CN112679475A - 一种奥美拉唑的制备方法及奥美拉唑 - Google Patents
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Abstract
本发明适用于医药技术领域，提供了奥美拉唑的制备方法及奥美拉唑，包括：向硫醚中间体的甲醇溶液中依次滴加含钼酸铵的催化剂溶液及双氧水，控制氧化反应温度至‑5～10℃进行反应，得奥美拉唑反应液；向奥美拉唑反应液中加入亚硫酸钠以及氢氧化钠水溶液进行均匀混合后，滴加乙酸水溶液，加入奥美拉唑晶种，经搅拌后继续滴加乙酸水溶液调节pH至7.0～9.0，并调节析晶终点温度至10～20℃，即得。本发明采用在同一溶剂体系的反应和精制的“一锅法”方式，显著增加生产操作的便利性，减少操作步骤，降低生产能耗和时间成本，另外，通过对各关键参数的优化，实现了高收率、高纯度的奥美拉唑制备工艺，实现了25公斤级生产制备的总收率达到91.1％，纯度为99.99％，优于药典标准。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种奥美拉唑的制备方法及奥美拉唑。
背景技术
奥美拉唑作为抗酸及抗溃疡的肠胃疾病治疗药物，是第一个问世的由阿斯利康公司开发的质子泵抑制剂，通过抑制胃组织内壁细胞上的泵分子，减少酸性物质的分泌，从而起到缓解疾病症状的目的。奥美拉唑多年来一直属于全球畅销药，市场需求大且稳定。同时，奥美拉唑属于高变异的药物，对原料药质量要求高。因此，开发一种低成本、高纯度的奥美拉唑制备方法具有较好的应用前景和现实意义。奥美拉唑(Ⅰ)的结构式如下：
现有技术报道的奥美拉唑合成路线大都会经历由5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]巯基]-1H-苯并咪唑(Ⅱ)即硫醚中间体氧化制得奥美拉唑(Ⅰ)，反应式如下：
其中，现有技术采用间氯过氧苯甲酸等有机过氧酸、过氧化氢异丙苯、1-羟基-1,2-苯碘酰-3(1氢)-酮-1-氧化物(IBX)氧化硫醚中间体制备奥美拉唑的方法。由于硫醚中间体存在多个氧化位点，易产生砜化物和氮氧化物杂质，上述方法所采用的氧化剂的氧化选择性不高，反应后分离的粗品均需要通过分步进行一次或两次精制才能得到较高纯度产品，增加了生产操作的复杂性和能耗、时间等成本。同时，氧化剂本身在氧化反应后所产生的有机代谢物增加了危废的排放，环境友好性较差。
由此可见，现有的奥美拉唑合成方法普遍存在生产操作较为复杂，能耗、时间等成本较高，环境友好性较差的问题。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种奥美拉唑的制备方法，旨在解决现有的奥美拉唑合成方法普遍存在生产操作较为复杂，能耗、时间等成本较高，环境友好性较差的问题。
本发明实施例是这样实现的，一种奥美拉唑的制备方法，包括：
向硫醚中间体的甲醇溶液中依次滴加含钼酸铵的催化剂溶液以及双氧水，控制氧化反应温度至-5～10℃进行反应，得奥美拉唑反应液；
向所述奥美拉唑反应液中加入亚硫酸钠以及氢氧化钠水溶液进行均匀混合后，滴加乙酸水溶液，加入奥美拉唑晶种，经搅拌后继续滴加乙酸水溶液调节pH至7.0～9.0，并调节析晶终点温度至10～20℃，经搅拌、离心、洗涤及干燥处理后，即得；
其中，所述硫醚中间体与钼酸铵的重量比为1:(0.007～0.013)；所述硫醚中间体与双氧水的摩尔量比为1:(1.05～1.15)；所述硫醚中间体与第一次滴加的乙酸水溶液的重量比为1:0.18～0.24。
本发明实施例的另一目的在于一种奥美拉唑，所述奥美拉唑是根据所述的奥美拉唑的制备方法制备得到。
