CN117924286A - 一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物及其制备方法 - Google Patents
一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类喹唑啉‑吡咯烷类衍生物及其制备方法，属于MCM2‑7和MCMBP降解剂技术领域，步骤如下：取原料1与原料2溶解于异丙醇，回流；反应旋干后，过柱子获得中间体3；中间体3溶解于甲醇，先调节pH>12，DCM萃掉杂质，然后调节pH<2,用DCM来富集有机相，旋干获得中间4；中间体4与不同碳链长度的溴代甲酯，加入2当量的碳酸钾，DMF做溶剂，40℃，放置10‑12h，旋干溶剂，萃取后过柱子后处理后得到中间体5；中间体5溶解于甲醇，旋干溶剂，加水，先调节pH>14，DCM萃掉杂质，然后调节pH<1,旋干获得中间6；中间体6溶解于DMF，在HATU和DIEA，加入VHL配体或是生物素，40℃反应放置10‑12h，过柱子获得终产物。本发明化合物在体内外显著的降低MCM2‑7和MCMBP的表达，实现食管的靶向治疗。
Description
技术领域
本发明属于MCM2-7和MCMBP降解剂技术领域，尤其涉及一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物及其制备方法。
背景技术
食管癌是一种侵袭性的恶性肿瘤，其发病率位于全球恶性肿瘤第九位，死亡率位于第六位。从流行病学和生物学上区分，食管癌主要分成两种亚型：来源于食管上段和中段上皮细胞的食管鳞癌（esophageal squamous carcinoma，ESCC）和来源于食管下段腺细胞的食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC)。ESCC占全球食管癌病例的90％，在东部、东非和南美洲非常普遍。EAC在发达国家比在发展中国家更常见。食管癌治疗基于多学科综合治疗，放疗或放化疗的新辅助疗法补充手术治疗作为局部进展期食管癌的标准化治疗手段，而晚期或转移性食管癌患者接受姑息性化疗。然而，食管癌对放疗和化疗都不敏感，近年来内窥镜手术开展使得食管癌预后逐渐好转，但整体预后仍然不佳，西方人群中的5年生存率为12-20％, 并且全世界每年超过40万食管癌患者死亡。此外，由于食管癌发生发展基础研究缺乏，目前还没有针对食管癌的靶向治疗。因此，深入研究食管癌发展机制，了解食管癌的发展进程及发现新的潜在治疗靶点对食管癌治疗非常重要。
微型染色体维持(MCM)复合物是一种 DNA解旋酶，在DNA复制中发挥重要作用。MCM复合物(MCM2-7和MCMBP) 组装成双六聚环结构。MCM复合物通过解开DNA双链并促进复制叉进展来调节DNA复制和基因组稳定性。MCM蛋白已被用作临床病理诊断和预后中细胞快速增殖的生物标志物以及多种癌症类型的肿瘤进展标志物。例如，高水平的 MCM2-7和MCMBP与食管癌的较差生存率相关有密切的关系，MCM2-7和MCMBP的高表达与抑癌基因沉默具有密切联系，诱导恶性肿瘤的发生发展、转移以及侵袭。因此开发MCM2-7和MCMBP的降解剂，可以在体内外显著的降低MCM2-7和MCMBP的表达，对食管的靶向治疗具有显著的意义。
发明内容
本发明提供了一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物及其制备方法，在体内外显著的降低MCM2-7和MCMBP的表达，实现食管的靶向治疗。
本发明通过下述技术方案实现：一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物，结构通式如式（I）所示：
；
式（I）所示的化合物为以下结构的一种：
一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物的制备方法，工艺路线如路线A所示：
路线A
工艺路线A中反应外加剂及反应条件如下：
a：异丙醇（Isopropanol），回流（reflux），3-6h；
b：LiOH，CH3OH，H2O，50-60°，4-10h；
c：N,N-二甲基甲酰胺（DMF），不同碳链长度的溴代甲酯（ethyl or methylbromoalkanoate），K2CO3，40℃；
d：DMF，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU），N,N-二异丙基乙胺（DIEA），40℃；DMF，1-羟基苯并三唑（HOBT）, 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI），40℃。
更优选地，步骤如下：
1）取原料1与原料2溶解于异丙醇，回流；反应时间为3-6h，旋干后，萃取用DCM富集有机相，过柱子获得中间体3；
2）中间体3溶解于甲醇，在氢氧化锂饱和溶液作用下，50-60°反应4-10h，旋干溶剂，加水，先调节pH>12，DCM萃掉杂质，然后调节pH<2, 用DCM来富集有机相，旋干获得中间4；
3）中间体4与不同碳链长度的溴代甲酯，加入2当量的碳酸钾，DMF做溶剂，40℃，放置10-12h，旋干溶剂，萃取后过柱子后处理后得到中间体5；
4）中间体5溶解于甲醇，在氢氧化锂饱和溶液作用下，50-60°反应4-10h 旋干溶剂，加水，先调节pH>14，DCM萃掉杂质，然后调节pH<1, 用DCM来富集有机相，旋干获得中间6；
5）中间体6溶解于DMF，在HATU (1.5当量)和DIEA(1.5当量)，加入VHL配体1.2当量或是1.2当量的生物素，40℃反应10-12h，过柱子获得终产物；或是中间体6溶解于DMF，在HOBT(1.4当量)和EDCI(1.3当量)，加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1,3-二酮1.2当量，40℃反应10-12h，过柱子获得终产物。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例和试验例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例和实验例的限定。在附图中：
图1为本发明一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物降解剂对MCM家族降解活性的影响结果图；
图2为本发明一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物降解剂抑制肿瘤细胞克隆形成结果图；
图3为本发明一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物降解剂体外蛋白质互作实验（Pulldown）实验结果图；
图4为本发明一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物降解剂体内抗肿瘤活性实验结果图；
图4（a）为本发明一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物降解剂体内肿瘤生长影响实验结果图；
