CN112638379A - 防止鲑形目鱼类的肌肉溶解的方法 - Google Patents

防止鲑形目鱼类的肌肉溶解的方法 Download PDF

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Abstract

一种防止在鲑形目鱼类的肌肉中发生的肌肉溶解的方法，其特征在于，用含有苯并咪唑系化合物作为有效成分的微孢子虫的驱除剂进行给药。一种寄生在鲑形目鱼类的肌肉中的微孢子虫的驱除剂，含有苯并咪唑系化合物作为有效成分。苯并咪唑系化合物为选自阿苯达唑、苯硫胍、芬苯达唑、奥芬达唑、甲苯达唑、氟苯达唑、奥苯达唑、三氯苯达唑、氧阿苯达唑和噻苯达唑的1种或2种以上化合物。

Description

防止鲑形目鱼类的肌肉溶解的方法
技术领域
本发明涉及防止在鲑形目鱼类中发生的肌肉溶解的方法。进一步涉及通过口服给药将寄生在鲑形目鱼类的肌肉中的微孢子虫驱除的药剂和驱除方法。
背景技术
在日本的很多县，在当地被称为三文鱼的鲑科鱼类的海面养殖在最近几年变得很盛行。在日本，养殖的鲑科鱼类也多以生鱼片形式提供。
苯并咪唑系化合物作为抗寄生虫药为人所知晓，在日本，甲苯达唑作为蛲虫病治疗药被认可，阿苯达唑作为包虫病治疗药被认可，氟苯达唑作为圆线虫目、蛔虫目线虫用的动物用医药品被认可，苯硫胍、芬苯达唑作为针对线虫、绦虫的动物用医药品被认可。在水产用途中，苯硫胍被认可用于河豚。
有将阿苯达唑对Loma salmonae的效果进行试验的报告，Loma salmonae为寄生在虹鳟的鳃中的微孢子虫(非专利文献1)。有将阿苯达唑、甲苯达唑和芬苯达唑对Glugeaanomala的效果进行试验的报告，Glugea anomala为寄生在三刺鱼(刺鱼目刺鱼科)中的微孢子虫(非专利文献2)。有报告称，苯并咪唑系药剂对寄生在鲈形目或鲽形目水产品中的微孢子虫有效(专利文献1、2)。此外，也有关于为了治疗凹凸病(べこ病)和粘液孢子虫病而使用阿苯达唑或苯硫胍等的报告(专利文献3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2017-186306号公报
专利文献2：WO 2018/062246A1
专利文献3：WO 2018/062246A1
非专利文献
非专利文献1：D.J.Speare,等,J.Comp.Path.121,241-248,1999.“用于治疗虹鳟的Loma salmonae感染的烟曲霉素的替代品的初步研究(A Preliminary Investigationof Alternatives to Fumagillin for the Treatment of Loma salmonae Infection inRainbow Trout)”。
非专利文献2：Schmahl G.,Benini J.,Parasitol Res.,84(1),41-49,1998.“鱼类寄生虫的治疗11.不同的苯并咪唑衍生物(阿苯达唑、甲苯达唑、芬苯达唑)对Glugeaanomala的影响(Treatment of fish parasites.11.Effects of differentbenzimidazole derivatives(albendazole,mebendazole,fenbendazole)on Glugeaanomala),Monies,1887(Microsporidia):ltrastructural aspects and efficacystudies.”。
发明内容
发明所要解决的课题
如果生鱼片所使用的鱼的肌肉发生溶解，则该部分无法作为生鱼片使用，大幅损害其商品价值。此外，溶解导致的肌肉凹陷使得即使制成烤鱼外观也很差，使商品价值降低。本发明的课题在于，确定鲑形目鱼类的肌肉中发生的溶解的原因，提供解决方法。进一步，本发明的课题还在于，提供防止鲑形目鱼类的肌肉中发生的溶解、改善鲑形目鱼类的肌肉的外观的方法。
用于解决课题的方法
本发明人等注意到，在鲑鱼的皮下肌肉中观察到了溶解症状。即便是目测也能看到的该溶解症状导致的凹陷中，小的直径约2～3mm、大的约15mm或15mm以上，形成伴随出血的凹陷。不仔细观察的话，在皮肤上是观察不到的。小的难以从皮肤上观察到，但如果变大，则从皮肤上观察时也会呈点状浮现。为了确定这些在鲑鱼的肌肉中发现的肌肉溶解的原因而进行检查，从溶解位置观察到了无数的微孢子虫孢子(图4)。此外，还观察到了囊肿(图1和图3)，在囊肿内观察到了微孢子虫孢子。根据这些结果，认为本病的原因是寄生在肌肉中的微孢子虫。迄今为止，在海面养殖鲑鱼中，还没有报道过微孢子虫导致的肌肉溶解，这是一项新发现。
