CN112638886A - 化合物的晶型及其在医学中的用途 - Google Patents

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Abstract

描述了具有式(I)的化合物的晶型A及其在医学中的用途。具体地，涉及晶型A及其药物组合物。此外，涉及本文公开的晶型A及其本文公开的药物组合物在制造药物，特别是在制造用于预防、控制、治疗或减轻丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。

Description

化合物的晶型及其在医学中的用途
技术领域
本发明属于医学领域。具体地，涉及(3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,27R,30S,33S)-27-((2-(二甲基氨基)乙基)硫代)-30-乙基-33-((1R,2R,E)-1-羟基-2-甲基-4-己烯-1-基)-24-(2-羟基-2-甲基丙基)-6,9,18-三异丁基-3,21-二异丙基-1,4,7,10,12,15,19,25,28-九甲基-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十一氮杂环三十三烷-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十一酮的晶型A及其药物组合物。此外，本发明涉及晶型A及其药物组合物在制造药物，特别是在制造用于预防、控制、治疗或减轻丙型肝炎病毒(HCV)感染的药物中的用途。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)是黄病毒科的成员，黄病毒科包括三个不同的属，包括黄病毒属(例如黄热病病毒、登革热病毒、西尼罗河病毒和日本脑炎病毒)、瘟病毒属(牛病毒性腹泻病毒和经典猪瘟病毒)和肝炎病毒属(其中HCV是唯一成员)。HCV的慢性感染现在代表着主要的全球健康问题，全世界有约1.7亿人被感染。
SCY-635(具有式(I)的化合物)是环孢菌素A(CsA)的口服生物可利用的新型类似物，是环孢素A的可逆、竞争性、活性位点定向抑制剂，并且在低纳摩尔(nM)浓度下表现出抑制肽基脯氨酰异构酶(PPIase)催化活性。SCY-635已被研究用于治疗慢性丙型肝炎和丙型肝炎感染。
药物活性成分的不同固体形式可以具有不同的性质。不同固体形式的性质的变化可以提供改善的制剂，例如易于合成或控制、改善溶解速率或稳定性和保存期限。由于不同固体形式引起的性质变化，也可以改善最终剂型，例如如果这样的改变可以提高暴露、生物利用度或延长半衰期。药物活性成分的不同固体形式也可以产生多晶或其它晶型，从而提供更多机会来评估固体活性药物成分的性质变化。
发明内容
为了找到具有更好可药用性的固体形式，本发明人通过许多实验研究获得了具有式(I)的化合物的晶型A。产物的制备纯度明显改善，并且物理性能对制剂更有利。已经研究了具有式(I)的化合物的晶型A的制剂、其药物代谢性质和理化性质等，并且已经发现具有式(I)的化合物的晶型A具有较好的溶解度、稳定性和药代动力学性质等。
本发明涉及(3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,27R,30S,33S)-27-((2-(二甲基氨基)乙基)硫代)-30-乙基-33-((1R,2R,E)-1-羟基-2-甲基-4-己烯-1-基)-24-(2-羟基-2-甲基丙基)-6,9,18-三异丁基-3,21-二异丙基-1,4,7,10,12,15,19,25,28-九甲基-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-十一氮杂环三十三烷-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-十一酮(I)的游离碱晶型A及其药物组合物。此外，本发明涉及晶型A及药物组合物在制造药物，特别是在制造用于预防、控制、治疗或减轻HCV感染的药物中的用途。
一方面，本文提供了具有式(I)的化合物的晶型A：
Figure BDA0002947433120000021
其中所述晶型A表现出以下度数为8.66±0.2°、9.64±0.2°、10.36±0.2°、11.20±0.2°、18.39±0.2°的2θ表示的特征性X射线粉末衍射峰。
在一些实施方案中，本文公开的晶型A表现出以下度数为6.08±0.2°、8.66±0.2°、9.64±0.2°、10.36±0.2°、11.20±0.2°、13.00±0.2°、14.14±0.2°、14.90±0.2°、18.39±0.2°、20.40±0.2°、22.04±0.2°的2θ表示的特征性X射线粉末衍射峰。
在一些实施方案中，本文公开的晶型A表现出以下度数为6.08±0.2°、8.66±0.2°、9.64±0.2°、10.36±0.2°、11.20±0.2°、12.58±0.2°、13.00±0.2°、13.58±0.2°、14.14±0.2°、14.90±0.2°、15.36±0.2°、15.98±0.2°、16.71±0.2°、17.69±0.2°、18.39±0.2°、18.78±0.2°、19.38±0.2°、20.40±0.2°、21.71±0.2°、22.04±0.2°、22.49±0.2°、23.20±0.2°、23.88±0.2°、24.99±0.2°、25.82±0.2°、26.77±0.2°、27.61±0.2°、28.43±0.2°、29.62±0.2°、31.36±0.2°的2θ表示的特征性X射线粉末衍射峰。
在一些实施方案中，本文公开的晶型A具有与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射图。
在一些实施方式中，本文公开的晶型A具有包括在143.8℃±3℃和172.6℃±3℃的吸热峰的差示扫描量热法热分析图。
在一些实施方案中，本文公开的晶型A具有与图2所示基本上相同的差示扫描量热法热分析图。
另一方面，本文提供了包含本文公开的晶型A的药物组合物。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物还包含药学上可接受的辅料或辅料的组合。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物还包含其它抗HCV药物。
在一些实施方案中，本文公开的药物组合物，其中所述其它抗HCV药物是雷迪帕韦/索非布韦、索非布韦、利巴韦林、聚乙二醇干扰素α-2a(Peginterferon alfa-2a)或达卡他韦。
一方面，本文提供了本文公开的具有式(I)的化合物的晶型A或药物组合物在制造用于预防、治疗或减轻患者中由病毒感染引起的障碍或疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本文公开的用途，其中病毒感染是丙型肝炎感染。