图4（b）为本发明一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物降解剂体内肿瘤体积影响实验结果图；
图4（c）为本发明一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物降解剂体内抗肿瘤活性实验中小鼠体重影响结果图；
图5为本发明一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物降解剂体内抗人源化食管鳞癌实验结果图；
图5（a）为本发明一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物降解剂体内人源化食管鳞癌肿瘤生长影响实验结果图；
图5（b）为本发明一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物降解剂体内人源化食管鳞癌肿瘤体积影响实验结果图；
图5（c）为本发明一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物降解剂体内人源化食管鳞癌肿瘤实验中小鼠体重影响结果图。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
本发明一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物及其制备方法，对MCM具有显著的诱导降解作用，具有良好的抗肿瘤效果，在人源化食管鳞癌模型中120mg/kg降解剂的抑瘤率可达到81.8%。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为本发明的几个具体实施例，但本发明的设计构思并不局限于此，凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动，均应属于侵犯本发明保护范围的行为。
实施例1
一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物的制备方法，工艺路线如路线A所示：
路线A
工艺路线A中反应外加剂及反应条件如下：
a：异丙醇（Isopropanol），回流（reflux），3-6h；
b：LiOH，CH3OH，H2O，50-60°，4-10h；
c：N,N-二甲基甲酰胺（DMF），不同碳链长度的溴代甲酯（ethyl or methylbromoalkanoate），K2CO3，40℃；
d：DMF，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU），N,N-二异丙基乙胺（DIEA），40℃；DMF，1-羟基苯并三唑（HOBT）, 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI），40℃。
更具体地，步骤如下：
1）取原料1与原料2溶解于异丙醇，回流；反应时间为3-6h，旋干后，萃取用DCM富集有机相，过柱子获得中间体3；
2）中间体3溶解于甲醇，在氢氧化锂饱和溶液作用下，50-60°反应4-10h，旋干溶剂，加水，先调节pH>12，DCM萃掉杂质，然后调节pH<2, 用DCM来富集有机相，旋干获得中间4；
3）中间体4与不同碳链长度的溴代甲酯，加入2当量的碳酸钾，DMF做溶剂，40℃，放置10-12h，旋干溶剂，萃取后过柱子后处理后得到中间体5；
4）中间体5溶解于甲醇，在氢氧化锂饱和溶液作用下，50-60°反应4-10h 旋干溶剂，加水，先调节pH>14，DCM萃掉杂质，然后调节pH<1, 用DCM来富集有机相，旋干获得中间6；
5）中间体6溶解于DMF，在HATU (1.5当量)和DIEA(1.5当量)，加入VHL配体1.2当量或是1.2当量的生物素，40℃反应10-12h，过柱子获得终产物，或是中间体6溶解于DMF，在HOBT(1.4当量)和EDCI(1.3当量)，加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1,3-二酮1.2当量，40℃反应10-12h，过柱子获得终产物。
通过上述制备方法获得一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物，结构通式如式（I）所示：
式（I）所示的化合物为以下结构的一种：
1）（2S，4R）-1-（（S）-2-（5-（（（4-（（3-乙炔基苯基）氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基）氧基）戊酰胺）-3,3-二甲基丁酰基）-4-羟基-N-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苄基）吡咯烷-2-甲酰胺
核磁：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.58 (t,J= 5.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (t,J= 8.1 Hz, 3H), 7.44 –7.36 (m, 5H), 7.20 (d,J= 5.0 Hz, 2H), 5.15 (d,J= 3.5 Hz, 1H), 4.57 (d,J= 9.4Hz, 1H), 4.48 – 4.40 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.24 (d,J= 5.5 Hz, 1H), 4.19 (d,J= 4.0 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.38 (dd,J= 14.8,7.5 Hz, 1H), 2.26 (dt,J= 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.09 – 2.00 (m, 1H), 1.91 (dq,J=12.9, 7.5, 6.0 Hz, 1H), 1.81 (d,J= 6.5 Hz, 2H), 1.73 (dt,J= 12.7, 6.4 Hz,2H), 0.94 (s, 9H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 172.42 , 172.40 , 171.76, 170.17 ,156.62, 154.93 , 153.14 , 151.93 , 148.77, 148.18 , 147.43 , 140.36 , 139.99 ,131.63 , 130.11 , 129.30 , 129.11 , 127.89 , 126.77 , 125.31 , 123.14 ,122.15, 109.44, 107.73 , 103.26 , 84.01 , 81.00 , 69.98, 69.34 , 69.13 ,59.17 , 56.84 , 56.34 , 42.08, 38.44 , 35.71 , 35.03 , 28.68 , 26.86 , 22.77, 16.42.
