧酸盐为锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐、三甲基铵盐、三乙基铵盐、四甲基铵盐，或四乙基铵盐。
本发明者进一步对光学活性的2-芳基丙三醇衍生物的工业制造方法进行了深入的研究，结果发现了具有将以通式(I)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇进行立体选择加水分解，生成以通式(VIII)表示的光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的酶活性的及将以通式(III)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇在酰化剂的共存下，只将1位或3位中的一个羟基进行立体选择酯化的酶活性的微生物及酶的存在。
根据本发明，确立了以作为医药品的合成中间体有用的以通式(VIII)表示的化合物为代表的，光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇等的工业制造方法。
即，以通式(VIII)表示的化合物，是通过使具有将以通式(I)：
(式中，Ar及R与上述相同)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇进行立体选择加水分解，使生成以通式(VIII)表示的光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的酶活性的微生物或酶与以通式(I)所示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇反应而合成。
作为在本发明的制造方法中使用的微生物或酶，如果是具有将以通式(I)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇进行立体选择加水分解，生成以通式(VIII)所示的光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的活性的物质，既可以使用微生物菌体或动物组织，也可以使用这些由分离得到的酶中的任意一个。对于这些具有活性的微生物、动物组织、酶的研究可通过以下的实施例28中所示的方法进行。作为具体的本发明中使用的微生物或酶，例如有Chromobacterium属、Rhizopus属、Mucor属、Candida属、Aspergillus属、Geotrichum属、Pseudomonas属、Bacillus属及Humicola属、以及由这些微生物得到的酶、由哺乳类动物的内脏得到的酶等。更具体的为，Chromobacterium viscosum、Rhizopusdelemar、Rhizopus javanicus、Mucor javanicus、Candidaantarctica、Aspergillus niger、Geotrichum candidum、Pseudomonas fluorescens、Bacillus sp.、Humicola sp.，由猪胰脏得到的酶等。
作为这些酶的市售品，有表1及表2所示的物质，但也可根据目的化合物以R体或S体而分别使用不同的酶。
表1
酶序号 酶名称 来源 制造商1 Lipase Porcine pancreas Wako Pure Chemical Industries，Ltd.2 Lipase Chromobacterium viscosum Asahi Chemical Industry Co.，Ltd.3 Lipase Rhizopus delemar SEIKAGAKU CORPORATION4 Lipase Saiken 50 Rhizopus javanicus Osaka Bacterial Research Institute5 Lipase Saiken 100 Rhizopus javanicus Osaka Bacterial Research Institute6 Lipase D Rhizopus delemar Amano Pharmaceutical Co.，Ltd.7 Lipase Mucor javanicus BIOCATALYSIS，Ltd.8 Suizousei-shoukakouso Amano Pharmaceutical Co.，Ltd.9 Serureisu Nagase & Co.，Ltd.10 SP 526 Candida antarctica NOVO NORDISK.Ltd.
表2
酶序号 酶名称 来源 制造商11 Lipase AP4 Aspergillus niger Amano Pharmaceutical Co.，Ltd.12 Lipase AP6 Aspergillus niger Amano Pharmaceutical Co.，Ltd.13 Lipase MAP10 Mucor javanicus Amano Pharmaceutical Co.，Ltd.14 Lipase MY Candida cylindracea Meito Industries，Ltd.15 Lipase FAP15 Rhizopus javanicus Amano Pharmaceutical Co.，Ltd.16 Lipase PS Pseudomonas Fluorescens Amano Pharmaceutical Co.，Ltd.17 Lipase GC Geotrichum candidum Amano Pharmaceutical Co.，Ltd.18 Talipase Rhizopus delemer Tanabe Seiyaku CO.，Ltd.19 SP 388 Mucor meihei NOVO NORDISK，Ltd.20 SP 523 Humicola sp. NOVO NORDISK，Ltd.21 SP 524 Mucor meihei NOVO NORDISK，Ltd.22 SP 525 Candida antarctica NOVO NORDISK，Ltd.23 SP 539 Bacillus sp. NOVO NORDISK，Ltd.24 Novozym 435 Candida antarctica NOVO NORDISK，Ltd.25 Lipozym IM Mucor meihei NOVO NORDISK，Ltd.26 Subtilisin A Bacillus subtilis NOVO NORDISK，Ltd.
在从以通式(I)所示的基质通过立体选择加水分解而得到以通式(VIII)所示的化合物的方法中，加水分解反应，是将基质优选在0.1-90％(W/V)的范围内，悬浊在水或缓冲液中，加入适量的酶，例如按基质与酶的重量比1∶1～500∶1的比例加入，温度为10-45℃，优选在5～15℃的范围内一边搅拌一边进行反应。由于主成分在碱性条件下容易发生消旋化，使光学纯度降低，因此pH优选在3-6的范围内。另外，由于伴随加水分解的进行，反应液的pH值倾向于酸性，因此也可以用氢氧化钠等适当的碱性水溶液等保持pH值。另外，从促进反应进行方面出发，也可适当在反应中添加对酶反应没有阻碍作用的有机溶剂。作为上述的有机溶剂的具体例有，正己烷、环己烷、甲基环己烷、正庚烷、正辛烷、异辛烷、正癸烷、苯、甲苯、氯仿、石油醚或二异丙基醚等，但优选烃类。另外，也可将酶固定在适当的水不溶性载体、例如离子交换树脂等上使用。
加水分解反应之后，从反应液中取得作为生成物的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇时，可以采用一般的分离方法。例如，可以在反应液中加入乙酸乙酯等有机溶剂萃取。将得到的萃取液用无水硫酸酸钠等干燥后，减压下除去有机溶剂。结果可以得到目的产物光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇。另外，可将该物质进行结晶化、蒸馏、上硅胶柱色谱等精制操作，得到更高纯度的物质。
另外，以通式(VIII)表示的光学活性的化合物，是通过将以通式(III)：(式中，Ar与上述相同)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇及酰化剂与具有只将1位或3位的一个羟基主体选择酯化的酶活性的微生物或酶反应而合成。
作为本发明的制造方法的原料的以通式(III)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇的制造方法将在下面叙述。
作为本制造方法中使用的酶，如果是具有将以通式(III)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇在酰化剂的存在下，只将1位或3位的一个羟基立体选择酯化生成以通式(VIII)表示的光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的活性的物质，可以使用微生细菌体动物组织或植物组织，也可以使用这些由分离得到的酶中的任意一个。作为本制造法中使用的酶，具体有与具有如上所述的进行立体选择加水分解活性的酶相同的物质或由小麦得到的酶。
另外，作为酰化剂，可以使用醋酸、丁酸等羧酸，乙酸乙酯、丙酸乙酯、醋酸乙烯等羧酸酯，醋酸酐、丁酸酐、富马酸、马来酸、苯甲酸等羧酸酐。酯化反应是将基质(优选在0.1-90％(W/V)的范围内)悬浊或溶解在有机溶剂中，加入适量的酶，例如基质与酶的重量比为1∶1～500∶1，温度为10-45℃，优选在15-35℃的范围内边搅拌边进行反应。即可以将酰化剂本身作为溶剂，也可根据需要在其他的有机溶剂中进行反应。有机溶剂例如可以是甲苯、己烷、丙酮、二异丙基醚、二氯甲烷等，这些溶剂可单独或混合使用。另外，可以将酶固定在适当的水不溶性载体，例如硅藻土或离子交换树脂等上进行反应。
酯化反应之后，从反应液取得作为生成物的光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇时，可以采用一般的分离方法。例如，根据需要过滤反应液，除去不溶的酶，在反应液中加入乙酸乙酯等有机溶剂进行萃取。将得到的萃取液用无水硫酸钠等干燥后，减压除去有机溶剂。结果得到目的产物光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇。另外，可将该物质进行硅胶柱色谱法、结晶化、蒸馏等精制操作，得到更高纯度的物质。
另外，将由本发明得到的以通式(VIII)表示的光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇在碱的存在下，与以通式(X)：
(式中，X及Y与上述相同)表示的磺酸卤化物反应，可以制得上述以通式(IX)表示的光学活性的化合物。碱可以使用三乙胺、吡啶、咪唑、氢氧化钠、氢氧化钙等有机或无机碱。使用的磺酸卤化物的量是相应于作为基质的化合物(I)，优选使用1.0-1.5摩尔。另外，碱的量最好是使用与磺酸卤化物等摩尔左右。反应优选在四氢呋喃、甲萃、乙酸乙酯等有机溶剂中进行。温度范围为-40-30℃。反应后，加入水，用乙酸乙酯等萃取，除去溶剂，根据需要用硅胶柱色谱法等精制，可以得到高品质的以通式(IX)表示的光学活性化合物。