本发明实施例提供的奥美拉唑的制备方法，以硫醚中间体为起始原料，经催化氧化结合对各体系关键参数如试剂用量、反应温度、乙酸水溶液含量、析晶体系pH等的优化精制，采用反应与精制“一锅法”的方式，制备得到奥美拉唑，实现了可规模化生产的高收率、高纯度、生产经济性高的奥美拉唑制备工艺。与现有技术相比，一方面，本发明采用在同一溶剂体系的反应和精制的“一锅法”方式，显著增加了生产操作的便利性，减少了操作步骤，降低了生产能耗和时间成本，从而降低了生产成本，提高了生产效率，生产经济性高；另一方面，通过对各关键参数的优化，实现了25公斤级生产制备的总收率达到91.1％，纯度为99.99％，优于药典标准。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的奥美拉唑反应液的HPLC谱图；
图2为本发明对比例1制备的奥美拉唑反应液的HPLC谱图；
图3为本发明对比例2制备的奥美拉唑反应液的HPLC谱图；
图4为本发明对比例3制备的奥美拉唑反应液的HPLC谱图；
图5为本发明对比例4制备的奥美拉唑反应液的HPLC谱图：
图6为本发明实施例2制备的奥美拉唑反应液的HPLC谱图；
图7为本发明实施例2制备的奥美拉唑产品的HPLC谱图；
图8为本发明实施例3制备的奥美拉唑反应液的HPLC谱图；
图9为本发明实施例3制备的奥美拉唑产品的HPLC谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例为了解决现有奥美拉唑合成方法普遍存在生产操作较为复杂，能耗、时间等成本较高，环境友好性较差的问题，提供了一种奥美拉唑的制备方法，以硫醚中间体为起始原料，经催化氧化结合对各体系关键参数如试剂用量、反应温度、乙酸水溶液含量、析晶体系pH等的优化精制，采用反应与精制“一锅法”的方式，制备得到奥美拉唑，实现了可规模化生产的高收率、高纯度、生产经济性高的奥美拉唑制备工艺。与现有技术相比，一方面，本发明采用在同一溶剂体系的反应和精制的“一锅法”方式，显著增加了生产操作的便利性，减少了操作步骤，降低了生产能耗和时间成本，从而降低了生产成本，提高了生产效率，生产经济性高；另一方面，通过对各关键参数的优化，实现了高收率、高纯度的奥美拉唑制备工艺，即实现了25公斤级生产制备的总收率达到91.1％，纯度为99.99％，优于药典标准。
值得注意的是，现有技术即使使用双氧水作氧化剂，在钼酸钠的催化作用下进行硫醚中间体的氧化，氧化体系的有机代谢物相对减少，氧化选择性有一定提高，奥美拉唑纯度接近99％，但要达到药典标准的较高纯度仍然需要分步进行一次或两次精制，同样存在生产操作较为复杂，能耗、时间等成本较高的问题。
本发明实施例提供的奥美拉唑的制备方法，通过引入钼酸铵和双氧水作催化氧化体系，采用反应与精制“一锅法”的方式，合成路线如下所示：
在本发明实施例中，该奥美拉唑的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1：向硫醚中间体的甲醇溶液中依次滴加含钼酸铵的催化剂溶液以及双氧水，控制氧化反应温度至-5～10℃进行反应，得奥美拉唑反应液。
在本发明实施例中，所述原料硫醚中间体与钼酸铵的重量比为1:0.007～0.013，优选为1:0.01。
在本发明实施例中，所述原料硫醚中间体与双氧水的摩尔量比为1:1.05～1.15，优选为1:1.10。
在本发明实施例中，含钼酸铵的催化剂溶液的配制方法为：
向反应容器中分别加入纯化水、钼酸铵、磷酸二氢铵，经搅拌溶清，即得对应催化剂溶液。
在本发明实施例中，所述步骤S1，具体包括：
将甲醇以及硫醚中间体置于反应容器中混合均匀后，降温至3～8℃并滴加含钼酸铵的催化剂溶液，滴加结束后，控温至-5～10℃并滴加质量分数为30％的双氧水，滴加结束，控温至-5～10℃，反应5～6h，得奥美拉唑反应液。