寻找对寄生在鲑形目鱼类的肌肉中的类型的微孢子虫的驱除有效的口服给药药剂，探索现有用于动物的各种抗寄生虫药、来自天然物的物质等。结果发现，作为用于动物的抗寄生虫药售卖的阿苯达唑能够在不降低鲑鱼的食欲的情况下进行口服给药，而且确认到了驱虫效果，从而完成了本发明。
本申请发明包括下述(A1)～(A11)的防止在鲑形目鱼类中发生的由微孢子导致的肌肉溶解的方法、(B1)～(B12)的寄生在鲑形目鱼类的肌肉中的微孢子虫的驱除剂。
(A1)一种防止在鲑形目鱼类中发生的由微孢子导致的肌肉溶解的方法，其特征在于，用含有苯并咪唑系化合物作为有效成分的微孢子虫的驱除剂进行给药。
(A2)根据(A1)所述的方法，其特征在于，对于处于感染微孢子虫的环境的鱼，设置用微孢子虫的驱除剂连续5天以上进行给药的给药期。
(A3)根据(A1)或(A2)所述的方法，其特征在于，对于作为养殖鱼的鲑形目鱼类，以20～60天的周期设置微孢子虫的驱除剂的给药期和停药期。
(A4)根据(A1)或(A2)所述的方法，其特征在于，对于作为养殖鱼的鲑形目鱼类，以累积水温260～780℃的周期设置微孢子虫的驱除剂的给药期和停药期。
(A5)根据(A1)～(A4)中任一项所述的方法，苯并咪唑系化合物为选自阿苯达唑、苯硫胍、芬苯达唑、奥芬达唑、甲苯达唑、氟苯达唑、奥苯达唑、三氯苯达唑、氧阿苯达唑和噻苯达唑的1种或2种以上化合物。
(A6)根据(A1)～(A5)中任一项所述的方法，鲑形目鱼类为鲑科鱼类或胡瓜鱼科的鱼类。
(A7)根据(A6)所述的方法，鲑科鱼类为属于鲑属、大西洋鲑属、红点鲑属和副哲罗鱼属中的任一个属的鱼类，胡瓜鱼科的鱼类为属于公鱼属、香鱼属的鱼类。
(A8)根据(A1)～(A7)中任一项所述的方法，苯并咪唑系化合物是口服给药的。
(A9)根据(A1)～(A8)中任一项所述的方法，苯并咪唑系化合物以1～25mg/kg/天的给药量给药。
(A10)根据(A3)～(A9)中任一项所述的方法，每1个周期驱除剂的给药量按总量计为5～50mg/kg。
(A11)根据(A1)所述的方法，驱除剂是单次给药的。
(B1)一种寄生在鲑形目鱼类的肌肉中的微孢子虫的驱除剂，含有苯并咪唑系化合物作为有效成分。
(B2)根据(B1)所述的驱除剂，苯并咪唑系化合物为选自阿苯达唑、苯硫胍、芬苯达唑、奥芬达唑、甲苯达唑、氟苯达唑、奥苯达唑、三氯苯达唑、氧阿苯达唑和噻苯达唑的1种或2种以上化合物。
(B3)根据(B1)或(B2)所述的驱除剂，鲑形目鱼类为鲑科鱼类或胡瓜鱼科的鱼类。
(B4)根据(B3)所述的驱除剂，鲑科鱼类为属于鲑属、大西洋鲑属、红点鲑属和副哲罗鱼属中的任一个属的鱼类，胡瓜鱼科的鱼类为属于公鱼属、香鱼属的鱼类。
(B5)根据(B1)～(B4)中任一项所述的方法，其用于通过口服给药使用。
(B6)根据(B1)～(B5)中任一项所述的驱除剂，其用于苯并咪唑系化合物以1～25mg/kg/天的量的给药。
(B7)根据(B1)～(B6)中任一项所述的驱除剂，给药期为5天以上。
(B8)根据(B1)～(B7)中任一项所述的驱除剂，其特征在于，对于作为养殖鱼的鲑形目鱼类，以20～60天的周期设置给药期和停药期。
(B9)根据(B1)～(B7)中任一项所述的驱除剂，其特征在于，对于作为养殖鱼的鲑形目鱼类，以累积水温260～780℃的周期设置微孢子虫的驱除剂的给药期和停药期。
(B10)根据(B8)～(B9)中任一项所述的驱除剂，每1个周期驱除剂的给药量按总量计为5～50mg/kg。
(B11)根据(B1)～(B6)中任一项所述的驱除剂，其是单次给药的。
(B12)一种微孢子虫的驱除方法，包括用(B1)～(B11)所述的驱除剂对鲑形目鱼类进行给药的工序。
进一步，本申请发明包括以下的(C1)～(C11)中记载的发明。
(C1)一种防止在鲑形目鱼类的肌肉中发生的微孢子虫导致的肌肉溶解的方法，其特征在于，用含有苯并咪唑系化合物作为有效成分的微孢子虫的驱除剂进行给药。
(C2)根据(C1)的方法，其特征在于，对于处于感染微孢子虫的环境的鱼，设置用微孢子虫的驱除剂连续5天以上进行给药的给药期。
(C3)根据(C1)或(C2)的方法，其特征在于，对于处于感染微孢子虫的环境的鱼，以20～60天的周期设置微孢子虫的驱除剂的给药期和停药期。
(C4)一种寄生在鲑形目鱼类的肌肉中的微孢子虫的驱除剂，含有苯并咪唑系化合物作为有效成分。
(C5)根据(C4)的驱除剂，苯并咪唑系化合物为选自阿苯达唑、苯硫胍、芬苯达唑、奥芬达唑、甲苯达唑、氟苯达唑、奥苯达唑、三氯苯达唑、氧阿苯达唑和噻苯达唑的1种或2种以上化合物。
(C6)根据(C4)或(C5)的驱除剂，鲑形目鱼类为鲑科鱼类或胡瓜鱼科的鱼类。