另外，将该化合物加入至甲苯等有机溶剂与KOH、NaOH等强碱性水溶液的混合液中或有NaOH等强碱存在的甲醇中，进行环化及酰基酯的加水分解，可以制得以通式(XI)表示的2-芳基-2，3-环氧-1-丙醇。反应在室温下进行2-24小时终止。反应结束后，用甲苯或乙酸乙酯等萃取，除去溶剂即可得到目的化合物。将该目的化合物用硅胶柱色谱法或蒸馏法进行精制，可以得到更高纯度的产物，另外，在四氢呋喃或二氯甲烷等有机溶剂中，在碱的存在下环化，将酯分离后，在强碱的存在下进行加水分解而制得。
另外，将这样得到的通式(IX)表示的化合物在碳酸钾或碳酸钠等碱的存在下，在四氢呋喃、甲醇等有机溶剂中与三唑进行反应，使三唑的加成反应与酰基酯的加水分解同时进行，可以制得2-芳基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丙烷-1，2-二醇。反应中使用的碱相应于原料优选使用2-4当量，三唑同样也优选使用2-3当量。反应在40-120℃进行5-48小时终止。反应结束后，过滤除去在有机溶剂中不溶的无机盐等，之后用乙酸乙酯等萃取后，除去溶剂即可得到目的产物。将其以硅胶柱色谱法或重结晶法精制，可得到更高纯度的产物，这样可以制得作为抗真菌剂有用的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丙烷-1，2-二醇。
另外，在制造以通式(III)表示的2-芳基-1，2，3丙三醇时，将以通式(I)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇或以通式(VIII)表示的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇在KOH或NaOH等强碱存在下进行加水分解或通过具有将其非立体选择加水分解活性的酶进行加水分解来制得。作为此处可以使用的酶，例如有从Aspergillus属及小麦胚得到的脂肪酶、由Trichoderma属得到的纤维素酶等。这些的市售品有脂肪酶AP-6(天野制药(株)制)、脂肪酶(TypeI)(シゲマ社制)等。酶的加水分解，用与前面所说明的立体选择加水分解法相同的操作，使用以上所例示的物质即可得到酶。
例如，在制造2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇时，将2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二酰氧基-2-丙醇或2-(2，4-二氟苯基)-3-酰氧基-1，2-丙二醇在NaOH或KOH等强碱存在下加水分解，或通过具有将其非立体选择加水分解活性的酶进行加水分解而制得。
这些2-芳基-1，2，3-丙三醇的分离，可从反应液以乙酸乙酯萃取，除去溶剂后通过硅胶柱色谱法等精制，即可得到高纯度产物。
以下，利用实施例来说明本发明，但本发明并不受这些实施例的限定。实施例11，3-二乙酰氧基-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇的合成(根据反应式1)
在氩气环境下，将由2，4-二氟溴苯202.6g(1.05mol)及金属镁26.7g(1.1mol)调制成的溴化2，4-二氟苯基镁的THF溶液850ml预先冷却至-30℃，在-30℃下滴加1，3-二乙酰氧基丙酮174g(1.00mol)的THF溶液1.7升。在-60℃下搅拌2小时，之后缓慢升温至室温。然后，在得到的反应液中在5℃以下加入1.2N盐酸水溶液1升，将水层用1升乙酸乙酯萃取2次。有机层用饱和食盐水洗净，脱水后减压浓缩，得到粗油302g。将其以硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到目的产物125g，再将其用甲苯/己烷重结晶。m.p.：70.5～71.5℃IR ν cm-1：3403、1744、1240、1042、8491H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.70～7.67(m；1H)、6.93(t；J＝5.37Hz，1H)、6.81(t；J＝2.93Hz，1H)、4.52(d；J＝11.72Hz，2H)、4.44(d；J＝11.72Hz，2H)，3.65(s；1H)、2.03(s；6H)实施例21，3-二乙酰氧基-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇的合成(根据反应式1)
除了将所用的溶剂从THF换成乙醚之外，其他与实施例1同样进行反应。由202.6g2，4-二氟溴萃得到目的产物100g。实施例31，3-二乙酰氧基-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇的合成(根据反应式1)
在氩气环境下，将22.5g 2，4-二氟溴苯溶于200ml二乙醚中，在-30℃下滴加73ml 1.63M的正丁基锂的己烷溶液，搅拌1小时之后，在-60℃下保存。将其预先在-30℃冷却，然后使用注射器小心深入滴加到17.4g 1，3-二乙酰氧基丙酮的150ml二乙醚溶液中。在-60℃下搅拌2小时后，缓慢升温至室温。然后，将该反应液在5℃以下转移到100ml1.2N HCl水溶液中，分离有机层后，水层用乙酸乙酯100ml萃取二次。合并有机层，用饱和食盐水洗净，然后用无水硫酸钠脱水，过滤后减压下蒸馏除去溶剂。浓缩物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到目的产物8g。实施例41，3-二乙酰氧基-2-(2，4-二氟苯基-2-丙醇的合成(根据反应式2)
将2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇10g溶于100ml吡啶中，室温下向得到的溶液中滴加乙酸酐1.1g。滴加结束后，在室温下搅拌1小时。然后加入乙酸乙酯50ml，分离有机层。将有机层用1N HCl溶液洗净，再用水及饱和食盐水洗净。将有机层用无水硫酸钠脱水，过滤后，减压下蒸馏除去溶剂。浓缩物以硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到目的产物12.5g。实施例51-氯-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙烷的合成(根据反应式3)
在433g1，3-二氯-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇的1.7升甲苯溶液中，加入20％氢氧化钾水溶液870ml，室温下搅拌3小时后分离有机层。水层用1升乙酸乙酯萃取2次，合并有机层用无水硫酸钠脱水，过滤后在减压下蒸馏除去溶剂。将浓缩物减压蒸馏，得到目的产物184g。
b.p.：125～135℃/30mmHg
1H-NMR(90MHz、CDCl3)δppm：7.
57～7.31(1H，m)、6.98～6.71(2H，
m)、4.09(1H，d，J＝11.9Hz)、3.
68(1H，d，J＝11.9Hz)、3.20(1H，
d，J＝4.8Hz)、2.93(1H，d，J＝4.
8Hz)
IR ν cm-1：1619、1602、1508、1425、
1272实施例61，3-二乙酰氧基-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇的合成(根据反应式3)
在由实施例5得到的1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙烷105g中加入525ml醋酸及126g醋酸钾，在115℃搅拌15小时。反应液恢复至室温后，加入700ml水使固形物溶解，用500ml乙酸乙酯萃取3次。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗净，之后用无水硫酸钠脱水，过滤后减压下蒸馏除去溶剂。将浓缩物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到目的产物100g。实施例71，3-二乙酰氧基丙酮的合成
在氩气环境下，将1，3-二羟基丙酮二聚物90g及4-(N，N-二甲胺基)吡啶250mg溶于250ml吡啶中。向其中在室温下1小时内滴加醋酸酐225ml。之后在室温下搅拌30分钟，加入50ml甲醇再在室温下搅拌30分钟。减压下蒸馏除去溶剂，残渣用乙醚-石油醚重结晶，得到目的产物190g。
m.p.：45.5～46.6℃
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δppm：2.
18(s，6H)、4.76(s，4H)
IRν cm-1：1770、1745、1230实施例81，3-二正丁酰氧基丙酮的合成
在氩气环境下，将1，3-二羟基丙酮二聚物45g与4-(N，N-二甲胺基)吡啶100mg溶于120ml吡啶中。向其中在室温下1小时内滴加正丁酸酐196ml。之后在室温下搅拌30分钟，加入甲醇50ml，再在室温下搅拌30分钟。向其中加入1升乙酸乙酯，分液，有机层用2N HCl洗净。再以饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗净，之后用无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用乙醚/正己烷重结晶，得到目的产物98.6g。m.p.：47～48℃1H-NMR(400MHz、CDCl3)δppm：4.76(s，4H)、2.42(t，4H、J＝7.3Hz)、1.65～1.75(m，4H)、0.99(t，6H、J＝7.3Hz)IR ν cm-1：1736、1418、1179、1094、994
实施例91，3-二丙酰氧基丙酮的合成
在氩气环境下，将1，3-二羟基丙酮二聚物45g与4-(N，N-二甲胺基)吡啶100mg溶于120ml吡啶中。向其中在室温下1小时内滴加丙酸酐150ml。之后在室温下搅拌30分钟，加入50ml甲醇再在室温下搅拌30分钟。向其中加入1升乙酸乙酯，分液，有机层用2N HCl洗净。再用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗净，之后用无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用乙醚/正己烷重结晶，得到目的产物74g。1H-NMR(400MHz、CDCl3)δppm：4.77(s，4H)、2.47(q，4H、J＝7.3Hz)、1.19(t，6H、J＝7.3Hz)实施例101，3-二异丁酰氧基丙酮的合成
将二羟基丙酮(单体)4.18g及吡啶11.2ml及4-二甲胺基吡啶10mg置于容积为100ml的反应容器中，室温下搅拌。向其中在30分钟内滴加异丁酸酐16.7ml。滴加后再搅拌1小时，加入1ml甲醇再搅拌1小时。在反应液中加入乙酸乙酯，分液，水洗有机层。然后将有机层用饱和碳酸氢钠溶液与1N盐酸洗净，减压下蒸馏除去溶剂。将残渣减压蒸馏，得到目的产物7.47g。
b.p.91～103℃/0.5mmHg
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：4.