另一方面，本文提供了本文公开的具有式(I)的化合物的晶型A或药物组合物，用于在预防、治疗或减轻患者中由病毒感染引起的障碍或疾病中使用。
在一些实施方案中，本文公开的晶型A或药物组合物，其中病毒感染是丙型肝炎感染。
一方面，本文提供了预防、治疗或减轻患者中由病毒感染引起的障碍或疾病的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的本文公开的具有式(I)的化合物的晶型A或药物组合物。
在一些实施方案中，本文公开的方法，其中病毒感染是丙型肝炎感染。
具体实施方式
本发明旨在覆盖可以包括在如权利要求所限定的本发明的范围内的所有替代、修改和等同物。本领域的技术人员将认识到可以在本发明的实践中使用的许多与本文描述的方法和材料相似或等同的方法和材料。本发明决不限于本文描述的方法和材料。在所并入的文献、专利和类似材料中的一个或多个与本申请(包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等)不同或矛盾的情况下，以本申请为准。
在本发明中，具有式(I)的化合物的晶型A可以包含溶剂。在一些实施方案中，本文包含的溶剂有助于具有式(I)的化合物的晶型A的内部稳定性。常见溶剂包括水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、异丙醚、乙醚、乙酸异丙酯、正庚烷、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯等。上述具有一定量的水或其它溶剂的晶型具有根据本发明的由式(I)表示的化合物的晶型A的特征，旨在包括在本发明的范围内。
还应当理解，为了清楚起见在分开的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为简洁起见在单个实施方案的上下文中描述的本发明的多种特征也可以分开地或以任何合适的子组合来提供。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同含义。本文引用的所有专利和出版物均通过引用以其整体并入。尽管可以在本发明的实践或测试中使用许多与本文所述相似或等同的方法和材料，但是在本发明中描述了优选的方法、设备和材料。
定义和一般术语
术语“包含/包括”是开放式表达，表示包含本文所公开的内容，但并不排除其它内容。
如本文所述，“室温”是指约10℃至约40℃的温度。在一些实施方案中，“室温”是指约20℃至约30℃的温度；在另一些实施方案中，“室温”是指约25℃至约30℃的温度。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指从毒理学的角度来看对于药物应用而言是可接受的并且不与活性成分不利地相互作用的物质。
多晶型物质可以通过已知技术进行检测、鉴定、分类和表征，所述技术包括但不限于：差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、X射线粉末衍射(XRPD)、X射线单晶衍射、振动光谱，溶液量热法、固态核磁共振(SSNMR)、傅立叶变换红外光谱(FT-IR光谱)、拉曼光谱、热台光学显微镜、扫描电子显微镜(SEM)、电子晶体学以及定量分析、粒径分析(PSA)、表面积分析、溶解度和溶解速率。本领域技术人员将理解，由于诸如仪器响应的变化以及样品浓度和纯度的变化的因素(这些是技术人员公知的)，数据的这种图形表示可能在例如峰相对强度和峰位置方面具有微小变化。尽管如此，技术人员将能够容易地将本文附图中的图形数据与针对未知晶型产生的图形数据进行比较，并确认两组图形数据是表征相同的晶型还是两种不同的晶型。
如本文所用，提及以图形形式(例如，XRPD)呈现的光谱或数据，并且除非另外指出，否则术语“峰”是指本领域技术人员将认识到不归因于背景噪音的峰或其它特殊特征。
“XRPD”是指X射线粉末衍射。
可以通过检测X射线粉末衍射(XRPD)获得一些信息，例如晶型、结晶度、晶体结构状态等的变化，X射线粉末衍射(XRPD)是用于鉴定晶型的常用方法。术语“X射线粉末衍射图”或“XRPD图”是指实验观察到的衍射图或由其得出的参数。X射线粉末衍射(XRPD)的特征在于峰位置(横坐标)和峰强度(纵坐标)。XRPD图的峰位置主要取决于晶体结构，其对实验细节相对不敏感，并且相对峰高则取决于与样品制备和仪器几何结构相关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本文公开的晶型的特征在于具有一些在某些位置的峰的X射线粉末衍射图，其与本发明附图中提供的XRPD图基本上相同。同时，XRPD图中2θ的测量可能会有一些实验误差，例如，由于不同的仪器和不同的样品，XRPD图中2θ的测量可能会有所不同。因此，2θ的值不是绝对的。根据本文公开的用于实验的仪器的状态，衍射峰的2θ的误差范围为±0.1°、±0.2°、±0.3°、±0.4°或±0.5°；在一些实施方案中，衍射峰的2θ的误差范围为±0.2°。
术语“2θ值”或“2θ”是指基于X射线衍射实验的实验设置的以度为单位的峰位置，并且是衍射图中的常见横坐标单位。实验设置要求，如果当入射光束与某个晶格平面形成角theta(θ)时反射发生衍射，则反射光束以角2theta(2θ)记录。应当理解，本文中提及的特定固体形式的特定2θ值旨在表示使用本文所述的X射线衍射实验条件测得的2θ值(以度为单位)。
如本文所用，以度数(°)记录在X射线粉末衍射图中描述的2θ的值。
如本文所用，术语“相对强度”是指相对于在X射线粉末衍射(XRPD)图中被认为是100％的最强峰的强度的峰强度。
差示扫描量热法(DSC)是用于测量作为温度的函数的样品与惰性参考化合物(通常为α-Al2O3)之间的能量差的技术，其通过程序控制下的恒定加热或冷却来进行。DSC热分析图的熔融峰高取决于与样品制备和仪器的几何结构相关的许多因素，并且峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本文公开的晶型的特征在于具有一些在某些位置的峰的DSC热分析图，其与本发明附图中提供的DSC热分析图基本上相同。同时，DSC热分析图的测量可能会有一些实验误差，例如，由于不同的仪器和不同的样品，DSC热分析图中的峰位置和峰值的测量可能会有所不同。因此，DSC热分析图中吸热峰的峰位置和峰值的数值不是绝对的。根据本文公开的用于实验的仪器的状态，熔融峰的误差范围为±1℃、±2℃、±3℃、±4℃或±5℃。在一些实施方案中，熔融峰的误差范围为±3℃。差示扫描量热法(DSC)也用于检测和分析在晶型中是否存在晶体转变或混合晶粒现象。
