CN112608302A - 低氧还原激活靶向泛素化降解egfr蛋白的喹唑啉类衍生物及其应用 - Google Patents

低氧还原激活靶向泛素化降解egfr蛋白的喹唑啉类衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类喹唑啉类衍生物，其结构如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢、氯、氟、溴、乙炔基或三氟甲基；X为‑CH2‑或‑C(O)‑；n=1、2、3、4、5或6。药理实验表明，此类衍生物或其药学上可接受的盐具有在肿瘤低氧下被还原活化，靶向泛素化降解EGFR蛋白，从而抑制肿瘤细胞增殖的作用。

Description

低氧还原激活靶向泛素化降解EGFR蛋白的喹唑啉类衍生物及 其应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类低氧还原激活靶向泛素化降解EGFR蛋白的喹唑啉类衍生物及其在肿瘤治疗领域的应用。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的重大疑难疾病。科学技术的发展使肿瘤的治疗取得了巨大的进步。近年来，以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点，成功开发了第一到第四代EGFR抑制剂，其中前三代EGFR抑制剂均已成功上市，用于非小细胞肺癌等肿瘤的治疗。
蛋白降解靶向联合体(Proteolysis Targeting Chimera，PROTAC)是一类能够通过诱导靶蛋白的多聚泛素化而导致靶蛋白降解的化合物。与以往小分子抑制剂不同(对靶蛋白产生抑制效果而达到抗肿瘤的目的)，PROTAC分子通过将靶蛋白降解而发挥抗肿瘤作用。PROTAC作为双功能分子，是药物研发领域的一个新兴方向。目前，已有数百种PROTAC类分子被开发。其中，靶向雄激素受体的分子ARV-110和雌激素受体的分子ARV-471已于2019年被FDA批准进行I期临床试验(NCT0388612和NCT04072952)，用于肿瘤的治疗。然而，PROTAC分子也存在一些潜在缺陷，此类药物对正常组织通常表现出高于其所连接的靶向性药物的毒性。因此，对PROTAC分子进行优化，使之不仅能够对肿瘤组织产生杀伤作用，而且对正常组织无作用，对于减小PROTAC类药物的毒性，开发具有自主知识产权的药物，解决肿瘤持续恶化的问题，具有显著的科学意义和潜在的应用价值。
肿瘤的类别中，实体瘤占了80％～90％，而低氧是实体瘤发展过程中必经的环境之一(Nature Reviews Clinical Oncology,2012,9,(12),674-687.)。同时，低氧的存在促使部分蛋白大量表达，从而又增加了肿瘤的存活力。比如，研究发现，处于低氧环境下的肺癌A549细胞，其EGFR的表达量是常氧下的2倍以上。因此，可以针对肿瘤低氧的特性，以在低氧下过表达的蛋白(如EGFR)作为靶蛋白，设计一类低氧活化型PROTAC，使之选择性的在肿瘤组织中被还原活化，发挥降解靶蛋白、杀死肿瘤细胞的作用。而在正常组织中由于分子处于非活化状态，从而不发挥作用，减小了副作用。
发明内容
本发明目的在于提供一种低氧还原激活靶向泛素化降解EGFR蛋白的喹唑啉类衍生物(PROTAC分子)，此类衍生物以EGFR为靶蛋白，在肿瘤低氧环境中经还原活化来降解肿瘤细胞中的EGFR，从而抑制肿瘤细胞的增殖；同时在正常组织中，由于氧分供应充足，衍生物处于非活化状态，减小了副作用。
本发明还提供了上述低氧还原激活靶向泛素化降解EGFR蛋白的喹唑啉类衍生物的制备方法及其在制备抗癌(肿瘤)药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一类低氧还原激活靶向泛素化降解EGFR蛋白的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐，其结构如下所示：
Figure BDA0002864146790000021
其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢、氯、氟、溴、乙炔基或三氟甲基；X为-CH2-或-C(O)-(羰基)；n＝1、2、3、4、5或6。
进一步的，上述的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐优选为下述任意一种化合物：
3-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺；
Figure BDA0002864146790000022
3-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺；
Figure BDA0002864146790000023
3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代吲哚啉-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺；
Figure BDA0002864146790000031
1-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酰胺；
Figure BDA0002864146790000032
1-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-3，6，9，12，15-五氧杂十八烷-18-酰胺；
Figure BDA0002864146790000033
1-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷-21-酰胺；
Figure BDA0002864146790000034
3-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1，3-二氧杂吲哚啉-4-基)丙酰胺；
Figure BDA0002864146790000041
3-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1，3-二氧杂吲哚啉-4-基)丙酰胺；
Figure BDA0002864146790000042
3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1，3-二氧杂吲哚啉-4-基)丙酰胺；
Figure BDA0002864146790000043
1-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧杂吲哚啉-4-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酰胺；
Figure BDA0002864146790000044
1-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧杂吲哚啉-4-基)-3，6，9，12，15-五氧杂十八烷-18-酰胺；
Figure BDA0002864146790000051
1-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧杂吲哚啉-4-基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷-21-酰胺。
Figure BDA0002864146790000052
本发明还提供了上述喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗癌(肿瘤)药物中的应用，即用于肿瘤的治疗。
进一步的，本发明述还提供了上述喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防和治疗肺癌药物中的应用。
和现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明创新性的提供了一类低氧还原激活靶向泛素化降解EGFR蛋白的喹唑啉类衍生物(PROTAC)分子，该类衍生物以EGFR为靶蛋白，在肿瘤低氧环境中经还原活化来降解肿瘤细胞中的EGFR，而在正常组织中，由于氧分供应充足，衍生物处于非活化状态，从而减小了副作用。试验结果显示：本发明所涉及靶向泛素化降解EGFR蛋白的喹唑啉类衍生物具有在肿瘤低氧环境下经还原活化后降解EGFR的作用，从而发挥肿瘤增殖抑制作用，可用于癌症尤其是肺癌的预防和治疗。
附图说明
图1为实施例5化合物的氢谱数据；
图2为实施例5化合物选择性在低氧下降解EGFR蛋白的作用机制；
图3为实施例5化合物在常氧和低氧下对EGFR蛋白的降解作用。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1：制备3-(2-(2-(2-(甲苯磺酰氧代)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(1)
Figure BDA0002864146790000061