76(4H，s)、2.72～2.65(2H，m)、
1.24～1.22(12H，d)
实施例111，3-二丙酰氧基-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇的合成(根据反应式2)
将2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇3.06g溶于30ml吡啶中，滴加丙酸酐4.29g，室温下反应6小时。在反应液中加入100ml乙酸乙酯，分离有机层。将有机层1N盐酸洗净后再用饱和食盐水洗净。将有机层用无水硫酸钠脱水后减压下蒸馏除去溶剂。将浓缩物用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酸＝2/1)精制，得到油状的目的产物4.55g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.71～7.67(1H，m)、6.94～6.89(1H，m)、6.83～6.78(1H，m)、4.54～4.43(4H，dd)、3.77(1H，s)、2.32～2.26(2H，q)、1.08～1.04(3H，t)实施例121，3-二正戊酰基-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇的合成(根据反应式2)
将2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇3.06g溶于30ml吡啶中，滴加9.05g戊酰氯，室温下反应6小时。在反应液中加入30ml水，之后用乙酸乙酯100ml萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗净，再用水及饱和食盐水洗净。将有机层用无水硫酸钠脱水后减压下蒸馏除去溶剂。浓缩物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得到油状目的产物3.16g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.72～7.64(1H，m)、6.95～6.88(1H，t)、6.85～6.78(1H，m)、4.52～4.44(4H，dd)、2.40～2.35(2H，m)、2.30～2.25(2H，m)、1.66～1.58(2H，m)、1.55～1.45(2H，m)、1.43～1.33(2H，m)、1.30～1.18(2H，m)、0.96～0.90(3H，m)、0.88～0.82(3H，m)
实施例131，3-二正丁酰氧基-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇的合成(根据反应式2)
将3.06g 2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇溶于30ml吡啶中，滴加5.22g正丁酸酐，室温下反应6小时。在反应液中加入乙酸乙酯100ml分离有机层。将有机层用1N盐酸洗净后再用水及饱和食盐水洗净。有机层用无水硫酸钠脱水后减压下蒸馏除去溶剂。将浓缩物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得到油状目的产物5.12g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.
72～7.65(1H，m)、6.95～6.88(1H，
t)、6.85～6.76(1H，m)、4.55～4.
44(4H，dd)、3.82(1H，s)、2.28
～2.23(4H，m)、1.60～1.50(4H，
m)、0.88～0.83(6H，t)
实施例141，3-二异丁酰氧基-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇的合成(根据反应式1)
在氩气环境下，在金属镁925mg中缓慢加入THF 5ml；内温保持在20℃下滴加7g 2，4-二氟溴苯溶于30ml THF中的溶液。内温保持在20℃搅拌1小时，之后在内温保持在0℃下滴加7.9g1，3-二异丁酰氧基丙酮溶于10ml THF中的溶液。搅拌4小时后加入1N硫酸35ml使反应停止。用乙酸乙酯35ml萃取2次，将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水依次洗净。减压下蒸馏除去溶剂，将浓缩物减压蒸馏得到目的产物10g。b.p.114～119℃/0.5～0.6mmHg1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.73～7.65(1H，m)、6.95～6.88(1H，t)、6.85～6.77(1H，m)、4.54～4.45(4H，q)、3.90(1H，s)、2.55～2.47(2H，m)、1.10～1.03(12H，m)
实施例151，3-二异丁酰氧基-2-苯基-2-丙醇的合成(根据反应式1)
在氩气环境下，在695mg金属镁中缓慢加入二乙醚2ml，滴加4g溴苯溶于10ml二乙醚的溶液。回流下搅拌1小时后放冷。将其滴加到预先冷却到-50℃的1，3-二异丁酰氧基丙酮3.78g的二乙醚溶液50ml中。在-50℃下搅拌1小时后缓慢升温至室温。然后将该反应液在5℃以下转移到2N HCl水溶液50ml中，分离有机层，水层用乙酸乙酯50ml萃取2次。合并有机层用1N氢氧化钠水溶液洗3次，再用饱和食盐水洗2次，以无水硫酸钠干燥，减压下蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到目的产物5.5g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.48～7.46(2H，m)、7.39～7.37(2H，m)、7.35～7.28(1H，m)、4.43～4.35(4H，q)、3.15(1H，s)、2.56～2.49(2H，m)、1.11～1.07(12H，t)
实施例16-27
将原料中的溴苯用表3中所示的化合物替代，通过进行与实施例15同样的操作，得到如表3所示的二酯。这些物质的1H-NMR光谱记载于表4中。
表 3
实施例
原料 二酯16 4-氟溴苯 2-(4-氟苯基)-1，3-二异丁酰
氧基-2-丙醇17 4-氯溴苯 2-(4-氯苯基)-1，3-二异丁酰
氧基-2-丙醇18 4-溴甲苯 2-(4-甲苯基)-1，3-二异丁酰
氧基-2-丙醇19 4-溴联苯 2-(4-联苯基)-1，3-二异丁酰
氧基-2-丙醇20 4-溴甲氧基苯 2-( 4-甲氧基苯基)-1，3-二异丁
酰氧基-2-丙醇21 1-溴-4-タ- 2-(4-タ-シヤリ-丁基苯基)-
シマリ-丁基苯 1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇22 2-氯溴苯 2-(2-氯苯基)-1，3-二异丁酰
氧基-2-丙醇23 2-溴甲苯 2-(4-甲苯基)-1，3-二异丁酰
氧基-2-丙醇24 2，4-二氯碘苯 2-(2，4-二氯苯基)-1，3-二异
丁酰氧基-2-丙醇25 4-溴-间二甲苯 2-(2，4-二甲基苯基)-1，3-
二异丁酰氧基-2-丙醇26 1-溴萘 2-(1-萘基)-1，3-二异丁酰
氧基-2-丙醇27 2-溴萘 2-(2-萘基)-1，3-二异丁酰
氧基-2-丙醇
表4
实施例
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm序号16 7.49～7.45(2H，m)，7.07～7.03(2H，m)，4.40～4.32(4H，
q)，3.27(1H，s)，2.57～2.50(2H，m)，1.27～1.21(12H，
m)17 7.44～7.33(4H，dd)，4.39～4.32(4H，q)，3.23(1H，s)，
2.56～2.50(2H，m)，1.11～1.08(12H，m)18 7.37～7.16(4H，dd)，4.40～4.33(4H，q)，3.12(1H，s)，
2.57～2.50(2H，m)，2.04(3H，s)，1.12～1.08(12H，m)19 7.61～7.54(6H，m).7.45～7.42(2H，m)，7.37～7.35(1H，
m)，4.47～4.38(4H，q)，3.26(1H，s)，2.56～2.51(2H，
m)，1.12～1.09(12H，m)20 7.41～6.88(4H，dd)，4.40～4.32(4H，q)，3.81(3H，s)，
3.02(1H，s)，2.57～2.50(2H，m)，1.12～1.09(12H，m)21 7.41～7.36(4H，m)，4.43～4.33(4H，m)，3.02(1H，s)，
2.57～2.50(2H，m)，1.31(9H，s)，1.11～1.07(12H，m)22 7.85～7.82(1H，d)，7.37～7.35(1H，d)，7.32～7.24(2H，
m)，4.75～4.68(4H，q)，4.20(1H，s)，2.52～2.45(2H，
m)，1.23(2H，d)，1.04～1.01(10H，m)23 7.44～7.42(1H，d)，7.21～7.15(3H，m)，4.55～4.48(4H，
q)，3.34(1H，s)，2.57(3H，s)，2.55～2.48(2H，m)，1.26
～1.22(2H，d)，1.07～1.06(10H，m)24 7.81～7.79(1H，d)，7.39(1H，d)，7.29～7.27(1H，m)，
4.68(4H，s)，4.21(1H，s)，2.53～2.46(2H，m)，1.06～
1.03(12H，m)25 7.29～7.26(1H，d)，6.98～6.95(2H，d)，4.52～4.45(4H，
q)，3.23(1H，s)，2.55～2.49(2H，m)，2.53(3H，s)，2.28
(3H，s)，1.10～1.07(12H，m)26 8.71(1H，m)，7.88～7.81(1H，m)，7.58～7.40(5H，m)，
4.81～4.67(4H，m)，3.43(1H，s)，2.55～2.48(2H，m)，
1.21～1.16(2H，m)，1.08～1.05(10H，m)27 7.98(1H，d)，7.86～7.81(3H，m)，7.58～7.56(1H，d)，
7.51～7.47(2H，m)，4.52～4.45(4H，q)，3.32(1H，s)，
2.55～2.48(2H，m)，1.23～1.21(2H，m)，1.09～1.06(10H，
m)
实施例282-(2，4-二氟苯基)-3-乙酰氧基-1，2-丙二醇的合成
将2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二乙酰氧基-2-丙醇10mg、表1所示的酶(酶序号1-10)各10mg、50mM醋酸缓冲液(pH5)1ml、正己烷1ml加入试管中，在30℃下振荡16小时。然后加入乙酸乙酯1ml萃取，减压下除去溶剂得到油状物质。将该油状物质溶于甲醇中进行HPLC分析，求出生成的2-(2，4-二氟苯基)-3-乙酰氧基-1，2-丙二醇的变换率及光学纯度，表5所示为其结果(HPLC分析条件/柱大赛璐化学工业社制CHIRALPAK AD(0.46×25cm)、洗脱液：正己烷/乙醇＝9/1、检测波长：254nm、流速：1ml/min、柱温：室温)。
表 5
酶序号 转换率(％) 光学纯度(％ee)1 34.3 (R)(-)70.02 59.8 (R)(-)75.03 96.2 (R)(-)93.24 39.8 (R)(-)90.75 55.8 (R)(-)85.76 85.4 (R)(-)91.87 44.0 (R)(-)89.88 40.2 (R)(-)71.39 42.8 (S)(+)86.9
实施例29(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-乙酰氧基-1，2-丙二醇的合成