(C7)根据(C6)的驱除剂，鲑科鱼类为属于鲑属、大西洋鲑属、红点鲑属和副哲罗鱼属中的任一个属的鱼类，胡瓜鱼科的鱼类为属于公鱼属、香鱼属的鱼类。
(C8)根据(C4)～(C7)中任一项所述的驱除剂，苯并咪唑系化合物以1～25mg/kg/天的给药量给药。
(C9)根据(C4)～(C8)中任一项所述的驱除剂，给药期为5天以上。
(C10)根据(C4)～(C9)中任一项所述的驱除剂，其特征在于，对于处于感染微孢子虫的环境的鱼，以20～60天的周期设置给药期和停药期。
(C11)根据(C10)所述的驱除剂，每1个周期驱除剂的给药量按总量计为5～50mg/kg。
发明的效果
根据本发明，能够通过口服给药驱除寄生在鲑形目鱼类的肌肉中的微孢子虫。由此也能够抑制在鲑形目鱼类中发现的肌肉溶解。进一步，根据本发明，还能够提供防止在鲑形目鱼类的肌肉中发生的溶解、改善鲑形目鱼类的肌肉的外观的方法。
附图说明
图1为显示银大马哈鱼鱼的肉片整体的照片。
图2为将图1的(1)的部分放大的照片，箭头表示肌肉的溶解。
图3为将图1的(2)的部分放大的照片，箭头表示囊肿。
图4为从同时图1的(1)、(2)观察到的微孢子虫孢子的照片。
具体实施方式
本发明阐明了鲑形目鱼类的肌肉中发现的溶解症状的原因，是微孢子虫导致的，发现了为了驱除该微孢子虫而通过口服给药具有效果的药剂。
作为本发明的对象的鱼类是生物分类学上分类为鲑形目鱼类的鱼类。本说明书中，只要未特殊指明，则“鲑形目鱼类”一词的意思是根据情况也包括分类为鲑亚目鱼类的鱼类(胡瓜鱼科等)的鱼类。“鲑形目鱼类”狭义理解的情况下，作为本发明的对象的鱼类是“鲑形目鱼类”或“鲑亚目鱼类”。例如，作为本发明的对象的鱼类是属于鲑形目鲑科或胡瓜鱼科的鱼类。
作为属于鲑科的鱼种，可例示属于鲑属的驼背大马哈鱼(Oncorhynchusgorbuscha)、大马哈鱼(Oncorhynchus keta)、红大马哈鱼(Oncorhynchus nerka)、马苏大马哈鱼(山女鱼)(Oncorhynchus masou)、石川马苏大马哈鱼(Oncorhynchus masouishikawae)、玫瑰马苏大马哈鱼(Oncorhynchus masou rhodurus)、银大马哈鱼(Oncorhynchus kisutch)、大鳞大马哈鱼(Oncorhynchus tshawytscha)、硬头鳟、虹鳟(Oncorhynchus mykiss)、属于大西洋鲑属的褐鳟(Salmo trutta)、大西洋鲑(Salmosalar)、属于红点鲑属的红点鲑(Salvelinus Richardson)、属于副哲罗鱼属的远东副哲罗鱼(Parahucho perryi)。
作为属于胡瓜鱼科的鱼种，可例示属于公鱼属的日本公鱼(Hypomesusjaponicus)、西太公鱼(Hypomesus nipponensis)、属于香鱼属的香鱼(Plecoglossusaltivelis)。
优选的方式中，本发明的驱虫剂应用于这些鱼类的养殖鱼。
本发明的驱虫剂的有效成分是分类为苯并咪唑系化合物的药剂。苯并咪唑系化合物是具有苯并咪唑作为基本骨架的药剂，是作为驱虫剂、杀菌剂为人知晓的药剂。可列举阿苯达唑(Albendazole，[5-(丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯)、苯硫胍(Febantel，(NE)-N-[[2-[(2-甲氧基乙酰基)氨基]-4-苯基磺酰苯胺]-(甲氧基羰基氨基)亚甲基]氨基甲酸甲酯)、芬苯达唑(Fenbendazole，N-(5-苯基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯)、奥芬达唑(Oxfendazole，N-[5-(苯亚磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯)、甲苯达唑(Mebendazole，[5-(苯甲酰基)苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯)、氟苯达唑(Flubendazole，N-[5-(4-氟苯甲酰基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯)、奥苯达唑、三氯苯达唑、氧阿苯达唑或噻苯达唑等。已知苯硫胍是前药，其活性成分为芬苯达唑和奥芬达唑。
优选的方式中，本发明的驱虫剂以阿苯达唑为有效成分。