具有相同化学组成的固体在不同的热力学条件下通常形成具有不同晶体结构的多晶型物，或称为变体，这种现象称为多晶型或多相。当温度和压力条件发生变化时，将发生变体之间的变化，这称为晶体转变。晶型的性质由于晶体转变而发生很大变化，例如力学、电学、磁学。当转变温度在可测量范围内时，可以在差示扫描量热法(DSC)热分析图中观察到晶体的转变过程，其特征在于DSC热分析图中具有反映该转变的放热峰，以及两个或更多个吸热峰，它们分别是转变之前和之后不同晶型的特征性吸热峰。
热重分析(TGA)是用于在程序控制下测量随物质温度变化的物质质量变化的技术，其可用于检测晶体中的溶剂流失过程、样品的升华和离解，并且可以通过分析检测结果来推测晶体中所含的结晶水和结晶溶剂。TGA曲线中描述的质量变化的测量取决于许多因素，例如样品制备和仪器的几何结构等，其可能因不同的仪器和不同的样品而有所不同。根据本文公开的用于实验的仪器的状态，质量变化的误差范围为±0.1％。
“无定形”或“无定形形式”是指由在三维空间中无周期性排列的粒子(例如分子、原子、离子)形成的物质，其特征在于没有尖锐峰的扩散的X射线粉末衍射图。无定形是固体物质的特殊物理形式，无定形物质的一部分中的有序结构特征意味着无定形物质和晶体物质之间存在无数的联系。物质的无定形形式可以通过本领域已知的多种方法获得。这些方法包括但不限于快速冷冻法、抗溶剂絮凝、球磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、湿法制粒法和固体分散技术等。
如本文所用，术语“溶剂”是指能够完全或部分溶解另一种物质(通常为固体)的物质，通常为液体。用于本发明实践的溶剂包括但不限于水、乙酸、乙醚、异丙醚、石油醚、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯甲烷、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、甲酸、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、正丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、其混合物等。
术语“抗溶剂”是指促进产物(或产物的前体)从溶剂中沉淀的流体。抗溶剂可以包括冷气体，或通过化学反应促进沉淀的流体，或降低产物在溶剂中的溶解度的流体；其可以是与溶剂相同但是处于不同温度的液体，或者其可以是与溶剂不同的液体。
本文所用的术语“溶剂合物”是指对于在表面上、晶格中、或表面上和晶格中用于本发明实践的溶剂，包括但不限于水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯甲烷、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二噁烷、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、甲酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、其混合物等。溶剂合物的具体实例为水合物，其中在表面上、晶格中或表面上和晶格中的溶剂是水。水合物在物质的表面上、晶格中或表面上和晶格中可以具有或可以不具有水以外的溶剂。
术语“当量”或“eq”是根据化学反应当量关系所需的其它原料的当量，其中在每个步骤中将基础原料用作基础(1当量)。
晶型或无定形可以通过多种技术手段来鉴定，例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外光谱(IR)、熔点、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、核磁共振、拉曼光谱、单晶X射线衍射、溶液量热法、扫描电子显微镜(SEM)、定量分析、溶解度、溶解速度等。
如本文所用，术语“与图中所示基本上相同”是指X射线粉末衍射(XRPD)图、或差示扫描量热法(DSC)热分析图、或拉曼光谱图或傅立叶变换红外光谱图具有图中所示的至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、或至少99％的峰。
如本文所使用的，当提及图中示出的谱和/或数据时，术语“峰”是指本领域技术人员将认识到不归因于背景噪音的特征。
如本文所用，“基本上纯的”晶型是指基本上不含一种或多种其它晶型的晶型，即晶型具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约93％、至少约95％、至少约98％、至少约99％、至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％、至少约99.8％或至少约99.9％的纯度；或者基于晶型和一种或多种其它晶型的总体积或重量，晶型具有少于20％、少于10％、少于5％、少于3％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％或少于0.01％的一种或多种其它晶型。
如本文所用，“基本上不含”一种或多种其它晶型的晶型是指基于晶型和一种或多种其它晶型的总体积或重量，晶型包含少于20％、少于10％、少于5％、少于4％、少于3％、少于2％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％或少于0.01％的一种或多种其它晶型。
如本文所用，本文所公开的所有数字均为近似值，而与是否关联地使用“约”无关，这意味着在给定值或范围的10％之内，适当地在5％之内，特别是1％之内。或者，当由本领域的普通技术人员考虑时，术语“约”是指在平均值的可接受的标准误差范围内。因此，当公开数值为N的数字时，具体公开了具有值N+/–1％、N+/–2％、N+/–3％、N+/–5％、N+/–7％、N+/–8％或N+/–10％的任何数字，其中“+/-”是指加或减。
如本文所用，“患者”是指人(包括成人和儿童)或其它动物。在一个实施方案中，“患者”是指人。
如本文所用，在一个实施方案中，任何疾病或障碍的“治疗”是指改善疾病或障碍(即减慢或阻止或降低疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一个物理参数，包括患者可能无法辨别的那些。在又一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如，可辨别的症状的稳定)、生理上(例如，物理参数的稳定)或二者调节疾病或障碍。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟疾病或障碍的发作或发展或进展。