1）（2S，4R）-1-（（S）-2-（6-（（4-（（3-乙炔基苯基）氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基）氧基）己酰胺基）-3,3-二甲基丁酰基）-4-羟基-N-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苄基）吡咯烷-2-甲酰胺
核磁：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.56 (t,J= 6.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (dd,J= 7.9, 5.2 Hz, 2H), 7.83(s, 1H), 7.44 – 7.35 (m, 5H), 7.21 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 5.13 (d,J= 3.4 Hz, 1H),4.56 (d,J= 9.4 Hz, 1H), 4.48 – 4.39 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.23 (d,J= 5.4 Hz,1H), 4.20 (s, 1H), 4.14 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.44(s, 3H), 2.33 (dt,J= 14.8, 7.6 Hz, 1H), 2.20 (dt,J= 14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.09 –1.99 (m, 1H),1.92 (dd,J= 8.5, 4.5 Hz, 1H), 1.88 – 1.79 (m, 2H), 1.62 (tt,J=14.7, 7.2 Hz, 2H), 1.53 – 1.41 (m, 2H), 0.94 (s, 9H).
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2）（2S，4R）-1-（（S）-2-（7-（（4-（（3-乙炔基苯基）氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基）氧基）庚酰胺）-3,3-二甲基丁酰基）-4-羟基-N-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苄基）吡咯烷-2-甲酰胺
核磁：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.53 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.56 (d,J= 6.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 – 7.82 (m, 3H), 7.40 (q,J=8.3 Hz, 5H), 7.21 (d,J= 6.9 Hz, 2H), 5.14 (d,J= 3.3 Hz, 1H), 4.55 (d,J= 9.4Hz, 1H), 4.48 – 4.39 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.24 (d,J= 5.5 Hz, 1H), 4.20 (s,1H), 4.15 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.30(dt,J= 14.6, 7.5 Hz, 1H), 2.16 (dt,J= 14.1, 7.1 Hz, 1H), 2.09 – 2.00 (m, 1H),1.95 – 1.87 (m, 1H), 1.82 (p,J= 6.6 Hz, 2H), 1.53 (ddq,J= 27.9, 14.7, 7.4 Hz,4H), 1.36 (q,J= 6.8, 6.4 Hz, 2H), 0.93 (s, 9H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 172.55 , 172.42 , 170.19 , 156.59 ,154.94, 153.13 , 151.92 , 148.85, 148.19 , 147.43 , 140.33 , 139.98, 131.63,130.10, 129.32 , 129.11 , 127.89 , 126.78 , 125.29 , 123.12 , 122.17 ,109.41,107.72 , 103.05 , 84.00, 81.01 , 69.34 , 69.26 , 59.16 , 56.83 , 56.77, 56.33 , 42.11 , 38.44 , 36.26, 35.68 , 35.32 , 29.04 , 28.93 , 26.85 ,25.87 , 16.41.
3）（2S，4R）-1-（（S）-2-（8-（（4-（（3-乙炔基苯基）氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基）氧基）辛酰胺）-3,3-二甲基丁酰基）-4-羟基-N-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苄基）吡咯烷-2-甲酰胺
核磁：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.52 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.57 (t,J= 5.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d,J=8.9 Hz, 2H), 7.40 (q,J= 8.2 Hz, 5H), 7.21 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 5.14 (d,J= 3.3Hz, 1H), 4.56 (d,J= 9.4 Hz, 1H), 4.48 – 4.40 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.24 (d,J= 5.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.15 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.65 (d,J=10.5 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (dt,J= 14.6, 7.6 Hz, 1H), 2.14 (dt,J= 14.1,7.1 Hz, 1H), 2.09 – 2.00 (m, 1H), 1.92 (dq,J= 12.9, 7.2, 5.8 Hz, 1H), 1.83(p,J= 6.5 Hz, 2H), 1.52 (ddq,J= 28.2, 14.1, 7.2 Hz, 4H), 1.39 (dd,J= 13.3,7.2 Hz, 2H), 1.32 – 1.26 (m, 2H), 0.94 (s, 9H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 172.58 , 172.42 , 170.20 , 156.60 ,154.96, 153.08 , 151.91 , 148.86 , 148.19 , 147.30 , 140.28 , 139.97 , 131.64,130.11, 129.33 , 129.11 , 127.89 , 126.82 , 125.33 , 123.15 , 122.18 , 109.38,107.64 , 103.02 , 83.99 , 81.02 , 69.34 , 69.28 , 59.17 , 56.84 , 56.76 ,56.33 , 42.12 , 40.61, 38.44 , 35.68 , 35.34 , 29.11 , 29.02 , 26.85 , 26.03, 25.87, 16.41.