在10L容易的反应容器中，加入2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二乙酰氧基-2-丙醇110g、生化学工业社制脂肪酶(由Rhizopusderma得到，酶序号3)11g、50mM醋酸缓冲液(pH5)2.8升、环己烷2.8升，在30℃下搅拌47小时。将反应液用3升乙酸乙酯萃取2次，合并有机层用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，得到(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-乙酰氧基-1，2-丙二醇90g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.69～7.65(1H，m)、6.92(1H，t，J＝5.37Hz)、6.80(1H，t，J＝2.93Hz)、4.52(2H，s)、3.97(1H，d，J＝3.42Hz)、3.80(1H，d，J＝3.42Hz)、3.91(1H，s)、2.00(3H，s)IR；νcm-1：3420、1711、1501、1240、1055、970、847[α]D 25＝-4.72°(c＝1.02，CH3OH)光学純度：98.2％ ee融点：52～53℃
实施例30(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇的合成
在1000ml THF中加入104g的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-乙酰氧基-1，2-丙二醇，溶解，在-10-0℃下加入三乙胺55.7g，然后在30分钟内滴加400ml溶有甲磺酰氯117g的THF。同温度下搅拌1小时后将反应液注入500ml水中，用乙酸乙酯萃取。将无酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后除去溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇130g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm ：7.73～7.67(1H，m)、6.85(1H，t，J＝2.44Hz)、6.82(1H，t，J＝6.35Hz)、4.63～4.55(4H，m)、3.05(1H，s)、3.03(3H，s)、2.04(3H，s)IR；νcm-1：3500、1740、1500、1355、1175、970、845[α]D 25＝-11.7°(c＝1.01，CH3OH)实施例31(S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧-1-丙醇的合成
将50g(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇溶于250ml甲苯中，然后加入20％氢氧化钾水溶液250ml，室温下搅拌12小时。分离甲苯层，水层用100ml乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥后除去溶剂，用硅胶柱色谱法精制，得到(S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧-1-丙醇21g。光学纯度的测定通过HPLC分析进行(柱：大赛璐化学工业制CHIRALPAKAS，洗脱液：正己烷/异丙醇＝98/2，检测波长：254nm，流速：1.2ml/min)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm ：7.43～7.37(1H，m)、6.91～6.79(2H，m)、4.04～4.00(1H，m)、3.93～3.88(1H，m)、3.30(1H，d，J＝4.89Hz)、2.84(1H，d，J＝5.07Hz)、1.89～1.85(1H，m)IR；νcm-1：3450、1620、1510、1270、1040、965、850[α]D 25＝-39.2°(c＝1.02，CH3OH)光学純度：95.2％ e. e.
实施例322-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇的合成
在容积为2L的反应容器中，加入2-(2，4-二氟苯基-1，3-二乙酰氧基-2-丙醇10g、脂肪酶AP-6(天野制药(株)制、由黑曲霉得到、酶序号12)2g、50mM磷酸缓冲液(pH7.0)500ml、环己烷500ml，在30℃下搅拌24小时。反应液用乙酸乙酯1000ml萃取三次，用无水硫酸钠干燥后减压下除去溶剂，再用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/10)精制，得到6.6g2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm ：7.73～7.68(1H，m)、6.92(1H，t，J＝8.11Hz)、6.79(1H，t，J＝2.93Hz)、4.13(2H，d，J＝12.21Hz)、3.80(3H，t，J＝11.23Hz)IR；νcm-1：3382、1622、1503、1123、1071、994、968、851融点：58～59℃
实施例332-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇的合成
在容积为200ml的反应容器中，将10g 2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二乙酰氧基-2-丙醇溶于30ml甲苯中，加入30％KOH水溶液30ml，室温下搅拌24小时。将甲苯层与水层分开，水层用50ml乙酸乙酯萃取2次。有机层用盐水洗净后用无水硫酸钠干燥。除去溶剂后与实施例32同样精制，得到6.5g 2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇。实施例34(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-1，2-丙二醇的合成
在容积为300ml的反应容器中，加入2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇5g、二异丙醇100ml、醋酸酐2.45ml、ノボルデイスク社制的Novozyme(由Candidaアンタルクチカ得到、酶序号24)5g，在30℃下搅拌15小时。然后加入10ml水，过滤反应液除去酶。将滤液的有机层用无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，用硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到1g(S)-2(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-1，2-丙二醇。该物质的光学纯度为8％ee。实施例35将2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇100mg、脂肪酶D(酶序号6)10mg、50mM的醋酸缓冲液(pH5)0.9ml、表6所示的有机溶剂各0.1ml加入到试管中，在30℃下振荡16小时。然后加入5ml乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂得到油状物质。将该物质溶于甲醇中进行HPLC分析，生成的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-异丁酰氧基-1，2-丙二醇(单酯)、2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3丙三醇(三元醇)及残留的基质(二酯)的生成比及生成的单脂的光学纯度如表6所示。(HPLC分析条件/柱：大赛璐化学工业制CHIRALPAK AD(0.46mm×25cm)、洗脱液：正己烷/乙醇＝9/1、检测波长：254nm、流速：1.2ml/min、柱温：室温、洗脱时间：二酯7.8分钟、(S)单酯12.3分钟、(R)单酯17.4分钟、三元醇22.0分钟)
表 6
二酯 单酯 单酯 三元醇添加有机溶剂
(％) (％) (％ee) (％)二异丙基醚 50.07 48.83 90.89 1.10正己烷 51.34 47.36 92.95 1.30环己烷 37.09 61.26 96.29 1.65正庚烷 45.27 53.09 94.77 1.64正辛烷 42.17 56.43 87.89 1.41正癸烷 45.17 53.36 91.15 1.47石油醚 46.44 52.47 90.57 1.09苯 43.84 54.84 92.13 1.33甲苯 49.10 49.58 91.21 1.33氯仿 48.02 50.19 92.09 1.78甲基环己烷 45.06 53.86 94.90 1.08异辛烷 47.87 51.09 94.64 1.04无添加 52.46 46.57 89.13 0.97
实施例36
将2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇20mg、表1及表2所示的酶各2mg、50mM的醋酸缓冲液(pH5)1ml加入到试管中，在30℃下振荡16小时。加入5ml乙酸乙酯萃取，减压下除去溶剂得到油状物质。将该物质溶于甲醇进行与实施例35同样的HPLC分析，生成的2-(2，4-二氟苯基)-3-异丁酰氧基-1，2-丙二醇(单酯)、2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇(三元醇)及残留的基质(二酯)的生成比以及生成的单酯的光学纯度如表7所示。
表 7
二酯 单酯 单酯 三元醇酶序号
(％) (％) (％ ee) (％)11 72.61 22.58 (R)44.24 4.8112 63.75 27.75 (R)45.73 8.5013 42.06 57.72 (R)96.78 0.2114 0.04 8.04 (R)67.45 91.932 1.03 94.47 (R)97.41 4.504 65.66 34.17 (R)97.49 0.175 35.90 63.65 (R)97.80 0.456 26.15 72.97 (R)97.53 0.8815 20.80 78.35 (R)97.42 0.8516 85.41 14.39 (R)95.66 0.2017 99.87 0.31 (S)23.16 018 71.38 28.56 (R)97.65 0.0619 35.89 58.45 (R)87.75 5.6620 2.64 5.21 (R)76.56 92.1521 0 14.27 (R)95.37 85.7322 81.79 17.13 (S)48.29 1.0810 0.59 14.66 (R)10.55 84.7523 89.56 9.65 (S)72.29 0.7924 94.51 5.00 (S)12.45 0.4825 98.17 1.83 (R)44.11 026 90.73 8.65 (S)72.42 0.62
实施例37(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙酰氧基-1，2-丙二醇的合成
在200ml的反应容器中，加入2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二丙酰氧基-2-丙醇3g、天野制药社制脂肪酶D(由Rhi 20pus.derma得到，酶序号6)200mg、50mM的醋酸缓冲液(PH5)100ml、环己烷10ml，在30℃下搅拌18小时进行反应。将反应液用乙酸乙酯50ml萃取3次，合并有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净，再用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到油状的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙酰氧基-1，2-丙二醇1.55g。光学纯度的测定与实施例35同样进行。(洗脱时间：(R)体16.7分钟、(S)体13.5分钟)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.69～7.63(1H，m)、6.93～6.89(1H，m)、6.83～6.77(1H，m)、4.57～4.50(2H，q)、3.99～3.96(2H，d)、3.80～3.77(1H，d)、2.38(1H，s)、2.29～2.22(2H，m)、1.04～1.00(3H，t)[α]D 25＝-4.40°(C＝1.011，CH3OH)光学純度84.6％ ee