作为本发明的驱除剂的对象的微孢子虫是寄生在鲑形目鱼类的肌肉中、引起肌肉的溶解的微孢子虫。图1为银大马哈鱼切块(肉片)的照片，在(1)所示位置发生肌肉的溶解。图2为(1)所示肌肉的溶解位置的放大照片。在图1的(2)所示位置确认到微孢子虫的囊肿。图3为其放大照片，囊肿存在于箭头的位置。从(1)和(2)都检测到了微孢子虫孢子，图4为其放大照片。图4的照片中，可以确认到极细胞、极管、后液泡。寄生在鲑形目鱼类的肌肉中引起肌肉的溶解被理解为与迄今为止已知的微孢子虫明确不同的特征。本发明的一个方式中，原因寄生虫是寄生在鲑形目鱼类的肌肉中引起肌肉的溶解的微孢子虫。
一个方式中，原因寄生虫可以通过对DNA的碱基序列、核糖体DNA区域的碱基序列或SSU核糖体DNA区域的碱基序列进行分析来确定。作为原因寄生虫的微孢子虫与对应于序列编号1～8中的任一碱基序列的碱基序列相比时，具有例如92％以上、93％以上、94％以上、95％以上、96％以上、97％以上、98％以上、或99％以上的相似性(相同性、同一性)。该比较例如可以针对200bp以上、300bp以上、400bp以上、500bp以上、600bp以上、700bp以上、800bp以上或900bp以上的碱基序列来进行。碱基序列的比较中，可以使用公知的工具(例如Clustal W(https://clustalw.ddbj.nig.ac.jp/)等)。
本发明的驱虫剂可以通过口服给药表现出效果。此外，也可以将鱼浸在溶解有药剂的液体中通过药浴来给药、通过注射来给药。
本发明中驱虫剂的用法用量没有任何限定。如实施例所示，如果给药量多则摄食活性降低，但如果是单次给药、短时间给药，是不会影响生存的。优选根据寄生虫的感染状态，通过用多的量单次给药或短时间给药来抑制寄生虫。其后，有下述方法：在观察感染状态的同时，持续一定时间的低用量、并停药的方法。此外，如果感染状态为轻度，也可以从最初开始持续一定时间的低用量、并停药。优选掌握寄生虫的感染状态，根据兽医的判断适当改变用法用量而进行给药。这种情况下，作为高用量，从效果和副作用两点出发，优选设为5～25mg/kg/天，作为低用量，优选设为1～5mg/kg/天。
另一方面，从在鱼塘的饲养中经常有微孢子虫感染的风险、此外在微孢子虫感染症状初期难以发现等情况出发，期待治疗效果和预防效果，即使确认到轻微感染的情况下，交替重复进行一定用量的给药期与停药期的方法是实用的。这种情况下，以1次给药期和停药期作为1个周期。1个周期可以设为20～60天、30～60天或者30～45天。可以将1个周期中的给药期设为5～20天、停药期设为15～40天。例如，将1个周期设为4周，设为投药1周、停药3周。或者也可以如下设定：将1个周期设为6周，设为投药2周、停药4周。从鱼被移入鱼塘后，重复该周期，直至出货。可以重复同一周期，也可以每个周期改变给药期、停药期。优选的给药量为1～5mg/kg/天。例如，可以以下述方式进行设计：1mg/kg/天给药2周后，停药4周。存在寄生虫在低水温下不易产生、生长而在高水温下容易产生、生长的倾向。根据水温来调节用法用量也是有效的。任意情况下，1个周期的给药量的合计均可以设为5～50mg/kg。
本发明的实施中，也可以利用累积水温来确定包括1次给药期和停药期的1个周期。累积水温是将每1天的平均水温合计而得的值。1个周期例如可以设为260～780℃、390～780℃或390～585℃。可以将1个周期中的给药期设为65～260℃、将停药期设为195～520℃。例如，将1个周期设为364℃，设为91℃投药、273℃停药。或者，可以以下述方式进行设定：将1个周期设为546℃，设为182℃投药、364℃停药。从鱼被移入鱼塘后，重复该周期，直至出货。可以重复同一周期，也可以每个周期改变给药期、停药期。一个例子中，每13℃累积温度，优选的给药量为1～5mg/kg。例如可以以下述方式进行设计：在累积温度182℃的期间按1mg/kg/天给药后，在累积温度364℃的期间停药。存在寄生虫在低水温下难以产生、生长而在高水温下容易产生、生长的倾向。根据水温来调节用法用量也是有效的。任一情况下，1个周期的给药量的合计均可以设为5～50mg/kg。
鲑鱼、香鱼等的养殖中，很多情况下，在有感染风险的鱼塘等中饲养的时间为3个月至半年左右。饲养时间短的情况下，也存在1个周期的给药即可结束的情况。在半年养殖期间，进行3～6个周期的给药。
如上所述，本发明的驱虫剂的给药期没有特别限制。例如，给药期可以从1～20天、3～20天、5～14天中适当选择。
本发明的驱虫剂的给药也可以设置停药期，即不用驱虫剂给药的时期。如实施例2所示将通过在鱼塘中饲养42天而感染微孢子虫的鱼放入陆地设施后在第21天进行最初的给药的方法也能够大幅抑制微孢子虫病。用有感染风险的鱼塘进行饲养时也没有必要进行全期间给药。可以如实施例2所示最初进行1天的单次给药、经过17天的停药期再14天连续给药等，根据鱼类的健康状态、寄生虫的产生情况设定适当给药期。