4）（2S，4R）-1-（（S）-2-（9-（（4-（（3-乙炔基苯基）氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基）氧基）壬酰胺）-3,3-二甲基丁酰基）-4-羟基-N-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苄基）吡咯烷-2-甲酰胺
核磁：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.60 (d,J= 11.2 Hz, 1H), 8.98 (s,1H), 8.58 (t,J= 5.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (dd,J= 11.2,7.9 Hz, 2H), 7.85 (d,J= 9.3 Hz, 1H), 7.40 (q,J= 8.2 Hz, 5H), 7.20 (d,J= 7.0Hz, 2H), 5.15 (s, 1H), 4.55 (d,J= 9.4 Hz, 1H), 4.48 – 4.39 (m, 2H), 4.35 (s,1H), 4.24 (d,J= 5.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.16 (t,J= 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s,3H), 3.65 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (dt,J= 14.6, 7.6 Hz, 1H),2.12 (dt,J= 14.1, 7.2 Hz, 1H), 2.08 – 1.98 (m, 1H), 1.90 (d,J= 3.8 Hz, 1H),1.81 (q,J= 6.6 Hz, 2H), 1.50 (ddt,J= 25.7, 13.4, 6.9 Hz, 4H), 1.40 – 1.21 (m,6H), 0.93 (s, 9H)
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 172.58 , 172.43, 170.18 , 156.61 ,154.93, 153.11 , 151.92 , 148.85 , 148.18 , 147.41, 140.36 , 139.99 , 131.64,130.10, 129.29 , 129.10 , 127.89 , 126.75 , 125.31 , 123.14 , 122.14 , 109.44,107.69 , 103.18 , 103.14 , 84.02 , 80.99 , 69.35 , 69.33 , 59.16 , 56.81 ,56.75 , 56.31 , 42.12 , 38.44 , 35.68 , 35.35 , 29.23 , 29.15 , 29.12 , 26.85,26.13 , 25.91 , 16.41.
6）2S，4R）-1-（（S）-2-（10-（（4-（（3-乙炔基苯基）氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基）氧基）癸酰胺基）-3,3-二甲基丁酰基）-4-羟基-N-（4-（4-甲基噻唑-5-基）苄基）吡咯烷-2-甲酰胺
核磁：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.58 (t,J= 5.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 – 7.88 (m, 2H), 7.84 (d,J=9.3 Hz, 1H), 7.40 (q,J= 7.5, 6.9 Hz, 5H), 7.20 (d,J= 6.6 Hz, 2H), 5.15 (d,J=3.2 Hz, 1H), 4.54 (d,J= 9.4 Hz, 1H), 4.44 (dd,J= 14.4, 6.8 Hz, 2H), 4.35 (s,1H), 4.24 (d,J= 5.4 Hz, 1H), 4.21 – 4.11 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.65 (t,J=7.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (dt,J= 14.7, 7.7 Hz, 1H), 2.17 – 2.09 (m,1H), 2.08 – 1.97 (m, 1H), 1.90 (ddd,J= 12.8, 8.6, 4.6 Hz, 1H), 1.82 (p,J= 6.5Hz, 2H), 1.50 (dp,J= 20.1, 7.2 Hz, 4H), 1.35 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H),0.93 (s, 9H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 172.58 , 172.42, 170.18 , 156.61 , 154.93, 153.11 , 151.92 , 148.84 , 148.18,147.42, 140.36 , 139.99 , 131.63, 130.10,129.29 , 129.10 , 127.89 , 126.75 , 125.31 , 123.14 , 122.15 , 109.44 ,107.70 , 103.16 , 84.01 , 81.00 , 69.33 ,59.16 , 56.81 , 56.74 , 56.31 ,42.11 , 38.43 , 35.68 , 35.35 , 29.41 , 29.26 , 29.22 , 29.15 , 29.13 , 26.84, 26.10 , 25.92 , 16.41.
7）2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基7-（4-（（3-乙炔基苯基）氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基）氧基）庚酸酯
核磁：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.50 (s,1H), 8.00 (t,J= 1.6 Hz, 1H), 7.96 – 7.88 (m, 2H), 7.84 (d,J= 5.9 Hz, 2H),7.62 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 7.41 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 5.13(dd,J= 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.21 – 4.13 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.93 – 2.80 (m,1H), 2.71 (t,J= 7.4 Hz, 2H), 2.59 (d,J= 17.9 Hz, 1H), 2.46 (dd,J= 13.3, 4.3Hz, 1H), 2.05 (dq,J= 10.2, 3.0 Hz, 1H), 1.92 – 1.84 (m, 2H),1.82 – 1.70 (m,2H), 1.61 – 1.48 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 173.20 , 171.40, 170.15 , 166.74 ,165.25, 156.57 , 154.95 , 153.14 , 148.85 , 147.42 , 146.75, 140.28 , 137.38,133.23, 129.80 , 129.36 , 126.81 , 125.28 , 123.10 , 112.61, 122.20 , 121.72, 109.37 , 107.74 , 102.96 , 83.97 , 81.03 , 69.20 , 56.34 , 49.47 , 33.59 ,31.36 , 28.93 , 28.55 , 25.77 , 24.52 , 22.34.