实施例38(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-正丁酰氧基-1，2-丙二醇的合成
在200ml的反应容器中，加入2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二正丁酰氧基-2-丙醇2g、天野制药社制脂肪酶D(由Rhizopus.derma得到、酶序号6)100mg、50mM醋酸缓冲液(pH5)100ml，在30℃下搅拌反应18小时。反应液用乙酸乙酯50ml萃取3次，合并有机层用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗净，再用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝3/2)精制，得到油状的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-正丁酰氧基-1，2-丙二醇1.56g。光学纯度的测定与实施例35同样进行。(洗脱时间：(R)体16.6分钟、(S)体12.9分钟)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.67～7.64(1H，m)、6.92～6.89(1H，m)、6.82～6.77(1H，m)、4.58～4.51(2H，q)、4.02(1H，s)、3.98～3.95(1H，d)、3.79～3.76(1H，d)、2.36(1H，s)、2.23～2.19(2H，m)、1.54～1.48(2H，q)、0.84～0.81(3H，t)[α]D 25＝-7.02°(C＝0.997，CH3OH)光学純度86.4％ ee
实施例39(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-正戊酰氧基-1，2-丙二醇的合成
在200ml的反应容器中，加入2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二正戊酰氧基-2-丙醇2g、天野制药社制脂肪酶D(由Rhizopus.derma得到、酶序号6)100mg、50mM醋酸缓冲液(pH5)100ml，在30℃下搅拌反应18小时。将反应液用乙酸乙酯50ml萃取3次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净，再用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝3/2)精制，得到油状的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-正戊酰氧基-1，2-丙二醇1.01g。光学纯度的测定与实施例35同样进行。(洗脱时间：(R)体13.7分钟、(S)体11.1分钟)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm ：7.67～7.64(1H，m)、6.93～6.89(1H，m)、6.83～6.77(1H，m)、4.58～4.51(2H，q)、4.05(1H，s)、3.98～3.95(1H，d)、3.77～3.76(1H，d)、2.35(1H，s)、2.25～2.21(2H，t)、1.47～1.43(2H，t)、1.23～1.19(2H，q)、0.85～0.82(3H，t)[α]D 25＝-6.28°(C＝0.987，CH3OH)光学純度92.1％ ee
实施例40
在200ml的反应容器中，加入2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇2g、天野制药社制脂肪酶D(由Rhizopus.derma得到、酶序号6)100mg、50mM的醋酸缓冲液(pH5)90ml、环己烷10ml，在30℃下搅拌反应18小时。将反应液用乙酸乙酯50ml萃取3次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净，再用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酸＝1/1)精制，得到油状的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-异丁酰氧基-1，2-丙二醇1.51g。光学纯度的测定与实施例35同样进行。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.69～7.66(1H，m)、6.91～6.87(1H，m)、6.78～6.77(1H，m)、4.54～4.45(3H，m)、3.97～3.78(2H，dd)、2.49～2.42(1H，m)、1.01～0.99(6H，m)[α]D 25＝-7.04°(C＝1.00，CH3OH)光学純度96.1％ee
实施例41(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-丙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇的合成
将由实施例37得到的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙酰氧基-1，2-丙二醇0.5g溶于5ml乙酸乙酯中，在0-5℃下滴加甲磺酰氯0.66g，再在0-5℃下滴加0.46g吡啶。滴加后，在室温下搅拌16小时，加入1N盐酸20ml，分液。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到油状的(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-丙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇0.53g。光学纯度的测定与实施例35同样进行。(溶出时间：(R)体24.3分钟、(S)体26.9分钟)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm ：7.73～7.67(1H，m)、6.97～6.93(1H，m)、6.84～6.81(1H，m)、4.60～4.46(4H，dd)、3.03(3H，s)、2.32～2.26(2H，q)、1.07～1.03(3H，t)[α]D 25＝-8.04°(C＝1.008，CH3OH)光学純度83.5％ee
实施例42(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-正丁酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇的合成
将由实施例38得到的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-正丁酰氧基-1，2-丙二醇0.3g溶于3ml的乙酸乙酯中，在0-5℃下滴加374mg甲磺酰氯，再在0-5℃下滴加260mg吡啶。滴加后在室温下搅拌16小时，加入1N HCl 10ml分液。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到油状的(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-正丁酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇0.35g。光学纯度的测定与实施例35同样进行。(洗脱时间：(R)体21.9分钟、(S)体23.8分钟)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.73～7.67(1H，m)、6.97～6.92(1H，m)、6.86～6.80(1H，m)、4.58～4.48(4H，q)、3.92(1H，s)、3.04(3H，s)、2.26～2.23(2H，m)、1.57～1.51(2H，q)、0.87～0.84(3H，t)[α]D 25＝-9.07°(C＝0.937，CH3OH)光学純度85.2％ee
实施例43(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-正戊酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇的合成
将由实施例39得到的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-正戊酰氧基-1，2-丙二醇0.3g溶于3ml的乙酸乙酯中，在0-5℃下滴加356mg甲磺酰氯，再在0-5℃下滴加247mg吡啶。滴加后在室温下搅拌16小时，加入1N HCl 10ml，分液。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到油状的(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-正戊酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇0.31g。光学纯度的测定与实施例35同样进行。(洗脱时间：(R)体19.0分钟、(S)体21.1分钟)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.71～7.68(1H，m)、6.96～6.93(1H，m)、6.86～6.80(1H，m)、4.57～4.48(4H，q)、3.68(1H，s)、3.04(1H，s)、2.28～2.24(2H，t)、1.50～1.46(2H，t)、1.25～1.20(2H，q)、0.87～0.83(3H，t)[α]D 25＝-7.50°(C＝0.960，CH3OH)光学純度91.0％ee
实施例44(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-异丁酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇的合成
将由实施例40得到的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-异丁酰氧基-1，2-丙二醇12g溶于120ml乙酸乙酯中，向其中在0-5℃下滴加10g甲磺酰氯，再在0-5℃下滴加6.92g吡啶。滴加后在室温下搅拌16小时，然后加入1N HCl 400ml，分液。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到油状的(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-异丁酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇15.2g。(洗脱时间：(R)体22.5分钟、(S)体24.7分钟)1H-NMR(400MHz，CDCl3) δppm ：7.71～7.68(1H，m)、6.96～6.92(1H，m)、6.85～6.81(1H，m)、4.59～4.47(4H，m)、3.04(3H，s)、2.51～2.48(1H，m)、1.06～1.04(6H，m)光学純度96.0％ee
实施例45(S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧-1-丙醇的合成
将由实施例44得到的(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-异丁酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇4.06g溶于14ml甲醇中。使内温为5℃后，在冷却下保持内温在15℃以下滴加氢氧化钠水溶液14ml。滴加后保持内温在10-15℃下搅拌2小时。向其中加入1N盐酸至pH为7，然后在减压下蒸馏除去甲醇。在残渣中加入乙酸乙酯萃取，将得到的有机层用饱和食盐水洗净，减压下蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到油状的(S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧-1-丙醇2.04g。光学纯度的测定与实施例35同样进行。(洗脱时间：(S)体9.24分钟、(R)体10.7分钟)光学纯度96.0％ee