在本发明实施例中，所述氧化反应温度优选为0～5℃。
步骤S2：向所述奥美拉唑反应液中加入亚硫酸钠以及氢氧化钠水溶液进行均匀混合后，滴加乙酸水溶液，加入奥美拉唑晶种，经搅拌后继续滴加乙酸水溶液调节pH至7.0～9.0，并调节析晶终点温度至10～20℃，经搅拌、离心、洗涤及干燥处理后，即得。
在本发明实施例中，所述原料硫醚中间体与第一次滴加的乙酸水溶液的重量比为1:0.18～0.24，优选为1:0.22。
在本发明实施例中，所述步骤S2，具体包括：
向所述奥美拉唑反应液中加入亚硫酸钠、质量分数为2％的氢氧化钠水溶液于25～30℃的温度条件下搅拌溶清后，滴加乙酸含量为15％的乙酸水溶液，滴毕，降温至20～25℃并加入奥美拉唑晶种，搅拌1-2h后，控温20～25℃，继续滴加乙酸含量为12％～18％的乙酸水溶液调节pH至7.0～9.0，搅拌10min，调节析晶终点温度至10～20℃，搅拌0.5-1h，离心，用冰冻甲醇/水混合液洗涤滤饼，真空干燥处理后，即得。
在本发明实施例中，所述乙酸水溶液中的乙酸含量优选为15％。
在本发明实施例中，所述体系pH优选为8.0～8.5。
在本发明实施例中，所述析晶终点温度优选为15～20℃。
在本发明实施例中，所述奥美拉唑晶种的添加量一般为硫醚中间体重量的千分之五即可，对其他粒度方面无限制要求。
本发明实施例还提供了一种奥美拉唑，所述奥美拉唑是根据所述的奥美拉唑的制备方法制备得到。
以下给出本发明某些实施方式的实施例，其目的不在于对本发明的范围进行限定。
另外，需要说明的是，以下实施例中所给出的数值是尽可能精确，但是本领域技术人员理解由于不可能避免的测量误差和实验操作问题，每一个数字都应该被理解为约数，而不是绝对准确的数值。例如，由于称量器具的误差，关于各实施例制备奥美拉唑的各原料的重量值，应该理解为其可能具有±2％或±1％的误差。
实施例1
奥美拉唑(Ⅰ)反应液的制备
钼酸铵/双氧水作催化氧化体系
(1)催化剂溶液配制：向反应瓶中分别加入3mL纯化水、0.2g钼酸铵、0.15g磷酸二氢铵，搅拌溶清，得催化剂溶液备用。
(2)奥美拉唑(Ⅰ)反应液的制备：向反应瓶中加入25mL甲醇、10.1g硫醚中间体，搅拌溶清后降温至3-8℃，滴加上述配制好的催化剂溶液。滴加结束，控温-5～0℃，缓慢滴加4.2g含量为30％的双氧水。滴加结束，控温-5～0℃，反应5h，得奥美拉唑(Ⅰ)反应液，取样HPLC检测。实验结果见表1。
图1为本发明实施例1制备的奥美拉唑(Ⅰ)反应液的HPLC谱图：奥美拉唑(Ⅰ)的保留时间为16.274min，峰面积含量为96.66％。原料硫醚中间体(Ⅱ)的保留时间为22.291min，峰面积含量为0.37％。最大单杂保留时间为14.848min，峰面积含量为2.14％。
对比例1：奥美拉唑(Ⅰ)反应液的制备
将实施例1中的催化剂替换为钼酸钠，其他反应条件和操作相同，结果见表1。
图2为本发明对比例1制备的奥美拉唑(Ⅰ)反应液的HPLC谱图：奥美拉唑(Ⅰ)的保留时间为15.139min，峰面积含量为95.93％。原料硫醚中间体(Ⅱ)的保留时间为21.740min，峰面积含量为0.31％。最大单杂保留时间为13.733min，峰面积含量为2.88％。
对比例2：奥美拉唑(Ⅰ)反应液的制备
将实施例1中的催化剂替换为钨酸钠，其他反应条件和操作相同，结果见表1。
图3为本发明对比例2制备的奥美拉唑(Ⅰ)反应液的HPLC谱图：奥美拉唑(Ⅰ)的保留时间为15.599min，峰面积含量为92.75％。原料硫醚中间体(Ⅱ)的保留时间为22.102min，峰面积含量为0.13％。最大单杂保留时间为13.809min，峰面积含量为7.01％。