此外，本发明的驱虫剂的给药期也可以基于累积水温适当确定，没有特别限制。例如，给药期可以从13～260℃的期间、39～260℃的期间、65～182℃的期间适当选择。
关于本发明的驱虫剂的给药量，例如在任一种鱼中，每天相对于1kg鱼体重，苯并咪唑系化合物以1mg～25mg的给药量(以下记载为“1～25mg/kg/天”。)进行口服给药，优选以1～10mg/kg/天、1～8mg/kg/天或1～5mg/kg/天的范围进行口服给药。本发明的一个方式中，苯并咪唑系化合物可以以上述的日剂量仅进行1次给药。
虽然本发明的驱虫剂详细的作用机理尚不明确，但效果会在一定时期内持续。驱虫剂的给药量不仅可以针对每天的给药量来调整，还可以针对在1个周期中给药的总量来调整。整个给药期间的总量可以设为例如5～50mg/kg、10～25mg/kg。关于1个周期中给药的频率，只要确保每1个周期的给药量则没有特别限定，例如为1天1次，也可以为1天2次、3次或3次以上、或者2天1次、3天1次、4天1次或5天以上1次。只要作为1个周期而确保给药量即可，喂食的频率在1个周期中可以有改变。
本发明的治疗剂或驱虫剂除了可以单独使用作为有效成分的前述化合物以外，还可以根据需要与其他物质例如载体、稳定剂、溶剂、赋形剂、稀释剂等辅助成分组合使用。此外，形态也可以是粉末、颗粒、锭剂、胶囊等通常在这些化合物中使用的形态中的任一种。在为对化合物的味道、气味敏感的鱼的情况下，可以通过包衣等方法防止饲料嗜好性的降低，使化合物难以漏出。
鱼类的情况下，口服给药的药剂通常添加在饲料中使用。将本发明的治疗剂或驱虫剂添加在饲料中的情况下，优选使用考虑了用于各种鱼种时所必需的营养成分、物性的饲料。作为饲料，通常使用将鱼粉、糟糠类、淀粉、矿物质、维生素、鱼油等混合制成颗粒状的饲料、或者与在沙丁鱼等冷冻鱼和鱼粉中添加了维生素等的粉末饲料(糊)混合而制成颗粒状的饲料等。根据鱼的种类、大小，1天的摄食量大体是确定的，因而在饲料中添加按照成为上述用法用量的方式换算后的量的本发明的治疗剂或驱虫剂。本发明的治疗剂或驱虫剂可以将1天的量1次给药，也可以分为数次给药。本发明的治疗剂是添加在鱼的饲料中使用的，因此优选制成对于在鱼每天摄取的饲料中添加适当浓度而言合适的制剂。具体地，优选以制剂中含有作为有效成分的苯并咪唑系化合物1～50重量％、优选为5～30重量％、进一步优选为10～20重量％的方式进行制剂化而使用。
本发明的一个方式中，提供一种在微孢子虫导致的肌肉溶解的防治中使用的鲑形目鱼类用饲料，以干燥重量计，含有0.0001～5重量％、优选为0.0005～2.5重量％的苯并咪唑系化合物，进一步优选为0.001～0.5重量％。
“感染微孢子虫的环境”只要是鱼类可被微孢子虫感染的环境，则没有特别限定，例如包括：使用鱼塘等，鱼类暴露于可存在微孢子虫的外界中的情况；或者，使用海面鱼塘对鱼类进行养殖的环境。此外，即使是封闭体系环境，只要有在鱼类的饲养环境可感染微孢子虫的情况，则该环境也包括在“感染微孢子虫的环境”中。
如实施例所示，银大马哈鱼通过从淡水移入海面鱼塘并在该鱼塘中饲养42天而被微孢子虫感染。使被感染的银大马哈鱼返回陆地21天后，开始药剂的给药，能够获得好的驱虫效果。在实际的养殖现场，离开海面20～60天后或30～60天后、或者以累积水温计经过260～780℃或者390～780℃的期间后，进行最初药剂的给药。在海面鱼塘中，微孢子虫继续感染，因此优选在药剂给药结束20～60天后或30～60天后、或以累积水温计经过260～780℃或390～780℃的期间后，进行第二次药剂的给药。因此，在将鱼置于感染微孢子虫的环境时，本发明的驱除剂可以设置每20～60天或30～60天、或以累积水温计每260～780℃或390～780℃的期间的给药期，通过重复该给药期，能够驱除微孢子虫，防止发病。
微孢子虫感染不是死亡原因，也没有达到影响生长的程度，因此导致了发现的延迟。如果在出货阶段发现皮肤溶解，则无法避免商品价值的降低。由于微孢子虫而发生的肌肉溶解在表皮正下方观察到的频率高，其表皮的颜色看起来与周围相比泛白。本发明的一个方式中，观察鱼的状态，在观察到呈现这样的外观的鱼时立即实施药剂给药。
以下记载本发明的实施例，但本发明不受这些实施例的任何限定。
实施例1
<阿苯达唑给药对鱼的摄食性的影响>