实施例46(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烷-1，2-二醇的合成
将由实施例44得到的(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-异丁酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇8.8g溶于10ml甲醇中，加入7.95g碳酸钾及1，2，4-三唑3.45g，回流5小时。减压下蒸馏除去甲醇后将残渣用乙酸乙酯萃取，得到油状物质。通过向其中加入水而得到结晶，过滤得到的结晶。将该结晶再用乙腈重结晶，得到(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烷-1，2-二醇3.65g。光学纯度的测定与实施例35同样进行。(洗脱时间：(S)体38.9分钟、(R)体44.4分钟)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm ：8.29(1H，s)、7.70(1H，s)、7.40～7.34(1H，m)，7.14～7.12(1H，t)、6.95～6.91(1H，t)、5.77(1H，s)、5.11～5.08(1H，t)、4.57(2H，s)、3.68～3.62(2H，m)[α]D 25＝-72.90°(C＝1.015，CH3OH)光学純度100％ee
实施例47
在100ml的反应容器中，加入2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇5g、水45ml、甲基环己烷5ml、天野制药社制脂肪酶D(由Rhizopus.derma得到、酶序号6)500mg、准备6个这样的容器。将其分别在15.20、25、30、35、40℃下保温，一边用氢氧化钠水溶液控制pH为5，一边搅拌反应48小时。反应后将各反应液分别用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥后减压下蒸馏除去溶剂，将残渣用甲醇溶解，与实施例35同样进行HPLC分析，生成的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-异丁酰氧基-1，2-丙二醇(单酯)、2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇(三元醇)及残存的基(二酯)的生成比及生成的单酯的光学纯度如表8所示。
表 8
二酯 单酯 单酯 三元醇反应温度(℃)
(％) (％) (％ ee) (％)15 8.75 87.37 98.23 3.8820 7.35 85.41 97.32 7.2425 7.30 86.80 97.67 5.9030 11.39 82.91 95.26 5.7135 12.86 82.36 94.53 4.7840 35.01 62.06 86.49 2.94
实施例48
在100ml的反应容器中，加入2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇5g、水45ml、甲基环己烷5ml、天野制药社制脂肪酶D(由Rhizopus.derma得到、酶序号6)500mg，准备3个这样的容器。将其分别在6、10、15℃下保温，一边用氢氧化钠水溶液控制pH为5.5，一边搅拌反应48小时。反应后将各反应液分别用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净。将其用无水硫酸钠干燥后在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣溶于甲醇中与实施例35同样进行HPLC分析，生成的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-异丁酰氧基-1，2-丙二醇(单酯)、2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇(三元醇)及残存的基质(二酯)的生成比及生成的单酯的光学纯度如表9所示。
表 9
二酯 单酯 单酯 三元醇反应温度(℃)
(％) (％) (％ ee) (％)6 17.59 80.25 96.72 2.1610 6.55 89.84 97.26 3.6115 4.94 89.32 97.27 5.74
实施例49单酯(乙酰氧基体)的pH稳定性
将20mg的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-乙酰氧基-1，2-丙二醇(67.6％ee)置于带塞子的试管中，加入pH从4到9的100mM的各种缓冲液1ml，在30℃下振荡18小时。加入乙酸乙酯3ml萃取，减压下蒸馏除去溶剂，将残渣溶于甲醇中与实施例35同样进行HPLC分析，(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-乙酰氧基-1，2-丙二醇的光学纯度及生成的2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇(三元醇)的生成比如表10所示。洗脱时间：(S)单酯14.9分钟、(R)单酯16.5分钟、三元醇22.0分钟)
表 10pH(缓冲液) ? 单酯(％ ee) 三元醇(％)pH4(醋酸缓冲液) 65.0 0.28pH5(醋酸缓冲液) 61.8 0.22pH6(磷酸缓冲液) 36.6 0.42pH7(磷酸缓冲液) 1.2 12.1pH8(磷酸缓冲液) 0.4 32.4pH9(磷酸缓冲液) 1.6 9.8
实施例50单酯(异丁酰氧基体)的pH稳定性
将20mg(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-异丁酰氧基-1，2-丙二醇(46.2％ee)置于带塞子的试管中，加入pH从4到9的100mM的各种缓冲液1ml，在30℃下振荡18小时。加入乙酸乙酯3ml萃取，减压下蒸馏除去溶剂，将残渣溶于甲醇中与实施例35同样进行HPLC分析，(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-异丁酰氧基-1，2-丙二醇(单酯)的光学纯度及生成的2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇(三元醇)的生成比如表11所示。
表 11pH(缓冲液) 单酯(％ee) 三元醇(％)pH4(醋酸缓冲液) 46.0 N.D.pH5(醋酸缓冲液) 45.4 N.D.pH6(磷酸缓冲液) 43.6 N.D.pH7(磷酸缓冲液) 21.4 0.17pH8(磷酸缓冲液) 2.6 0.80pH9(磷酸缓冲液) 0.6 1.38
实施例51(-)-2-苯基-1，3-异丁酰氧基-1，2-丙二醇的合成
在100ml的反应容器中，加入2-苯基-1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇1g、天野制药社制脂肪酶D(由Rhizopus.derma得到、酶序号6)100mg、50mM醋酸缓冲液(pH5)45ml、环己烷5ml，在30℃下搅拌反应5小时。将反应液用50ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗净，再用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，得到油状的(-)-2-苯基-1，3-异丁酰氧基-1，2-丙二醇0.71g。光学纯度的测定与实施例35同样进行。(洗脱时间：(+)体19.3分钟、(-)体27.6分钟)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.48～7.46(2H，m)、7.39～7.37(2H，m)、7.35～7.28(1H，m)、4.51～4.35(2H，dd)、3.83～3.72(2H，m)、3.38(1H，s)、2.56～2.49(1H，m)、1.71(1H，s)、1.09～1.06(6H，m)[α]D 25＝-13.99°(C＝1.00，CH3OH)光学純度93.7％ee
实施例52-63
除使用表12所示的化合物替代作为原料的二酯2-苯基-1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇之外，进行与实施例51相同的操作，得到对应的单酯。所得单酯的收率、比旋光度、光学纯度如表13所示，1H-NMR如表14所示。
表 12
原料二酯实施例52 2-(4-氟苯基)-1，3-二异丁酰
氧基-2-丙醇实施例53 2-(4-氯苯基)-1，3-二异丁酰
氧基-2-丙醇实施例54 2-(4-甲苯基)-1，3-二异丁酰
氧基-2-丙醇实施例55 2-( 4-甲氧基苯基)-1，3-二异丁
酰氧基-2-丙醇实施例56 2-(4-联苯基)-1，3-二异丁酰
氧基-2-丙醇实施例57 2-(4-タ-シヤリ-丁基苯基)-
1，3-二异丁酰氧基-2-丙醇实施例58 2-(2-氯苯基)-1，3-二异丁酰
氧基-2-丙醇实施例59 2-(4-甲苯基)-1，3-二异丁酰
氧基-2-丙醇实施例60 2-(2，4-二氯苯基)-1，3-二异
丁酰氧基-2-丙醇实施例61 2-(2，4-二甲基苯基)-1，3-
二异丁酰氧基-2-丙醇实施例62 2-(1-萘基)-1，3-二异丁酰
氧基-2-丙醇实施例63 2-(2-萘基)-1，3-二异丁酰
氧基-2-丙醇
表 13
实施例 收率 比旋光度 光学纯度 (+)体/(-)体序号 (g) (CH3OH) (％ ee) 的溶出时间(分)52 0.71 -10.6(c＝1.000) 95.3 21.5/23.253 0.68 -9.52(c＝0.987) 95.7 23.7/24.654 0.49 -0.49(c＝0.934) 93.8 21.4/31.255 0.52 -9.01(c＝0.976) 78.4 33.8/45.356 0.59 -7.46(c＝0.938) 91.0 49.2/42.657 0.55 -9.83(c＝0.935) 96.9 13.7/11.658 0.64 -8.87(c＝0.947) 80.0 12.4/22.159 0.16 -5.77(c＝0.970) 83.8 12.3/19.060 0.11 -8.60(c＝0.976) 75.4 12.9/15.561 0.063 -3.42(c＝0.934) 89.7 11.8/17.662 0.61 -12.8(c＝0.923) 75.0 25.2/21.863 0.66 -5.41(c＝0.924) 97.6 32.0/33.9
表 14
实施例
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm序号52 7.47～7.42(2H，m)、7.08～7.03(2H，m)、4.48～4.33
(2H，dd)、3.80～3.68(2H，m)、3.47(1H，s)、2.56～
2.49(1H，m)、1.78(1H，s)、1.09～1.07(6H，m)53 7.43～7.33(4H，dd)、4.48～4.33(2H，dd)、3.79～
3.67(2H，m)、3.42(1H，s)、2.56～2.49(1H，m)、
1.67(1H，s)、1.10～1.08(6H，m)54 7.36～7.17(4H，dd)、4.48～4.32(2H，dd)、3.80～
3.71(2H，m)、3.31(1H，s)、2.56～2.49(1H，m)、
2.34(3H，s)、1.75(1H，s)、1.11～1.08(6H，m)55 7.40～6.88(4H，dd)、4.48～4.32(2H，dd)、3.81(3H，
s)、3.79～3.70(2H，m)、3.27(1H，s)、2.57～2.50
(1H，m)、2.34(1H，s)、1.11～1.09(6H，m)56 7.62～7.53(6H，m)、7.46～7.42(2H，m)、7.37～7.34
(1H，m)、4.55～4.39(2H，dd)、3.87～3.77(2H，m)、
3.37(1H，s)、2.59～2.52(1H，m)、1.62(1H，s)、
1.12～1.09(6H，m)57 7.39(4H，m)、4.51～4.33(2H，dd)、3.82～3.74(2H，
m)、3.23(1H，s)、2.57～2.50(1H，m)、2.25(1H，s)、