8）2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基7-（4-（（3-乙炔基苯基）氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基）氧基）庚酸酯
核磁：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.15 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.50 (s,1H), 8.02 – 7.94(m, 2H), 7.93 – 7.88 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (d,J= 1.9Hz, 1H), 7.61 (dd,J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d,J= 8.9Hz, 2H), 5.16 (dd,J= 12.8, 5.4 Hz, 1H), 4.24 – 4.12 (m, 3H), 3.95 (s, 3H),2.90 (ddd,J= 16.6, 13.7, 5.3 Hz, 1H), 2.68 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 2.65 – 2.54 (m,2H), 2.15 – 2.02 (m, 1H), 1.88 (p,J= 6.5 Hz, 2H), 1.73 (p,J= 7.3 Hz, 2H),1.62 – 1.43 (m, 4H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 173.23 ,171.93, 170.27, 166.86,166.73156.56, 155.85, 154.94 , 153.13 , 148.84 , 147.43 , 140.29 , 133.49 ,129.35 , 128.83 , 128.58 , 126.80 , 125.55 , 125.27 , 123.08 , 122.19 ,118.10 , 109.37, 107.75 , 102.96 , 83.97 , 81.02 , 69.18 , 56.33 , 49.62 ,40.41, 33.85 , 31.40 , 28.93 , 28.57 , 25.79 , 24.53 , 22.41.
9）2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基10-（（4-（（3-乙炔基苯基）氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基）氧基）癸酸酯
核磁：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.50 (s,1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 7.89 – 7.81 (m, 2H), 7.62 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.13 (dd,J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.23 – 4.12 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.88 (ddd,J= 17.2,14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.66 (t,J= 7.4 Hz, 2H), 2.60 (d,J= 17.8 Hz, 1H), 2.47 (dd,J= 13.4, 4.4 Hz, 1H), 2.10 – 2.01 (m, 1H), 1.83 (p,J= 6.5 Hz, 2H), 1.70 (p,J=7.4 Hz, 2H), 1.55 – 1.44 (m, 2H), 1.44 – 1.30 (m, 8H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 173.20 , 171.39 , 170.15 , 166.74,165.23, 156.59 , 154.93 , 153.11 , 148.84 , 147.41, 146.76 , 140.33 , 137.39 ,133.23, 129.80 , 129.31 , 126.77 , 125.29 , 123.11 , 122.61, 122.16 , 121.71,109.42, 107.71 , 103.07 , 84.00 , 81.00 , 69.31 , 56.31 , 49.47 , 33.63 ,31.37 , 29.31 , 29.21 , 29.11 , 28.81 , 26.09 , 24.59 , 22.34.
10）2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基10-（（4-（（3-乙炔基苯基）氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基）氧基）癸酸酯
核磁：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.50 (s,1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 7.89 – 7.81 (m, 2H), 7.62 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.13 (dd,J=12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.23 – 4.12 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.88 (ddd,J= 17.2,14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.66 (t,J= 7.4 Hz, 2H), 2.60 (d,J= 17.8 Hz, 1H), 2.47 (dd,J= 13.4, 4.4 Hz, 1H), 2.10 – 2.01 (m, 1H), 1.83 (p,J= 6.5 Hz, 2H), 1.70 (p,J=7.4 Hz, 2H), 1.55 – 1.44 (m, 2H), 1.44 – 1.30 (m, 8H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 173.20 , 171.39 , 170.15 , 166.74,165.23, 156.59 , 154.93 , 153.11 , 148.84 , 147.41, 146.76 , 140.33 , 137.39 ,133.23, 129.80 , 129.31 , 126.77 , 125.29 , 123.11 , 122.61, 122.16 , 121.71,109.42, 107.71 , 103.07 , 84.00 , 81.00 , 69.31 , 56.31 , 49.47 , 33.63 ,31.37 , 29.31 , 29.21 , 29.11 , 28.81 , 26.09 , 24.59 , 22.34.