如上所述，本文公开的药学上可接受的组合物还包含药学上可接受的辅料，如本文所用，其包括适合于期望的特定剂型的任何和所有溶剂、固体赋形剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂或其它液体载剂、分散剂、矫味剂或助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、助流剂、润滑剂等。如以下中所述：Troy等人,Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,第21版,2005,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,以及Swarbrick等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.1988-1999,Marcel Dekker,New York，二者通过引用以其整体并入本文，其公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种辅料及其制备的已知技术。除非任何常规辅料与本文公开的化合物不相容，例如通过产生任何不希望的生物学作用或以有害的方式与药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用，否则预期其使用在本发明的范围内。
可以用作药学上可接受的辅料的材料的一些非限制性实例包括离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格溶液；乙醇；和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
本文公开的晶型或药物组合物可以以下任何途径施用：口服、喷雾吸入、局部、直肠、鼻、阴道、肠胃外，如皮下、静脉内、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内、或颅内注射或输注，或在外植储库的帮助下施用。优选通过口服、肌内、腹膜内或静脉内注射的施用途径。
晶型或其药学上可接受的组合物可以以单位剂型施用。剂型可以是液体形式或固体形式。液体形式包括真溶液剂、胶体、微粒(particulate)剂、混悬剂。其它剂型包括片剂、胶囊剂、滴丸剂、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉末注射剂等。
口服片剂和胶囊剂可包含辅料，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯树胶、山梨糖醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇、甘氨酸；润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的保湿剂，例如月桂基硫酸钠。可以通过使用药剂学中的已知方法将片剂包衣。
口服溶液可以制成水和油的混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂，或可以制成在使用前先向其中添加水或其它合适的介质的干燥产品。该液体制剂可包含常规添加剂，例如助悬剂，山梨糖醇、纤维素甲基醚、葡萄糖浆、凝胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化食用油脂；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、阿拉伯胶；或非水性载体(可能包括食用油)，例如杏仁油、油脂(例如甘油、乙二醇或乙醇)；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸。如果需要，可以添加矫味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯。
为了肠胃外施用，液体剂型通常由化合物和无菌载体制成。优选的载体是水。根据所选载体和药物浓度的差异，可以将化合物溶解在载体中或制成上清液。当制成注射用溶液时，首先将化合物溶解于水中，然后过滤并灭菌，然后包装到密封瓶或安瓿瓶中。
为了局部施用于皮肤，可以将本文公开的化合物制成软膏剂、洗剂或乳膏剂的合适形式，其中将活性成分混悬于或溶解在一种或多种载体中。其中用于软膏制剂的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡和水；用于洗剂和乳膏剂的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷基酯蜡、十六碳烯芳香醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本文公开的活性化合物的总施用剂量根据治疗对象的种类和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和药物施用方法以及施用周期或时间间隔而变化。
附图说明
图1提供了具有式(I)的化合物的晶型A的XRPD图。
图2提供了具有式(I)的化合物的晶型A的TGA/DSC曲线。
图3提供了具有式(I)的化合物的晶型A的HPLC色谱。
图4提供了具有式(I)的化合物的晶型A在加热之前和之后的XRPD图。
图5提供了具有式(I)的化合物的无定形形式的XRPD图。
具体实施方式
详细描述了本发明的实施方案，并且在附图中示出实施方案的实例。下面参考附图描述的实施方案是说明性的，并且旨在用于解释本发明，而不能被理解为对本发明的限制。
晶型可以通过多种方法制备，包括但不限于例如从合适的溶剂混合物中结晶或重结晶，升华，从另一相的固态转变，从超临界流体结晶以及喷射喷涂。用于从溶剂混合物中结晶或重结晶晶型的技术包括但不限于例如蒸发溶剂，降低溶剂混合物的温度，向分子和/或盐的过饱和溶剂混合物中添加晶种，将溶剂混合物冷冻干燥，以及向溶剂混合物中添加抗溶剂(反溶剂)。可以采用高通量结晶技术来制备包括多晶型物的晶型。
药物的晶体(包括多晶型物)、制备方法和药物晶体的表征在Solid-StateChemistry of Drugs,S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer,和J.G.Stowell,第2版,SSCI,WestLafayette,Ind.(1999)中进行了讨论。
对于采用溶剂的结晶技术，一种或多种溶剂的选择通常取决于一种或多种因素，例如化合物的溶解度、结晶技术和溶剂的蒸气压。可以使用溶剂的组合，例如，可以将化合物溶解到第一溶剂中以提供溶液，然后添加抗溶剂以降低化合物在溶液中的溶解度并提供晶体的形成。抗溶剂是化合物在其中具有低溶解度的溶剂。