1.31(9H，s)、1.10～1.08(6H，m)58 7.81～7.79(1H，m)、7.36～7.34(1H，m)、7.37～7.23
(2H，m)、4.93～4.67(2H，dd)、4.46(1H，s)、4.21～
3.94(2H，dd)、2.45～2.36(1H，m)、0.96～0.88(6H，
m)59 7.45～7.43(1H，m)、7.21～7.15(3H，m)、4.64～4.50
(2H，dd)、3.93～3.84(2H，m)、3.68(1H，s)、2.55(3H，
s)、2.51～2.44(1H，m)、1.04～0.99(6H，m)、2.45～
2.36(1H，m)、0.96～0.88(6H，m)60 7.78～7.76(1H，d)、7.38(1H，d)、7.29～7.26(1H，
m)、4.89～4.66(2H，dd)、4.48(1H，s)、4.18～4.09
(1H，m)、3.92～3.04(1H，m)、2.38～2.32(1H，m)、
1.66(1H，m)、0.99～0.92(6H，m)61 7.32～7.30(1H，d)、6.99～6.97(1H，d)、4.61～4.47
(2H，dd)、3.90～3.84(2H，m)、2.55～2.46(1H，m)、
2.51(3H，s)、2.29(3H，s)、1.07～1.02(6H，m)62 8.67～8.65(1H，d)、7.88～7.81(2H，m)、7.61～7.59
(1H，m)、7.54～7.41(3H，m)、4.87～4.70(2H，dd)、
4.16～4.09(H，m)、3.70(1H，s)、2.52～2.47(1H，m)、
1.58(1H，s)、1.28～1.24(1H，m)、1.06～1.00(5H，
m)63 7.97～7.53(1H，m)、7.85～7.81(2H，m)、7.55～7.53
(1H，m)、7.50～7.46(3H，m)、4.59～4.45(2H，dd)、
3.90～3.81(2H，m)、3.55(1H，s)、2.54～2.47(1H，
m)、1.27～1.22(1H，m)、1.07～1.04(5H，m)
实施例64(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-异丁酰氧基-3-(4-甲基苯基)磺酰氧基-2-丙醇的合成
将由实施例40得到的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-异丁酰氧基-1，2-丙二醇1g溶于2ml乙酸乙酯中，在0-5℃下向其中滴加1.26g对甲苯磺酸卤化物溶于1ml四氢呋喃中得到的溶液，再在0-5℃下滴加0.52g吡啶。滴加后，在室温下搅拌16小时，加入1N HCl 10ml，分液。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净，再用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液：正己烷/乙酸乙酯＝5/2)精制，得到油状的(S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-异丁酰氧基-3-(4-甲基苯基)磺酰氧基-2-丙醇1.4g。光学纯度的测定与实施例35同样进行。(洗脱时间：(R)体23.1分钟、(S)体33.7分钟)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.72～7.40(2H，d)、7.66～7.59(1H，m)、7.33～7.31(2H，d)、6.91～6.86(1H，m)、6.73～6.68(1H，m)、4.51～4.25(4H，m)、3.72(1H，s)、2.45(3H，s)、2.49～2.42(1H，m)、1.03～0.99(6H，m)光学純度95.6％ ee
实施例651，3-二氯乙酰氧基-2-(2，4-二氟苯基)-2-丙醇的合成(根据反应式2)
将3.06g 2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇与3.79g三乙胺溶于30ml二氯甲烷中，在内温-10℃以下向其中滴加3.73g氯乙酰氯，滴加后在室温下反应4小时。在反应液中加入10ml水及100ml乙酸乙酯，分离有机层。将有机层用1N HCl洗净，再用水及饱和食盐水洗净。将有机层用无水硫酸钠干燥后减压下蒸馏除去溶剂。将浓缩物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，得到油状的目的产物5.53g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm：7.71～7.65(1H，m)、6.97～6.95(1H，m)、6.93～6.81(1H，m)、4.65～4.55(4H，dd)、4.05(4H，s)、3.25(1H，s)
实施例66(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烷-1，2-二醇的合成
将由实施例45得到的(S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧-1-丙醇18.2g溶于16.8ml四氢呋喃中，加入碳酸钾20.3g与1，2，4-三唑10.2g，加热回流20小时。将反应液冷却至室温，向其中加入90ml水及30g氯化钠，然后用100ml乙酸乙酯萃取2次。减压下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入80ml氯仿及16ml正己烷，在室温下搅拌20小时。过滤析出的结晶，将其用乙腈重结晶，减压下干燥，得到(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙烷-1，2-二醇10.8g(光学纯度100％ee)。
根据本发明，可以提供作为医药品的合成中间体的新的且有用的光学活性2-芳基丙三醇衍生物。另外，可以制造作为抗真菌剂有用的(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丙烷-1，2-二醇。
Claims (63)
1.以通式(I)：(式中，Ar表示也可以取代的芳基、R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇。
2.权利要求1中记载的化合物，其中R是碳原子数1-10的直链或支链的烷基或苯基。
3.权利要求1中记载的化合物，其中R是甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、异丙基、异丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
4.权利要求1中记载的化合物，其中Ar是2，4-二氟苯基。
5.权利要求1中记载的化合物，其中Ar是苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基-4-甲氧基苯基、4-联苯基、4-タ-シヤ
リ-丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基，R为异丙基。
6.以通式(I)：
(式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇的制造方法，其特征在于使2，4-二氟苯基锂、氯化2，4-二氟苯基镁、碘化2，4-二氟苯基镁、溴化2，4-二氟苯基镁、溴化苯基镁、溴化4-氟苯基镁、溴化4-氯苯基镁、溴化4-甲基苯基镁、溴化4-联苯基镁、溴化4-甲氧苯基镁、溴化4-タ-シヤリ -丁基苯基镁、溴化2-氯苯基镁、溴化2-甲基苯基镁、碘化2，4-二氯苯基镁、溴化2，4-二甲基苯基镁、溴化1-萘基镁或溴化2-萘基镁与以通式(II)：
(式中，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基)表示的化合物反应而制得。
7.权利要求6中记载的制造方法，其中R为碳原子数1-10的直链或支链的烷基或苯基。
8.权利要求6中记载的制造方法，其中R为甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、异丙基、异丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
9.权利要求6中记载的制造方法，其中Ar为2，4-二氟苯基。
10.权利要求6中记载的制造方法，其中Ar为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-联苯基、4-タ-シヤリ-丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基，R为异丙基。
11.以通式(I)：
(式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙二醇的制造方法，其特征在于使以通式(III)：
(式中，Ar与上述相同)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇与以通式(IV)：(式中，R与上述相同，X1表示卤素原子、直链或支链的酰氧基、直链或支链的烷氧基)表示的化合物反应，进行有位置选择的1，3-二酰基化。
12.权利要求11中记载的制造方法，其中R为碳原子数1-10的直链或支链的烷基或苯基，X1为卤素原子、碳原子数1-11的直链或支链的酰氧基、碳原子数1-5的直链或支链的烷氧基。
13.权利要求11中记载的制造方法，其中R为甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、异丙基、异丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基，X1为乙酰氧基、氯乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、正戊酰氧基、正己酰氧基、正庚酰氧基、正辛酰氧基、异丁酰氧基、异戊酰氧基、β-氯丙酰氧基、γ-氯丁酰氧基、苯酰氧基、氯原子、溴原子、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
14.以通式(VI)：(式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的1-氯-2-芳基-2，3-环氧丙烷的制造方法，其特征在于将以通式(V)：
(式中，Ar与上述相同)表示的1，3-二氯-2-芳基-2-丙醇用碱处理而制得。
15.权利要求14中记载的制造方法，其中的碱使用氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠。
16.以通式(I)：
(式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇的制造方法，其特征在于使以通式(VI)：(式中，Ar与上述相同)表示的1-氯-2-芳基-2，3-环氧丙烷与以通式(VII)：
RCOOH (VII)(式中，R与上述相同)表示的羧酸及其盐反应而制得。
17.权利要求16中记载的制造方法，其中R为碳原子数1-10的直链或支链的烷基或苯基。
18.权利要求16中记载的制造方法，其中R为甲基、氯甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、异丙基、异丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
19.权利要求16、17或18中记载的制造方法，其中羧酸盐为碱金属盐、碱土金属盐或与胺类的盐。
20.权利要求16、17或18中记载的制造方法，其中的羧酸盐为锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐、三甲铵盐、三乙铵盐、四甲铵盐或四乙铵盐。
21.以通式(II)：(式中，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基)所示的1，3-二酰氧基丙酮。
22.权利要求21中记载的1，3-二酰氧基丙酮，其中R为碳原子数1-10的直链或支链的烷基。