对比例3：奥美拉唑(Ⅰ)反应液的制备
将实施例1中的催化剂钼酸铵去除，同时氧化剂由双氧水替换为过氧乙酸，其他反应条件和操作相同，结果见表1。
图4为本发明对比例3制备的奥美拉唑(Ⅰ)反应液的HPLC谱图：奥美拉唑(Ⅰ)的保留时间为15.104min，峰面积含量为93.04％。原料硫醚中间体(Ⅱ)的保留时间为21.697min，峰面积含量为0.13％。最大单杂保留时间为13.783min，峰面积含量为6.59％。
对比例4：奥美拉唑(Ⅰ)反应液的制备
将实施例1中的催化剂钼酸铵去除，其他反应条件和操作相同，结果见表1。
图5为本发明对比例4制备的奥美拉唑(Ⅰ)反应液的HPLC谱图：奥美拉唑(Ⅰ)的保留时间为15.030min，峰面积含量为1.83％。原料硫醚中间体(Ⅱ)的保留时间为21.660min，峰面积含量为97.68％。最大单杂保留时间为18.499min，峰面积含量为0.16％。
上述实施例1、对比例1-4所制备的奥美拉唑(Ⅰ)反应液纯度以及硫醚中间体残留如表1所示。
表1
综上，由表1的数据比较可以看出，钼酸盐作催化的实验组氧化反应的选择性高，其中钼酸铵/双氧水体系表现最优，目标转化率达到96％以上，而钨酸钠/双氧水和有机过氧酸氧化实验组的反应选择性明显降低。仅使用双氧水进行氧化而不加入催化剂的对照实验显示，原料几乎无转化。
实施例2：奥美拉唑(Ⅰ)的百克级放大制备
(1)催化剂溶液配制：向反应瓶中分别加入47mL纯化水、1.6g钼酸铵、2.4g磷酸二氢铵，搅拌溶清，得催化剂溶液备用。
(2)奥美拉唑(Ⅰ)反应液的制备：向反应瓶中加入400mL甲醇、160g硫醚中间体，搅拌溶清后降温至3～8℃，滴加上述配制好的催化剂溶液。滴加结束，控温0～5℃，缓慢滴加61g含量为30％的双氧水。滴加结束，控温0～5℃，反应5h，得奥美拉唑(Ⅰ)反应液，纯度为97.85％。
(3)奥美拉唑(Ⅰ)的制备：向上述反应液分别加入12g亚硫酸钠、800g的2％氢氧化钠水溶液，升温至25～30℃，搅拌溶清。开始缓慢滴加35g含量为15％的乙酸水溶液。滴毕，缓慢降温至20～25℃，加入奥美拉唑晶种，搅拌1h。控温20～25℃，滴加含量为15％的乙酸水溶液，调节pH为8.0～8.5，搅拌10min。缓慢调节析晶终点温度至15℃～20℃，搅拌0.5h，离心，用80mL冰冻甲醇/水(重量比1:1)混合液洗涤滤饼。湿品真空干燥后，得产品奥美拉唑，重量152g，纯度99.97％，收率90.8％。
图6为本发明实施例2制备的奥美拉唑(Ⅰ)反应液的HPLC谱图：奥美拉唑(Ⅰ)的保留时间为15.592min，峰面积含量为97.85％。原料硫醚中间体(Ⅱ)的保留时间为21.951min，峰面积含量为0.29％。最大单杂保留时间为14.396min，峰面积含量为1.76％。
图7为本发明实施例2制备的奥美拉唑(Ⅰ)产品的HPLC谱图：奥美拉唑(Ⅰ)的保留时间为23.675min，峰面积含量为99.97％。最大单杂保留时间为12.292min，峰面积含量为0.018％。
实施例3：奥美拉唑(Ⅰ)的25公斤级放大制备
(1)催化剂溶液配制：向反应瓶中分别加入7.5L纯化水、253g钼酸铵、380g磷酸二氢铵，搅拌溶清，得催化剂溶液备用。
(2)奥美拉唑(Ⅰ)反应液的制备：向反应瓶中加入65L甲醇、25.3Kg硫醚中间体，搅拌溶清后降温至3～8℃，滴加上述配制好的催化剂溶液。滴加结束，控温0～5℃，缓慢滴加9.7Kg含量为30％的双氧水。滴加结束，控温0～5℃，反应5h，得奥美拉唑(Ⅰ)反应液，纯度为98.09％。