可以将晶种添加到任何结晶混合物中以促进结晶。可以使用晶种添加来控制特定多晶型物的生长或控制晶体产物的粒度分布。因此，所需晶种的量的计算取决于可用晶种的尺寸和平均产物颗粒的期望尺寸，如例如在“Programmed Cooling BatchCrystallizers”,J.W.Mullin和J.Nyvlt,Chemical Engineering Science,1971,26,369-377中所述。通常，需要小尺寸的晶种来有效控制批次中晶体的生长。小尺寸晶种可以通过对大晶体进行筛分、研磨或微粉化或通过对溶液进行微晶化来产生。应当注意，晶体的研磨或微粉化不会导致期望晶型的结晶度发生任何变化(即变为无定形或另一种多晶型物)。
可以在真空下过滤冷却的结晶混合物，并且可以用合适的溶剂(例如冷的重结晶溶剂)洗涤分离的固体，并且在氮气吹扫下干燥以提供期望的晶型。分离的固体可以通过合适的光谱或分析技术进行分析，包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRPD)、热重分析法(TGA)，以确保形成产物的优选晶型。基于结晶过程中最初使用的化合物的重量，通常以大于约70重量％的分离产率，优选大于90重量％的分离产率的量生产所得晶型。如果需要，可以将产物进行研磨或过筛粉碎。
通过阅读以下详细说明，本发明的特征和优点对于本领域普通技术人员将变得明显。应当理解，为清楚起见在分开的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为简洁起见在单个实施方案的上下文中描述的本发明的多种特征也可以以任何合适的子组合提供。提出本文公开的以下实施例以进一步描述本发明。但是，这些实施例不应用于将本发明的范围或精神限制于本文所述的具体步骤。
在以下描述的实施例中，除非另有说明，否则所有温度均以摄氏度(℃)给出。
试剂购自商业供应商，例如Aldrich Chemical Company、Sinopharm ChemicalReagent Co.,Ltd，并且除非另有说明，否则无需进一步纯化即可使用。常用溶剂购自商业供应商，例如武汉中天化工厂(Wuhan ZhongTian Chemical Factory)。
1H NMR谱由Bruker Avance 400光谱仪或Bruker Avance III HD 600光谱仪记录，其使用CDCl3、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6(以ppm报告)作为溶剂，并且使用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参考标准。当报告峰多样性时，使用以下缩写：s(单峰)、s,s(单峰，单峰)、d(双峰)、t(三峰)、m(多峰)、br(加宽)，dd(双重双峰)，ddd(双重双重双峰)，dt(双重三峰)，ddt(双重双重三峰)，td(三重双峰)，br.s(加宽的单峰)。当给出耦合常数J时，以赫兹(Hz)报告。
表1列出了所用溶剂的缩写。
表1：溶剂的缩写
缩写 溶剂 缩写 溶剂
EtOH 乙醇 THF 四氢呋喃
ACN 乙腈 EtOAc 乙酸乙酯
IPAc 乙酸异丙酯 MIBK 甲基异丁基酮
通过以下方法鉴定本发明中制备的晶型：
对于XRPD分析，使用了PANalytical Empyrean X射线粉末衍射仪。表2中列出了所使用的参数。
表2：用于XRPD测试的参数
Figure BDA0002947433120000111
Figure BDA0002947433120000121
使用来自TA Instruments的TA Q500/Q5000 TGA收集TGA数据。使用来自TAInstruments的TA Q200/Q2000 DSC进行DSC。表3列出了使用的详细参数。
表3：用于TGA和DSC测试的参数
参数 TGA DSC
方法 Ramp Ramp
样品盘 铂，开口 铝，折边
温度 RT–300℃ 25–300℃
加热速率 10℃/min 10℃/min
吹扫气体 N<sub>2</sub> N<sub>2</sub>
使用Agilent 1100 HPLC测量溶解度和纯度，方法分别列出在表4和表5中。
表4：用于溶解度测试的HPLC方法
Figure BDA0002947433120000122
Figure BDA0002947433120000131
表5：用于纯度测试的HPLC方法
Figure BDA0002947433120000132
使SCY-635游离碱(A型)在50℃的96种溶剂组合物中平衡，并且经受四种结晶技术：浆液、蒸发、冷却和沉淀。这种自动化基于板的筛选流程对SCY-635游离碱进行了总计384次结晶实验。
仅在庚烷、环己烷和水中的浆液结晶中观察到结晶物质。从这些实验中分离出的形式与用于本研究提供的大量结晶SCY-635游离碱(A型)一致。所有其它结晶条件得到玻璃。
提出本文公开的以下实施例以进一步描述本发明。但是，这些实施例不应用来限制本发明的范围。
A：制备和鉴定实施例
Figure BDA0002947433120000141
1.式(I)化合物的晶型A的制备
在惰性气氛中，于-35℃向四氢呋喃中的二异丙基氨基锂的反应混合物中缓慢加入2.4g(2.0mmol)的在四氢呋喃中的[4’-羟基-N-甲基亮氨酸]4-环孢菌素A，将反应混合物在-35℃搅拌1小时，此时，在保持内部温度低于-35℃的情况下加入2-二甲胺基乙硫醇(N,N-dimethylcysteamine)。在-35℃搅拌下将反应保持2小时，此时加入冰醋酸，并且将反应温热至室温。将混合物用叔丁基甲基醚稀释，并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并且用硫酸钠干燥。在真空中蒸馏溶剂，将残余物使用硅胶柱色谱法纯化，其首先用乙酸乙酯/庚烷然后用甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到560mg的式(I)化合物(SCY-635)。
向反应器中加入200mg式(I)化合物，然后加入30mL乙腈。在搅拌下将混合物加热至65℃并保持20分钟至1小时。通过烧结玻璃漏斗过滤混合物，并且将滤液转移回反应器中，并经过1.5-2.0小时冷却至10℃，并且在10℃保持至少15分钟。经过1.5-2.0小时将混合物冷却至-10℃。过滤混合物，并且将固体在氮气下用乙腈洗涤，得到153.2mg式(I)化合物的晶型A。
2.晶型A的鉴定
通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析并鉴定晶型A，XRPD衍射谱图如图1所示，具体数据如表6所示。特征峰的2θ的误差范围为±0.2°。
表6：晶型A的XRPD数据
Figure BDA0002947433120000151
TGA/DSC曲线如图2所示。在TGA中观察到可忽略不计的重量损失(在高至130℃下0.7％)。DSC数据显示在分解前有两个吸热峰(在143.8℃和172.6℃)，并且吸热峰的误差范围为±3℃。另外，通过HPLC检测到100面积％的纯度，并且结果如图3所示。