23.权利要求22中记载的1，3-二酰氧基丙酮，其中R为乙基、正丁基、正己基、异丙基、异丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
24.以通式(II)：(式中，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基)所示的1，3-二酰氧基丙酮的制造方法，其特征在于使1，3-二羟基丙酮与以通式(IV)：(式中，R与上述相同，X1表示卤素原子、直链或支链的酰氧基、直链或支链的烷氧基)表示的化合物反应而制得。
25.权利要求24中记载的制造方法，其中R为碳原子数1-10的直链或支链的烷基，X1为卤素原子或碳原子数1-11的直链或支链的酰氧基。
26.权利要求24中记载的制造方法，其中R为氯甲基、乙基、正丁基、正己基、异丙基、异丁基、β-氯乙基或γ-氯丙基，X1为氯乙酰氧基、丙酰氧基、正戊酰氧基、正庚酰氧基、异丁酰氧基、异戊酰氧基、β-氯丙酰氧基、γ-氯丁酰氧基、氯原子或溴原子。
27.以通式(VIII)：(式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基)表示的光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇。
28.以通式(VIIIa)：
表示的权利要求27中记载的化合物，其中Ar为2，4-二氟苯基，R为直链或支链的烷基或苯基。
29.权利要求28中记载的化合物，其中R为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、异丙基、异丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
30.以通式(VIIIb)：
(式中Ar表示也可以取代的芳基)表示的权利要求27中记载的化合物，其中R为异丙基。
31.权利要求30中记载的化合物，其中Ar为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-联苯基、4-タ-シヤリ-丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2，4-二氯苯基2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基。
32.光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的制造方法，其特征在于使具有能够将以通式(I)：(式中Ar表示也可以取代的芳基，R表示直链或支链也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇进行立体选择水解生成以通式(VIII)：
(式中，Ar及R与上述相同)所示的光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的酶活性的微生物或酶与以通式(I)所示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇反应，生成以通式(VIII)所示的光学活性2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇。
33.权利要求32中记载的制造方法，其中Ar为2，4-二氟苯基，R为直链或支链烷基或苯基。
34.权利要求33中记载的制造方法，其中R为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、异丙基、异丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
35.权利要求32中记载的制造方法，其中R为异丙基。
36.权利要求35中记载的制造方法，其中Ar为苯基，4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-联苯基、4-タ-シヤリ-丁基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二甲基苯基、1-萘基或2-萘基。
37.权利要求32、33、34、35或36中记载的制造方法，其中进行立体选择加水分解的微生物或酶是从由色素杆菌属、根霉属、
毛霉属、念珠菌属、曲霉属、地丝菌属、假单胞细菌属、杆菌属或Humicola属的微生物及由这些微生物得到的酶和从猪的胰脏得到的酶形成的组中选出的物质。
38.权利要求32中记载的制造方法，其特征在于立体选择加水分解是在有机溶剂的存在下进行。
39.权利要求38中记载的制造方法，其中有机溶剂为烃类。
40.权利要求32中记载的制造方法，其特征在于立体选择加水分解是在15℃以下进行。
41.权利要求32中记载的制造方法，其特征在于立体选择加水分解是在pH6以下进行。
42.光学活性2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇的制造方法，其特征在于使具有将以通式(III)：(式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇在酰化剂的存在下只将其1位或3位中的一个羟基立体选择酯化的酶活性的微生物或酶作用，生成以通式(VIII)：
(式中，Ar与上述相同，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基)表示的光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇。
43.权利要求42中记载的制造方法，其中Ar为2，4-二氟苯基，R为直链或支链的烷基或苯基。
44.权利要求43中记载的制造方法，其中R为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、异丙基、异丁基、氯甲基、β-氯乙基或γ-氯丙基。
45.权利要求42、43或44中记载的制造方法，其中酰化剂为羧酸、羧酸酯或羧酸酐。
46.权利要求42、43、44或45中记载的制造方法，其中进行立体选择酯化的微生物或酶是从由色素杆菌属、根霉属、属、念珠菌属、曲酶属、地丝菌属、假单胞细菌、杆菌属、属或木霉属的微生物、由这些微生物得到的酶以及由猪的胰脏得到的酶及由小麦得到的酶形成的组中选出的物质。
47.以通式(IX)：
(式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基，Y表示也可以取代的低级烷基、也可以取代的苯基或苄基)表示的光学活性化合物。
48.以通式(IXa)：
表示的权利要求47中记载的化合物，其中Ar为2，4-二氟苯基，R为直链或支链的烷基，Y为甲基、乙基、三氟甲基、苯基、对甲基苯基或苄基。
49.权利要求48中记载的化合物，其中R为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，Y为甲基或对甲基苯基。
50.权利要求49中记载的化合物，其中R为甲基，Y为甲基。
51.权利要求49中记载的化合物，其中R为异丙基，Y为甲基。
52.权利要求47、48、49、50或51中记载的化合物的制造方法，是使以通式(VIII)：
(式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或可以取代的芳基)表示的光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇与以通式(X)：
(式中，Y表示也可以取代的低级烷基、也可以取代的苯基或苄基，X2表示卤素原子)表示的磺酸卤化物反应而制得。
53.权利要求52中记载的制造方法，在以通式(VIII)表示的光学活性的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇中，Ar为2，4-二氟苯基、R为直链或支链的烷基；在以通式(X)表示的磺酸卤化物中，Y为甲基、乙基、三氟甲基、苯基、对甲基苯基或苄基，X2为卤素原子。
54.权利要求52中记载的制造方法，通过使光学活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-2，3-丙二醇与甲磺酰氯反应而制得光学活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇。
55.权利要求52中记载的制造方法，通过使光学活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-异丁酰氧基-2，3-丙二醇与甲磺酰氯反应而制得光学活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-异丁酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇。
56.以通式(XI)：
(式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的光学活性的2-芳基-2，3-环氧-1-丙醇的制造方法，是通过使以通式(IX)：
(式中，Ar与上述相同，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基，Y表示也可以取代的低级烷基、也可以取代的苯基或苄基)表示的光学活性的化合物在碱的存在下环化而制得。
57.权利要求56中记载的制造方法，是通过使光学活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-乙酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇在碱的存在下环化，再进行酯的加水分解而制得以式(XIa)：
表示的光学活性的2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧-1-丙醇。
58.权利要求56中记载的制造方法，是通过使光学活性的2-(2，4-二氟苯基)-1-异丁酰氧基-3-甲磺酰氧基-2-丙醇在碱的存在下环化，再进行酯的加水分解而制得以式(XIa)：
表示的光学活性的2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧-1-丙醇。
59.以通式(XII)：(式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的光学活性的2-芳基-3-三唑-1，2-丙二醇的制造方法，是通过使以通式(IX)：
(式中，Ar与上述相同，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基，Y表示也可以取代的低级烷基、也可以取代的苯基或苄基)表示的光学活性化合物在碱的存在下与三唑反应，再进行酯的加水分解反应而制得。
60.以通式(III)：(式中，Ar表示也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇。
61.权利要求60中记载的化合物，是以式(IIIa)：表示的2-(2，4-二氟苯基)-1，2，3-丙三醇。
62. 2-芳基-1，2，3-丙三醇的制造方法，其特征在于使具有可将以通式(I)：(式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇、或以通式(VIII)：
(式中，Ar及R与上述相同)表示的化合物加水分解生成的通式(III)：(式中，Ar与上述相同)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇的酶活性的酶与以通式(VIII)或通式(I)表示的化合物反应，制得以通式(III)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇。
63. 2-芳基-1，2，3-丙三醇的制造方法，其特征在于将以通式(I)：
(式中，Ar表示也可以取代的芳基，R表示直链或支链的也可以取代的烷基、直链或支链的也可以取代的链烯基或也可以取代的芳基)表示的2-芳基-1，3-二酰氧基-2-丙醇，或以通式(VIII)：(式中，Ar及R与上述相同)表示的2-芳基-3-酰氧基-1，2-丙二醇在碱的存在下加水分解，生成以通式(III)：
(式中，Ar与上述相同)表示的2-芳基-1，2，3-丙三醇。
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