11）N-（3-（（4-（（3-乙炔基苯基）氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基）氧基）丙基）-5-（2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基）戊酰胺
核磁：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.54 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.01 (s,1H), 7.96 – 7.84(m, 3H), 7.41 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.24 – 7.16 (m, 2H), 6.38(d,J= 23.5 Hz, 2H), 4.19 (q,J= 6.2, 4.4 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.27 (q,J= 6.4Hz, 2H), 3.10 – 3.02 (m, 1H), 2.77 (dd,J= 12.4, 5.1 Hz, 1H), 2.09 (t,J= 7.3Hz, 2H), 2.03 – 1.93 (m, 2H), 1.63 – 1.43 (m, 4H), 1.38 – 1.20 (m, 5H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 172.61, 163.18, 156.60, 154.93,153.19,148.70, 147.47, 140.31, 129.36, 126.80, 125.24, 123.05, 122.19, 109.38,107.76, 103.21, 83.99, 81.02, 67.15, 61.49, 59.65, 56.36, 55.89, 40.39,36.13,35.69, 29.45, 29.24, 28.69, 28.50, 25.74.
12）7-（（4-（（3-乙炔基苯基）氨基）-7-甲氧基喹唑啉-6-基）氧基）-N-（3-（5-（2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基）戊酰胺）丙基）庚酰胺
核磁：1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.00 (s,1H), 7.90 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (q,J= 5.2 Hz, 2H), 7.41 (t,J=7.9 Hz, 1H), 7.21 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.34 – 4.26(m, 1H), 4.13 (q,J= 8.3, 7.4 Hz, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.17 (d,J= 3.9 Hz, 2H),3.03 (d,J= 6.0 Hz, 4H), 2.81 (dd,J= 12.4, 5.0 Hz, 1H), 2.06 (dt,J= 14.6, 7.3Hz, 4H), 1.83 (p,J= 6.6 Hz, 2H), 1.53 – 1.47 (m, 6H), 1.39 – 1.33 (m, 2H),1.30 – 1.25(m, 6H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 172.53, 172.46, 163.19, 156.64, 154.99,153.03, 148.89, 140.23, 129.36, 126.88, 125.36, 123.18, 122.19, 109.36,107.54,103.02, 83.97, 81.04, 61.49, 59.67, 56.35, 36.74, 35.89, 35.70, 29.82,29.02, 28.94, 28.67, 28.49, 25.91, 25.76, 18.51, 17.19, 12.86。
实验例1
体外肿瘤细胞增殖抑制实验：本实验基于实施例，目的是检测本发明一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物对体外肿瘤细胞增殖抑制活性，选取C5、C6、C7、C8、C9、C10、C7-01、C7-02、C10-01、C10-02化合物为实验组，采用的方法为MTT（四甲基偶氮唑盐）比色法。
1 实验材料
1.1 主要试剂
RPMI-1640、DMEM高糖培养基、胎牛血清、胰酶，试剂购自Gibco BRL公司（Invitrogen Corporation，USA）。四甲基偶氮唑盐（MTT）、二甲基亚砜（DMSO），试剂购自Sigma公司（USA）产品。体外实验时，待测化合物用100%DMSO配制成50 mM储存液，置-20℃冰箱避光保存备用，临用时用完全培养液稀释至所需浓度。
1.2 细胞系及培养
人试管癌细胞株KYES30，购于美国ATCC公司，由本发明申请单位实验室保存。以上所有细胞株均用含10% 胎牛血清、100 U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的RPMI-1640完全培养基或DMEM完全培养基在5% CO2、37℃条件下培养。
2 实验方法