为了确定在高温下是否存在游离碱的不同晶型，如图2中DSC曲线中的两个吸热峰所示，进行了晶型A的加热实验，并且还检测了加热样品的HPLC纯度。如图3、图4和表7所示的结果，加热至160℃后，晶型A转变为无定形，并且在加热期间观察到纯度从100％降低至97.6％。另外，与160℃相比150℃下较低的纯度推测与等温时间的增加有关。基于以上数据，第二个尖锐峰信号主要是由分解引起的，并且在高温下没有分离出不同形式。
表7：加热的晶型A的HPLC纯度
加热温度(℃) 外观 纯度(面积％)
-- 白色固体 100.0
160,ISO 3min 液化 97.6
170,ISO 2min 液化 94.3
180,ISO 3min 液化 88.3
150,ISO 20min 液化 95.6
B：性能测试实施例
1.溶解度测试
在RT下在六种溶剂中评估了晶型A的溶解度。向每个3mL玻璃小瓶中称量约2mg的固体，向其中加入表8中的每种溶剂，增量为100μL，直到固体完全溶解或总体积达到2mL。
表8：RT下晶型A的溶解度评估
溶剂 溶解度(mg/mL) 溶剂 溶解度(mg/mL)
EtOH >40.0 THF >42.0
丙酮 >40.0 EtOAc >42.0
ACN 10.5<S<21.0 H<sub>2</sub>O <1.1
如表8的数据分析所示，晶型A在EtOH、THF、丙酮和EtOAc中的溶解度更好。
2.稳定性测试
在25℃/60％RH持续至少24个月的长期条件下，以及40℃/75％RH持续长至6个月的加速条件下，评估了晶型A的稳定性。对于包括外观、结晶度、相关物质、水含量和测定在内的任何测试参数，没有观察到显著变化。
还在室温下在水和FaSSIF中评估了晶型A的稳定性。在两种条件下24小时后均未观察到固体形式变化。
此外，已经发现具有式(I)的化合物的晶型A具有比其它晶型和无定形形式更好的稳定性。
比较了SCY-635游离碱的无定形形式和晶型A二者的应力测试实验结果(在高温和光解条件下)，SCY-635游离碱晶型A的总杂质和主要杂质没有增加，其稳定性明显优于无定形形式。具体结果示如表9-10所示。
表9：高温(60℃)下
Figure BDA0002947433120000171
结论：
从以上表9的分析中可以看出，在高温测试中在60℃的条件下，SCY-635游离碱的无定形形式的纯度持续降低，而SCY-635游离碱的晶型A的纯度没有变化，表明无定形形式的稳定性比晶型A的稳定性差。
表10：在高光解(4500Lux)下
Figure BDA0002947433120000172
结论：
从以上表10的分析中可以看出，在高光解试验中，在4500Lux的条件下SCY-635游离碱的无定形形式的纯度持续降低，而SCY-635游离碱的晶型A的纯度没有改变，表明无定形形式的稳定性比晶型A的稳定性差。
3.药代动力学特性测试
(1)晶型A在比格犬中的药代动力学测试
化合物在比格犬(体重：10-12kg，雄性，年龄：10-12个月，每个口服组和静脉内组三个成员)中的药代动力学测试如下所示。
测试方法
比格犬通过口服灌胃以2.5mg/kg或5mg/kg的剂量或通过静脉内注射以1mg/kg或2mg/kg的剂量接受受试化合物。
在施用后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时取静脉血样品，并且收集在具有EDTA-K2的抗凝管中。通过液-液萃取从血浆样品中萃取受试化合物。然后使用多反应监测(MRM)在三重四极杆串联质谱仪上进行定量分析。使用WinNonLin 6.3软件的非房室(noncompartmental)方法计算药代动力学参数。
结论：药代动力学数据表明，具有式(I)的化合物的晶型A在比格犬体内具有比其它晶型和无定形形式更好的药代动力学性质，并且在抗HCV病毒方面具有良好的应用前景。
(2)小鼠中的药代动力学测试
化合物在小鼠(体重：20-25g，雄性，年龄：45-60天，每个口服组和静脉内组三个成员)中的药代动力学测试如下所示。
测试方法
ICR小鼠通过口服灌胃以10mg/kg的剂量或通过尾部静脉注射以2mg/kg或10mg/kg的剂量接受受试化合物。在施用后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时取眼眶静脉血液样品，并且收集在具有EDTA-K2的抗凝管中。通过液-液萃取从血浆样品中萃取受试化合物。然后使用多反应监测(MRM)在三重四极杆串联质谱仪上进行定量分析。使用WinNonLin 6.1软件的非房室方法计算药代动力学参数。
结论：药代动力学数据表明，具有式(I)的化合物的晶型A在小鼠体内具有比其它晶型和无定形形式更好的药代动力学性质，并且在抗HCV病毒方面具有良好的应用前景。
(3)SD大鼠中的药代动力学测试
本发明化合物在SD大鼠(体重：200-250g，雄性，年龄：2-3个月，每个口服组和静脉内组三个成员)中的药代动力学测试如下所示。
测试方法
大鼠通过口服灌胃以2.5mg/kg或5mg/kg的剂量或通过静脉内注射以1mg/kg的剂量接受受试晶型A。
在施用后0.083、0.25、0.5、1、2、5、7和24小时取静脉血样品，并且收集在具有EDTA-K2的抗凝管中。通过液-液萃取从血浆样品中萃取受试化合物。然后使用多反应监测(MRM)在三重四极杆串联质谱仪上进行定量分析。使用WinNonLin 6.3软件的非房室方法计算药代动力学参数。
结论：药代动力学数据表明，具有式(I)的化合物的晶型A在SD大鼠体内具有比其它晶型和无定形形式更好的药代动力学性质，并且在抗HCV病毒方面具有良好的应用前景。
4.SCY-635游离碱晶型A的生物利用度、药代动力学和体外/体内活性
SCY-635在复制子测定中的抗HCV活性
这项研究的目的是在良好表征的基因型1复制子中评估SCY-635(游离碱晶型A)的潜在抗HCV活性。1999年报道了细胞培养物(Huh7肝癌细胞系)中第一种可复制的HCV复制系统(Lohmann等人,1999)。该测定法利用编码非结构蛋白并具有自主复制所需的顺式RNA元件的双顺反子亚基因组病毒RNA或复制子。复制子是自我复制的RNA分子，其包含HCV复制、转录和翻译所需的所有核苷酸序列，但无感染性。
在HCV复制子测定中研究了SCY-635(游离碱晶型A)以评估其抑制HCV基因组复制的能力。使用改编自Krieger等人,(2001)和Pietschmann等人,(2002)的方法并使用美国专利号6,630,343中所述HCV RNA构建体，测试其针对HCV的活性。
方法
在人肝癌细胞系ET(lub ubi neo/ET)中检测了SCY-635(游离碱晶型A)，ET是包含稳定的萤光素酶(LUC)报告基因的HCV RNA复制子。HCV RNA复制子ET包含HCV的5’端(具有HCV内部核糖体进入位点(IRES)和HCV核心蛋白的前几个氨基酸)，其驱动萤火虫萤光素酶(LUC)、泛素和新霉素磷酸转移酶(NeoR)融合蛋白的产生。泛素裂解释放出LUC和NeoR蛋白。EMCV IRES元件控制HCV结构蛋白NS3-NS5的翻译。NS3蛋白裂解HCV多蛋白，以释放HCV复制所需的成熟NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白。复制子的3’端包含HCV的真实3’NTR。LUC报告基因的活性与HCV复制水平成正比，而阳性对照抗病毒化合物使用LUC终点产生可再现的抗病毒应答。