(3)奥美拉唑(Ⅰ)的制备：向上述反应液分别加入1.9Kg亚硫酸钠、126.8Kg的2％氢氧化钠水溶液，升温至25～30℃，搅拌溶清。开始缓慢滴加5.6Kg含量为15％的乙酸水溶液。滴毕，缓慢降温至20～25℃，加入奥美拉唑晶种，搅拌1h。控温20～25℃，滴加含量为15％的乙酸水溶液，调节pH为8.0～8.5，搅拌10min。缓慢调节析晶终点温度至15℃～20℃，搅拌0.5h，离心，用12.7L冰冻甲醇/水(重量比1:1)混合液洗涤滤饼。湿品真空干燥后，得产品奥美拉唑，重量24.2Kg，纯度99.99％，收率91.1％。
图8为本发明实施例3制备的奥美拉唑(Ⅰ)反应液的HPLC谱图：奥美拉唑(Ⅰ)的保留时间为21.669min，峰面积含量为98.09％。原料硫醚中间体(Ⅱ)的保留时间为26.377min，峰面积含量为0.13％。最大单杂保留时间为27.016min，峰面积含量为0.91％。
图9为本发明实施例3制备的奥美拉唑(Ⅰ)产品的HPLC谱图：奥美拉唑(Ⅰ)的保留时间为23.651min，峰面积含量为99.99％。唯一单杂保留时间为17.374min，峰面积含量为0.009％。
本发明实施例对该奥美拉唑的制备方法的制备方法的各工艺参数进行相关优化实验设计，其中，对奥美拉唑反应液的制备过程中的催化氧化体系(具体见实施例1、对比例1-4)、硫醚中间体与钼酸铵的重量比、硫醚中间体与双氧水的摩尔量比以及氧化反应温度进行优化，具体见以下实验组1-14；另外，还对硫醚中间体与15％乙酸水溶液的重量比、乙酸水溶液含量、析晶体系pH以及析晶终点温度进行优化，具体见以下实验组15-31。
实验组1-5：硫醚中间体与钼酸铵的重量比分别为1:0.004、1:0.007、1:0.01、1:0.013、1:0.016时对应的奥美拉唑反应液纯度以及硫醚中间体残留，如表2所示。
具体实验过程为：向反应瓶中分别加入纯化水、钼酸铵、磷酸二氢铵，五组实验原料硫醚中间体与钼酸铵的重量比分别为1:0.004、1:0.007、1:0.01、1:0.013、1:0.016，搅拌溶清，得催化剂溶液。向反应瓶中加入甲醇、硫醚中间体，搅拌溶清后降温至3-8℃，滴加上述配制好的催化剂溶液。滴加结束，控温-5～0℃，缓慢滴加30％双氧水，原料硫醚中间体与双氧水的摩尔量比为1:1.05。滴加结束，控温-5～0℃，反应6h，得奥美拉唑(Ⅰ)反应液，取样HPLC检测。
表2
实验组6-10：硫醚中间体与双氧水的摩尔量比分别为1:1.00、1:1.05、1:1.10、1:1.15、1:1.20时对应的奥美拉唑反应液纯度以及硫醚中间体残留，如表3所示。
具体实验过程为：向反应瓶中分别加入纯化水、钼酸铵、磷酸二氢铵，原料硫醚中间体与钼酸铵的重量比为1:0.01，搅拌溶清，得催化剂溶液。向反应瓶中加入甲醇、硫醚中间体，搅拌溶清后降温至3-8℃，滴加上述配制好的催化剂溶液。滴加结束，控温-5～0℃，缓慢滴加30％双氧水，五组实验原料硫醚中间体与双氧水的摩尔量比分别为1:1.00、1:1.05、1:1.10、1:1.15、1:1.20。滴加结束，控温-5～0℃，反应6h，得奥美拉唑(Ⅰ)反应液，取样HPLC检测。
表3
实验组11-14：氧化反应温度分别为-5℃、0℃、5℃、10℃时对应的奥美拉唑反应液纯度以及硫醚中间体残留，如表4所示。
具体实验过程为：向反应瓶中分别加入纯化水、钼酸铵、磷酸二氢铵，原料硫醚中间体与钼酸铵的重量比为1:0.01，搅拌溶清，得催化剂溶液。向反应瓶中加入甲醇、硫醚中间体，搅拌溶清后降温至3-8℃，滴加上述配制好的催化剂溶液。滴加结束，控温-5～0℃，缓慢滴加30％双氧水，原料硫醚中间体与双氧水的摩尔量比为1:1.10。滴加结束，四组实验分别控温-5℃、0℃、5℃、10℃，反应6h，得奥美拉唑(Ⅰ)反应液，取样HPLC检测。
表4
| 实验组 | 氧化反应温度 | 奥美拉唑反应液纯度 | 硫醚中间体残留 |