用完全细胞培养基把细胞浓度调整为2 x104个/ml（72h的细胞浓度），按0.1ml/孔接种于96孔板，培养放置10-12h。次日，加入含有10 μM浓度药物的培养基，每个浓度梯度设置3个复孔，并同时设置溶剂对照组和不含细胞的空白对照组，继续在37℃，5% CO2条件下培养。培养72h后，每孔加入浓度为5 mg/mL的 MTT试剂（MTT细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒）20 μL，再培养2～4 h后，弃上清，每孔再加入DMSO 150μL，振荡混匀15 min，用酶标仪（λ用酶标仪（λ0再加）波长570nm测定吸光度，取其平均值。相对细胞增殖抑制率=（对照组A570-实验组A570/对照组A 570×100%。实验数据用均数表示，化合物对细胞增殖抑制作用均用抑制率表示。
3实验结果
采用以上方法检测了化合物对KYSE30增殖抑制活性，化合物对细胞增殖抑制作用结果见表1。
表1 本发明化合物对KYSE30增殖抑制活性情况
| 化合物编号 | C5 | C6 | C7 | C8 | C9 | C10 | C7-01 | C7-02 | C10-01 | C10-02 |
| 抑制剂活性(μM) | 27.23 | 45.78 | 6.49 | 29.03 | 40.33 | 6.23 | 3.06 | 2.76 | 5.74 | 4.39 |
由表1所示，化合物C7，C10，C7-01，C7-02，C10-1，C10-2具有一定的抗肿瘤效果。化合物C7-01和C7-02的抗食管癌细胞株效果比较显著。
实验例2
降解剂对MCM家族降解活性评估实验：评估给药72h后降解剂对MCM家族的影响。
实验方法：基于上述实验例和实施例，向MCM家族分别加入10μM C7-01和C7-02化合物，给药72h后，用含有蛋白酶抑制剂的 RIPA裂解缓冲液裂解细胞。在测定中，将细胞在裂解缓冲液（0.025 M Tris、0.15 M NaCl、0.001 M EDTA、1% NP-40）中裂解，5% 甘油，pH7.4）。将全裂解物与 10 μg 抗体或正常免疫球蛋白G（IgG）一起孵育。用 0.1 M 甘氨酸(pH 2.5) 洗脱结合的蛋白质，然后用 1 MTris 缓冲液中和，以防止重链（约 55 kDa）受到干扰。用G250测定浓度。通过SDS-PAGE凝胶分离蛋白质并转移至聚偏二氟乙烯膜(Millipore)。将膜用 5% 脱脂牛奶封闭 1 小时，并用特异性一抗在4°C 封闭放置10-12h。第二天，将膜与二抗在37°C下孵育 1 小时。降解效果如图1所示，（NC代表：DMSO给药组。β-Actin是横纹肌肌纤维中的一种主要肌动蛋白主要成分，也是肌肉细丝及细胞骨架微丝的主要成分，β-Actin作为内参是得到了公认的，这是针对大多数组织和细胞来说的，它广泛分布于细胞浆内，表达量非常丰富。Beta-actin由375个氨基酸组成，分子量大小为42-43kDa左右。）可以看出10μM的C7-01和C7-02对MCM家族有明显诱导降解的效果，尤其是对MCM3、6、7效果突出。
实验例3
降解剂抑制肿瘤细胞克隆形成实验：
实验方法：基于上述实验例和实施例，将处于对数生长期的肿瘤细胞以5000个/孔的密度接种于6孔板中，次日待细胞贴壁后，将1μM、10μM的C7-01和C7-02分别加入到孔中，并设置溶剂对照组。每3-5天更换一次含药培养基，在显微镜下观察克隆生长情况，直至肉眼可见细胞克隆团时，终止培养，用甲醇固定细胞染色15min；然后结晶紫溶液，染色20min，通风橱或自然晾干，相机拍照，结果如图2所示，降解剂明显抑制诱导肿瘤细胞克隆，C7-02活性最佳。
实验例4
体外蛋白质互作实验（Pull down）：
实验方法：基于上述实验例和实施例，将KYSE30细胞培养后，冰上裂解40 min，分别加入DBD1, DBD2， C7-02处理2h ，刮刀刮下，13000 rpm，4℃离心20 min。转移上清至新的EP管，并进行蛋白定量，吸取40 μL蛋白溶液加入10μL 5×SDS-PAGE上样缓冲液制备裂解液样品（input）。依次向剩余蛋白裂解液中加入终浓度为100μ对苯二甲酸（MTHPTA）、1mM维生素C（Vc）、1mMCuSO4和100μM叠氮生物素（sigma，762024），室温旋转孵育2h，加入1mL预冷丙酮，-20℃静置1h或放置10-12h。然后13000rpm，4℃离心20min，用甲醇洗涤两次，晾干，加入300 μL含1%SDS的PBS（缓冲液），超声溶解蛋白沉淀，13000rpm，4℃离心10min，转移上清至新的EP管。同时吸取适量链霉亲和素磁珠（NEB，S1420）于新的EP管中，PBS洗涤除去储存溶液中防腐剂，然后用1%BSA（牛血清白蛋白）（PBS配制）室温封闭2h。磁分离，弃去BSA溶液，加入蛋白溶液，4℃旋转孵育放置10-12h。次日，依次用1%SDS（inPBS）×3，6 MUrea（in PBS）×3和PBS×1洗涤磁珠，每次1mL，最后加入40μL含10mM EDTA的RIPA裂解液和10μL 5×SDS-PAGE上样缓冲液，100℃加热10min，洗脱富集到的蛋白，作为Pull down样品，然后进行Pulldown实验，实验结果如图3所示，实验验证了本发明降解剂钓到MCM2，MCMBP，MCM3和MCM7几个靶点。
实验例5
降解剂体内抗肿瘤活性实验：