将海产鳟鱼(海产虹鳟)、鰤鱼和红鳍东方鲀放入水槽。水槽的规模是，海产鳟鱼设为500升，鰤鱼和红鳍东方鲀设为200升。在2.4升/分钟的条件下将砂滤/紫外线杀菌海水注入各水槽。阿苯达唑给药的前一天测定鱼体重。适应环境后，各鱼种和各区均连续5天喂食试验饲料。阿苯达唑的给药设为1天1次。添加阿苯达唑的饲料的配制通过下述方法进行：在聚乙烯袋中放入规定量的市售饲料(商品名：OTOHIME，制造商：日清丸红饲料)和阿苯达唑(东京化成工业公司制)，在其中按饲料重量4％的量添加稀释2倍的展布剂(低糖化还原麦芽糖，商品名：SE 30，制造商：物产食品科技株式会社)并进行搅拌。对照区的饲料的配制通过仅加入饲料重量4％的量的稀释SE 30并进行搅拌来进行。喂食量是，海产鳟鱼设为鱼体重的1重量％，鰤鱼设为2重量％，红鳍东方鲀设为1.5重量％。阿苯达唑对摄食产生的影响的评价通过观察摄食情况来进行。将水温、试验开始时的供试鱼体重、供试尾数、阿苯达唑给药量和结果示于表1。
鰤鱼、红鳍东方鲀中，按每天阿苯达唑40mg/kg鱼体重进行5天给药不会影响摄食性。鰤鱼中，按每天200mg/kg鱼体重进行5天给药摄食性也不受影响，但在红鳍东方鲀中，按每天80mg/kg鱼体重进行5天给药则摄食性受到影响。而海产鳟鱼中，通过按每天10mg/kg鱼体重进行5天给药的非常少的给药量，摄食性就会受到影响。根据这些结果，判明阿苯达唑给药对摄食的影响根据鱼种的不同而不同。尤其是海产鳟鱼，与其他鱼种相比，即使是按每天阿苯达唑10mg/kg鱼体重的少的给药量，摄食也会受到影响。确认鲑形目鱼类对苯并咪唑系化合物的容忍性低。
[表1]
表1
实施例1的给药条件与试验结果
Figure BDA0002959264780000121
实施例2
<阿苯达唑对银大马哈鱼的摄食的影响和对微孢子症的驱虫效果>
将银大马哈鱼幼鱼导入渔场的鱼塘，饲养42天。通过该海面鱼塘饲养使银大马哈鱼幼鱼自然感染微孢子虫。将放入陆地设施的银大马哈鱼分为3组，各组分别放入2t水槽。此时的平均鱼体重为466g。将试验区和供试尾数示于表2。水槽注水在与实施例1同样的条件下进行。放入后的饲养时间设为99天。试验期间的水温为10.9～14.9℃，平均13.2℃。此外，为了掌握试验开始时的微孢子虫病发病情况，对10尾进行剖检，观察体侧肌肉的囊肿数和肌肉溶解的有无。
饲养试验结束时，从全部试验区将全部鱼取出，通过剖检对体侧肌肉的囊肿进行计数，将观察到囊肿的鱼作为发病鱼。测定观察到的囊肿的纵横长度，算出面积。评价时，通过比较对照区与阿苯达唑口服给药区的发病率(发病鱼尾数/供试尾数×100)、发病鱼的囊肿数和囊肿面积来进行。
[表2]
表2
实施例2的试验区与给药条件
Figure BDA0002959264780000131
结果与考察
阿苯达唑给药区在单次给药第二天摄食变得不活跃，摄食规定量的一半。与海产鳟鱼同样地，银大马哈鱼中，10mg/kg鱼体重以上的给药也对摄食性产生不良影响。根据这些结果，判明与其他鱼种相比，鲑形目鱼类中，即使阿苯达唑为10mg/kg鱼体重的少的给药量，也容易对摄食产生不良影响。但饲养期间的生长、生存比对照区好(表3)。推测这是后述微孢子虫驱虫效果导致的。
将阿苯达唑对微孢子虫的驱虫效果示于表4。阿苯达唑20mg/kg鱼体重单次给药区的发病率与对照区相比为明显低的值，表明阿苯达唑对本文所讨论的原因虫发挥驱虫效果。进一步，10mg/kg鱼体重单次给药+1mg/kg鱼体重14天连续给药区的驱虫率与20mg/kg鱼体重单次给药区相比明显低，判明即使是1mg/kg鱼体重的少的给药量，通过长时间给药，也能够对本文所讨论的虫进行驱虫。进一步，在1mg/kg鱼体重14天的给药中未观察到摄食的降低。
表明：鲑形目鱼类中，摄食由于10mg/kg鱼体重的少的给药量而受到不良影响，1mg/kg鱼体重14天的给药能够不使摄食降低而进行给药，能够对微孢子虫进行驱虫。此外，未观察到以本文所讨论的病为原因的死亡。这是在将本文所讨论的虫感染的鱼的出货前难以注意到感染的原因。
这里，表4的发病数是肌肉中有囊肿或溶解症状的鱼的比率，囊肿数和大小是囊肿或溶解的数和大小。即表明通过阿苯达唑给药，囊肿和肌肉溶解的发生被抑制。
[表3]
表3
Figure BDA0002959264780000141
[表4]
表4
Figure BDA0002959264780000142
实施例3
<阿苯达唑和苯硫胍对银大马哈鱼微孢子症的驱虫效果-1>
将银大马哈鱼幼鱼导入渔场的鱼塘，饲养35天。通过该海面鱼塘饲养使银大马哈鱼幼鱼自然感染微孢子虫。将放入陆地设施的银大马哈鱼分为4组，各组分别放在500L水槽中。此时的平均鱼体重为252g。将试验区和供试尾数示于表5。水槽注水在与实施例1同样的条件下进行。放入后的饲养时间设为89天。试验期间的水温为11.6～15.3℃，平均13.2℃。此外，为了掌握试验开始时的微孢子虫病发病情况，对10尾进行剖检，观察体侧肌肉的囊肿数和肌肉溶解的有无。