将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，并且以0.02至2.0μM(对于SCY-635)或0.2至20μM(对于CsA)的五个半对数浓度稀释到培养基中。将ET系的亚汇合培养物铺到专门用于分析细胞数量(细胞毒性)或抗病毒活性的96孔板中，并且第二天将化合物添加到适当的孔中。72小时后，当细胞仍是亚汇合时，对细胞进行处理。抗病毒活性表示为EC50和EC90，这分别是化合物使病毒复制减少50％和90％的有效浓度。EC50和EC90值是从作为HCV RNA复制子得出的LUC活性评估的HCV RNA水平得出的。细胞毒性表示为IC50和IC90，即化合物分别将细胞活力抑制50％和90％的浓度。使用比色测定法计算IC50和IC90值，作为细胞数量和细胞毒性的指标。LUC报告基因的活性与人细胞系中的HCV RNA水平成正比。在平行实验中使用干扰素-α-2b作为阳性对照验证了HCV复制子测定。
结果和结论
当在复制子测定中进行测试时，SCY-635游离碱晶型A在没有细胞毒性的情况下显示出有效的抗HCV活性。其对con 1b来源的双顺反子和全长复制子的EC50值分别为100nM(132ng/mL)和170nM(225ng/mL)。双顺反子和全长复制子中SCY-635游离碱晶型A的相应EC90值分别为350nM(463ng/mL)和690nM(912ng/mL)。当在H77复制子(基因型1a)中进行测试时，SCY-635游离碱晶型A的EC50和EC90值分别为150nM(198ng/mL)和1380nM(1,824ng/mL)。
SCY-635游离碱晶型A可在小鼠、大鼠、犬、猴和人中口服生物利用。药代动力学研究表明，口服施用后SCY-635游离碱晶型A被吸收到体循环中。在所有剂量水平下均观察到向全血和血浆区室的差异渗透，其中大部分药物与全血级分缔合。在正常健康志愿者和患有慢性HCV感染受试者中，其表现出相似的剂量依赖性药代动力学行为。
在整个说明书中，对“实施方案”、“一些实施方案”、“一个实施方案”、“另一个实例”、“实例”、“具体实例”或“一些实例”的引用是指结合实施方案或实例描述的特定特征、结构、材料或特性包括在本公开内容的至少一个实施方案或实例中。因此，贯穿本说明书中多个地方诸如“在一些实施方案中”、“在一个实施方案中”、“在实施方案中”、“在另一个实例中”、“在实例中”、“在具体实例中”或“在一些实例中”的短语的出现未必是指本公开内容的相同实施方案或实例。此外，在一个或多个实施方案或实例中，特定特征、结构、材料或特性可以以任何合适的方式组合。

Claims (15)

1.具有式(I)的化合物的晶型A：
Figure FDA0002947433110000011
其中所述晶型A表现出以下度数为8.66±0.2°、9.64±0.2°、10.36±0.2°、11.20±0.2°、18.39±0.2°的2θ表示的特征性X射线粉末衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶型A，其中所述晶型A表现出以下度数为6.08±0.2°、8.66±0.2°、9.64±0.2°、10.36±0.2°、11.20±0.2°、13.00±0.2°、14.14±0.2°、14.90±0.2°、18.39±0.2°、20.40±0.2°、22.04±0.2°的2θ表示的特征性X射线粉末衍射峰。
3.根据权利要求1所述的晶型A，其中所述晶型A表现出以下度数为6.08±0.2°、8.66±0.2°、9.64±0.2°、10.36±0.2°、11.20±0.2°、12.58±0.2°、13.00±0.2°、13.58±0.2°、14.14±0.2°、14.90±0.2°、15.36±0.2°、15.98±0.2°、16.71±0.2°、17.69±0.2°、18.39±0.2°、18.78±0.2°、19.38±0.2°、20.40±0.2°、21.71±0.2°、22.04±0.2°、22.49±0.2°、23.20±0.2°、23.88±0.2°、24.99±0.2°、25.82±0.2°、26.77±0.2°、27.61±0.2°、28.43±0.2°、29.62±0.2°、31.36±0.2°的2θ表示的特征性X射线粉末衍射峰。
4.根据权利要求1所述的晶型A，其中所述晶型A具有与图1所示基本上相同的X射线粉末衍射图。
5.根据权利要求1所述的晶型A，其中所述晶型A具有包括在143.8℃±3℃、172.6℃±3℃的吸热峰的差示扫描量热法热分析图。
6.根据权利要求1所述的晶型A，其中所述晶型A具有与图2所示基本上相同的差示扫描量热法热分析图。
7.药物组合物，包含权利要求1至6中任一项所述的晶型A，任选地，其中所述药物组合物还包含药学上可接受的辅料或辅料的组合。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，还包含其它抗HCV药物。
9.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其中所述其它抗HCV药物是雷迪帕韦/索非布韦、索非布韦、利巴韦林、聚乙二醇干扰素α-2a或达卡他韦。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的晶型A或根据权利要求7至9中任一项所述的药物组合物在制造用于预防、治疗或减轻患者中由病毒感染引起的障碍或疾病的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述病毒感染是丙型肝炎感染。
12.根据权利要求1至6中任一项所述的晶型A或根据权利要求7至9中任一项所述的药物组合物，用于在预防、治疗或减轻患者中由病毒感染引起的障碍或疾病中使用。
13.根据权利要求12所述的晶型A或药物组合物，其中所述病毒感染是丙型肝炎感染。
14.预防、治疗或减轻患者中由病毒感染引起的障碍或疾病的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的晶型A或根据权利要求7至9中任一项所述的药物组合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述病毒感染是丙型肝炎感染。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7239100B2 (ja) 2018-09-03 2023-03-14 Ｅｎｅｏｓ株式会社 炭素数６～８の単環芳香族炭化水素の製造方法