将对甲苯磺酰氯(0.75g,3.95mmol)加入到含有3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(1.0g，3.59mmol)和三乙胺(1.45g，14.36mmol)的二氯甲烷(10mL)混合液中，反应液在室温下搅拌约2h。待反应结束后，反应液中加入10mL二氯甲烷，用饱和食盐水(3x20mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化，得纯品1.47g(收率：94.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.18–4.10(m,2H),3.81–3.48(m,12H),2.59–2.37(m,5H),1.42(s,9H)。
实施例2：制备3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(2)
Figure BDA0002864146790000062
将3-(2-(2-(2-(甲苯磺酰氧代)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(1.0g,2.31mmol)加入到含有4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(0.70g,2.20mmol)和碳酸钾(0.18g,1.32mmol)的无水二甲基甲酰胺(DMF，10mL)混合液中，在80℃反应约1h。待反应结束后，蒸除反应体系中溶剂，加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水(6x20mL)萃取，有机相浓缩得粗品，硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:3)得纯品，为无色油状物(1.26g,收率：98.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.45(s,1H),7.94–7.89(m,1H),7.67–7.60(m,1H),7.52(s,1H),7.28(s,1H),7.20–7.06(m,2H),4.27–4.21(m,2H),3.91–3.84(m,5H),3.74–3.64(m,4H),3.63–3.57(m,4H),3.57–3.52(m,2H),2.42-2.35(m,2H),1.38(s,9H)。
实施例3：制备3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(3)
Figure BDA0002864146790000063
将3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氧基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(350mg,0.60mmol)和1-(溴甲基)-4-硝基苯(391mg,1.8mmol)同时加入含有碳酸铯(Cs2CO3，205mg,0.63mmol)的无水二甲基甲酰胺(10mL)混合液中，室温反应约3h。待反应结束后，反应体系中加入乙酸乙酯(40mL)，用饱和食盐水萃取(6x20mL)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品，硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷:乙酸乙酯＝2:1)得淡黄色油状物(271mg,收率：63.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.18–8.13(m,2H),7.59–7.52(m,2H),7.22(s,1H),7.20–7.16(m,1H),7.14–7.08(m,1H),6.98–6.92(m,1H),6.49(s,1H),5.45(s,2H),3.97(s,3H),3.76–3.55(m,14H),2.52-.48(m,2H),1.44(s,9H)。
实施例4：制备3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(4)
Figure BDA0002864146790000071
将三氟乙酸(1mL)逐滴加入到3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(271mg)的DCM(5mL)溶液中，室温反应1h。待反应结束后，减压蒸除反应液，对残余物进行硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:4)，得黄色油状物(215mg，收率：86.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,2H),7.68(s,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.43–7.37(m,1H),7.36–7.28(m,1H),7.16–7.09(m,1H),6.30(s,2H),5.57(s,2H),4.00(s,3H),3.79–3.48(m,14H),2.59–2.44(m,2H)。
实施例5：制备3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺(5)
Figure BDA0002864146790000072
将2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，171mg,0.45mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA，116mg,0.90mmol)加入到含有3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(200mg,0.30mmol)和来那度胺(82mg,0.32mmol)的无水二甲基甲酰胺(3mL)混合液中，室温反应约5h。待反应结束后，反应体系中加入乙酸乙酯(20mL)，用饱和食盐水萃取(6x10mL)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品，柱分(二氯甲烷:甲醇＝100:3)得棕色胶状物(72mg,收率：26.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.76(s,1H),8.70(s,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,2H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,2H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),7.26(s,1H),7.20(dd,J＝6.4,2.7Hz,1H),7.10(t,J＝8.6Hz,1H),7.00–6.93(m,1H),6.41(s,1H),5.47(s,2H),5.18(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.42(s,2H),3.94(s,3H),3.84(t,J＝5.5Hz,2H),3.77–3.47(m,12H),2.91–2.13(m,6H)，详见图1。
以上述实施例5制备获得的化合物3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺(5)为例，进行相关的肿瘤试验，具体如下。
应用试验：Western-blot测定EGFR蛋白降解方法
将人肺癌细胞HCC4006从液氮中取出，复苏，传代，均匀铺于细胞培养板，第二天加入不同浓度的药物，分别在常氧(20％O2)或低氧(1％O2)条件下，37℃孵育24h后收集，用生理盐水洗涤2次，每孔加入SDS裂解液(SDS:double distilled water＝2:1000比例配置)120uL，室温放置5min，金属浴100℃，30min，离心涡旋取全液，即细胞总蛋白。用BCA法定量检测蛋白量，用5x蛋白上样缓冲液稀释蛋白后100℃变性5min。蛋白在SDS-PAGE电泳分离，转膜，TBST稀释获得5％的脱脂奶粉封闭液(5g/100mL)封闭1h，一抗(Anti-GAPDH大鼠单克隆抗体和EGFR抗体)4℃孵育过夜。TBST洗膜，二抗(HRP标记山羊抗小鼠lgG和HRP标记山羊抗兔lgG，1:1000稀释)室温孵育1h，化学发光仪曝光显影，得到EGFR的蛋白印记条带，结果见图3。
从图3的结果可看出：在常氧条件下，实施例5所示化合物对HCC4006细胞中EGFRDel19基本无降解作用；而在低氧条件下，实施例5所示化合物在10μM浓度下，对EGFRDel19的降解率超过50％，低氧下降解EGFR蛋白的作用机制见图2。由此说明，该化合物能够在肿瘤低氧环境下被激活，降解EGFRDel19，发挥肿瘤增殖抑制作用，而在常氧下无明显作用。由于正常组织多处于常氧状态，因此，本发明化合物可以降低对正常组织的毒性。
综上，本发明喹唑啉类衍生物能够在低氧环境下经还原活化后降解EGFR，发挥肿瘤增殖抑制作用，可用于癌症尤其是肺癌的预防和治疗。