饲养试验结束时，从全部试验区将全部鱼取出，通过剖检对体侧肌肉的囊肿进行计数，将观察到囊肿的鱼作为发病鱼。评价时，通过比较对照区与药剂口服给药区的发病率(发病鱼尾数/供试尾数×100)、发病鱼的囊肿数来进行。需说明的是，试验期间，有的试验区由于领地行为导致的尾鳍缺损的原因而发生鱼的死亡、生存量低。因此在生存鱼的结果上加上在陆地水槽中实施饲养65天以后的死鱼的剖检结果，评价驱虫效果。
[表5]
表5
试验区 供试尾数
未投药区(对照区) 26尾
放入23天后，阿苯达唑1mg/kg·10天连续给药区 27尾
放入23天后，阿苯达唑2mg/kg·5天连续给药区 26尾
放入23天后，苯硫胍1mg/kg·10天连续给药区 27尾
结果与考察
调查放入陆地水槽时10尾鱼的肌肉，未观察到囊肿。将试验结束时各区的鱼体重和尾叉长度、死亡率示于表6。阿苯达唑和苯硫胍的生长、生存比对照区优异，认为这些药剂的给药不会对银大马哈鱼产生不良影响。此外，对死鱼进行观察，结果，尾鳍缺损显著、贫血。因此，本试验中死亡的原因是领地行为导致的尾鳍缺损。
[表6]
表6
Figure BDA0002959264780000151
将阿苯达唑和苯硫胍对微孢子虫的驱虫效果示于表7。对照区的发病率为10％，而阿苯达唑和苯硫胍给药区为0％。判明即使是每天1mg/kg鱼体重的少的给药量，通过长时间给药，也能够对本文所讨论的虫进行驱虫。此外，可见与阿苯达唑同样地，苯硫胍对使鲑科鱼类中新产生的使肌肉溶解的微孢子虫也具有驱虫效果。
[表7]
表7
Figure BDA0002959264780000161
实施例4
<阿苯达唑和苯硫胍对银大马哈鱼微孢子症的驱虫效果-2>
将银大马哈鱼幼鱼导入渔场的鱼塘，饲养28天。通过该海面鱼塘饲养使银大马哈鱼幼鱼自然感染微孢子虫。将放入陆地设施的银大马哈鱼分为4组，各组分别放在500L水槽中。此时的平均鱼体重为261g。将试验区和供试尾数示于表8。水槽注水在与实施例1同样的条件下进行。放入后的饲养时间设为77天。试验期间的水温为10.5～14.6℃，平均13.0℃。此外，为了掌握试验开始时的微孢子虫病发病情况，对10尾进行剖检，观察体侧肌肉的囊肿数和肌肉溶解的有无。
饲养试验结束时，从全部试验区将全部鱼取出，通过剖检对体侧肌肉的囊肿进行计数，将观察到囊肿的鱼作为发病鱼。评价时，通过比较对照区与药剂口服给药区的发病率(发病鱼尾数/供试尾数×100)、发病鱼的囊肿数来进行。需说明的是，试验期间，有的试验区由于领地行为导致的尾鳍缺损的原因而发生鱼的死亡、生存量低。因此在生存鱼的结果上加上在陆地水槽中实施饲养38天以后的死鱼的剖检结果，评价驱虫效果。
[表8]
试验区 供试尾数
未投药区(对照区) 30尾
放入23天后，阿苯达唑1mg/kg·10天连续给药区 30尾
放入23天后，阿苯达唑2mg/kg·5天连续给药区 30尾
放入23天后，苯硫胍1mg/kg·10天连续给药区 30尾
结果与考察
调查放入陆地水槽时10尾鱼的肌肉，结果未观察到囊肿。将试验结束时各区的鱼体重和尾叉长度、死亡率示于表9。阿苯达唑和苯硫胍的生长、生存比对照区好，认为这些药剂的给药不会对银大马哈鱼产生不良影响。此外，对死鱼进行观察，结果，尾鳍缺损显著、贫血。因此，本试验中死亡的原因是领地行为导致的尾鳍缺损。
[表9]
Figure BDA0002959264780000171
将阿苯达唑和苯硫胍对微孢子虫的驱虫效果示于表10。对照区的发病率为11.8％，而阿苯达唑和苯硫胍给药区为0％。再现了实施例3的结果。再次表明，即使是每天1mg/kg鱼体重的少的给药量，通过长时间给药也可以驱除本文所讨论的虫，与阿苯达唑同样地，苯硫胍对于在鲑科鱼类中新产生的使肌肉溶解的微孢子虫也具有驱虫效果。
[表10]
表10
Figure BDA0002959264780000181
<使肌肉溶解的原因微孢子虫的碱基序列分析>
采集发现了本症状的海面养殖银大马哈鱼病变部的组织，在显微镜下确认原因微孢子虫孢子的存在后提取DNA。其后，按照已报道的文献(Bell,A.S.,等,J.Eukaryot.Microbiol.2001,48,258-265.)，确定用引物对530f(5’-GTGCATCCAGCCGCGG-3’)(序列编号9)和580r(5’-GGTCCGTGTTTCA AGACGG-3’)(序列编号10)扩增到的约1500bp的核糖体DNA区域的原因微孢子虫的碱基序列。将得到的碱基序列用于BLAST检索(https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)，确认是否为已知的序列。进一步以得到的碱基序列中约940bp的SSU核糖体DNA区域为对象，与据报道寄生于鲑科鱼类的5种已知微孢子虫的序列进行相似性比较。比较时使用Clustal W(https://clustalw.ddbj.nig.ac.jp/)。