AU2021240762A1 (en) * 2020-03-26 2022-10-06 Farsight Medical Technology (Shanghai) Co., Ltd. Cyclophilin inhibitors and uses thereof
EP4161557A4 (en) * 2020-06-04 2024-04-24 Waterstone Pharmaceuticals (Wuhan) Co., Ltd. TREATMENT OR PREVENTION OF CORONAVIRIDAE INFECTION

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999032512A1 (fr) * 1997-12-19 1999-07-01 Aventis Pharma Nouveau procede de preparation de derives de cyclosporine
US5994299A (en) * 1996-12-24 1999-11-30 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Cyclosporin compounds, their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
WO1999067280A1 (fr) * 1998-06-22 1999-12-29 Aventis Pharma S.A. Nouveau procede de preparation de derives de cyclosporine
CN101068829A (zh) * 2004-10-01 2007-11-07 西尼克斯公司 用于治疗和预防丙型肝炎病毒感染的3－醚和3－硫醚取代的环孢菌素衍生物
CN106902346A (zh) * 2015-12-23 2017-06-30 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 药物组合物及其制药用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8916901D0 (en) 1989-07-24 1989-09-06 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
PT1802650E (pt) 2004-10-01 2011-12-30 Scynexis Inc Derivados da ciclosporina 3-éter e 3-tioéter substituída para o tratamento e prevenção da infecção de hepatite c
BRPI0616476A2 (pt) * 2005-09-30 2011-06-21 Scynexis Inc uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de ciclosporina, e, composição farmacêutica
JP2012528163A (ja) * 2009-05-27 2012-11-12 アラーガン、インコーポレイテッド 炎症性疾患および状態を処置するためのシクロスポリン誘導体
JP5536229B2 (ja) * 2009-12-18 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｈｃｖ併用療法
SG11201401499XA (en) 2011-10-14 2014-09-26 Stc Unm Porous nanoparticle-supported lipid bilayers (protocells) for targeted delivery including transdermal delivery of cargo and methods thereof
GB201222455D0 (en) 2012-12-13 2013-01-30 Perioc Ltd Novel pharmaceutical formulations and their use in the treatment of periodontaldisease
CA2955037A1 (en) 2014-07-18 2016-01-21 Allergan, Inc. Suspension compositions of cyclosporin a for subconjunctival and periocular injection
EP3458470A4 (en) 2016-05-17 2020-04-22 S&T Global Inc. NEW CYCLOSPOR DERIVATIVES AND USES THEREOF
CN111801704A (zh) 2018-01-03 2020-10-20 皇家飞利浦有限公司 用于使用血管特征检测异常组织的系统和方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994299A (en) * 1996-12-24 1999-11-30 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Cyclosporin compounds, their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
WO1999032512A1 (fr) * 1997-12-19 1999-07-01 Aventis Pharma Nouveau procede de preparation de derives de cyclosporine
WO1999067280A1 (fr) * 1998-06-22 1999-12-29 Aventis Pharma S.A. Nouveau procede de preparation de derives de cyclosporine
CN101068829A (zh) * 2004-10-01 2007-11-07 西尼克斯公司 用于治疗和预防丙型肝炎病毒感染的3－醚和3－硫醚取代的环孢菌素衍生物
CN106902346A (zh) * 2015-12-23 2017-06-30 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 药物组合物及其制药用途

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