| 11 | -5℃ | 97.07％ | 0.85％ |
| 12 | 0℃ | 97.41％ | 0.70％ |
| 13 | 5℃ | 97.95％ | 0.49％ |
| 14 | 10℃ | 97.19％ | 0.61％ |
实验组15-20：硫醚中间体与15％乙酸水溶液的重量比分别为1:0.16、1:0.18、1:0.20、1:0.22、1:0.24、1:0.26时对应的奥美拉唑纯度以及收率，如表5所示。
具体实验过程为：向奥美拉唑(Ⅰ)反应液分别加入亚硫酸钠、2％氢氧化钠水溶液，原料硫醚中间体与氢氧化钠水溶液的重量比为1:5，升温至25-30℃，搅拌溶清。开始缓慢滴加含量为15％的乙酸水溶液，六组实验原料硫醚中间体与乙酸水溶液的重量比分别为1:0.16、1:0.18、1:0.20、1:0.22、1:0.24、1:0.26。滴毕，缓慢降温至20-25℃，加入奥美拉唑晶种，搅拌1h。控温20-25℃，继续滴加含量为18％的乙酸水溶液，调节pH为7.0～7.5，搅拌10min。缓慢调节析晶终点温度至10～15℃，搅拌0.5h，离心，用冰冻甲醇/水混合液洗涤滤饼。湿品真空干燥后，得产品奥美拉唑(Ⅰ)，取样HPLC检测。
表5
实验组21-23：乙酸水溶液含量分别为12％、15％、18％时对应的奥美拉唑纯度以及收率，如表6所示。
具体实验过程为：向上述反应液分别加入亚硫酸钠、2％氢氧化钠水溶液，原料硫醚中间体与氢氧化钠水溶液的重量比为1:5，升温至25-30℃，搅拌溶清。开始缓慢滴加含量为15％的乙酸水溶液，原料硫醚中间体与乙酸水溶液的重量比为1:0.22。滴毕，缓慢降温至20-25℃，加入奥美拉唑晶种，搅拌1.5h。控温20-25℃，三组实验分别滴加含量为12％、15％、18％的乙酸水溶液，调节pH为7.5～8.0，搅拌10min。缓慢调节析晶终点温度至10～15℃，搅拌0.5h，离心，用冰冻甲醇/水混合液洗涤滤饼。湿品真空干燥后，得产品奥美拉唑(Ⅰ)，取样HPLC检测。
表6
实验组24-27：析晶体系pH分别为7.0～7.5、7.5～8.0、8.0～8.5、8.5～9.0时对应的奥美拉唑纯度以及收率，如表7所示。
具体实验过程为：向上述反应液分别加入亚硫酸钠、2％氢氧化钠水溶液，原料硫醚中间体与氢氧化钠水溶液的重量比为1:5，升温至25-30℃，搅拌溶清。开始缓慢滴加含量为15％的乙酸水溶液，原料硫醚中间体与乙酸水溶液的重量比为1:0.22。滴毕，缓慢降温至20-25℃，加入奥美拉唑晶种，搅拌1h。控温20-25℃，滴加含量为15％的乙酸水溶液，四组实验分别调节pH为7.0～7.5、7.5～8.0、8.0～8.5、8.5～9.0，搅拌10min。缓慢调节析晶终点温度至10～15℃，搅拌0.5h，离心，用冰冻甲醇/水混合液洗涤滤饼。湿品真空干燥后，得产品奥美拉唑(Ⅰ)，取样HPLC检测。
表7
实验组28-31：析晶终点温度分别为10℃、15℃、20℃、25℃时对应的奥美拉唑纯度以及收率，如表8所示。
具体实验过程为：向上述反应液分别加入亚硫酸钠、2％氢氧化钠水溶液，原料硫醚中间体与氢氧化钠水溶液的重量比为1:5，升温至25-30℃，搅拌溶清。开始缓慢滴加含量为15％的乙酸水溶液，原料硫醚中间体与乙酸水溶液的重量比为1:0.22。滴毕，缓慢降温至20-25℃，加入奥美拉唑晶种，搅拌1h。控温20-25℃，滴加含量为15％的乙酸水溶液，调节pH为8.0～8.5，搅拌10min。四组实验分别缓慢调节析晶终点温度至10℃、15℃、20℃、25℃，搅拌0.5h，离心，用冰冻甲醇/水混合液洗涤滤饼。湿品真空干燥后，得产品奥美拉唑(Ⅰ)，取样HPLC检测。
表8