从原因微孢子虫获取具有8个类型的包含变异的碱基序列(序列编号1～8)的DNA。使用其中的类型1(序列编号1)进行以下的研究。已知，一般rDNA区域呈重复结构，即使在同一个体内，也存在各重复的序列不一致的情况。各序列的相似性为99％以上。获得的碱基约为1.5kbp。使用与对于其他微孢子虫收录的碱基序列对应的、获得的碱基的5末端侧的约900pb，与其他种进行相同性比较。
结果
得到的序列与数据库中收录的任何种均不一致。此外，与鲑科鱼中已经报道的微孢子虫碱基序列的相似性仅为68-84％程度。进一步，患病鱼中观察到的症状也与它们中的任一种不同。因此可见，本文所讨论的种是迄今为止还没有报告发生的未知的种。
[表11]
表11：本文所讨论的种与寄生于鲑科鱼的其他微孢子虫的症状和SSU核糖体DNA区域的序列相似性(％)比较
Figure BDA0002959264780000191
对于鲑科鱼中微孢子虫种的症状，以下的文献中有报道：Dis Aquat Org 101:43-49,2012；Dis Aquat Org 44:223-230,2001；和“水产品的感染症-寄生虫病”，江草周三主编，恒星社厚生阁发行。309～312页和318～320页(2004年)。
产业可利用性
可以提供寄生在鲑形目鱼类的肌肉中的微孢子虫的口服给药有效的驱除剂。因为没有观察到以本文所讨论的病为原因的死亡，所以，如果花费成本养至出货大小的鱼被感染，就会损失商品价值。根据本发明，如果能够防止肌肉的溶解，就能够防止商品价值的降低，具有产业价值。
Figure IDA0002959264850000011
Figure IDA0002959264850000021
Figure IDA0002959264850000031
Figure IDA0002959264850000041
Figure IDA0002959264850000051
Figure IDA0002959264850000061
Figure IDA0002959264850000071
Figure IDA0002959264850000081
Figure IDA0002959264850000091
Figure IDA0002959264850000101

Claims (14)

1.一种防止在鲑形目鱼类中发生的由微孢子导致的肌肉溶解的方法，其特征在于，用含有苯并咪唑系化合物作为有效成分的微孢子虫的驱除剂进行给药。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，设置对于作为养殖鱼的鲑形目鱼类用微孢子虫的驱除剂连续给药5天以上的给药期。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，对于作为养殖鱼的鲑形目鱼类，以20～60天的周期设置微孢子虫的驱除剂的给药期和停药期。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，对于作为养殖鱼的鲑形目鱼类，以累积水温260～780℃的周期设置微孢子虫的驱除剂的给药期和停药期。
5.一种寄生在鲑形目鱼类的肌肉中的微孢子虫的驱除剂，含有苯并咪唑系化合物作为有效成分。
6.根据权利要求5所述的驱除剂，苯并咪唑系化合物为选自阿苯达唑、苯硫胍、芬苯达唑、奥芬达唑、甲苯达唑、氟苯达唑、奥苯达唑、三氯苯达唑、氧阿苯达唑和噻苯达唑的1种或2种以上化合物。
7.根据权利要求4或5所述的驱除剂，鲑形目鱼类为鲑科鱼类或胡瓜鱼科的鱼类。
8.根据权利要求7所述的驱除剂，鲑科鱼类为属于鲑属、大西洋鲑属、红点鲑属和副哲罗鱼属中的任一个属的鱼类，胡瓜鱼科的鱼类为属于公鱼属、香鱼属的鱼类。
9.根据权利要求5～8中任一项所述的驱除剂，苯并咪唑系化合物按1～25mg/kg鱼体重/天的给药量给药。
10.根据权利要求5～9中任一项所述的驱除剂，给药期为5天以上。
11.根据权利要求5～10中任一项所述的驱除剂，其特征在于，对于作为养殖鱼的鲑形目鱼类，以20～60天的周期设置给药期和停药期。
12.根据权利要求5～10中任一项所述的方法，其特征在于，对于作为养殖鱼的鲑形目鱼类，以累积水温260～780℃的周期设置微孢子虫的驱除剂的给药期和停药期。
13.根据权利要求11或12所述的驱除剂，每1个周期驱除剂的给药量按总量计为5～50mg/kg鱼体重。
14.根据权利要求5～9中任一项所述的驱除剂，其单次给药。
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