实验方法：基于上述实验例和实施例，收集处于对数生长期的KYES30 细胞，用DMEM重悬细胞并离心、清洗三次，计数，然后加入等体积的基质胶，以每只老鼠注入2×107个细胞的量将悬液接种于NOD-SCID小鼠（免疫缺陷鼠）右侧背部皮下，接种体积为100 μL。待肿瘤长至100-200 mm3时，将动物随机分组：溶剂对照组、C7-02降解剂实验组每组6只老鼠。动物分组后按预定方案灌胃给药，每天给药一次，每3天使用游标卡尺测量一次肿瘤长短径并称量动物体重，待溶剂对照组肿瘤体积达到1300-1500 mm3时结束实验。给药过程中观察动物的健康状况，如皮肤颜色及光泽、进食情况、精神状态，以及有无腹泻状况等等。肿瘤体积和抑制率分别按下列公式进行计算：肿瘤体积=0.5×a×b2其中，a、b分别为肿瘤长径、短径。抑制率=[1-(Xn-X0) /(Cn-C0) ]×100%其中，X0、Xn 分别为治疗组给药前和给药n天后的平均肿瘤体积，C0、Cn 分别为对照组给药前和给药n天后的平均肿瘤体积（CDX模型）。结果图如图4所示，实验结果显示：图4（a）中，与溶剂组相比，给药组明显抑制小鼠肿瘤的生长；图4（b）中，与溶剂组相比，给药组明显抑制小鼠肿瘤体积增加；图4（c）中，与溶剂组相比，给药组对小鼠的体重基本无影响；在食管鳞癌细胞KYSE30的皮下瘤模型中降解剂的抑瘤率为：72.5%。
实验例6
降解剂体内抗人源化食管鳞癌实验：
实验方法：基于上述实验例和实施例，实验采用患者来源的人皮下瘤模型（Patient-derived xenograft, PDX）。P0代造模样本处理：将肿瘤组织快速处理为体积为30-50mm3的肿瘤块。P0代造模：将处理后的人源肿瘤组织接种于NSD小鼠的肩背部，每个肿瘤块2-4只小鼠。P1-P3代造模肿瘤的传代：当PDX肿瘤达到1000 mm3，再次传代到下一代小鼠上，待造模肿瘤传代稳定，扩增PDX模型，待肿瘤体积达到100 mm3左右进入用药流程。将动物随机分组：溶剂对照组、不同剂量的C7-02降解剂实验组每组6只小鼠， 动物分组后按预定方案灌胃给药，每天给药一次，每3天使用游标卡尺测量一次肿瘤长短径并称量动物体重，待溶剂对照组肿瘤体积达到1300-1500 mm3时结束实验。给药过程中观察动物的健康状况，如皮肤颜色及光泽、进食情况、精神状态，以及有无腹泻状况等等。肿瘤体积和抑制率分别按下列公式进行计算：肿瘤体积=0.5×a×b2其中，a、b分别为肿瘤长径、短径。抑制率=[1-(Xn-X0) /(Cn-C0) ]×100%其中，X0、Xn 分别为治疗组给药前和给药n天后的平均肿瘤体积，C0、Cn 分别为对照组给药前和给药n天后的平均肿瘤体积。实验结果如图5所示，实验结果显示：图5（a）中，与溶剂组相比，60和 120mg/kg给药组组均可抑制小鼠肿瘤的生长，120mg/kg的抑瘤率更为显著；图5（b）中，与溶剂组相比，60和120mg/kg给药组均可抑制小鼠肿瘤体积的增加，120mg/kg的抑制效果更为显著；图5（c）中，与溶剂组相比，60和120mg/kg给药组对小鼠的体重均基本无影响；在人源化食管鳞癌模型中120mg/kg的C7-02降解剂的抑瘤率为：81.8%。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物，其特征在于，结构通式如式（I）所示：
；
式（I）所示的化合物为以下结构的一种：
。
2.根据权利要求1所述一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物的制备方法，其特征在于，工艺路线如路线A所示：
路线A
工艺路线A中反应外加剂及反应条件如下：
a：异丙醇，回流，3-6h；
b：LiOH，CH3OH，H2O，50-60°，4-10h；
c：N,N-二甲基甲酰胺，不同碳链长度的溴代甲酯，K2CO3，40℃；
d：N,N-二甲基甲酰胺，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，N,N-二异丙基乙胺，40℃；N,N-二甲基甲酰胺，1-羟基苯并三唑, 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，40℃。
3.根据权利要求2所述一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
1）取原料1与原料2溶解于异丙醇，回流；反应时间为3-6h，旋干后，萃取用DCM富集有机相，过柱子获得中间体3；
2）中间体3溶解于甲醇，在氢氧化锂饱和溶液作用下，50-60°反应4-10h，旋干溶剂，加水，先调节pH>12，DCM萃掉杂质，然后调节pH<2, 用DCM来富集有机相，旋干获得中间4；
3）中间体4与不同碳链长度的溴代甲酯，加入2当量的碳酸钾，DMF做溶剂，40℃，放置10-12h，旋干溶剂，萃取后过柱子后处理后得到中间体5；
4）中间体5溶解于甲醇，在氢氧化锂饱和溶液作用下，50-60°反应4-10h 旋干溶剂，加水，先调节pH>14，DCM萃掉杂质，然后调节pH<1, 用DCM来富集有机相，旋干获得中间6；
5）中间体6溶解于DMF，在HATU 1.5当量和DIEA1.5当量，加入VHL配体1.2当量或是1.2当量的生物素，40℃反应10-12h，过柱子获得终产物；或是中间体6溶解于DMF，在HOBT1.4当量和EDCI1.3当量，加入2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-羟基异吲哚啉-1,3-二酮1.2当量，40℃反应10-12h，过柱子获得终产物。
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