综上，本发明实施例提供的奥美拉唑的制备方法，以硫醚中间体为起始原料，经催化氧化结合对各体系关键参数如试剂用量、反应温度、乙酸水溶液含量、析晶体系pH等的优化精制，采用反应与精制“一锅法”的方式，制备得到奥美拉唑，实现了可规模化生产的高收率、高纯度、生产经济性高的奥美拉唑制备工艺。与现有技术相比，一方面，本发明采用在同一溶剂体系的反应和精制的“一锅法”方式，显著增加了生产操作的便利性，减少了操作步骤，降低了生产能耗和时间成本，从而降低了生产成本，提高了生产效率，生产经济性高；另一方面，通过对各关键参数的优化，实现了25公斤级生产制备的总收率达到91.1％，纯度为99.99％，优于药典标准。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种奥美拉唑的制备方法，其特征在于，包括：
向硫醚中间体的甲醇溶液中依次滴加含钼酸铵的催化剂溶液以及双氧水，控制氧化反应温度至-5～10℃进行反应，得奥美拉唑反应液；
向所述奥美拉唑反应液中加入亚硫酸钠以及氢氧化钠水溶液进行均匀混合后，滴加乙酸水溶液，加入奥美拉唑晶种，经搅拌后继续滴加乙酸水溶液调节pH至7.0～9.0，并调节析晶终点温度至10～20℃，经搅拌、离心、洗涤及干燥处理后，即得；
其中，所述硫醚中间体与钼酸铵的重量比为1:(0.007～0.013)；所述硫醚中间体与双氧水的摩尔量比为1:(1.05～1.15)；所述硫醚中间体与第一次滴加的乙酸水溶液的重量比为1:0.18～0.24。
2.根据权利要求1所述的奥美拉唑的制备方法，其特征在于，所述硫醚中间体与钼酸铵的重量比为1:0.01。
3.根据权利要求1所述的奥美拉唑的制备方法，其特征在于，所述硫醚中间体与双氧水的摩尔量比为1:1.10。
4.根据权利要求1所述的奥美拉唑的制备方法，其特征在于，所述氧化反应温度为0～5℃。
5.根据权利要求1所述的奥美拉唑的制备方法，其特征在于，所述硫醚中间体与乙酸水溶液的重量比为1:0.22。
6.根据权利要求1所述的奥美拉唑的制备方法，其特征在于，所述pH为8.0～8.5。
7.根据权利要求1所述的奥美拉唑的制备方法，其特征在于，所述析晶终点温度为15～20℃。
8.根据权利要求1所述的奥美拉唑的制备方法，其特征在于，所述向硫醚中间体的甲醇溶液中依次滴加含钼酸铵的催化剂溶液以及双氧水，控制氧化反应温度至-5～10℃进行反应，得奥美拉唑反应液的步骤，包括：
将甲醇以及硫醚中间体置于反应容器中混合均匀后，降温至3～8℃并滴加含钼酸铵的催化剂溶液，滴加结束后，控温至-5～10℃并滴加质量分数为30％的双氧水，滴加结束，控温至-5～10℃，反应5～6h，得奥美拉唑反应液。
9.根据权利要求1所述的奥美拉唑的制备方法，其特征在于，所述向奥美拉唑反应液中加入亚硫酸钠以及氢氧化钠水溶液进行均匀混合后，滴加乙酸水溶液，加入奥美拉唑晶种，经搅拌后继续滴加乙酸水溶液调节pH至7.0～9.0，并调节析晶终点温度至10～20℃，经搅拌、离心、洗涤及干燥处理后，即得的步骤，包括：
向所述奥美拉唑反应液中加入亚硫酸钠、质量分数为2％的氢氧化钠水溶液于25～30℃的温度条件下搅拌溶清后，滴加乙酸含量为15％的乙酸水溶液，滴毕，降温至20～25℃并加入奥美拉唑晶种，搅拌1-2h后，控温20～25℃，继续滴加乙酸含量为12％～18％的乙酸水溶液调节pH至7.0～9.0，搅拌10min，调节析晶终点温度至10～20℃，搅拌0.5-1h，离心，用冰冻甲醇/水混合液洗涤滤饼，真空干燥处理后，即得。
10.一种奥美拉唑，其特征在于，所述奥美拉唑是根据权利要求1-9任一权利要求所述的奥美拉唑的制备方法制备得到。
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