Claims (4)

1.一类低氧还原激活靶向泛素化降解EGFR蛋白的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐，其结构如下所示：
Figure 55874DEST_PATH_IMAGE001
，
其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢、氯、氟、溴、乙炔基或三氟甲基；X为-CH2-或-C(O)-；n=1、2、3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述喹唑啉类衍生物为下述任意一种化合物：
3-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)-N -(2-(2，6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺；
3-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺；
3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧代吲哚啉-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺；
1-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酰胺；
1-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-3，6，9，12，15-五氧杂十八烷-18-酰胺；
1-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷-21-酰胺；
3-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)-N -(2-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1，3-二氧杂吲哚啉-4-基)丙酰胺；
3-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1，3-二氧杂吲哚啉-4-基)丙酰胺；
3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2，6-二氧杂哌啶-3-基)-1，3-二氧杂吲哚啉-4-基)丙酰胺；
1-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧杂吲哚啉-4-基)-3，6，9，12-四氧杂十五烷-15-酰胺；
1-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧杂吲哚啉-4-基)-3，6，9，12，15-五氧杂十八烷-18-酰胺；
1-((4-((3-氯-4-氟苯基)(4-硝基苄基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)-N-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧杂吲哚啉-4-基)-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷-21-酰胺。
3.权利要求1或2所述的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。
4.权利要求1或2所述的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防和治疗肺癌药物中的应用。
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